ADDIKTOL ÓGIAI ALAPISMERETEK ADDIKTOLÓGIAI ALAPISMERETEK I.I. A ének A hallucinog hallucinogének Ujv áry István Ujváry István
Nemzeti Drogmegelőzési Intézet, Budapest, 2006. április 6. 1/30
A hallucináció egy módosult tudatállapot alucinor - badarságot beszél, fecseg; álmodik, ábrándozik Hallucinogén kis dózisban - akár külső inger nélkül is - nagyfokú érzékcsalódást, képzelgést előidéző valamint hangulatmódosító, de öntudatvesztést nem okozó anyag Pszichedelikus szer „lélekfeltáró”, „tudattágító”, érzékelést és belátást fokozó anyag Pszichotomimetikus szer a természetes pszichózisokhoz hasonló élettani és viselkedési változásokat / tüneteket kiváltó anyag Látomásos élmények drog nélkül is jelentkezhetnek:
2/30
pl. alvás alatt / félálomban (hipnagóg állatapot) ingerszegény környezetben (szenzoros depriváció) önhipnózis, meditáció vallási révületben
Salvador Dal 904-1989): Dalíí (1 (1904-1989) Részleges hallucináció: hat Lenin portré a zongorán ((1931) 1931) hipnagóg látomás naplementekor
3/30
„„Az Az érzékelés ajtói ” kit árulnak ... ajtói” kitárulnak
„Ha az érzékelés ajtói megtisztulnának, minden úgy tűnne fel az ember előtt, amilyen valójában: végtelennek.”
William Blake: Menny és Pokol házassága (1790) (Szenczi Miklós ford.) 4/30
A droghasználat komplexitása
a set - setting szerepe hallucinogének esetén különösen fontos
környezet
drog
droghasználó
setting társas,fizikai környezet
set személyiség
A hallucinogének hatása: megjósolható, hogy megjósolhatatlan 5/30
Hallucinogént ípusok: sokf éle hatásmód Hallucinogéntípusok: sokféle hatásmód
SZEROTONERG
– – – – – –
– – –
6/30
LSD ololiuqui pszilocibin / pszilocin DMT (pl. ayahuasca) bufotenin meszkalin* MDMA (Ecstasy) MDA MDE DOM, stb. miriszticin
(Anti)KOLINERG
– –
muszkarin szkopolamin
GABAERG
–
muszcimol
GLUTAMINERG
– – –
PCP ketamin dextromethorphan
ÓPIOID
–
szalvinorin A
Hallucinogént ípusok: sokf éle kémiai Hallucinogéntípusok: sokféle kémiai szerkezet szerkezet O O
NH22 NH22
HO
++
HO N H
H H
acetilkolin NMe NMe22
NMe NMe
O O
MeO MeO OMe OMe
NH NH Me Me
N N H H
pszilocibin (5-HT2)
meszkalin
Cl Cl
CH CH33
O O
CH CH33
Br Br OMe OMe
MDA 7/30
DOB
dextrometorphan (glutaminerg) NMe NMe
NH NH22
NH NH22
NH NH22
OMe OMe
ketamin (glutaminerg)
OMe OMe
O O
LSD (5-HT2)
N N H H
O O H HO O P P H O HO O O
NH NH22
NMe NMe O
szerotonin
MeO MeO
N
O
HO
dopamin
NEt NEt22
O O
N N H H
O O
O O OH OH O O O O
muszcimol (GABAerg) szkopolamin (antikolinerg)
A légyölő galóca (b olondgomba; Amanita muscaria (bolondgomba; muscaria)) COOH O N O H
enzimatikus dekarboxiNH22 O leződés in vivo (emberi szervezetben)
NH22 N O H
iboténsav
muszcimol
orális dózis: > 90 mg >90
orális dózis: 10 -15 mg 10-15
ibo-tengu-take cafrangos galóca
GABAerg
(Amanita strobiliformis)
N(CH N(CH33))33
H HO O O O H H33C C
muszkarin kolinerg idegméreg
tengu
osztják sámán (Szibéria, 1985) 8/30
párducgalóca (A. pantherina) gyilkos galóca (A. phalloides), stb.: mérgező ciklopeptideket (pl. amanitinek, falloidinek) tartalmaznak
A trágyagombák / badargomb ák / „„varázsgombák” varázsgombák” ((Psilocybe Psilocybe badargombák fajok) fő hatóanyagai
P. mexicana O O H HO O PP H O HO O O
2000 éves maja szobrocskák
NMe NMe22
NMe NMe22
defoszforileződés in vivo
4
N N H H
teonanákatl (azték)
P. cubensis
pszilocibin (orális dózis: 10-20 mg)
OH OH
N N H H
pszilocin bioaktív metabolit szerotonerg
szintetikus! N N MeO MeO 5 N N H H
Albert Hofmann R. Gordon Wasson (1898 - 1986) ((1906 1906 - 2008)
9/30
5-MeO-DIPT, Foxy Shulgin, 1980
tachycardia catalepsia rhabdomyolysis veseelégtelenség szerotonin-szindróma(?) Haláleset!
