LAM-TUDOMÁNY • KLINIKOPATOLÓGIA
Alacsony malignitású fibromyxoid sarcoma a temporalis izomban Kovács S. Krisztián, Fan Rong, Michals Edward A., Dósa Sándor, Villano John L., Vályi-Nagy Tibor
BEVEZETÉS – Az alacsony malignitású (low grade) fibromyxoid sarcoma (LGFMS) leginkább a vázizomból indul ki, fiatal-középkorú felnôtteknél; férfiak körében gyakoribb, mint nôk között. Elsôsorban az alsó végtagok érintettek, fôleg a comb területe. Az LGFMS egyik variánsa a hialinos orsósejtes tumor óriásrozettákkal. A tumor klasszikus és orsósejtes variánsa között számos átfedés van elsôsorban az életkort, a lokalizációt, a szövettani képet és az áttétképzést figyelembe véve. ESETISMERTETÉS – Egy 76 éves, afroamerikai férfi egy fájdalmatlan, a bal halántéktájon elhelyezkedô, az elmúlt 10 év során lassan növekvô daganattal jelentkezett egyetemünkön. A radiológiai differenciáldiagnózisban liposarcoma, malignus fibrosus histiocytoma és rhabdomyosarcoma szerepelt. Sebészi kimetszést követôen a szövettani és immunhisztokémiai vizsgálatok alacsony malignitású fibromyxoid sarcomát igazoltak. A tumort kis sejtsûrûség és kollagénben gazdag stroma jellemezte, néhol myxoid területekkel és örvényszerû mintázattal. A tumorsejtek pozitív immunhisztokémiai reakciót mutattak vimentinnel, negatív reakciót láttunk S100-zal, CD34-gyel, izomspecifikus aktinnal, dezminnel és citokeratinnal (AE1/AE3). KÖVETKEZTETÉSEK – Tekintettel arra, hogy ebben a lokalizációban alacsony malignitású fibromyxoid sarcoma még nem került leírásra, esetünket érdemesnek tartjuk közlésre.
LOW GRADE FIBROMYXOID SARCOMA OF THE TEMPORALIS MUSCLE – A CASE REPORT
alacsony malignitású fibromyxoid sarcoma, temporalis izom, fej-nyak régió, differenciáldiagnózis
low grade fibromyxoid sarcoma, temporalis muscle, head and neck region, differential diagnosis
INTRODUCTION – Low grade fibromyxoid sarcomas (LGFMS) in most cases arise in the skeletal muscle primarily in young to middleaged adults. Males are affected more commonly than females. The tumour tipically arises in the lower extremities, particularly the thigh. Hyalinizing spindle cell tumor with giant rosettes is a variant of LGFMS that demonstrates a significant overlap with classic LGFMS regarding patient age and tumor location, histological appearance and metastatic potential. CASE REPORT – A 76 year-old male presented with a ten-year history of a painless, slowgrowing, hard consistency, left-sided temporal mass. The radiological differential diagnosis included liposarcoma, malignant fibrous histiocytoma and rhabdomyosarcoma. Histopathological examination revealed low grade fibromyxoid sarcoma featuring low cellularity, collagenized areas and alternating myxoid areas, and a focal whorling pattern of tumour cells that were immunoreactive for vimentin, but were negative for S100, CD34, muscle specific actin, desmin and cytokeratin (AE1/AE3). CONCLUSIONS – To the best of our knowledge, this is the first report of low grade fibromyxoid sarcoma involving the temporalis muscle.
dr. Kovács S. Krisztián, dr. Fan Rong, dr. Dósa Sándor, dr. Vályi-Nagy Tibor (levelezô szerzô/correspondent): University of Illinois at Chicago, College of Medicine, Departments of Pathology; 840 South Wood Street, M/C 847, Chicago, IL 60612. E-mail:
[email protected] dr. Michals Edward A.: University of Illinois at Chicago, College of Medicine, Department of Radiology dr. Villano John L.: University of Illinois at Chicago, College of Medicine, Department of Medicine, Section Hematology and Oncology Érkezett: 2008. január 7.
Elfogadva: 2008. augusztus 5.
Kovács: Alacsony malignitású fibromyxoid sarcoma a temporalis izomban LAM 2008;18(11):791–795.
791
Az alábbi dokumentumot magáncélra töltötték le az eLitMed.hu webportálról. A dokumentum felhasználása a szerzõi jog szabályozása alá esik.
