A XXI. század biológiája: a molekuláktól a modulok felé

Novák Béla

A XXI. század biológiája: a molekuláktól a modulok felé

A sejtek olyan mikroszkopikus, vegyi gyárak, amelyekben kémiai anyag- és energiaátalakítás folyik. Akárcsak a gyárakban, a sejtekben is gépek dolgoznak. A sejtekben a gépek fehérje molekulák, amik kémiai reakciókat katalizálnak. A sejtek többek között abban különböznek a hagyományos gyáraktól, hogy önmaguk állítják elõ a számukra szükséges összes gépet (fehérjét). A fehérjék elõállítására vonatkozó recept (információ) a dezoxiribonukleinsavban, a DNS-ben van jelen. A sejteknek, mint kis vegyi gyáraknak a meg-ismerése nem könnyû feladat. Egy mérnöknek egy gyár irányításához alapvetõen két dolgot kell ismernie: 1. tudnia kell, hogy milyen berendezésekbõl (gépekbõl) épül fel a gyár, 2. és azok hogyan kapcsolódnak egymással vagyis hogy néz ki a folyamatábra stb. A sejtek azonban olyan vegyi gyárak, amiket az evolúció hozott létre és nem emberi kéz alkotta õket, éppen ezért mûködésük megértéséhez, meg kell ismerjük pontosan a bennük mûködõ gépeket (fehérjéket) és azok kapcsolatát. A „fekete doboz” megközelítés A sejtekben mûködõ fehérjék sokáig nem voltak ismertek, ezért a sejtek viselkedésének megértéséhez sokáig az egyetlen lehetséges út a fekete doboz megközelítés volt. Ennek lényege az a feltevés, hogy nem tudjuk mi van a dobozban. Megvizsgáljuk, hogy valamilyen bemenõ jelre (megzavarás) milyen választ ad a rendszer. A fekete doboz megközelítéssel természetesen nem lehet kitalálni, hogy mi van a dobozban, milyen részekbõl áll, csak azt lehet megmondani, hogy a doboz mûködése milyen más szerkezet viselkedésére hasonlít.

1

Novák Béla


Talán a legklasszikusabb biológiai példa a fekete doboz megközelítésre az idegsejtek membránjának ingerület vezetése. Hodgkin és Huxley a tintahal óriási axonján vizsgálták a feszültség indukált Na+ és K+ vezetõképesség változásokat. Munkájukért 1963-ban orvosi Nobel díjban részesültek. Az egyszerû méréseik alapján egyenleteket írtak fel, és ezekkel az egyenletekkel kvantitatívén is le tudták írni a vezetõképesség változást, ami az akciós potenciált eredményezi. Az egyenletek arra utaltak, hogy az idegsejt membránjában valami ilyen elektromos hálózat mûködik. Nagyon fontos, hogy Hodgkin és Huxley idejében, a membránban mûködõ, ionokra specifikus csatorna fehérjék (gépek) még nem voltak ismertek. Ma már ismerjük ezeket a csatorna fehérjéket és tudjuk, hogy Hodgkin – Huxley egyenletei ezeknek a fehérjéknek a viselkedését írja le.

A molekuláris biológia A sejtek mûködésének megértésében a döntõ áttörést a molekuláris biológia hozta. A molekuláris biológusok nagyon hatékony módszereket dolgoztak ki az élõ sejteket alkotó fehérjék (gépek) azonosítására. Ez nem jelent mást, minthogy a molekuláris biológusok az addig fekete doboznak tekintett sejtet részeire (komponenseire ) szedték a laboratóriumi asztalon. Fontos megjegyezni, hogy fehérjébõl néhány ezer féle van egy sejtben, attól függõen, hogy milyen bonyolult. A fehérjék azonosítása a molekuláris biológiában közvetve történik: az információs komponensen, a DNS-en keresztül. Minden fehérjét egy gén kódol a sejt DNS-ében és az univerzális genetikai kód miatt egyértelmû kapcsolat van a gén szekvenciája és az általa kódolt fehérje aminosav sorrendje között. A molekuláris biológia módszereinek kialakulását követõen rohamos sebességgel megkezdõdött a sejtekben található fehérje komponensek azonosítása. A módszerek rohamos fejlõdése révén szinte minden nap újabb és újabb komponensek kerültek a laborasztalra. Ez a gyors fejlõdés felvetette egy teljes leltár felvételének, vagyis az összes komponens meghatározásának lehetõségét. Ez nem jelent mást, mint a sejtekben található teljes DNS, az ún. genom szekvenálását.