rhabdomyol ysis: izomszövet -degradáció rhabdomyolysis: izomszövet-degradáció
Ahol a peyotlkaktusz (Lophophora williamsii) őshonos...
USA
ra er Si
Mexikó
e dr Ma
Lophophora williamsii
Or
MeO MeO
t al ien
NH NH22
MeO MeO OMe OMe
meszkalin meszkalin
kinyerés: önkísérlet: szerkezet: 10/30
Heffter, 1896 Heffter, 1897 Späth, 1919
ol ich kút u h do án zar
+ 55 egyéb rokon alkaloid Lophophora williamsii Lophophora diffusa
• Real de
Catorce, Wirikúta
A mexikói huichol (vicsol) indiánok peyotlvallása Real de Catorce, Mexikó
12/30
kkukorica ukorica peyotlkaktusz virginiai (fehérfarkú) szarvas
A tartós, vallási célú peyotlhasználat és hatása Amerikai (navaho) indiánok körében Psychological and cognitive effects of long -term peyote use among native Americans long-term John H Halpern et al -631 (2005) al,, Biological Psychiatry 58: 624 624-631 Peyotlfogyasztók (n = 61)
Átlagéletkor (év)
Alkoholfogyasztók (n = 36)
Absztinensek (n = 79)
31
34
29
Peyotlfogyasztási alkalmak száma
300
0
0
Alkoholfogyasztási alkalmak száma
10
48.200
75
Szerfogyasztás időtartama (év)
21
9,1
-
Neuropszichológiai tesztek alapján levont következtetés: “We found no evidence of psychological or cognitive deficits among Native Americans using peyote regularly in a religious setting. ... these findings may not generalize to illicit hallucinogen users.”
Ritka fatális következmény A meszkalin kiváltotta öklendezés és erőltetett hányás miatt a nyelőcső és a felső tápcsatorna és erei megrepednek, vér jut a tüdőbe, majd fulladás áll be. Nolte & Zumwalt (1999) West J Med 170: 328 13/30
Louis Wain (1860-1939) időskorban megjelenő és fokozatosan súlyosbodó szkizofrénia
14/30
Albert Hofmann (1906 - 2008) az LSD pszichoaktivitásának felfedezője (1943) 15/30
Alex Grey: St. Albert and the LSD Revelation Revolution (2006)
Ergotizmus ((Szent Szent Antal tüze ): egy rejtélyes mikotoxikózis tüze):
anyarozs, varjúköröm Claviceps purpurea
id. Pieter Bruegel (1525?-1569): Koldusok (1568) 16/30
Grynaeus T. (2002) Szent Antal tüze. Akadémia Kiadó, Budapest
Az ergotizmus ((Szent Szent Antal tüze tüze)) és az LSD LSD** E gy rejtélyes mikotoxikózistól egy kápráztató hatásig Egy Avagy egy m olekulahibridizáció, a mely sokak világszemléletét megváltoztatta molekulahibridizáció, amely ureDie thylamid *LysergSääure iethylamid
O O
ffélszintetikus élszintetikus
N N H HO O
Ph Ph
N N O O
O O
H HN N
N N
9
anyarozs, varjúköröm Claviceps purpurea
ergot alkaloidok
N
N N
O O
()
10
O
O O N
(1938. november)
N N H H
dihidroergotamin
(vérnyomáscsökkentő, értágító, migrénellenes)
N N
N N H H
nikethamid
(Coramin légzésserkentő)
lysergide (LSD-25)
