A veseelégtelenségben kialakuló kardiovaszkuláris autonóm diszfunkció gyermekkori elofordulása és patomechanizmusa
Tory Kálmán
Témavezeto: Prof. Reusz György, egyetemi tanár Programvezeto: Prof. Tulassay Tivadar, egyetemi tanár Semmelweis Egyetem, I. sz. Gyermekklinika, 2003. Semmelweis Egyetem Doktori Iskola, II. tudományág
Bíráló bizottság: Elnök:
Prof. Rosivall László
Hivatalos bírálók:
Dr. Alföldi Sándor Dr. Szabó László
Tagok:
Dr. Fekete Farkas Pál Prof. Radó János
Tartalomjegyzék
RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE.............................................................................................................................4 1. BEVEZETÉS .......................................................................................................................................................6 1.1. KARDIOVASZKULÁRIS MORTALITÁS KRÓNIKUS VESEELÉGTELENSÉGBEN...........................................6 1.2. A NEUROPÁTIÁK ...........................................................................................................................................7 1.2.1. Az autonóm neuropátia tünetei a familiaris dysautonomia tükrében........................................8 1.3. A VEGETATÍV IDEGRENDSZER VIZSGÁLATA...........................................................................................10 1.3.1. A kardiovaszkuláris reflextesztek .................................................................................................. 10 1.3.2. Szívfrekvencia-variabilitás............................................................................................................. 12 1.3.3. Impedancia kardiográfia................................................................................................................ 20 1.4. A Z URÉMIÁS NEUROPÁTIA .........................................................................................................................22 1.4.1. Az urémiás szomatikus neuropátia................................................................................................ 22 1.4.2. Az urémiás autonóm neuropátia.................................................................................................... 23 2. CÉLKITUZÉSEK ........................................................................................................................................... 27 3. MÓDSZER ........................................................................................................................................................ 28 3.1. A Z I. VIZSGÁLAT MÓDSZEREI....................................................................................................................28 3.1.1. Betegek............................................................................................................................................... 28 3.1.2. Módszer.............................................................................................................................................. 30 3.2. A II. VIZSGÁLAT MÓDSZEREI.....................................................................................................................34 3.2.1. Betegek............................................................................................................................................... 34 3.2.2. Módszer.............................................................................................................................................. 36 3.3. A III. VIZSGÁLAT MÓDSZEREI...................................................................................................................39 3.3.1. Betegek............................................................................................................................................... 39 3.3.2. Módszer.............................................................................................................................................. 40 4. EREDMÉNYEK .............................................................................................................................................. 44 4.1. I. VIZSGÁLAT . A REFLEXTESZTEK ............................................................................................................44 4.1.1. A dializált és a transzplantált csoport.......................................................................................... 44 4.1.2. Gyermekek vegetatív idegrendszeri állapota.............................................................................. 51 4.1.3. Impedancia kardiográfia................................................................................................................ 52 4.2. II. VIZSGÁLAT . SZÍVFREKVENCIA -VARIABILITÁS URÉMIÁBAN............................................................54 4.2.1. Szívfrekvencia és szívfrekvencia-variabilitás.............................................................................. 54 4.2.2. Egy új változó, az lgHFVIHR bevezetése....................................................................................... 61 4.2.3. A betegcsoportok lgHFVIHR értéke................................................................................................ 62
2
4.3. III. VIZSGÁLAT . PROPRANOLOL SZÍVFREKVENCIA -VARIABILITÁSRA GYAKOROLT HATÁSA TERMINÁLIS VESEELÉGT ELENSÉGBEN ...............................................................................................66
4.3.1. Szívfrekvencia-variabilitás............................................................................................................. 66 4.3.2. Szívultrahang .................................................................................................................................... 70 4.3.3. Katekolaminok .................................................................................................................................. 71 4.4. A II. ÉS III. VIZSGÁLAT ÖSSZEVONÁSÁVAL PONTOSABBAN MEGÍTÉLHETO KÉRDÉSEK....................73 4.4.1. Az anuriás betegek lgHFVIHR értéke............................................................................................. 74 4.4.2. A vérnyomáscsökkento kezelést nem igénylo betegek ................................................................ 74 5. MEGBESZÉLÉS ............................................................................................................................................. 76 5.1. A Z AUTONÓM FUNKCIÓ A REFLEXTESZTEK ALAPJÁN............................................................................76 5.1.1. A reflextesztek eredménye az irodalmi értelmezés alapján....................................................... 76 5.1.2. A reflextesztek a dializált betegek hemodinamikájának tükrében............................................ 77 5.2. SZÍVFREKVENCIA-VARIABILITÁS, A SZIMPATIKOTÓNIA ÉS A NEUROPÁTIA HATÁSA ........................80 5.2.1. Az urémiás autonóm diszfunkció gyermekkori elofordulása a szívfrekvencia-variabilitás alapján ............................................................................................................................................ 80 5.2.2. A szimpatikotónia szívfrekvencia-variabilitásra gyakorolt hatása.......................................... 81 5.2.3. A szimpatikus idegrendszeri aktivitás veseelégtelenségben...................................................... 82 5.2.4. A szimpatikotónia, mint a variabilitás-csökkenésért felelos lehetséges kórfolyamat........... 84 5.2.5. A szívfrekvencia-variabilitás szívfrekvenciától független változása – a neuropátia hatásának vizsgálata..................................................................................................................... 86 5.3. A SZIMPATIKOTÓNIA SZÍVFREKVENCIA -VARIABILITÁSRA GYAKOROLT HATÁSÁNAK BIZONYÍTÁSA VESEELÉGTELENSÉGBEN......................................................................................................................91
5.3.1. A propranolol hatása....................................................................................................................... 91 5.3.2. A vérnyomáscsökkento szerek hatása........................................................................................... 94 5.3.3. Terápiás lehetoség ........................................................................................................................... 96 6. EREDMÉNYEK ÖSSZEFOGLALÁSA................................................................................................... 97 7. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS ...................................................................................................................... 98 8. IRODALOMJEGYZÉK ................................................................................................................................ 99 SAJÁT KÖZLEMÉNYEK JEGYZÉKE ....................................................................................................109 ÖSSZEFOGLALÓ ............................................................................................................................................111 SUMMARY.........................................................................................................................................................112
3
Rövidítések jegyzéke ABPM =
ambuláns vérnyomás-monitor
ACE =
angiotenzin-konvertáló enzim
AR =
autoszomális recessziv
ARPKD =
polycystás vesebetegség infantilis formája
Á/F =
az állva és fekve mért szívfrekvencia hányadosa
CAPD =
folyamatos ambuláns peritoneális dialízis
DIAL =
dializált
DVE =
diasztolés vérnyomás-emelkedés
ESRD =
végstádiumú veseelégtelenség
F/M =
lány/fiú
FS =
frakcionális rövidülés
FSGS =
focalis segmentalis glomerulosclerosis
GFR =
glomeruláris filtrációs ráta
HD =
hemodialízis
HFV =
magas frekvenciájú szívfrekvencia- variabilitás (0.40-0.15 Hz)
HR =
szívfrekvencia
HRV =
szívfrekvencia- variabilitás
HR? IHR% =
a szívfrekvencia IHR-tol való százalékos különbsége az IHR százalékában kifejezve
HUS =
hemolítikus urémiás szindróma
Hyp =
hypertoniás, nem urémiás
IKG =
impedancia kardiográfia
IHR =
a sinuscsomó saját (intrinsic) frekvenciája
IVSdia =
diasztolés interventricularis szeptumvastagság
IVSsys =
szisztolés interventricularis szeptumvastagság
LFV =
alacsony frekvenciájú szívfrekvencia- variabilitás (0.15-0.04Hz)
LF/HF =
az LFV és HFV hányadosa
lgHFV =
a HFV tizes alapú logaritmusa
lgHFVIHR =
a sinuscsomó saját frekvenciájára korrigált lgHFV
4
lgLFV =
az LFV tizes alapú logaritmusa
LVEDD =
bal kamrai végdiasztolés átméro
LVESD =
bal kamrai végszisztolés átméro
LVPW dia =
diasztolés bal kamrai hátsó fal- vastagság
LVPW sys =
szisztolés bal kamrai hátsó fal-vastagság
MAP =
artériás középnyomás
MPGN =
membranoproliferativ glomerulonephritis
NSz =
nem szignifikáns
NTX =
vese-transzplantált
NYF =
nyugalmi szívfrekvencia
plac =
placebo
pNN50 =
azon szomszédos RR távolságok közötti különbségek százalékos aránya, melyek 50msec-nál nagyobbak
propr =
propranolol
r-MSSD =
az egymást követo RR távolságok különbségének négyzetes átlaga
RPGN =
rapidan progresszív glomerulonephritis
RR =
átlagos RR-távolság
SDNN =
a normál RR távolságok statisztikai szórása
Total power = A frekvenciatartomány-analízis során az összes frekvenciatartomá ny együttes variabilitása TPR =
teljes perifériás rezisztencia
URE =
enyhe urémiás
5
1. Bevezetés
1.1. Kardiovaszkuláris mortalitás krónikus veseelégtelenségben
A krónikus veseelégtelenségben szenvedo betegek kardiovaszkuláris éves mortalitása az életkor függvényében 1 és 20 százalék között mozog. Ez gyermekkorban három [102], középkorú felnottekben két, idosekben egy nagyságrenddel haladja meg az átlagpopuláció kardiovaszkuláris mortalitását [45] (1. ábra).