LAM-TUDOMÁNY • KLINIKOPATOLÓGIA
A
z alacsony malignitású (low grade) fibromyxoid sarcomát (LGFMS) elsôként Evans írta le 1987-ben (1). A tumort, amely a mélyebb kötôszöveti rétegekben alakult ki, két fiatal nôbetegen észlelte. Bár a tumorokat jóindulatúnak gondolta, késôbb mindkét esetben észlelték azok áttéteit. A kórkép valószínûleg jóval gyakoribb, mint ahogy azt az irodalmi adatok alapján gondolhatnánk, ugyanis mindeddig meglehetôsen kevés esetet írtak le, elsôsorban a differenciáldiagnosztikai nehézségek miatt. A tumor fiatalközépkorú felnôtteknél alakul ki leggyakrabban, de gyermek- és idôskori eseteket is ismerünk (2). Férfiak körében gyakoribb. A tumor általában lassan, fájdalmatlanul növekszik a mély kötôszöveti rétegekben, eltávolításakor 1–18 cm nagyságot írtak le. Legtöbbször a vázizomból alakul ki, azonban némely esetben úgy tûnik, a subcutan szövet a kifejlôdés központja. Általában jól körülírt, mikroszkópos vizsgálattal mégis gyakran látni a környezô lágy részek infiltrációját. Metszlapja sárgásfehér, nekrózis és vérzés jelei nélkül. Leginkább az alsó végtagok érintettek, különösen a comb, majd ezt követôen csökkenô gyakorisággal a mellkasfal, a hónalj, a vállak, az ágyék, a farpofák és a nyak (3). Ugyancsak itt kell megemlítenünk a tumornak egy viszonylag ritka variánsát, a hialinizáló orsósejtes tumort óriásrozettákkal. Ezt a variánst Lane és munkatársai írták le 1997-ben (4), 19 esetet feldolgozva. Úgy gondolják, hogy ugyanarról a tumorról van szó, hiszen a két entitás között jelentôs átfedés van a szövettani, illetve az életkorbeli megjelenésben, valamint mindkettô adhat áttéteket. Esetünkben szokatlan helyen, a temporalis izomban került felismerésre az LGFMS, amelyet tudomásunk szerint még nem írtak le ebben a lokalizációban.
Esetismertetés
Morfológia A makroszkópos vizsgálat során egy 6,3×5,2×2,4 cmes, bevérzés és nekrózis jeleit nem mutató, lebenyezett metszéslapú szövetmintát láttunk. A fagyasztott metszeteken enyhe orsósejtes proliferáció látszott, amely elsôsorban fibroma-fibromatosis, illetve szoliter fibrosus tumor lehetôségét vetette fel. A beágyazott anyag hematoxilin-eozinnal festett metszeteinek vizsgálata során kis sejtsûrûségû, orsósejtes neoplasma mutatkozott kollagénben gazdag, helyenként lazább szerkezetû, myxoid neostromával, amelyben kanyargós lefutású erek helyezkedtek el (2. ábra). Helyenként a tumorsejtek örvényszerûen rendezôdtek el, néhány látótérben mérsékelten emelkedett sejtsûrûség volt megfigyelhetô. Mitózisokat, nekrózist vagy szembetûnô sejtatípiát nem észleltünk, az orsó alakú sejtek típusosan vékony, sötéten festôdô sejtmagot tartalmaztak (3., 4. ábra). Az idegen szövet a környezô zsírt és harántcsíkolt izmot infiltrálta, valamint a sebészi kimetszés vonalában is jelen volt. Immunhisztokémiai vizsgálatokat végeztünk megfelelô negatív és pozitív kontrollok használatával. A Ki67 sejtproliferációs marker a tumorsejtek kevesebb mint 5%-ában volt jelen. Számos sejt pozitív reakciót mutatott vimentinnel (5. ábra), valamint néhány sejtben simaizomaktin- (SMA) pozitivitás volt látható. Az immunhisztokémiai vizsgálatok közül az S100, a 1. ÁBRA
Klinikai kép A 76 éves afroamerikai férfi egy fájdalmatlan, a bal halántéktájon elhelyezkedô, az elmúlt 10 év során lassan növekvô daganattal jelentkezett egyetemünk plasztikai sebészetén. A páciens elmondta, hogy kilenc évvel ezelôtt biopsziás mintát vettek ebbôl a területbôl, amely „zsírszövetes tumort” igazolt, dokumentáció azonban nem állt róla rendelkezésre. Fizikális vizsgálattal egy 8×7×3,5 cm-es, kemény tapintatú terime mutatkozott a bal halánték tájékán. Az érintett területen hegeket, illetve váladékozást nem észleltünk, azonban a bal szemöldök, homlok- és fejbôr tájékán érzéskiesést találtunk. A beteg nem számolt be közelmúltban lezajlott lázról, fejfájásról vagy látási zavarokról. Mindezek alapján a kezdeti klinikai vélemény lipoma volt. MR-vizsgálat során egy 6,2×5,1×2,6 cm-es, ovális daganat látszott, amely a bal temporalis izomban foglalt helyet. A daganat alacsony jelerôsséget mutatott a T1-en és heterogén közepeset a T2-n, eloszláskorlátozás nélkül. A posztkontrasztos képen (1. ábra) a daganat heterogén jelerôsséget mutatott. A radio792
lógiai differenciáldiagnózisban liposarcoma, malignus fibrosus histiocytoma és rhabdomyosarcoma szerepelt. A sebészi kimetszés során úgy tûnt, mintha a daganat a temporalis izomból indulna ki, átvéve az izomszövet helyét.