2

Novák Béla


Genom szekvenciák A genom teljes szekvenálásának gondolata a hetvenes években vetõdött fel a baktérium fágokkal kapcsolatban. Egyetemista voltam, amikor megjelent a φX174 kb. 5000 bázispárból álló DNS szekvenciája (1977). Öt évvel késõbb pedig a λ-fág 10-szer hosszabb genomját szekvenálták (1982, kb. 50.000 bp). A fágok nem képesek önálló életre, ezért sokkal kevesebb komponenst kódol a genomjuk, mint a sejteké. Az önálló életre képes sejtek közül a baktériumok a legegyszerûbbek és ezek közül a Haemophilus influenzae volt az elsõ sejt, aminek a teljes genomját szekvenálták. Ezt követte a Methanococcus jannaschii õsbaktérium genomja 1996-ban. Ugyanebben az évben (1996) publikálták az Saccharomyces cerevisiae, közismert nevén sörélesztõ vagy pékélesztõ, mind a 16 kromoszómájának a teljes szekvenciáját. Ez volt az elsõ eukarióta sejt, aminek a teljes DNS szekvenciáját meghatározták. Érdekes, hogy a híres Escherichia coli baktérium egyetlen kromoszómájának teljes szekvenciája 1997-ben lett csak publikálva. Ma már körülbelül 40 baktérium genomszekvenciáját ismerjük. A Caenorhabditis elegans fonálféreg volt az elsõ többsejtû élõlény, aminek megismertük a teljes genomszekvenciáját. 2000 márciusában ezt követte a Drosophila melanogaster, az ecetmuslica, ami a genetikusok és a fejlõdés biológiával foglalkozók kedvenc organizmusa. Az elsõ növény az Arabidopsis thaliana (lúdfû), aminek genomjának szekvenálását 2000. decemberére fejezték be. És végül, idén 2001-ben jelentették be a humán genom teljes szekvenciáját, ami 30-40 ezer fehérjemolekulát kódol. Kétségtelenül a humán genom szekvenálása tette fel a koronát a XX. század biológiája számára. Az ábráról látható, hogy egyre nagyobb genomok egyre gyakrabban kerülnek feltárásra és ez a fejlõdés csak fokozódik. 10-20 év múlva a legfontosabb élõlények genomja teljesen ismert lesz.

3

Novák Béla


Mit jelent a sejt mûködésének megismerése szempontjából a genom teljes szekvenálása? Hasonlítsuk a sejtet egy pillanatra a BME-hez, hiszen ez is egy gyár: egy diplomásokat termelõ intézmény. Biztos a hallgatók közül is többen tudják, hogy az „A” épületben lakozik az ún. Gazdasági és Mûszaki Fõigazgatóság vagy röviden GMF. A GMF központi számítógépén minden információ rendelkezésre áll az Egyetemen dolgozó emberekrõl és minden mûszerrõl (állóeszközrõl) és más eszközökrõl. Szóval a sejt genomjának szekvenálása, nem jelent mást, mintha egy „hakker” feltöri a GMF számítógépét és ezáltal hozzájut az összes információhoz az egyetemen dolgozó emberekrõl és berendezésekrõl. Ez kétségtelenül egy nagyon hasznos információ köteg, de kérdés, hogy ez alapján meg tudja-e mondani, hogy mi történik az egyetemen és az hogyan mûködik, mint oktatási/kutatási intézmény? Sok mindent ki lehet találni, de sok mindent nem. Hiszen ha pH mérõket, NMR készülékeket talál a listán, akkor ebbõl következtetni tud kémiai oktatásra/kutatásra stb. Ennél többet azonban csak akkor tudhat meg, ha kimegy a mûködési egységek (Karok, Tanszékek stb.) sokkal zavarosabb világába. A sejtek nyelvére lefordítva ez azt jelenti, hogy a gépeket, a fehérjéket kell megvizsgálni. Tekintsük át röviden a biológiai információ áramlásának sémáját. A DNS-ben kódolt információ alapján mRNS szintetizálódik, amirõl egy polipeptid lánc képzõdik. Ez a fehérjelánc feltekeredik, és kialakul a biológiailag aktív fehérje molekula. A fehérjék többsége enzimként, katalizátorként mûködik, vagyis kémiai reakciót katalizál: megköti a szubsztrátot és átalakítja azt. Az enzimek segítségével a sejtbe bekerült tápanyag molekulák, mint pl. a glükóz, átalakulnak és kialakul egy nagyon komplikált reakcióhálózat, amit intermedier anyagcserének nevezünk és ennek részleteit már elég régóta (múlt század közepe óta) ismerjük. Az intermedier anyagcsere bonyolultságát próbálja illusztrálni ez az ábra: minden egyes fekete folt egy kismolekulájú vegyületet és minden egyes vonal egy reakciót jelöl. Minden ilyen kémiai átalakulást enzimek (fehérjék) katalizálnak. Gondolom többen felismerni vélik a glikolízis és a citrát-ciklus lépéseit. Igen, itt van pl. a PEP és a piruvát-kináz katalizálta PEP -> Py átalakulás.