Éves mortalitás (%)
1. ábra Kardiovaszkuláris mortalitás átlag- és krónikus veseelégtelen populációban.
Kor (évek)
(Átlagpopuláció: ¦ : noi nem, ? : férfi nem, Krónikus veseelégtelen populáció: ? : noi nem, ?: férfi nem) [45]
Vesetranszplantáció felnott- és gyermekkori veseelégtelenségben egyaránt egy nagyságrenddel csökkenti a kardiovaszkuláris mortalitást, 75-84 éves korban az átlag populáció szintjére csökkentve azt [45,102]. A dializált gyermekek kardiális eredetu halálozásának okai csökkeno sorrendben: szívmegállás, aritmiák, kardiomiopátia, egyéb kardiális okok és miokardiális infarktus [102].
6
A veseelégtelenségben megfigyelt magas kardiovaszkuláris mortalitás több kórélettani folyamat eredménye. A magas vérnyomás, az anémia, a hiperlipidémia, a hiperhomociszteinémia és a hiperfoszfatémia mellett bizonyított az autonóm diszfunkció kórélettani szerepe [53,55,103,113]. Míg a korábbiak patomechanizmusa és kezelése jelentos részben ismert, illetve megoldott, az autonóm diszfunkció patomechanizmusa és kezelése ismeretlen.
1.2. A neuropátiák Neuropátia alatt a környéki idegek károsodását értjük. Az idegbántalom lehet az axon, a myelinhüvely vagy az ideget ellátó erek károsodásának a következménye. [8] A környéki idegrendszer a beidegzett szervek alapján szomatikus és vegetatív részre osztható. A vegetatív idegrendszer a mirigyeket, a simaizmokat és a szívizmot, a szomatikus a vázizmokat idegzi be. A környéki idegrendszer két része azonban nem mindig választható el élesen, afferentációjuk jelentos részben közös. [129] A neuropátiák az esetek dönto többségében nem önálló kórképek, hanem más betegségek szövodményei. Azon kórképek számát, melyek neuropátia kialakulásához vezetnek, 3-400-ra becsülik [67]. Ezek közül gyakoriságban kiemelkedik a diabetes mellitus, mely az összes eset ? -áért felelos [8]. Ez az alapja annak, hogy a neuropátiákkal kapcsolatos ismereteink legnagyobb része a diabetes mellitusban megfigyelteken alapul [15,108]. A diabetest követo leggyakoribb kórokok az alkoholizmus, a krónikus veseelégtelenség és a nem alkoholos eredetu krónikus májbetegség. Emellett, a kevésbé ritka kórokok között találhatók a Guillain- Barré szindróma, a porphyriák, a tiamin- és cyanocobalamin- hiány és a nehézfém- és szerves oldószer- mérgezések. Malignus betegségben mint paraneoplasiás tünet és mint citosztatikum- (elsosorban vincristin-) mellékhatás találkozhatunk neuropátiával. [67] A familiaris autonóm neuropátiák ritkák, lehetoséget adnak azonban – ”zavaró” alapbetegség hiányában – az autonóm neuropátia hatásának izolált vizsgálatára [11].
7
1.2.1. Az autonóm neuropátia tünetei a familiaris dysautonomia tükrében
Az autonóm neuropátiák valószínuleg annyifélék, ahány betegség szövodményei. Bár a leggyakoribb kórok a diabetes mellitus, annak szerteágazó, több szervrendszert érinto szövodményei miatt az autonóm neuropátiát a diabeteses neuropátia alapján bemutatni félrevezeto lehet. Ezért azt a hereditaer autonóm neuropátiák legjobban ismert formája, a familiaris dysautonomia alapján kísérlem meg. Familiaris dysautonomiában (AR, 9q31) a perifériás idegek neuron-populációja egy tizede az egészséges emberekének. Nem csak a vegetatív, a szomatoszenzoros idegek is érintettek. [12] A familiaris dysautonomia tünettanát az 1. táblázat mutatja be.
1. táblázat A familiaris dysautonomia tünettana [12]
Rendszer
Tünet, jel
Szenzoros idegr.
kóros hisztamin-teszt (hisztamin intradermalis injekcióját nem követi borpír) csökkent fájdalom-érzet csökkent hoérzet renyhe mélyreflexe k
Autonóm idegr.
alacrima a papillae fungiformes linguae hiánya (az édes íz érzetének károsodása) renyhe cornea-reflex atrophia nervi optici oropharyngealis incoordinatio (aspiráció) oesophagus-dysmotilitas, gastroesophagealis reflux, vomitus-rohamok csökkent hypoxia- és hypercapnia-érzet vérnyomás-ingadozások hypotonia (gyakran orthostaticus, kompenzáló tachycardia nélkül)
Szomatikus jegyek
egyenes felso ajak alacsony termet kyphoscoliosis orrhangú beszéd
A tünetek egy része ”dysautonomiás krízis” formájában, halmozottan, rohamokban jelentkezik.
A
rohamot
fizikai
alvásmegvonás
válthatja
ki,
vagy és
emocionális
hányással,
8
stress,
reggeli
gastroesophagealis
ébredés, refluxszal,
hypertoniával, tachycardiával, eros izzadással, hypersalivatióval, bronchorrheával jár. Mindez annak ellenére jön létre, hogy a klinikai, anatómiai, biokémiai és farmakológiás vizsgálatok egyaránt a szimpatikus idegek csökkent számát mutatták ki.
Létrejöttében
ezért
valószínuleg
a
posztszinaptikus
terület
denervációs
hyperszenzitivitása és a raktárakból hirtelen felszabaduló katekolaminok játszanak szerepet. A krízis megfelel egy autonóm idegrendszeri görcsállapotnak, ennek megfeleloen benzodiazepinekkel és a centralis a-adrenerg agonista clonidinnel kezelheto. A krízisek kivételével a vérnyomás – különösen álló helyzetben – oly mértékben alacsony, hogy szintén gyógyszeres kezelést igényel. [12] A familiaris dysautonomiában szenvedo betegek mortalitása magas, napjainkban a betegek 40%-a éri el a felnottkort. [12] A halálokokat a 2. táblázat mutatja be. [13]
2. táblázat Familiaris dysautonomiában szenvedo betegek halálokai [13] Halálok
betegszám (össz. 48)
Pneumonia
21 (44%)
aspirációs pneumonia
8 (17%)
infektiv pneumonia
10 (21%)
postoperativ pneumonia
3 (6%)
Légzésmegállás alvás alatt
11 (23%)
Keringés- és légzésleállás hypotensiot követoen
8 (17%)
Sepsis
4 (8%)
Fulladás
2 (4%)
Veseelégtelenség
2 (4%)
Az irodalom szerint az infektív pneumoniák valószínuleg nem dokumentált aspirációs pneumoniák. A hypotensiot kíséro keringés- és légzésleállások pedig valószínuleg – a szimpatikus idegrendszer károsodása miatt – nem kompenzált vasova galis reflexek. A táblázatból kiolvasható, hogy a halál oka legalább 70%-ban légzési elégtelenség, és legfeljebb 17%-ban kardiális elégtelenség következménye. [13]
9
1.3. A vegetatív idegrendszer vizsgálata A vegetatív idegrendszer vizsgálata a klinikumban és a klinikai kutatásban egyaránt non- invazív teszteken alapszik. Ezek jelentoségét alátámasztja a kardiovaszkuláris mortalitásban való prognosztikus értékük [55,75,82], de hátrányuk, hogy eredményük egy bonyolult élettani folyamatot tükröz, melynek értelmezé se nehéz. Mivel autonóm neuropátia alatt – specifikusabb diagnosztikus módszer hiányában – ezen tesztek kóros eredményét értjük, fontos a tesztek által tükrözött élettani folyamatok ismerete. Ma a leggyakrabban alkalmazott módszer a szívfrekvencia-variabilitás mérése, amit ezért részletesen ismertetek. Bár az impedancia kardiográfia nem a vegetatív idegrendszer, hanem a hemodinamika vizsgálómódszere, azt a reflextesztekkel kombinálva használtam, ezért itt mutatom be.
1.3.1. A kardiovaszkuláris reflextesztek
A
Ewing- féle
kardiovaszkuláris
reflextesztek
noninvazív,
betegágy
mellett
elvégezheto, különbözo ingerekre létrejövo vérnyomás- és szívfrekvencia- változást vizsgáló tesztek. Elonyük, hogy mindössze egy EKG készüléket és egy vérnyomásmérot igényelnek, hátrányuk, hogy a beteg aktív kooperációjára van szükség elvégzésükhöz. A tesztek élettani hátterét mutatom itt be, módszertanuk a 3.1.2.1. pont alatt, a 30-32. oldalon található.