MR-vizsgálat: a posztkontrasztos képen a tumor (nyíl) heterogén jelerôsség-emelkedést mutatott
LAM 2008;18(11):791–795. Kovács: Alacsony malignitású fibromyxoid sarcoma a temporalis izomban
Az alábbi dokumentumot magáncélra töltötték le az eLitMed.hu webportálról. A dokumentum felhasználása a szerzõi jog szabályozása alá esik.
LAM-TUDOMÁNY • KLINIKOPATOLÓGIA
2. ÁBRA
4. ÁBRA
Alacsony malignitású fibromyxoid sarcoma (LGFMS): alacsony sejtsûrûségû tumor orsó alakú sejtekkel, kollagénben gazdag stromával és váltakozó myxoid területekkel. Hematoxilin-eozin, 50-szeres nagyítás
Myxoid terület fibroblastokkal. Hematoxilin-eozin, 200-szoros nagyítás
3. ÁBRA
5. ÁBRA
Kollagénben gazdag terület orsó alakú sejtekkel. Hematoxilin-eozin, 200-szoros nagyítás
Számos tumorsejt pozitív festôdést mutatott vimentinnel. 400-szoros nagyítás
CD34, az izomspecifikus aktin (MSA), a dezmin és a pancitokeratin (AE1/AE3) nem adtak pozitív reakciót. Az elektronmikroszkópos vizsgálat orsósejtes tumort igazolt. Az orsó alakú sejtek számos intermedier filamentumot és durva felszínû endoplazmás reticulumot tartalmaztak. E sejtek bôséges myxoid, extracelluláris mátrixba ágyazottan helyezkedtek el, a kollagénrostok néhol rozettaszerû struktúrákat formáltak. Ezek az elektronmikroszkópos észleletek a szövettani kórismét megerôsítették. A fentieket összefoglalva esetünket LGFMS-nek tartjuk.
Klinikai utánkövetés A tumor kimetszését követô hat hónapban nem volt jel helyi kiújulásra, és áttétképzôdés sem igazolódott. A beteg továbbra sem panaszkodott fájdalomról, és viszszatért a bôr érzékelôfunkciója a bal szemöldök, a homlok és a fejbôr területén.
Megbeszélés Morfológia 1987-ben Evans két, egymáshoz hasonló szerkezetû orsósejtes, fibrosus és myxoid területeket is tartalmazó idegen szövetet írt le, amelyek szövettani megjelenése többnyire benignus tumor benyomását keltette (1). Bár eredetileg jóindulatúnak vélte, késôbb áttétek jelentek meg a tüdôben, így a sarcomák közé sorolta az eseteket, valamint a low grade fibromyxoid sarcoma elnevezést javasolta. A tumorral kapcsolatos megfigyeléseit késôbb számos esettanulmány igazolta (2, 5, 6). 1997-ben Lane és munkatársai (4) 19 esetet feldolgozva beszámoltak egy mélyebb kötôszöveti rétegekbôl kiinduló, hialinos orsósejtes tumorról óriásrozettákkal, amely számos átfedést mutatott az LGFMSsel, ezért ezt az LGFMS variánsának tekinthetjük. Ezt a véleményt támogatják a két entitás közötti hasonlóságok is, úgymint az életkorban, a lokalizációban és a szövettani képben lévô átfedések, illetve a lehetséges
Kovács: Alacsony malignitású fibromyxoid sarcoma a temporalis izomban LAM 2008;18(11):791–795.