4

Novák Béla


Ez egy kémiai szuper-rendszer, amiben minden átalakulás katalizátorral segített. Ez a rendszer mint mindenki tudja szigorúan szabályozott: az enzimek aktivitását kismolekulák befolyásolják, de ennek részleteire most nem térek ki. A fehérjemolekulák egy nagy csoportja azonban nem az anyagcsere (metabolizmus ) intermedierjeinek átalakítására specializálódott, hanem egymásra vannak hatással: „A” aktiválja „B”-t, az pedig „C”-t. A hálózat késõbbi elemei pedig negatív vagy pozitív hatással lehetnek korábbi elemekre (fehérjékre). Ezen kölcsönhatások révén ezekben a fehérje hálózatokban pozitív és negatív visszacsatolások lépnek fel. Ilymódon fehérjékbõl álló ún. szabályozási hálózatok vagy más néven szabályozási modulok jönnek létre, amelyek a sejtek mûködését, viselkedését szabályozzák. Ezek a hálózatok valamilyen jel vagy más néven szignál, továbbítására szolgálnak, vagyis tulajdonképpen információt továbbítanak. Miféle jelekrõl illetve szignálokról van szó? A sejteknek érzékelniük kell a környezetükben és a belsejükben lejátszódó változásokat és viselkedésüket ezekhez kell igazítani. Vegyünk pl. valamilyen külsõ jelet, pl. egy molekula jelenlétét. Ezt a sejtek az adott molekulára specifikus receptorral érzékelik és a receptor a szignalizációs útvonal elején hat. A fehérje hálózat utolsó eleme (fehérjéje) pedig valamilyen választ vált ki a sejtben: bizonyos folyamatokat elindít, másokat pedig leállít. Mindezek alapján azt hiszem könnyû belátni, hogy ezek az információt továbbító fehérje hálózatok az idegrendszerhez (az agyhoz) hasonlóan mûködnek és azzal teljesen ekvivalens funkciót töltenek be a sejtekben. Számos ilyen hálózat mûködik, és mindegyik