1.3.1.1. 30/15 hányados Fekvo helyzetet követo orthostasis során gyors szívfrekvencia-növekedés következik be, ami maximumát a felállást követo 15. ütés körül éri el. Ezt egy relatív bradycardia követi, a felállás utáni 30. ütés körüli minimummal. A 30/15 hányados az ezeknek megfelelo maximális és minimális RR távolság hányadosa. A hányados csökkenése az irodalom alapján a vagus károsodására utal. [42]
10
1.3.1.2. Valsalva manover A Valsalva manover alatt a fokozott melluri nyomás hatására a vénás visszaáramlás, így a pulzustérfogat csökken, a vérnyomás esik. Ezt a szívfrekvencia emelkedése kompenzálja. A manover végén a pulzustérfogat helyreáll, a vérnyomás a kiindulási érték fölé emelkedik, ami bradycardiához vezet. A Valsalva-hányados a manovert követo bradycardia alatt mért legnagyobb és a manover alatt mért legkisebb RR távolság hányadosa. Míg propranolol nem befolyásolja, atropinnal a szívfrekvenciaváltozások gátolhatók, ezért ez a teszt is a vagus muködését vizsgálja. [42] Újabb vizsgálatok alapján azonban a szimpatikus idegrendszer károsodása is kóros értékhez vezet [67].
1.3.1.3. Hyperventilatio A hyperventilatio teszt a légzési aritmiát vizsgálja, azt maximális be- és kilégzésekkel provokálja.
Hatása
atropinnal
teljes
mértékben
gátolható,
ezért
a
vagus
neuropátiájának vizsgálatára használható. [42]
1.3.1.4. Nyugalmi szívfrekvencia A humán sinuscsomó beidegzésében nyugalomban a vagus hatása dominál, ezért a szimpatikus és paraszimpatikus idegek azonos mértéku neuropátiája esetén a nyugalmi szívfrekvencia emelkedik. Kifejezettebb a szívfrekvencia emelkedése, ha csak a vagus érintett, ez figyelheto meg diabeteses autonóm neuropátia kezdeti szakaszában. [41]
1.3.1.5. Szívfrekvencia állva/fekve Orthostasis alatt a vénás visszaáramlás csökkenése vérnyomáseséshez vezet, amit a szervezet ép vegetatív idegmuködés mellett szívfrekvencia-emeléssel kompenzál. A felállás hatására bekövetkezo szívfrekvencia-emelkedést atropin nem befolyásolja, propranolol azonban gátolja. A bekövetkezo szívfrekvencia-emelkedés, az állva/fekve szívfrekvencia- hányados ezért a szimpatikus idegmuködés mutatója. [98]
11
1.3.1.6. Kézszorítás teszt Kézszorítás hatására – ép szimpatikus idegmuködés mellett – a vérnyomás a perctérfogat emelkedése révén megno. Elmarad a vérnyomás-emelkedés a szimpatikus idegek károsodása esetén. [42]
1.3.1.7. Schellong próba A Schellong próba a felállást követo vérnyomás-változás nyomon követésével a szimpatikus idegmuködést vizsgálja. A felállás hatására a gravitáció miatt az alsó testfél vénás visszaáramlása, így a preload csökken. A bekövetkezo vérnyomás-esést a szervezet
a
szimpatikus
idegrendszer
közvetítésével
létrejövo
értónus-
és
szívfrekvencia-emeléssel kompenzálja. A vérnyomás-esés, mint a szimpatikus idegek károsodásának jele értelmezheto. [42]
1.3.2. Szívfrekvencia-variabilitás
A szívfrekvencia-variabilitás a sinuscsomó vegetatív idegrendszeri szabályozásának hatására létrejövo élettani aritmia. Atropin és propranolol együttes adásával létrehozott kémiai denerváció, illetve transzplantált szívben, sebészi denerváció hatására a szív minden variabilitás nélkül, a sinuscsomó saját frekvenciáján ver. Ezen megfigyelések bizonyítják a vegetatív idegrendszer szerepét a szívfrekvenciavariabilitás (HRV) létrejöttében. [85]
A reflextesztekkel szemben elonye, hogy nem igényli a beteg aktív kooperációját. Hátránya, hogy méréséhez Holter monitor és számítógép szükséges. Mivel mérésének alapja – az EKG R hullámának felismerése – egyszeru, az RR távolságok és így a HRV pontosan mérhetok. A komoly eszközigény ellenére egyszeru használata, az ambuláns vérnyomásméro monitorral való kombinálhatósága, jó reprodukálhatósága és objektivitása, betegtol- vizsgálótól való függetlensége miatt háttérbe szorította a reflexteszteket az autonóm diszfunkció vizsgálatában. [85]
12
1.3.2.1. A szívfrekvencia-variabilitás klinikai jelentosége A szívfrekvencia-variabilitást eloször – a kardiotokogram alapján – a magzati hypoxia észlelésére alkalmazták. Jelentoségét az adta, hogy a szívfrekvenciától függetlenül változott, és annál érzékenyebben jelezte a magzati hypoxiát. [87] Késobb ismerték fel a kardiális mortalitásban betöltött – a korábbi rizikófaktoroktól független – prognosztikus szerepét. Az alacsony szívfrekvencia-variabilitás és a magas kardiális mortalitás közötti kapcsolat nem csak a magas kardiovaszkuláris mortalitással járó betegségekben (miokardiális infarktus, szívelégtelenség, instabil angina, diabetes), hanem a Framingham tanulmány adatai alapján az átlagpopulációban is fennáll [66,69,75,79,82,96,134,137,144]. A kapcsolat legnagyobb klinikai jelentosége azonban miokardiális infarktust követoen van, ahol a klinikumban is felhasználható a rizikó felmérésére [85].
1.3.2.2. A szívfrekvencia-variabilitás értékelése A szívfrekvencia-variabilitást több módon lehet értékelni. A három leggyakrabban alkalmazott módszer a geometriai, az idotartomány- és a frekvenciatartományanalízis.
1.3.2.2.1. A geometriai analízis A geometriai analízis hosszú idotartamú, rendszerint 24 órás mérések elemzésére használható.
Az
RR
távolságok
grafikus
ábrázolásával
szemléletesen,
de
matematikailag nehezen leírható módon értékeli a variabilitást. Leggyakrabban alkalmazott paramétere a trianguláris index. Klinikai értékét több klinikai vizsgálat alátámasztja, köztük egy dializált betegekben mutatta ki prognosztikus értékét [55]. Emellett elonye, hogy általa a kóros, nem sinus eredetu ütések és a zaj könnyen kiszurhetok. [44,84]
1.3.2.2.2. Az idotartomány-analízis Az idotartomány-analízis lényege, hogy az RR távolságok statisztikai számításával jellemzi a szívfrekvencia- variabilitást. Leggyakrabban alkalmazott paramétere az RR távolságok szórása (SDNN), ami a kardiális mortalitás rizikófaktora miokardiális
13
infarktust követoen [75]. Két további gyakran alkalmazott idotartomány-paraméter az rMSSD és a pNN50, mindketto szomszédos ütések közötti különbségek alapján számolható, és a különbségek növekedésével arányosan növekszik. Ezen paraméterek ezért a gyors, ütésrol- ütésre bekövetkezo változásokat, ezek révén a vagus-hatást vizsgálják. Az idotartomány-analízist is a hosszú idotartamú, 24 órás mérések elemzésére alkalmazzák inkább. [71]
1.3.2.2.3. A frekvenciatartomány-analízis A frekvenciatartomány-analízis matematikailag a legbonyolultabb, élettanilag a legkönnyebben értelmezheto módszer. Matematikai alapja a gyors Fourier transzformáció,
ami
a
szívfrekvencia- variabilitást
különbözo
frekvenciájú
komponensekre bontja (spektrum-analízis). Segítségével külön vizsgálható például a magas frekvenciájú légzési aritmia és az alacsonyabb frekvenciájú szívfrekvenciaváltozást létrehozó baroreflex. Zajra, kóros ütésekre érzékenyen változik, ezért inkább rövid ideju, jól kontrollált mérések során javasolt az alkalmazása. Részben ezért, részben az élettani értelmezés megalapozottsága miatt minden mérés során ezt az értékelést alkalmaztam. A szívfrekvencia-variabilitás atropin és propranolol együttes adásával teljes mértékben gátolható, ezért az a ß-adrenerg szimpatikus és a paraszimpatikus aktivitás függvénye. A szívfrekvencia-variabilitás a variabilitás frekvenciájának függvényében azonban eltéro mértékben tükrözi a két efferens idegrendszer aktivitását. Ennek élettani alapja az, hogy míg a vagus ingerlése 400 msec múlva már megmutatkozik a szívfrekvencia csökkenésében, addig a szimpatikus idegek ingerlését 5 másodperc latencia, majd egyenletes szívfrekvencia- növekedés kíséri, ami csak 20-30 másodperc elteltével eredményez egyensúlyi állapotot. A szimpatikus idegrendszer ezért 7 másodpercnél
rövidebb
periódusideju
(0.15
Hz- nél
nagyobb
frekvenciájú)
szívfrekvencia- változásokat nem képes közvetíteni. [52] A 0.15 Hz alatti és feletti frekvenciatartományt ennek megfeleloen alacsony és magas frekvenciatartományra különítjük el.