793
Az alábbi dokumentumot magáncélra töltötték le az eLitMed.hu webportálról. A dokumentum felhasználása a szerzõi jog szabályozása alá esik.
LAM-TUDOMÁNY • KLINIKOPATOLÓGIA
áttétképzés. Bár a nemi megoszlást tekintve a férfiak gyakrabban érintettek, mint a nôk, a hialinizáló orsósejtes variáns óriásrozettákkal kétszer gyakrabban fordul elô férfiakban (3). Folpe és munkatársai (2) dolgozták fel legnagyobb számban az LGFMS-eseteket, amelynek alapján kiderült, hogy a tumor elôfordulása az életkort figyelembe véve meglehetôsen széles skálán mozog (3–78 év). A legtöbb esetben a vázizomból indul ki, leginkább az alsó végtagok, különösen a comb érintett, azonban gyermekkorban a bôr felszínéhez közeli elôfordulás sem ritka (7). Ezen túlmenôen ismerünk esetleírásokat számos egyéb, szokatlan A legfontosabb lokalizációban is, úgymint a vastagbélben (8), a retroperitoneumban (9), a az, hogy az nagycsepleszben (10), a ligamentum alacsony falciforméban (11), a mesenteriumban malignitású (12), a ligamentum latum uteriben (13) fibromyxoid és a mediastinumban (14). Az LGFMS mikroszkópos megjelesarcomát el nése változó, de típusosan hosszúkás és tudjuk orsó alakú sejtekbôl épül fel, amelyek különíteni egymással váltakozó fibrosus és lazább a myxofibromyxoid neostromában helyezkednek el sarcomától. (3). A sejtmagok kerekek, illetve oválisak, a sejtmagvacska általában nem látható, a cytoplasma jellegzetesen halvány vagy eosinophil. Atípia, mitózis és nekrózis általában nincs jelen, bár néha láthatunk területeket emelkedett sejtszámmal, atípiával, nekrózissal és fokozott mitotikus aktivitással, amelyek jellegzetesek a közepes és magas malignitású sarcomákra. Az immunhisztokémiai vizsgálatok közül a vimentin pozitív reakciót ad a tumorsejtekben, összhangban a fibroblastos differenciációval. Változó reakció észlelhetô SMA esetében, továbbá negatív reakció figyelhetô meg S100-zal, citokeratinnal, dezminnel, epithelialis membrán antigénnel (EMA) és CD34-gyel. Eltekintve a jól kivehetô óriásrozettáktól, a hialinos orsósejtes variáns neostromája megegyezô az LGFMSével. Néhol kiterjedt hialinizációt is mutathat, amelyben relatíve kevesebb tumorsejt látszik, míg máshol a tumorsejtek csoportjai figyelhetôk meg myxoid alapállományba ágyazottan, finoman elágazódó erezettséggel. Természetesen a legjellegzetesebb struktúrák az óriásrozetták, amelyek centrális, eosinophil részbôl és az azt körülvevô ovoid, néha enyhe atípiát mutató, halvány eosinophil cytoplasmájú sejtekbôl állnak össze (2, 4). Az orsó alakú és ovoid sejtek pozitívak vimentinnel, a kerek sejtek kifejezetten pozitívak lehetnek S100-zal, Leu-7-tel és neuronspecifikus enolázzal, ez utóbbit az orsósejtek csak kevésbé mutatják (3).