5

Novák Béla


valamilyen biológiai funkcióra specializálódott. A sejtek viselkedése vagy idegen szóval mondva fiziológiája (élettana), ezen fehérje hálózatok mûködésének következménye. A sejtek legfontosabb tulajdonságainak és viselkedésének hátterében komplikált fehérje hálózatok állnak. A biológiában ritkaságnak számít az olyan eset, hogy egy bizonyos funkciót egy fehérje határoz meg: mint pl. a hemoglobin egymagában felelõs az O2 szállításáért. Ha meg akarjuk érteni a sejtek viselkedését, akkor meg kell értenünk ezen molekuláris hálózatokat. A genomszekvenciák sokat segítenek, mert megmondják nekünk, hogy milyen komponensekbõl épül fel a hálózat. De önmagukban a DNS szekvenciák sohasem fogják megmagyarázni a sejt mûködését, ehhez meg kell értsük ezeket a szabályozási modulokat. A XXI. század biológiája tehát nem annyira molekulákról, hanem sokkal inkább a fehérjemolekulák alkotta szabályozási modulokról fog szólni. Vagyis a molekuláris biológia fokozatosan moduláris biológia lesz. Ezek után nézzünk egy konkrét példát. Az ábrán egy olyan szabályozási hálózat látható, ami egy élesztõsejt, konkrétan a hasadó élesztõ sejtszaporodását szabályozza. Erre mondhatná valaki, kit érdekel a hasadó élesztõ sejtszaporodása, és ebben elvileg igaza is van. A helyzet azonban más. Ha bármelyik más, a Földön élõ eukarióta sejtnek a szaporodását szabályozó mechanizmusát mutatnám, nagyon hasonló szabályozási hálózatot látnánk. Ennek az az oka, hogy minden sejt ugyanolyan fehérjéket használ és azok szabályozása is nagyon hasonló az egyes sejtekben. Ez gondolom nem meglepõ, hiszen egy alapvetõ biológiai folyamatról van szó. Maga ez a szabályozási hálózat is modulokból épül fel, amit a háttér színezésével próbáltam illusztrálni.

6

Novák Béla


Mindenegyes ikon vagy rövidítés ebben a hálózatban egy fehérje molekulát jelöl. Ezek a hálózat komponensei. A komponensekhez nyilak futnak és nyilak indulnak ki belõlük. A komponensekhez vezetõ nyilak jelenthetnek szintézist vagy aktiválást, míg az elmenõ nyilak lebomlást vagy inaktiválást jelentenek. Láthatóan, az egyes komponensek egymás viselkedését befolyásolják: erre utalnak a szaggatott nyilak. Negatív és pozitív visszacsatolások vannak a hálózatban. Semmi részletet nem szeretnék elmondani errõl a hálózatról, egy komponens nevét sem kell megjegyezni, csak azt szeretném illusztrálni, hogy komplikált szabályozási rendszerrõl van szó. Mit lehet kezdeni egy ilyen komplikált rendszerrel? Azt hiszem egy mérnök számára teljesen természetes, hogy valamiféle egyenleteket, egy modellt, kellene felírni, ami leírja a hálózat mûködését. Azt hiszem kevesebben fogalmazták ezt meg szebben, mint Neumann János: “ …a tudomány nem magyarázatokat próbál adni, nem is interpretációkat keres, a tudomány fõként modelleket állít fel. Modellen az olyan matematikai konstrukciót értjük, amely - bizonyos szóbeli értelmezést hozzáadva - leírja a megfigyelt jelenségeket. Az ilyen matematikai konstrukciót az és csakis az igazolhatja, ha várható, hogy mûködik, vagyis egy eléggé széles körben pontosan leírja a jelenségeket. Továbbá bizonyos esztétikai kritériumoknak is eleget kell tennie, vagyis ahhoz képest, amit leír, többékevésbé egyszerû kell legyen.” Hogy valaki milyen egyenletekkel ír le egy rendszert, az bizonyos fokig ízlés dolga. Egy fizikai-kémián nevelkedett vegyész- vagy biomérnök számára kézenfekvõ differenciálegyenletek felírása, melyek a hálózatban lévõ komponensek idõbeli változási sebességét írják le. Egyenleteket írhatunk minden egyes komponensre, és ha N db komponensünk van, akkor N egyenletünk lesz. d x1 = szintézis1 + aktiválás1 – lebomlás1 – inaktiválás1 dt • • d xi VAi . xi-1 VIi . xi . = kSi + – kDi xi – dt KAi + xi-1 KIi + xi • • A jobb oldalon plusz taggal szerepelnek azok a folyamatok, melyek az komponens értékét növelik (szintézis, aktiválás) és negatív taggal pedig a fogyasztó lépések: lebomlás és inaktiválás. Hogy ezek a tagok konkrétan hogy néznek ki annak most nincs különösebb jelentõsége, de bizonyos szabályoknak teljesülniük kell. Az i-k tag esetében konkrét kinetikai tagokat írtam pusztán illusztráció céljából: konstans sebességgel