(állattesztben: enyhe méhösszehúzó hatás)
DE: hallucinogén hatás 1943. április 16. lizergsav-amid (LSA) Ipomoea violacea 17/30
(hatásos adag: 25-100 microgramm) Hofmann, A (1979): LSD - Bajkeverő csodagyerekem (2003)
Néhány klasszikus hallucinogén relat ív hatáserőssége relatív Vegyület
Hatáserősség (ME)
meszkalin
1
3,4,5-(MeO)3PhCH2CH2NH2
tiomeszkalin
10
3,5-(MeO)2-4-MeS-PhCH2CH2NH2
2C-B (Nexus)
30
2,5-(MeO)2-4-Br-PhCH2CH2NH2
DOM (STP)
80
2,5-(MeO)2-4-Me-PhCH2CH(CH3)NH2
DOB
400
2,5-(MeO)2-4-Br-PhCH2CH(CH3)NH2
DOI
400
2,5-(MeO)2-4-I-PhCH2CH(CH3)NH2
PMA
6
4-MeO-PhCH2CH(CH3)NH2
MDA
3
3,4-(CH2O2)PhCH2CH(CH3)NH2
pszilocibin
25
indolváz
5000
ergolinváz
LSD 18/30
Képlet
A klasszikus h allucinogének fő támadásmódja: hallucinogének agyi szerotoninreceptorok A hallucinogének hatására az ingervezérelt folyamatok elnyomják az értelemvezérelt (frontális) agyi folyamatokat („kitárulnak az érzékelés kapui”)
Fenetilaminok: 55-HT -HT2A + 5 -HT2C 5-HT Triptaminok:
5 -HT2A + 5 -HT2C + 5 -HT1A 5-HT 5-HT 5-HT
LSD:
5 -HT2A + 5 -HT2C + 5 -HT1A 5-HT 5-HT 5-HT +5 -HT1B + 5 -HT1D + 5 -HT5A + 5 -HT6 5-HT 5-HT 5-HT 5-HT +5 -HT7 + D1 + D2 + D3 + D4 + alpha2 5-HT
rokon hatásmód 19/30
kereszt-tolerancia szerotonin: szerotonin 5-hidroxitriptamin (5-HT) HT
A látnoki zsálya - Salvia divinorum Epling & Játiva
Ska (Maria) Pastora (mazaték), hojas de la Pastora (spanyol) Használat: vallatásra (istenítélet), betegségdiagnózisra és gyógyításra (hasmenés, gyomorpanaszok, fejfájás, reuma) dugványozással dugványozással szapor ítják szaporítják
•• •• •• ••
felvágott/feldarabolt felvágott/feldarabolt friss friss levelek levelek kipréselt kipréselt nedvének nedvének ivása ivása friss friss vagy vagy szárított szárított levelek levelek rágcsálása rágcsálása szár ított levelek, ívása pipából szárított levelek, ill. ill. kivonatok kivonatok sz szívása pipából//cigarettaként cigarettaként tiszta túladagolás veszélye! tiszta szalvinorin szalvinorin A A inhalálása inhalálása ((túladagolás veszélye!))
Epling C & Játiva-M CD: A new species of Salvia from Mexico. Botanical Museum Leaflets, Harvard University 20/30 20(3): 75-76 (1962)
A látnoki zsálya pszicho aktív hatóanyaga, a szalvinorin A pszichoaktív A szervezetben az acetát percek alatt az inaktív szalvinorin B alkohollá hidrolizálódik
O O
O O AcO AcO
H H
H H
O O O O
CO CO22Me Me
keserű, neoklerodánvázas terpenoid (1982)
nem tartalmaz N -atomot (nem alkaloid) N-atomot
hatékony hatékony dózis dózis LSD ~~0,10 0,10 mg LSD mg szalvinorin 0,20 mg szalvinorin A A ~~0,20 mg szalvinorin hatástalan szalvinorin B B hatástalan
Különleges hatásmód: a kappa-opioid receptor agonistája
diszfória!