Differenciáldiagnózis Az LGFMS differenciáldiagnózisa számos, fibrosus és myxoid területeket is tartalmazó, benignus és malignus lágy részekben elôforduló elváltozást foglal magában. A perineurinomák örvényes-fibrosus állománya em794
lékeztet az LGFMS stromájára, azonban jellegzetesen pozitív reakciót adnak EMA-val és CD34-gyel. Myxoid neurofibromában a hullámos, megnyúlt sejtmagok expresszálják az S100 proteint. Desmoid fibromatosisban a sejtek gyakran teltebbek, és inkább hasonlítanak egyenes sorokba rendezôdô, reaktív fibroblastokra. A dermatofibrosarcoma protuberans myxoid variánsában látható myxoid területek hasonlíthatnak az LGFMS myxoid területeihez, azonban ez az elváltozás sokkal inkább felszínes kiindulású, a dermist és subcutan területeket foglalva magába. A sejtek elrendezôdése, valamint a diffúz CD34-pozitivitás szintén segít az elkülönítésében (3). Malignus perifériális ideghüvelytumorok esetén láthatunk myxoid területeket, azonban a sejtek megnyúltabbak, illetve hullámos lefutású, szabálytalan kötegekbe rendezôdnek, valamint az esetek több mint 60%ában S100-pozitívak. Ultrastrukturális vizsgálattal bizonyíthatjuk a Schwann-sejtes differenciációt (3). A legfontosabb az, hogy az LGFMS-t el tudjuk különíteni a myxofibrosarcomától. Az LGFMS fiatal betegekben, leggyakrabban a vázizomból indul ki, míg a myxofibrosarcoma leginkább az idôsebbeket érinti a végtagok subcutan szöveteibôl kiindulva. Noha a bifázisos megjelenés és a myxoid területek jelenléte emlékeztet LGFMS-re, a pleiomorf és hiperkróm sejtmagok, valamint a mitózisok magas száma segíthet az elkülönítésben. Az elkülönítésük azért is fontos, mert a myxofibrosarcomák ritkán adnak áttéteket (3).
Genetika Az utóbbi években leírták, hogy a tumor kialakulásáért egy jellegzetes reciprok transzlokáció a felelôs [t(7;16)(q34;p11)], amely a FUS, valamint CREB3L2 (vagy BBF2H7) gének fúziójához vezet. Ennek a rendellenességnek az ismeretében a genetikai vizsgálatok – RT-PCR (reverz transzkriptáz polimeráz-láncreakció), FISH- (fluoreszcens in situ hibridizációs) analízis – segíthetnek a szövettani kép alapján sokszor nehezen elkülöníthetô LGFMS diagnózisának megerôstésében (15, 16). A hialinos orsósejtes variáns óriásrozettákkal szintén mutatja ezt a transzlokációt (17). Esetünkben genetikai vizsgálatok nem történtek.
Prognózis Az LGFMS a legutóbbi felmérések szerint az esetek 9%-ában újul ki, 6%-ban okoz áttéteket, és a halálos esetek aránya 2% (2). Kicsiny, szövettanilag magasabb malignitású területek jelenléte nem befolyásolja hátrányosan a prognózist.
Következtetés Ismereteink szerint ez az elsô leírás az LGFMS-rõl a temporális izomban. Fontosnak tartjuk, hogy a két en-
LAM 2008;18(11):791–795. Kovács: Alacsony malignitású fibromyxoid sarcoma a temporalis izomban
Az alábbi dokumentumot magáncélra töltötték le az eLitMed.hu webportálról. A dokumentum felhasználása a szerzõi jog szabályozása alá esik.
LAM-TUDOMÁNY • KLINIKOPATOLÓGIA
titás – az LGFMS és a hialinos orsósejtes variáns óriásrozettákkal – összehasonlító ismertetése, valamint a differenciáldiagnosztikai problémák elemzése hozzásegíthet a hasonló daganatok felismeréséhez.
Támogatás: Dr. Kovács S. Krisztián és dr. Dósa Sándor a Rosztóczy Alapítvány ösztöndíjának segítségével vett részt a közlemény megírásában.
IRODALOM 1. Evans HL. Low-grade fibromyxoid sarcoma. A report of two metastasizing neoplasms having a deceptively benign appearance. Am J Clin Pathol 1987;88:615-9. 2. Folpe AL, Lane KL, Paull G, Weiss SW. Low-grade fibromyxoid sarcoma and hyalinizing spindle cell tumor with giant rosettes: a clinicopathologic study of 73 cases supporting their identity and assessing the impact of high-grade areas. Am J Surg Pathol 2000;24:1353-60. 3. Weiss SW, Goldblum JR (eds.). Enzinger and Weiss’s Soft Tissue Tumors. 4th Edition. St. Louis: Mosby; 2001. p. 425-35. 4. Lane KL, Shannon RJ, Weiss SW. Hyalinizing spindle cell tumor with giant rosettes: a distinctive tumor closely resembling lowgrade fibromyxoid sarcoma. Am J Surg Pathol 1997;21:1481-8. 5. Evans HL. Low-grade fibromyxoid sarcoma. A report of 12 cases. Am J Surg Pathol 1993;17:595-600. 6. Goodlad JR, Mentzel T, Fletcher CD. Low grade fibromyxoid sarcoma: clinicopathological analysis of eleven new cases in support of a distinct entity. Histopathology 1995;26:229-37. 7. Billings SD, Giblen G, Fanburg-Smith JC. Superficial low-grade fibromyxoid sarcoma (Evans tumor): a clinicopathologic analysis of 19 cases with a unique observation in the pediatric population. Am J Surg Pathol 2005;29:204-10. 8. Park IJ, Kim HC, Yu CS, Kim JS, Jang SJ, Kim JC. Low-grade fibromyxoid sarcoma of the colon. Dig Liver Dis 2007;39:274-7. 9. Silverman JF, Nathan G, Olson PR, Prichard J, Cohen JK. Fineneedle aspiration cytology of low-grade fibromyxoid sarcoma of the renal capsule (capsuloma). Diagn Cytopathol 2000;23:279-83.