7

Novák Béla


képzõdik, enzimes kinetikával aktiválódik, elsõrendû kinetika szerint bomlik és ismét Michaelis-kinetika szerint inaktiválódik. Mivel a részletek most úgyse érdekelnek minket, ezért a sok egyenletet röviden is felírhatjuk vektoriális formában: dx = f(x) dt ahol x = (x1 , x2 , ……,xn ) a rendszer állapotát jellemzõ vektor. Tehát a szabályozási rendszer állapota az egyes komponensek koncentrációjának vagy aktivitásának értékével definiálható. A differenciálegyenletek megadják számunkra, hogy az egyes komponensek koncentrációja vagy aktivitása milyen gyorsan változik a szintézis és lebomlás illetve az aktiválás és inaktiválás következtében. Ez nagyon fontos, mert a DE-ek nem az állapotot adják meg, hanem azt, hogy egy adott állapot hogyan változik egy rövid idõ alatt. Mindez absztraktabbul kifejezve azt jelenti, hogy ha N számú komponensünk van akkor az állapotvektorhoz egy N-dimenziós fázistér tartozik. és a DE-ek egy vektormezõt definiálnak ebben az N-dimenizós fázistérben. Ez a vektormezõ a szabályozási rendszer mûködését és ezáltal a sejt viselkedését (fiziológiáját) is egyértelmûen meghatározza. Természetesen a vektormezõt kétdimenziós esetben tudjuk csak ábrázolni. Fontos azonban, hogy ezek a kétdimenziós esetben levont következtetések magasabb dimenzióban is érvényesek. Ennek illusztrálására válasszunk az elõbb említett bonyolult szabályozási hálózatból egy modult, mondjuk ezt a jobb alsót. Tételezzük fel, hogy ebben minden komponens gyorsan változik, ezért koncentrációjuk, aktivitásuk steady state-ben van, kivéve két komponenst: legyenek ezek ez és ez a molekula, amiket nevezzünk egyszerûen aktivátornak és inhibitornak. Az aktivátor serkenti a sejtosztódást. Két dinamikus változó esetén az fázistér két dimenziós: fázissíkra zsugorodik. Minden ponthoz egy adott inhibitor – aktivátor kombináció tartozik, és minden egyes pontban a DE meghatározza, hogy milyen gyorsan változik a rendszer. Vagyis a DE-ek minden ponthoz egy kis nyilat (egy vektort ) rendelnek, ami a változás irányát és nagyságát határozza meg. Ez látható a következõ ábrán, ahol a változás sebessége nem a nyíl a hosszával, hanem a háttér színével van jelöve. A nyilak összessége a fázissíkon a dinamikus rendszer vektorsíkját határozza meg és ezért a vektorssík ismeretében a szabályozási rendszer viselkedése megjósolható.

8

Novák Béla


A leggyakrabban numerikus szimulációval szokás a rendszer viselkedését megállapítani. Ennek a megközelítésnek az alábbi stratégiája van: kiválasztunk egy önkéntes kiindulási pontot vagy más néven kezdeti feltételt és követjük a vektorsíkot: ugrálunk az egyik nyílról a másikra, aszerint hogy azok hová dobnak minket. Ha ezt a megközelítést ebben a példában kipróbáljuk a következõt fogjuk kapni: a fázissík egy bizonyos részébõl az összes szimuláció ebbe a pontba tart. Ha viszont más tartományból indulunk, akkor egy másik pontba futnak a szimulációk. Vagyis a vektorsík két pontba (állapotba) mutat és ezeket a pontokat attraktoroknak nevezzük. Ha ezekbe a pontokba (állapotokba) jutott a rendszer, akkor ott marad. Ezek ugyanis ún. állandósult állapotok (steady state), amik stabil megoldásai a DE-eknek. Tehát az attraktorok a fiziológiailag megfigyelhetõ állapotok. Fontos észrevenni, hogy ez a két állapot alapvetõen különbözõ: az egyik állapotban sok az inhibitor és kevés az aktivátor. A másik állapotban pedig éppen fordítva: sok az aktivátor és kevés az inhibitor. Ez összhangban van a sejtek viselkedésével. Ebben a példában a végsõ steady state a kiindulási feltételek függvénye. Ez egy bistabil rendszer alternatív steady state-ekkel. A molekuláris hálózat és a sejt viselkedése között a vektorsík az összekötõ kapocs. Éppen ezért, ha a vektorsík létrejöttének és következményeinek megértése egyet jelent a molekuláris hálózat fiziológiai következményeinek megértésével.