14
1.3.2.2.3.1. A magas frekvenciájú variabilitás (HFV) A magas frekvenciájú szívfrekvencia-variabilitás azt a frekvenciatartományt öleli fel, melyben már számítható szívfrekvencia-variabilitás (=0.40Hz), és amelyet a szimpatikus idegrendszer még nem képes mediálni (=0.15Hz). A frekvenciatartomány felso határát (0.40Hz) a szívfrekvencia szabja meg, a HRV számításához ugyanis legalább két ütés kell egy periódusba essen, ez pedig alacsony, 50/min frekvencia esetén 0.42 Hz- nél magasabb frekvencián már nem valósulhat meg. Alacsony szívfrekvencia mellett ezért 0.40 Hz- nél magasabb frekvenciájú variabilitás már nem számolható. Azt, hogy a magas frekvenciájú variabilitás (HF V: 0.40-0.15 Hz) a vagus aktivitásának mutatója, bizonyítja, hogy atropinnal teljes mértékben gátolható. [2] A magas frekvenciatartományba (0.15-0.40 Hz = 9-24/perc) esik a légzési aritmia. Élettani jelentosége, hogy effektívebbé teszi az oxigenizációt a belégzés alatti relatív tachycardia létrehozásával [54]. A légzési aritmia több reflex eredménye: a tüdo feszülés-érzékelo receptorai belégzés alatt csökkentik a vagus aktivitását. Emellett a belégzéssel szinkron javul a vénás visszaáramlás, no a vérnyomás, ami a pitvarokból a Bainbridge-reflex révén emeli, a magas nyomású baroreceptorok révén csökkenti a szívfrekvenciát. Paralizált, nem lélegeztetett állatban is észlelheto légzési aritmia, ami azt bizonyítja, hogy centralis neuronok is szerepet játszanak a létrehozásában. Minden reflexív közös efferens ága a vagus, aminek gátlásával a légzési aritmia teljes mértékben gátolható. [2,52] A HFV döntoen a légzési aritmia függvénye. Ez azonban magában hord egy hibaforrást is, a légzési aritmia csak addig esik a magas frekvenciatartományba, amíg a légzés frekvenciája 9 és 24/perc között marad. Ha 9/percnél alacsonyabb frekvenciával lélegzünk, a légzési aritmia ”áttolódik” az alacsony
frekvencia-tartományba,
annak
értékét
emelve.
A
szívfrekvencia-
variabilitást ezért kontrollált frekvenciájú és amplitúdójú légzés mellett pontosabban lehet megítélni. [145] Ez azonban gyermekekben a klinikai kutatásban sem terjedt el, mert a kontrollált légzés által okozott stressz nagyobb hibaforrás, mint a – gyermekekben egyébként ritka – alacsony frekvenciájú légzés [4,92]. Az irodalom a HFV veseelégtelenségben megfigyelt csökkenését egyöntetuen a vagus neuropátiájával magyarázza. Újabb vizsgálatok azonban cáfolták azt az elméletet, hogy az alacsony HFV csak alacsony vagalis aktivitás következménye lehet. A HFV értékét egészséges emberekben ß-adrenerg blokáddal növelték [135]. Ez bizonyította,
15
hogy a szimpatikus idegrendszeri aktivitás – megtartott vagus- muködés esetén – befolyásolni képes a HFV értékét. A lipofil és hidrofil ß-blokkolók azonos mértékben növelik a szívfrekvencia- variabilitást, ezért a ß-adrenerg blokád hatása döntoen a sinuscsomó pacemaker sejtjein kell megvalósuljon, és nem lehet centralis vagusaktivitást növelo hatás [139]. Ez arra utal, hogy a szimpatikus idegi aktivitás a pacemaker sejteken képes elfedni a vagus hatását, ”rezisztenssé” téve azokat a vagus hatásával szemben. A szimpatikus idegrendszer csak akkor képes befolyásolni a HFV értékét, ha van ép vagus- muködés. Ha nincs mit gátolni (atropin adását vagy vagotomiát követoen), akkor a szimpatikus idegi aktivitás nincs hatással a magas frekvenciájú variabilitásra. Összességében, a HFV a vagalis aktivitással egye nesen, a szimpatikus idegi aktivitással fordítottan arányos. [135,139]
1.3.2.2.3.2. Az alacsony frekvenciájú variabilitás (LFV) Az alacsony frekvenciájú variabilitás (LF V: 0.15-0.04 Hz) csak atropin és propranolol együttes adásával gátolható, ezért az mind a szimpatik us, mind a paraszimpatikus idegrendszer aktivitását tükrözi. Ebbe a frekvenciatartományba esik a baroreflex [2]. ß-adrenerg blokád ezt a frekvenciatartományt kétféleképpen tudja befolyásolni: a HFV-nél leírtaknak megfeleloen csökkenti a szimpatikus aktivitás vagus- hatást gátló befolyását, növelve ezzel az LFV értékét, illetve gátolja a szimpatikus idegrendszer variabilitás-növelo hatását, csökkentve ezzel az LFV-t. Az LFV, bár mind a két efferens idegrendszer aktivitását tükrözi, több megfigyelés alapján elsosorban a paraszimpatikus aktivitás függvénye, és a szimpatikus idegrendszeri aktivitással fordítottan arányos [58,96]. A HFV és LFV döntoen közös eredetét támasztja alá a köztük lévo eros pozitív korreláció is (3. táblázat).
16
1.3.2.2.3.3. Az LF/HF hányados Az LFV egy kisebb része szimpatikotónia hatására no, a HFV pedig teljes egészében csökken, ezért hányadosuk, az LF/HF a szimpatikus idegrendszeri aktivitással egyenes arányban változik. A hányadost a szimpatikus aktivitás megítélésére szokták használni. [2]
A szívfrekvencia- variabilitás értékelésének különbözo módszerei ellenére fontos hangsúlyozni, hogy – bár elméleti és kisebb gyakorlati jelentosége van annak, hogy melyik mérési módszert választjuk – azok azonos folyamatot tükröznek. Ezt mutatja a különbözo ido- és frekvenciatartomány-paraméterek közötti eros pozitív korreláció (3. táblázat). Minden paraméter eros pozitív korrelációt mutat a szívfrekvencia reciprokával, az átlagos RR-távolsággal (3. táblázat). Mennél magasabb tehát a szívfrekvencia, annál alacsonyabb a szívfrekvencia-variabilitás. [70] Ez arra utal, hogy a szívfrekvencia- variabilitás minden mért (nem származtatott) paramétere egyenes arányban áll a vagalis és fordított arányban a szimpatikus aktivitással.
3. táblázat A HRV paraméterek és az átlagos RR távolság közötti korrelációk (r értékek) 14 egészséges személy 24 órás vizsgálata alapján [70] paraméter
r-MSSD
pNN50
SDNN
RR
Total power
pNN50
0.96
SDNN
0.78
0.71
RR
0.84
0.89
0.80
Total power
0.94
0.92
0.87
0.86
LFV
0.91
0.81
0.85
0.72
0.93
HFV
0.98
0.92
0.68
0.74
0.88
LFV
0.89
r-MSSD: Az egymást követo RR távolságok különbségének négyzetes átlaga, pNN50: azon szomszédos RR távolságok közötti különbségek százalékos aránya, melyek 50msec-nál nagyobbak, SDNN: a normál RR távolságok statisztikai szórása, RR: átlagos RR-távolság, Total power: A frekvenciatartományanalízis során az összes frekvenciatartomány együttes variabilitása, LFV: az alacsony frekvenciatartományba eso (0.15-0.04Hz) szívfrekvencia-variabilitás, HFV: a magas frekvenciatartományba eso (0.40-0.15Hz) szívfrekvencia-variabilitás.
17
1.3.2.3. Az alacsony HRV és a kardiális mortalitás kapcsolata A szívfrekvencia- variabilitás tehát a sinuscsomó szimpatikus és paraszimpatikus beidegzését tükrözi. Ugyanakkor nem a sinuscsomó, hanem a munkaizomsejtek és az ingerületvezeto rendszer vegetatív szabályozása az elsodlegesen fontos az aritmiák, a hirtelen szívhalál, a kardiális mortalitás patogenezisében [83,89,90]. A klinikumból ismert, szívfrekvencia- variabilitás és kardiális mortalitás között fennálló kapcsolat alapján azonban valószínu, hogy a sinuscsomó és a munkaizomsejtek vegetatív szabályozása hasonló, így a HRV alapján a munkaizomzat vegetatív szabályozását is meg lehet ítélni [75,82].