A KOR agonisták fájdalomcsillapítók, altató altató-nyugtatók, -nyugtatók, pszichotomimetikumok, valamint látási zavarokat, irracionális érzéseket, érzékcsalódást depersz deperszonalizációt onalizációt okoznak Szabályozás: Szabályozás: Ausztrália, Belgium Belgium,, Dánia, D Dél-Korea, él-Korea, Észtország, Finnország, Japán, Japán, Svédország Németország, Norvégia, Olaszország, Spanyolország, Svédorszá g és több USA állam 21/30
A szalvinorin A farmakokinetikája rhesusmajomban ((0,032 0,032 mg/kg iv iv)) a vérplazma szalvinorin A tartalma (ng/ml) 60 1. majom
50
2. majom
40 30 20 10 0 0
5
10
15
20
25
30 40 idő (perc)
45
50
55
60
Schmidt, MD et al (2005) Pharmacokinetics of the plant-derived κ-opioid hallucinogen Salvinorin A in nonhuman primates. Synapse 58: 208-210 22/30
Ayahuasca, hoasca, hoasca, yagé, yagé, yahé, yahé, Daime, Daime, caapi, caapi, vegetal, vegetal, stb. stb. Ayahuasca, (a holtak / lelkek folyondárja Dél-Amerika, Amazonia) Amazonia) holtak/lelkek folyondárja;; Dél-Amerika, Psychotria viridis (kábító hánytatógyökér) v. Diplopterys cabrerana leveleiből
Banisteriopsis caapi szárából
+ készített főzet harmin
N
MeO
N H
Me N
MeO
N H
N,N -dimetil-triptamin N,N-dimetil-triptamin (DMT)
harmalin + tetrahidroharmin
NMe2
N H
Me
β-karbolinok (orális dózis: 80-300 mg) szinergizmus • MAO -gátlók (MAO A) MAO-gátlók • 55-HT -HT reuptake gátlók • citokróm P450 gátlók
(orális dózis a főzetben: 25-40 mg)
5-HT22AA agonista 5-HT hallucinogén Szerotonerg hatás! Orálisan önmagában nem hat ! cohoba, yopo De szippantva igen ((cohoba, yopo;; epena) DMT - endogén hallucinogén anyag?
23/30
Az ibogain -afrikai trópusi cserje ibogain,, egy középnyugat középnyugat-afrikai ((Tabernanthe Tabernanthe iboga ülönleges alkaloidja iboga)) kkülönleges
N N
MeO MeO
Gabon, Kamerun - bwiti ceremóniák (vallási-beavatási ritusok, ünnepek), gyógyítás, vadászat állatk ísérletekben csökkentik pl. a kokain, morfin, MET, állatkísérletekben nicotin és alkohol önadagolást „„humánklinikai humánklinikai ” kís érletek / alkalmazások: kísérletek akut megvonási tünetek csökkentése drog utáni sóvárgás megelőzése
N N H H
H H
ibogain 7) ibogain (195 (1957) iboga, iboga, mámorcserje mámorcserje Kis adag ((~0,2 ~0,2 gg): ): pszichostimuláns Nagy dózis (0,5 -1 g): hallucinogén (0,5-1 Mérgezés: hányinger, ataxia, sz ívritmus-zavar, hirtelen sz ívhalál szívritmus-zavar, szívhalál
hatásmódja ismeretlen, számos neurokémia hatása van 24/30
Szabályozás: Szabályozás: Ausztrália, Belgium, Belgium, Dánia, Franciaország, Svájc, Svédország és USA
Néhány én alkaloid Néhány hallucinog hallucinogén alkaloid hatástartama hatástartama max. 1 óra
DMT*
pszilocibin
3 - 5 óra „csúcshatás”
LSD
4- 6 óra „csúcshatás”
meszkalin
5 - 6 óra „csúcshatás”
ibogain
5 - 8 óra „csúcshatás”
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
óra *DMT = N,N- D i M etil- T riptamin (injekció vagy inhalálás) 25/30
„Disszociat ív” hatású fájdalomcsillap ító érzéstelen ítők: „Disszociatív” fájdalomcsillapító érzéstelenítők: a PCP és a ketamin A gyógyszerhatás módja módja:: blokkolják a glutamát által regulált ioncsatornákat* A hatásjelleg dózisfüggő O N
H N Me
Cl
fenciklidin (1959) (Sernyl ®, Elysion ® 1-(1-Phenylcyclohexyl)piperidin PeaCePill, HOG, angyalpor)
ketamin (1963) (Calypsol ®, Ketalar ®; iv, im K-lyuk, I-por, Ica)
Súlyos fiziológiai és pszichotikus mellékhatásai miatt a legveszélyesebb hallucinogén!
A vietnámi háborús kórházakban népszerű gyógyszer volt.
1965 -ben megszűnik a humángyógyászati 1965-ben felhasználása.
A legtöbb országban ellenőrzött gyógyszer (humán és állatorvosi használat).