9

Novák Béla


Számunkra természetesen az attraktorok a legfontosabbak, mert azok reprezentálnak fiziológiailag megfigyelhetõ állapotokat. A fázissík attraktorokra való térképezése numerikus szimulációval elég reménytelen vállalkozás. Sosem lehetünk biztosak abban, hogy nincs-e újabb attraktor, amit nem vettünk észre, mert a vonzáskörzetébõl nem indítottunk szimulációt. Kérdés: van-e jobb módszer az attraktorok fellelésére? A nemlineáris rendszerek elmélete segít minket ebben. Az ötlet nagyon egyszerû: határozzuk meg azokat a pontokat amelyek mentén a fázissík vízszintes vagy függõleges. A piros görbe mentén a vektorsík függõleges, vagyis a vektornak nincs x-irányú komponense, ami azt jelenti, hogy ezen görbe mentén az xtengelyen lévõ változó, az inhibitor nem változik. A zöld görbe mentén pedig a vektorsík vízszintes, vagyis a vektornak nincs y-irányú komponense, vagyis az aktivátor nem változik. Ezek tehát egyensúlyi görbék amelyek mentén egy adott komponens képzõdése és aktiválódása pontosan egyensúlyban van a bomlásával illetve inaktiválódásával. Ezeket a görbéket a matematikusok nullklínáknak nevezik. A nullklínák metszéspontjában egyik komponens sem változik idõben, ezért az egész szabályozási rendszer steady state-ben van. Természetesen a nullklínák ugyanazon pontban metszik egymást, ahova a szimulációk futottak. Láthatóan a nullklínák a segítségünkre vannak abban, hogy szimuláció nélkül megkapjuk a fiziológiailag megfigyelhetõ állapotokat, az attraktorokat. Hoppá, van tulajdonképpen egy harmadik metszéspont is, ami ugyancsak egy steady state, amit szimulációval vizsgálva a rendszert szinte biztos hogy sose veszünk észre, mert instabil. Ennek megfelelõen nincs fiziológiai jelentõsége, de fontos szerepe lesz, majd meglátjuk.

10

Novák Béla


Sajnos a vektorsík nemcsak a szabályozási hálózat struktúrájától függ (hogyan van huzalozva), hanem attól is, hogy az egyes paraméter értékek mekkorák. Ha megváltozik egy paraméter, megváltozik a vektorsík, az egyensúlyi görbék és velük az attraktorok (steady state-ek) helye is. Kit zavar ez? Gyorsan tudjuk követni a steady state mozgását. Hadd mutassak erre egy példát. Legyen a kiindulási állapot, amit eddig láttunk: van két stabil steady state-ünk, amik gödörnek felelnek meg és egy instabil steady state, ami egy pukli. A matematikusok ezt nyeregpontnak hívják, mert úgy rá lehet ülni. Tegyük fel, hogy egy paramétert változtatunk és ennek hatására a vektorsík elmozdul a nullklínákkal együtt. A piros görbe elmozdul, és ezzel a steady state is. Ez azonban kezdetben csak kvantitatív változást okoz: kevesebb lesz az inhibitor. Az 1-es gödör laposabb lesz, közelebb kerül a puklihoz. Ha még tovább tekerjük a paramétert, és annak értéke elér egy kritikus értéket akkor a kvantitatív változás kvalitatívba csap át: az egyik attraktor, az alsó steady state eltûnik. Az addig bistabil rendszernek csak egy steady state-je lesz ez a felsõ. Ezt a kvalitatív változást a vektor síkban bifurkációnak nevezzük. Bifurkációs elmélet Természetesen ezt vizsgálatot a modell bármely paraméterére meg lehet csinálni. Hogy melyik a kulcsfontosságú paraméter, az a mûvészet a dologban. Ha a sejtszaporodásról beszélünk, akkor ez a sejt citoplazmájának a nagysága. Nagyobb citoplazma több riboszóma, nagyobb a fehérjeszintézis sebessége. Ha a citoplazma nagysága