A
szívfrekvencia-variabilitás
az
RR-távolság,
azaz
a
sinuscsomó
akciós
potenciáljának és spontán diasztolés depolarizájónák változását tükrözi. A szimpatikus idegrendszer ß-adrenerg receptorok révén, az adenil-cikláz enzimet aktiválva emeli a cAMP-szintet. A cAMP a protein kináz A aktiválásával több ioncsatorna foszforilációjához, így ionáramok (az L- és T-típusú Ca++-áramok, a funny (Na+-) áram és a háttér inward Na+-áram) aktivitás- fokozódásához vezet, lerövidítve ezzel a szívciklust, növelve a szívfrekvenciát. Ezen áramok közül – a spontán diasztolés depolarizáció, így a szívciklus meghatározásában – a legfontosabb a ”funny” áram, amit szokás ezért pacemaker áramnak is nevezni. [90] A ß-adrenerg aktiváció hatására ezzel egyidejuleg a munkaizomsejtekben is no az L-típusú Ca++csatornán átfolyó áram, aminek szerepe dönto a munkaizomsejtek citoplazmatikus Ca++-koncentrációjának emelésében. A citoplazmatikus [Ca++] emelkedése pozitív inotrop és aritmogén hatású. [100] A paraszimpatikus idegrendszer sinuscsomóra kifejtett hatása a szimpatikuséval ellentétes. Az acetilkolin – muszkarin- receptorokhoz kötodve – gátolja a fent leírt áramokat, és aktiválja a kolinerg K+-áramot (IK,Ach), amelyek összességben a spontán diasztolés depolarizáció és a szívfrekvencia lassulásához vezetnek. A vagus-tónus légzésszinkron változása, és ezáltal a szívciklus légzésszinkron rövidülésemegnyúlása az alapja a szívfrekvencia- variabilitásnak. A végso szabályozott folyamat, a spontán diasztolés depolarizáció és az akciós potenciál lefutása tehát közös a szimpatikus és a paraszimpatikus idegrendszer esetében. Ez ad magyarázatot arra, hogy miért tudja antagonizálni egymás hatását a két idegrendszer, és miért
18
csökkentheti a szívfrekvencia-variabilitást atropin és – lassabb hatása ellenére – szimpatikotónia egyaránt. A szimpatikotónia Ca++-koncentráció-emelo és aritmogén hatása jól ismert szívelégtelenségben és miokardiális infarktus t követoen [75,82,100]. Azt, hogy a ßadrenerg hatás valóban növeli a kardiális mortalitást, bizonyítja a ß-blokkolók mortalitást csökkento hatása. A szimpatikotónia – alacsony HRV – magas kardiális mortalitás kapcsolat tehát jól ismert, sejtélettani folyamatok szintjén is értheto, és a terápiában kihasznált kapcsolat [51]. Nehezebb azonban értelmezni az alacsony HRV és a magas kardiális mortalitás kapcsolatát, ha azt a vagus károsodásával próbáljuk magyarázni. Bár a vagus által mediált muszkarin típusú receptorok képesek az adenil-cikláz aktivitását csökkentve az L-típusú Ca++-csatornát gátolni, ez a hatás csak elozoleg aktivált csatornán érvényesül, a bazális aktivitással rendelkezo csatornát a vagus nem befolyásolja [101]. Összhangban a sejtélettani alapokkal, kutyákon végzett vizsgálatok alapján a paraszimpatikus idegrendszer csak egyideju szimpatikotónia esetén bír antiaritmiás hatással [83]. Humán vizsgálatban – bár igazolták a vagus kamrai refrakteritást növelo hatását elozetes szimpatikus blokád után is – ez a vagus-hatás szignifikánsan nagyobb lett elozetes ß-adrenerg stimulációt követoen [93]. A vagus tehát képes ellensúlyozni a szimpatikotónia aritmogén hatását, de anélkül ez a hatása nem érvényesül. Összetettebb az a kérdés, hogy hogyan változik a szív aritmia-hajlama, ha – neuropátiát tételezve fel kórokként – a szimpatikus és a paraszimpatikus idegrendszer egyaránt, azonos mértékben károsodik. Kutyákon végzett vizsgálat alapján, adott szívfrekvencián annál alacsonyabb a szív aritmiahajlama, mennél alacsonyabb a szimpatikus és a paraszimpatikus idegrendszer aktivitása [59]. Macska denervált in situ
készítményen
a
szív
fibrillációs
küszöbpotenciálja
a
szimpatikus
és
paraszimpatikus idegek átvágását követoen no, aritmia- hajlama csökken [128]. Összhangban az állatkísérletek eredményével, familiaris dysautonomiában egyideju szimpatikus és paraszimpatikus idegkárosodás esetén az aritmiák nem jellemzo halálokok (2. táblázat [13]). Ha tehát a két idegrendszer aktivitása egyaránt alacsony, a szimpatikus idegrendszeri károsodás hatása dominál, és az aritmia-hajlam csökken. Mindez ellentétben áll a krónikus veseelégtelenségben tapasztaltakkal, ahol a neuropátia az aritmia-hajlam növekedésével jár együtt.
19
1.3.3. Impedancia kardiográfia
Az impedancia-kardiográfia nem közvetlenül a vegetatív idegrendszer muködését vizsgálja, munkámban azonban az orthostasis hatására bekövetkezo hemodinamikai változások nyomonkövetésével segítette a reflextesztek eredményének értelmezését. Az impedancia kardiográfia a pulzustérfogat mérésére alkalmas non- invazív módszer. A mellkas magas frekvenciájú (40-100kHz), alacsony amplitúdójú, konstans energiájú árammal szembeni ellenállását méri. Az impedancia váltóáramú ellenállás, az ohmikus, a kapacitív és az induktív ellenállás eredoje. 40-100kHz frekvencia mellett a mellkasi impedancia 5%-a kapacitív, 95%-a ohmikus ellenállás. Ezen a frekvencián induktív ellenállása gyakorlatilag nincs a mellkasnak. Mellkasi impedanciát eloször Atzler és Lehman az 1930-as években mért. Számos fejlesztésre volt azonban szükség ahhoz, hogy az impedancia kardiográfia – néhány betegségtol (pl. harmad- és negyedfokú
aorta- insufficientia,
súlyos
kamrai
dyskinesis)
eltekintve
–
a
pulzustérfogat hiteles méroeszköze lehessen. Jelentoségét az adja, hogy a korábbi perctérfogat- meghatározó
módszerekkel
(Fick-módszer,
indikátordilúciós-,
termodilúciós eljárás) szemben noninvazív. [60,106,107]
Az IKG készülék 4 Einthoven elvezetésben lévo elektróda és egy fonokardiográf segítségével elektrokardiogramot és szívhangokat is regisztrál. Az elektro- és a fonokardiogram a szívciklus felismerésében és az impedancia-görbe értékelésében segíti a muszert. Az impedancia kardiográf két paraméter mérésére képes:
–
Méri a mellkasi alapimpedanciát. Ennek értéke egészséges emberben 20-30? . Változása elsosorban a mellkas folyadéktartalmának függvénye. Tüdooedema, hypervolaemia
talaján
a
mellkas
folyadéktartalma
megno,
impedanciája
lecsökken. Az alapimpedancia mérése ezért hasznos segítséget nyújthat hemodializált betegekben a hypervolaemiás állapot és a száraz testtömeggyarapodás elkülönítésében [91,109].
20
–
A mellkasi impedancia változásának sebességébol képes meghatározni a pulzustérfogatot. A szövetek, szervek közül a vér ellenállása (150? cm) a legkisebb (vázizom-400? cm, szív-450? cm, tüdo-1450? cm, zsír-2000? cm), így a mellkasi impedancia elsosorban a mellkas folyadéktartalmának a függvénye. A mellkasi
impedancia
szívciklusonként
bekövetkezo
változása
az
aorta
ascendensben lévo véráramlásnak a következménye. Szisztole alatt a felszálló aorta vértartalma gyorsan növekszik, így az impedancia hirtelen csökken. Ez a vérmennyiség a szisztole kezdetén a kamrában, egy elektromosan szigetelt térben van, ezért nem befolyásolja jelentos mértékben az impedanciát. A véráramlás hatására létrejövo impedancia- változás azonban mindössze néhány tized ohm, 12%-a az alapimpedanciának. [60,140]
21
1.4. Az urémiás neuropátia Az urémiás neuropátia a krónikus veseelégtelenség ismert, gyakori szövodménye. A dialízis kezelés kezdetén a betegek 65%-a [47], tartós dialízis kezelést követoen 80%uk érintett [37]. Egyaránt érinti a szomatikus és a vegetatív idegeket. Kialakulásának valószínusége a glomeruláris filtrációs ráta (GFR) csökkenésével no. Rendszerint nem okoz tüneteket, amíg a GFR nem csökken 12-20ml/min alá. Tesztek segítségével a tünetek megjelenése elott ki lehet mutatni. Elorehaladott esetekben axonalis degeneratio és myelinhüvely-károsodás jellemzi. [24,37]
1.4.1. Az urémiás szomatikus neuropátia A
szomatikus
neuropátia
ritkán
mononeuropátia,
rendszerint
disztális,
szomatoszenzoros, szimmetrikus polineuropátia formájában jelentkezik, mely a végtagokon gyengeséget, görcsöket, ”nyugtalan láb” szindrómát, a kéz- és lábfejeken érzészavart (viszketést, bizsergést, hypaesthesiát) okozhat. Fizikális vizsgálattal a mélyreflexek kiesése, izomatrophia, csökkent tapintás- és fájdalomérzet észlelheto. A tünetek tehát jelentos átfedést mutatnak a familiaris dysautonomia szomatikus idegrendszeri tünettanával. A károsodás mértékét idegvezetési sebesség mérésével lehet vizsgálni. A szenzoros idegek vezetési sebessége a betegek nagyobb részében (>90%) csökkent, mint a motoros idegeké (40%). A GFR és az idegvezetési sebesség között pozitív korreláció áll fenn. Kimutatták a B12 vitamin [74] és a cink-pótlás [125] idegvezetési sebesség- fokozó hatását. In vitro pedig összefüggést találtak az axonalis károsodás és az urémiás plazma egy kromatográfiás frakciójának tubulin polimerizációra gyakorolt gátló hatása [23], illetve a mielinhüvely-károsodás és egy, az adenozin deamináz enzimet gátló alacsony molekulatömegu, dializálható anyag között [120]. Ezek a felismerések egyelore nem vezettek specifikus terápia bevezetéséhez [37,47]. Transzplantációt követoen a neuropátia javul [56]. Mivel a szomatikus és az autonóm neuropátia elofordulása és klinikai lefolyása eltéro, a két betegség valószínuleg két külön entitás eltéro patomechanizmussal [56,141].