Tünetek: merevség, felületes nyugalom (nyitott szem!), emlékezetkiesés Mellékhatások ((az az érzéstelen ítéskor): testen -kívüliség élménye ((disszociáció), disszociáció), halálközeli érzéstelenítéskor): testen-kívüliség élmény, egybeolvadás a környezettel, látomások, memóriaproblémák memóriaproblémák,, zavarodottság, del írium, flashback delírium, flashback;; gyomorgörcs *A sajátos pszichés hatások oka ismeretlen.
* NMDA-típusú (N-metil-D-aszpartát) glutamátreceptor
26/30
Fontos a szerepe a tanulási és memóriafolyamatokban (long-term potentiation)
Flashback Flashback:: Hallucinogén Hallucinogén okozta okozta tartós tartós percepciós percepciós zavar zavar (DSM -IV, BNO -10) (DSM-IV, BNO-10) „A hallucinogén használatának felfüggesztését követően a hallucinogén intoxikáció alatt tapasztalt érzékelési tünetek... újraátélése.”
A hallucinogén szer fogyasztását követően, de az akut hatások megszűnése után napokkal, hetekkel esetleg hónapokkal később spontán, átmenetileg, rövid időre visszatérnek („bevillannnak”) a kellemes vagy kellemetlen pszichotikus élmények. Megjelenését kiválthatja: fáradtság, sötét helyiségbe lépés, stressz, marihuánafogyasztás, stb. Időtartama: néhány másodperc vagy perc, de akár több óra is. Előfordulási arány: 20-40% az LSD-t használók körében. A hipnózisra érzékeny személyek flashbackra is érzékenyek.
27/30
Strassman RJ (1984) J Nerv Ment Dis 172: 577-595 Henderson LA (1994) In LSD: still with us after all these years Henderson LA & Glass WJ (eds.) Lexington Books, p. 55-75
A hallucinog ének, mint gyógyszerek ?? hallucinogének, gyógyszerek?? > 1000 szakcikk > 40 000 hallucinogénnel kezelt páciensről Klinikai alkalmazások (1970 -ig): (1970-ig): • alkoholizmus, drog -addikció drog-addikció • pszichoszomatikus rendellenességek • krónikus post -traumás stressz post-traumás • obszessz ív-kompulzív obszesszív-kompulzív személyiségzavar • antiszociális viselkedés • autizmus • végállapotú rákos betegek szorongása Klinikai alkalmazások (1988-tól): • krónikus poszt-traumás stressz • végállapotú rákos betegek szorongása • halmozott fejfájás-rohamok (cluster headache)
28/30
Nem felelnek meg a klinikai vizsgálatok szakszerű követelményeinek!
pszilocibin (Svájc, USA) LSD (USA) DMT (USA)
* Grinspoon L, Bakalar JB (1979) Psychedelic Drugs Reconsidered Grob CS et al (1998) J Psychoactive Drugs 30: 315-319 Nichols DE (2004) Pharmacol Ther 101: 131-181
Az opiátfüggőség Towns -Lambert-féle kezelése növényi Towns-Lambert-féle kivonatokkal ... néhány nap alatt ...?? ... feledésbe merült ... October October 7, 7, 1909 1909 1 part Fluidextractum Xanthoxyli 1 part Fluidextractum Hyoscyami 2 parts 15% Tinctura Belladonna Fol.
azaz 1 rész fogfájásfa folyékony kivonat 1 rész bolondí bolond tó beléndek folyékony kivonat 2 rész maszlagos nadragulya tinktúra
29/30
Lambert, A (1909) The obliteration of the craving for narcotics. JAMA 53: 985-989
Albert Hofmann gondolatai... Az ergot -alkaloidokról ergot-alkaloidokról „Az anyarozson kívül alig találunk olyan anyagot, aminek ilyen lenyűgöző története lenne. Ennek során szerepe és jelentősége épp az ellenkezőjére fordult: eleinte mérgező anyagként rettegték, majd idővel értékes gyógyító anyagok gazdag tárházává nemesedett.”
Az LSD -ről LSD-ről „Ahogy az összes többi hallucinogén, úgy az LSD is egészen más módon veszélyes. Míg a függőséget okozó drogok, az opiátok, amfetaminok stb. esetében a pszichikai és testi károsodások csak krónikus használatkor jelentkeznek, addig az LSD esetében minden egyes utazásnál fennáll a potenciális veszély. A veszély abból ered, hogy minden LSD-kísérletben súlyosan zavarodott állapotok léphetnek fel.” Hofmann, A. (1979) LSD - Mein Sorgenkind Magyarul: LSD - Bajkeverő csodagyerekem (2003) 30/30