11

Novák Béla


paraméterként szerepel az egyenleteinkben, akkor vizsgálhatjuk a szabályozási rendszer viselkedését erre a paraméterre. Azt szeretnénk megtudni, hogyan változik a vektorsík a paraméter változtatással. A vektorsík jellemzésére az attraktorok adnak felvilágosítást: hány attraktora van és van hol. Hogy hol van az attraktor a fázistérben az bármelyik dinamikus változó értékével jellemezhetõ, hiszen az attraktor egy állandósult állapot, ahol egyik dinamikus változó sem változik. Nagyon fontos, hogy ez az ún. bifurkáció analízis tetszõleges dimenziójú rendszerre alkalmazható, nemcsak két dimenzióban. Ez az ábra a teljes jobb alsó modul viselkedését mutatja a citoplazma nagyságának függvényében. Az attraktor jellemzésére az aktivátor értékét használjuk. Ha kicsi a sejt, csak egy attraktor (steady state) van, csak kevés aktivátorral (1 állapot), ha nagy a sejt, akkor is csak egy steady state sok aktivátorral. Köztes értékeknél mindkét steady state létezik, bistabil a rendszer. A nyeregpontnak fiziológiailag nem megfigyelhetõ, de fontos szerepe van a stabil attraktorok kioltásában. Mi ez a modul? Egy kapcsoló ! Kis méretnél nem engedi az aktivátort felgyülemleni. Hiszterézises kapcsoló: ha bekapcsoltuk nehéz kikapcsolni. Térjünk vissza a szabályozási hálózathoz. Egy csak egy modul volt az egészbõl. Hasonló módszerekkel a baloldali modulról is belátható hogy egy kapcsoló. De nagyobb sejtméretnél kapcsol csak be.

12

Novák Béla


A jobb felsõ modul a legérdekesebb. Ez úgy mûködik, mint egy idõadó. Ha a sejt nagyobb egy bizonyos méretnél, akkor az aktivátor szintje oszcillál, és ez a sejtet periodikus osztódásra készteti. A sejtekben mind a három modul ott van, és össze vannak kapcsolva, mintha egy villamosmérnök összekapcsolta volna õket. Ha kicsi a sejt, akkor az aktivátor abszolút nincs jelen, alacsony a szintje: a sejtosztódás piros lámpát kap. Ez a jobb alsó modultól van, amit tárgyaltunk. Ha nagyobb a sejt, akkor ez a kapcsoló ki van kapcsolva és sárga lesz a lámpa: a második kapcsoló még mindig kikapcsolt. Ha a sejt eléri ezt a méretet akkor ez a kapcsoló is kikapcsol és az idõadó el kezd mûködni. Az aktivátor fel megy és lejön. Az aktivátor kiváltja a sejtosztódást ezért a sejt mérete leesik.

Összefoglalás Ebben az elõadásban az erõsen szubjektív véleményemet próbáltam kifejteni, hogy merre halad a biológia fejlõdése. A két leggyorsabban fejlõdõ tudomány, a biológia és az informatika házasságából kialakult a bioinformatika, ami a biológiai információ számítógépes vizsgálatával foglalkozik. A molekuláris biológiai adatok mint pl. a génszekvenciák számítógépes megjelenítése nem okoz különösebb problémát, hiszen ugyanolyan lineáris betûsorrendrõl van szó, mint egy írott szöveg esetében. Amikor viszont a szabályozási modulok felé fordulunk, akkor felvetõdik a kérdés, hogy ezeknek a komplikált hálózatát, hogyan alakítjuk a számítógép processzora által olvasható formába. Azt próbáltam illusztrálni, hogy ez megtehetõ differenciálegyenletek segítségével. A DE-ek felállításához azonban további tudományok

13

Novák Béla


(mint pl. fizikai-kémia) felhasználására van szükség. Egy ilyen modell felállítása után azonban a sejtekben mûködõ szabályozási modulokat már a szilikon lapocskák segítségével vizsgálhatjuk, akárcsak más szabályozási rendszereket. Ezen az úton haladva eljuthatunk oda hogy a sejt mûködését ugyanúgy tudjuk szabályozni és irányítani, mint a Boeing típusú repülõgépeket, pedig azok mûködése legalább olyan komplikált, mint a sejteké.

14

A XXI. század biológiája: a molekuláktól a modulok felé

Recommend Documents