22
1.4.2. Az urémiás autonóm neuropátia
1.4.2.1. Tünettan Az urémiás autonóm neuropátia tüneteit a 4. táblázat mutatja be. [26]
4. táblázat Az autonóm diszfunkció tünetei krónikus veseelégtelenségben [26] Aritmiák Csökkent baroreceptor-érzékenység Orthostaticus hypotensio Perzisztáló hypotensio Hemodialysis hypotensio A vérnyomás circadian ritmusának eltunése A vérnyomás-növekedés elmaradása vasoconstrictor adását követoen Impotencia Csökkent izzadságmirigy-funkció Gasztrointesztinális motilitászavar
A tünetek az utolsó három kivételével a kardiovaszkuláris szervrendszert érintik és a vérnyomás- ingadozások kivételével nem mutatnak átfedést a familiaris dysautonomia tünettanával (1. táblázat).
1.4.2.2. Diagnózis A Medline orvosi adatbázisból kikeresett (2003. augusztus) legfrissebb 30, urémiás autonóm neuropátiát vizsgáló angol nyelvu közlemény 67%-ában szívfrekvenciavariabilitást, 23%-ában pedig kardiovaszkuláris reflexteszteket alkalmaztak az urémiás autonóm neuropátia diagnózisának felállítására [17,22,25,28,29,34,49,50,53, 63,73,76,81,88,105,112,114,116,118,127,133,136,143,147,148,150,154].
23
1.4.2.2.1. A kardiovaszkuláris reflextesztek veseelégtelenségben A
Ewing- féle
kardiovaszkuláris
reflexek
vizsgálata
vezetett
az
urémiás
kardiovaszkuláris autonóm neuropátia felismeréséhez. Számos vizsgálat igazolta a reflextesztek kóros eredményét végstádiumú veseelégtelenségben [40,56,86,124,136]. A vizsgálatok a betegek felében mutattak paraszimpatikus károsodást. Szimpatikus károsodást a betegek felében [40], illetve nem találtak [56].
1.4.2.2.2. Szívfrekvencia-variabilitás veseelégtelenségben Ma az urémiás autonóm diszfunkció diagnózisa gyakorlatilag a szívfrekvenciavariabilitás mérésén alapszik. A magas frekvenciájú variabilitás csökkenését paraszimpatikus károsodás jeleként, az alacsony frekvenciájú variabilitás csökkenését szimpatikus károsodás jeleként értelmezi az irodalom [28,53,65,73,105,114,132,143, 148]. Ezen következtetések azonban a szívfrekvencia- variabilitás újabb, 1.3.2.2.3.2 pont alatt ismertetett értelmezése alapján támadhatók [58,96,135,139]. A szívfrekvencia-variabilitás nem lehet specifikus az urémiás autonóm neuropátia diagnózisában, hiszen az több más – neuropátiával nem járó – betegségben is csökkent [69,82,96,134]. Specifikus, pontos diagnosztikus módszer hiányában pedig nem ismert, hogy milyen a reflextesztek és a HRV specificitása és szenzitivitása az autonóm neuropátia vizsgálatában. Rókafogtacsuka, hiszen a reflextesztek és a szívfrekvencia-variabilitás azért alkalmasak az autonóm neuropátia diagnózisára, mert kóros eredményt mutatnak veseelégtelenségben, és azért mondunk egy veseelégtelen beteget neuropátiásnak, mert a reflextesztjeinek eredménye vagy a szívfrekvencia-variabilitása kóros. A korábban bemutatott elméleti alapok ugyan alátámasztják, hogy a reflextesztek és a HRV csökkenése az autonóm idegrendszer megváltozott muködését mutatják, de az, hogy amit mutatnak, az neuropátia, biztonsággal nem állítható. A kardiális mortalitás és a szívfrekvencia- variabilitás közötti kapcsolat felismerése azonban olyannyira elotérbe helyezte a szívfrekvencia-variabilitást, hogy az vált fontossá, hogy mi vezet a HRV csökkenéséhez, és nem az, hogy alkalmas-e a HRV a neuropátia diagnózisára. Az irodalom mindazonáltal a HRV és a reflextesztek kóros eredményét, mint a neuropátia hatását értelmezi [28,40,53,56,65,73,86,105,114,124, 132,143,148].
24
1.4.2.3. Gyakoriság, klinikai lefolyás Autonóm diszfunkció végstádiumú veseelégtelenségben a különbözo vizsgálatok szerint 32-63%-ban fordul elo [40,65,143]. A károsodás a legsúlyosabb fokú a predializált betegek körében [56]. Egyetlen hemodialízis kezelés képes javítani a vegetatív muködést [46]. Peritoneális és hemodializált betegek vegetatív idegrendszeri muködése hasonló mértéku károsodást mutat [86]. Keresztmetszeti és prospektív vizsgálatok egyaránt azt mutatták, hogy transzplantációt követoen szinte teljes mértékben helyreáll a vegetatív idegrendszeri muködés. Az urémiás autonóm neuropátia tehát reverzibilis. [114,123,136,148] Az urémiás autonóm neuropátia gyermekkori kialakulásáról nem volt irodalmi adat.
1.4.2.4. Prognózis A szívfrekvencia- variabilitás csökkenése végstádiumú veseelégtelenségben is független kardiovaszkuláris rizikófaktor [48,53,55,62]. Egy 120 beteget átlagosan 26 hónapig követo prospektív vizsgálat alapján a triangularis index 1 standard deviációval való csökkenése a korra, szérum albumin- szintre, diabetes és koronária betegség fennállására való korrekciót követoen a kardiális mortalitás 3.28 (95%CI: 1.08-9.95) relatív rizikójával járt együtt [48]. Emellett, egy szintén prospektív vizsgálat alapján a hemodializált betegekben gyakori hirtelen szívhalál egyetlen szignifikáns rizikófaktora a HRV csökkenése [55].
1.4.2.5. Patomechanizmus Az urémiás autonóm diszfunkció patomechanizmusa nem ismert. A reflextesztek és a szívfrekvencia- variabilitás vizsgálatával számos megfigyelést írtak le, és több elképzelés született magyarázatára:
–
A parathormon kóroki szerepét állatkísérletek vetették fel. Parathyreoidectomiát követoen
krónikus
veseelégtelen
patkányok
norepinefrinre
adott
kóros
vasoconstrictor válasza helyreállt [61]. Humán prospektív vizsgálat azonban nem mutatott javulást a vegetatív idegrendszeri muködésben parathyreoidectomiát követoen [155]. Emellett, primer hyperparathyreosisban az idegvezetési sebesség
25
normális [104]. A parathormon közvetlen kóroki szerepe tehát nem valószínu [86]. –
Egy 187 hemodializált beteget vizsgáló tanulmány alapján a szívfrekvenciavariabilitást szignifikáns mértékben meghatározó tényezok: az életkor, a hematokrit érték, a testtömeg-index, a dialízis kezelés idotartama, a dohányzás és a diabetes. A dialízis kezelés tartama kivételével ezen összefüggések az átlagpopulációban is ismertek, de összesen is csak 31%-át magyarázták a dializált betegekben megfigyelt variabilitás-csökkenésnek. [132]
–
Szignifikáns javulást figyeltek meg a dializált betegek reflextesztjeiben acetátdialízisrol bikarbonát-dialízisre váltást követoen [142].
–
Hasonló javulást figyeltek meg a Valsalva- hányadosban az opiát antagonista naloxon intravénás adását követoen [153].
–
Összefüggésbe hozták a vegetatív reflexek károsodását az alvási apnoék alatt fellépo hypoxiával is [154].
–
Fizikai aktivitás hatására szignifikáns mértékben emelkedo szívfrekvenciavariabilitást és csökkeno aritmia-készséget írtak le [34].