MEGJELENT
10. Koishi A, Gomibuchi H, Inoue J, Minoura S, Itoh E, Saito M. Hyalinizing spindle cell tumor with giant rosettes of the omentum. J Obstet Gynaecol Res 2003;29:388-91. 11. Harish K, Ashok AC, Alva NK. Low grade fibromyxoid sarcoma of the falciform ligament: a case report. BMC Surg 2003;24(3):7. 12. Kaji M, Konishi K, Funaki K, Nukui A, Goka T, Arakawa G, et al. A case of low-grade fibromyxoid sarcoma of the small bowel mesentery (In Japanese). Nippon Shokakibyo Gakkai Zasshi 1999;96:670-4. 13. Fras AP, Frkovic-Grazio S. Hyalinizing spindle cell tumor with giant rosettes of the broad ligament. Gynecol Oncol 2001;83: 405-8. 14. Takanami I, Takeuchi K, Naruke M. Low-grade fibromyxoid sarcoma arising in the mediastinum. J Thorac Cardiovasc Surg 1999;118:970-1. 15. Panagopoulos I, Storlazzi CT, Fletcher CD, Fletcher JA, Nascimento A, Domanski HA, et al. The chimeric FUS/CREB3l2 gene is specific for low-grade fibromyxoid sarcoma. Genes Chromosomes Cancer 2004;40:218-28. 16. Mertens F, Fletcher CD, Antonescu CR, Coindre JM, Colecchia M, Domanski HA, et al. Clinicopathologic and molecular genetic characterization of low-grade fibromyxoid sarcoma, and cloning of a novel FUS/CREB3L1 fusion gene. Lab Invest 2005;85:408-15. 17. Reid R, de Silva MV, Paterson L, Ryan E, Fisher C. Low-grade fibromyxoid sarcoma and hyalinizing spindle cell tumor with giant rosettes share a common t(7;16)(q34;p11) translocation. Am J Surg Pathol 2003;27:1229-36.
a Literatura Medica Kiadó gondozásában Debreczeni Lóránd és Kovács L. Gábor szerkesztésében a
Gyakorlati Laboratóriumi Medicina címû kötet második, javított és bôvített kiadása. A könyv a labordiagnosztika területén tevékenykedô szakemberek mértékadó forrása, a gyakorlati evidenciák kizárólagos, egyedülálló és hiteles kézikönyve, melynek garanciája a neves szerkesztôk személyén túl a szakmailag kiemelkedô, az egész szakmát reprezentáló szerzôgárda. Terjedelem: 544 oldal (B5 méret, 163×227 mm), 140 ábra (47 színes) és 96 táblázat. A kötet bolti ára: 9849 Ft. A kiadótól az interneten 10% kedvezménnyel rendelhetô meg: 8864 Ft. Oktatóknak és hallgatóknak 30% kedvezményt biztosítunk: 6894 Ft. (Az oktatói és hallgatói kedvezmény a jogviszony aktuális fennállása esetén vehetõ igénybe. A fenti árak a csomagolási és postaköltséget nem tartalmazzák, amely 3 kötetig 1200 Ft. Amennyiben a megrendelés postai utánvéttel teljesül, a csomagolás és posta díja 3 kötetig 2250 Ft.) Nagyobb példányszám rendelése esetén kérje kiadónk egyedi ajánlatát! A KIADVÁNY MEGRENDELHETÔ VEVÔSZOLGÁLATUNKON: Literatura Medica Kiadó, 1024 Budapest, Margit krt. 31–33.; telefonon: 316-4556; faxon: 316-9600; e-mailben:
[email protected] és a www.elitmed.hu vagy a www.lam.hu weboldalainkon.
Az alábbi dokumentumot magáncélra töltötték le az eLitMed.hu webportálról. A dokumentum felhasználása a szerzõi jog szabályozása alá esik.