–
Szignifikáns korrelációt találtak a többszörösen telítetlen zsírsavak vérszintje és a szívfrekvencia- variabilitás között dializált betegekben [30].
Ezen vizsgálatok közül randomizált csak a fizikai aktivitás hatását leíró volt. Egyik sem vezetett a patomechanizmus teljes megértéséhez és széles körben elterjedt terápiás megfontolásokhoz sem.
1.4.2.6. Kérdések Az urémiás autonóm neuropátia irodalmában több ellentmondás rejlik: –
Miért nem figyelhetok meg urémiában a familiaris dysautonomia vegetatív idegrendszeri tünetei és halálokai?
–
Miért jár a szimpatikus és a paraszimpatikus idegrendszer egyideju károsodása fokozott kardiális mortalitással?
–
Mit tükröz az alacsony frekvenciájú szívfrekvencia-variabilitás csökkenése urémiában?
26
2. Célkituzések A bevezetoben megfogalmazott kérdésekre az alábbi klinikai vizsgálatokkal kerestem választ.
1) Az urémiás autonóm diszfunkció gyermekkori elofordulásának vizsgálata egyszeru
reflextesztekkel
és
a
szívfrekvencia- variabilitás
változásának
elemzésével predializált, dializált és transzplantált gyermekekben.
2) Az urémiás autonóm diszfunkcióhoz vezeto kórfolyamat elemzése
I. a reflextesztek alatt létrejövo hemodinamikai változások mérésével.
II. a
szívfrekvencia
és
a
szívfrekvencia- variabilitás
kapcsolatának
összehasonlításával egészséges, hypertoniás és veseelégtelen gyermekekben.
III. a szimpatikus idegrendszer szerepének tisztázásával, ß-adrenerg blokád szívfrekvencia- variabilitásra gyakorolt hatásának meghatározása révén.
27
3. Módszer
3.1. Az I. vizsgálat módszerei Az I. vizsgálatban az urémiás autonóm diszfunkció gyermekkori elofordulását vizsgáltam kardiovaszkuláris reflextesztek segítségével.
3.1.1. Betegek
Az I. sz. Gyermekklinikán kezelt 10 dializált (DIAL) és 10 transzplantált (NTX) gyermeket vizsgáltam. A dializált gyermekek 3.7 éve (átlag, tartomány: 0.3-7 év), a transzplantáltak 5.8 éve (átlag, tartomány: 1.3-9.0 év; DIAL versus NTX: p=0.050) szorultak vesepótló kezelésre. A transzplantált gyermekek 4.4 éve (átlag, tartomány: 1-7.5 év) estek át a transzplantáción. A dializált betegek közül 8 gyermek hemo-, két gyermek (7 és 11 éves) peritoneális dialízis kezelés alatt állt. A vizsgálatokat délelott végeztem, hemodializált gyermekeket mindig közvetlenül a dialízis kezelés elott vizsgáltam. A fontosabb klinikai jellemzoket az 5. táblázat tartalmazza.
5. táblázat A vizsgált betegek klinikai jellemzoi. dializált
transzplantált
n (F/M)
10 (5/5)
10 (5/5)
kor (év)
15.2 (11.8-18.6)
17.3 (14.7-19.9)
NSz
testtömeg (kg)
35.1 (26.5-43.6)
44.5 (36.3-52.7)
0.08
142 (132-153)
148 (138-158)
NSz
1.17 (0.98-1.36)
1.35 (1.20-1.51)
NSz
GFR (ml/min/1.73m )
9.2 [8.5-9.6]
53.0 [31.2-73.5]
<0.001
hematokrit (%)
30.5 [27-31]
37.5 [34.5-41.0]
=0.001
testmagasság (cm) 2
testfelszín (m ) 2
p
A görbe zárójelben lévo adatok átlagok (95%CI). A szögletes zárójelben lévok mediánok [quartilisek]. (F/M: lány/fiú, GFR: glomeruláris filtrációs ráta, NSz: nem szignifikáns)
28
A testfelszínt a testmagasság és a testtömeg alapján a perctérfogat- és pulzustérfogatindexek számításához irodalmi nomogram alapján számítottam [94]. Nem volt szignifikáns különbség a két csoport átlagos életkora, magassága, testfelszíne és testtömege között. A transzplantált csoport GFR értéke kisfokú, a dializált csoporté a végstádiumú veseelégtelenségre jellemzo csökkenést mutatott. A dializált csoport hematokrit értéke alacsonyabb volt. A dializált betegek diagnózisai RPGN (1), juvenilis nephronophthisis (1), VACTERL asszociáció (1), interstitialis nephritis (1), MPGN (1), bilateralis hypoplasia (1), obstruktív nephropathia (1), Noonan szindróma (1), acrorenalis szindróma (1) és ARPKD (1) voltak. A transzplantált betegeké ARPKD (2), hypoplasia (2), obstruktív nephropathia (2), FSGS (2) és MPGN (2) voltak.
3.1.1.1. Gyógyszerek Nyolc dializált (80%) és 6 transzplantált (60%) beteg kapott vérnyomáscsökkento szert a vizsgálat ideje alatt. A vérnyomáscsökkento kezelés ACE- gátlóból (enalapril vagy captopril: 6 dializált és 3 transzplantált beteg), dihidropiridin típusú calcium csatorna-blokkolóból (nifedipin: 6 dializált és 2 transzplantált beteg), ß-blokkolóból (propranolol vagy metoprolol: 3 dializált és 3 transzplantált beteg) és/vagy a-receptor blokkolóból (prazosin: 2 dializált beteg) állt. Etikai okokból a vérnyomáscsökkento kezelést nem függesztettük fel a vizsgálat ideje alatt.
29
3.1.2. Módszer
3.1.2.1. A reflextesztek A reflextesztek élettani alapja az 1.3.1. pont alatt, a 10-12. oldalon található, itt csak a módszertanukat részletezem.
3.1.2.1.1. 30/15 hányados A betegek a vizsgálat kezdetén feküdtek, majd gyorsan, 1-2 másodperc alatt felálltak. A gyors felállás azonban a gyermekeknek nem mindig sikerült. Egy újabb vizsgálat pontosabbá tette a tesztet azáltal, hogy elotérbe helyezte a felállást követo maximális és minimális szívfrekvencia mérését a 30. és a 15. ütéshez való merev ragaszkodással szemben [151]. Ennek megfeleloen – a lassabb felállásokból adódó hibákat kiküszöbölendo – a 21-39. ütések közötti legna gyobb és a 6-24. ütések közötti legkisebb RR távolság hányadosát számoltam [151]. Felnottekben a 30/15 hányados kóros 1.01 alatt, határérték az 1.01-1.03 tartomány [43]. Gyermekkori referencia-érték nem állt rendelkezésre, ezért a teszt eredményét csak a két csoport között hasonlítottam össze, kóros értéket nem kerestem.
3.1.2.1.2. Valsalva manover A Valsalva próba során a gyermekek 15 másodpercen át fújtak egy vérnyomásmérot 40 Hgmm nyomást tartva fenn. A Valsalva-hányadost a fújást követo 1 perc alatt regisztrált legnagyobb és a fújás alatt regisztrált legkisebb RR távolság hányadosaként számoltam. [42] Hasonlóan a 30/15 hányadoshoz, csak felnottkori referenciaérték állt rendelkezésre (kóros a Valsalva hányados 1.1 érték alatt, határérték 1.1 és 1.2 között, normál 1.2 felett [43]), ezért a teszt eredményét csak a két csoport között hasonlítottam össze, kóros értéket nem kerestem.
30
3.1.2.1.3. Hyperventilatio A gyermekek fekvo helyzetben 1 percen át hatszor vettek levegot, 5 másodpercen keresztül maximálisan be-, majd 5 másodperc alatt kilélegeztek. A hyperventilatio alatt EKG-regisztrálás történt. A belégzés alatt mért legmagasabb és a kilégzés alatt mért legalacsonyabb szívfrekvencia különbségét értékeltem. A maximális és minimális szívfrekvenciát a minimális és maximális RR távolság alapján számoltam. A normál tartomány alsó határa életkortól függetlenül 20 min-1 . A vizsgálatot háromszor ismételtem meg, a 3 vizsgálatból a legnagyobb szívfrekvencia-különbséget értékeltem. [14,42]
3.1.2.1.4. Nyugalmi szívfrekvencia A Schellong próba, a Valsalva próba és a kézszorítás teszt elott, fekvo helyzetben, legalább 3 perc nyugodt fekvést követoen mért szívfrekvenciák átlagát értékeltem. A nyugalmi szívfrekvenciát korspecifikus normál értékhez viszonyítottam (6. táblázat) [14]. 6. táblázat Nyugalmi szívfrekvencia felso 95%-os konfidencia határa az életkor függvényében [14]
életkor(év)
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
NYF (min-1 )
117
114
112
109
107
104
102
99
97
94
92
89
87
NYF: nyugalmi szívfrekvencia
3.1.2.1.5. Szívfrekvencia állva / fekve Az orthostasis 1. perce alatt EKG-regisztrálást végeztem. Az EKG által mért átlagos szívfrekvenciát a nyugalmi szívfrekvenciával osztva kaptam meg a szívfrekvencia állva/fekve hányadost. [14] A normál tartomány alsó határa itt is korfüggo (7. táblázat) [14]. 7. táblázat Állva/fekve mért szívfrekvencia-hányados alsó 95%-os konfidencia határa egészséges gyermekekben [14]
életkor Á/F
6
7
8
9
10
11
12
13
14
1.16 1.15 1.14 1.14 1.13 1.12 1.12 1.11 1.1
Á/F: az állva és fekve mért szívfrekvencia hányadosa
31
15
16
17
18
1.1 1.09 1.09 1.07
3.1.2.1.6. Kézszorítás teszt A teszt során a gyermekeknek ökölbe kellett szorítani a kezüket 1 percen át, maximális erovel [14]. Megmértem fekve, nyugalomban, majd a kézszorítás végén a vérnyomást és a teszt alatt bekövetkezo diasztolés vérnyomás-emelkedést értékeltem. A méréshez validált, nemzetközileg elfogadott oszcillometriás ambuláns vérnyomásmonitort (ABPM-04, Meditech Kft, Budapest) használtam [16,97,122]. A diasztolés vérnyomás-emelkedés alsó határa korfüggo (8. táblázat) [14]. 8. táblázat Egy perces kézszorítás hatására bekövetkezo diasztolés vérnyomás-emelkedés alsó 95%-os konfidencia határa egészséges gyermekekben [14]
életkor(év)
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
DVE (Hgmm)
-4
-3
-3
-2
-1
0
1
2
3
4
4
5
6
DVE: diasztolés vérnyomás-emelkedés
3.1.2.1.7. Schellong próba A Schellong próba során a gyermekeknek fél óra fekvés után kellett 15 percig állniuk. A fekvés utolsó 5 percében ABPM-04 segítségével megmértem kétszer a vérnyomást és a szívfrekvenciát, illetve impedancia kardiográf (IKG-M401, ASK Kft, Budapest) segítségével a pulzustérfogatot. A vérnyomásmérést az orthostasis alatt az 1. és 15. percben, az impedancia-mérést a 15. percben megismételtem. Az impedancia kardiográf a vérnyomás, szívfrekvencia és pulzustérfogat adatokból perifériás rezisztenciát számolt. Az 1. perc során bekövetkezo szisztolés vérnyomásváltozást hasonlítottam össze egészséges gyermekek irodalmi referenciaértékével. Eszerint kórosnak kell tekinteni az orthostaticus próbát, ha az állás 1. perce alatt – az életkortól függetlenül – 15 Hgmm–nél nagyobb mértékben csökken a szisztolés vérnyomás [14]. A 15 perc állás során bekövetkezo szívfrekvencia-, szisztolés vérnyomás-, pulzustérfogat és szívfrekvencia-változásokat a dializált és a transzplantált csoport összehasonlításával mutatom be.
32
3.1.2.1.8. A gyermekek vegetatív idegrendszeri állapotának értékelése a tesztek összesített eredménye alapján Azon 5 teszt alapján, melyeknek volt irodalmi, korban megfelelo referenciaértéke értékeltem minden gyermek vegetatív idegrendszeri muködését [14]. Egy teszt kóros eredménye 2, határértéke 1 pontot jelent. Az összpontszám alapján az autonóm neuropátia mértéke a következoképpen ítélheto meg [7,68]: 0-1 pont: normális vegetatív muködés 2-3 pont: enyhe, 4-6 pont: kifejezett, 7-10 pont: súlyos autonóm neuropátia
3.1.2.2. Statisztika Az adatok eloszlását a Shapiro-Wilk’s W teszt segítségével vizsgáltam. A normál eloszlású adatokat (kor, testméretek, hyperventilatio, nyugalmi szívfrekvencia, szívfrekvencia állva/fekve, Schellong próba és impedancia kardiográffal mért adatok) átlag (95%CI) formában, a nem- normál eloszlású adatokat (GFR, hematokrit, 30/15 hányados, Valsalva és kézszorítás teszt eredménye, illetve összpontszám) medián [quartilisek] formában adtam meg. A két csoport adatait normál eloszlás esetén Student kétmintás t próbával, nem- normál eloszlás esetén Mann-Whitney U teszttel hasonlítottam össze. A nyugalmi szívfrekvencia vizsgálata során az életkor hatását kovariancia-analízissel (ANCOVA) korrigáltam. Minden számításhoz a Statistica 5.0 szoftvert használtam.
33
3.2. A II. vizsgálat módszerei A II. vizsgálatban a szívfrekvencia-variabilitás csökkenését vizsgáltam gyermekkori urémiában. Az urémia és a szimpatikotónia szívfrekvencia-variabilitásra gyakorolt hatását billeno asztal segítségével és hypertoniás, nem urémiás betegek bevonásával hasonlítottam össze.
3.2.1. Betegek Az I. sz. Gyermekklinikán gondozott hemodializált (HD), transzplantált (NTX), dialízis kezelésre nem szoruló urémiás (urémia (URE); GFR:15-75 ml/min*1.73m2 ), és hypertoniás, de nem urémiás (hypertonia (Hyp); GFR>75ml/min*1.73m2 ) betegeket vizsgáltam. A kontroll csoport egészséges, önkéntes gimnazistákból és orvostanhallgatókból állt. Hasonló volt a csoportok életkora és nemi megoszlása. A GFR a hypertonia csoport kivételével minden betegcsoportban alacsony volt a kontroll csoporthoz képest. Az urémia és a transzplantált csoport GFR értéke nem különbözött. Hasonló volt a betegcsoportok artériás középnyomása, függetlenül attól, hogy azt Hgmm-ben vagy standard deviációs számként (Z-szám) fejeztem ki [122]. (9. táblázat)
9. táblázat A vizsgált csoportok fontosabb klinikai jellemzoi Hemodializált csoport dialízis elott
15 [8/7]
n (F/M)
Urémia
Hypertonia
Kontroll
csoport
csoport
csoport
csoport
16 [8/8]
10 [7/3]
19 [9/10]
25 [13/12]
16.5
16.4
14.1
14.7
16.1
[12.75 – 19.2]
[13.7 – 18.7]
[11.0 – 15.3]
[11.9 – 17.1]
[15.4 – 16.4]
(ml/
9.7 [8.6 – 11.4]
67 [54 – 73]
56 [35 – 65]
109 [91 –
109 [99 –
2
***
***
***
117]
117] 77 [74 – 81]
Kor (év)
GFR
dialízis után
Transzpl.
min*1.73m )
93 [86 – 102]
90 [81 – 96]
92 [85 – 95]
94 [85 – 97]
92 [89 – 96]
(Hgmm)
***
***
***
***
***
MAP
2.66
1.61
2.03
2.47
1.90
-0.83
[0.97 – 4.10]
[-1.15–
[1.08 – 2.56]
[0.61 – 2.98]
[0.97 – 2.69]
[-1.71 – -
***
+2.83]
***
***
***
0.28]
MAP
(Z-szám)
***
Az adatok mediánok [quartilisek]. (F/M: lány/fiú, GFR: glomeruláris filtrációs ráta, MAP: artériás középnyomás, a kontroll csoporthoz viszonyított szignifikancia-szint: *** = p < 0.001)
34
A hemodializált betegek 47 hónapja (medián, tartomány: 0.2-103) álltak dialízis kezelés alatt. A transzplantált betegek 46 hónapja (medián, tartomány: 12-123) estek át a transzplantáción. A hemodializált csoport diagnózisai krónikus pyelonephritis (4), bilateralis hypoplasia (4), Alport szindróma (3), obstruktív nephropathia (2), MPGN (1) és ARPKD (1) voltak. A transzplantált csoport diagnózisai ARPKD (3), bilateralis hypoplasia (2), juvenilis nephronophthisis (2), obstruktív nephropathia (2), FSGS (2), interstitialis nephritis (1), MPGN (1), cystinosis (1), trauma (1) és krónikus pyelonephritis (1) voltak. Az urémia csoport diagnózisai intersitialis nephritis (4), lupus nephritis (2), HUS (1), bilateralis vese- hypoplasia (1), FSGS (1) és IgA nephropathia (1) voltak. A hypertonia csoport diagnózisai pedig esszenciális hypertonia (8), obesitas (3), IgA nephropathia (3), renovaszkuláris hypertonia (1), membranosus glomerulonephritis (1), reziduális hypertonia hemolítikus urémiás szindrómát követoen (1), krónikus pyelonephritis (1) és Imerslund szindróma (1). Egy beteg sem szenvedett diabetes mellitusban. A betegek testfelszínre korrigált GFR értékét a Schwartz-egyenlet alapján számoltam [119]: GFR [ml/min*1.73m2 ] = k * magasság [cm] / plazmakreatinin [micromol/l] (k=49 lányok, és 62 fiúk esetében) A reziduális vizeletmennyiséget 24 órán át gyujtött vizelet- mennyiség alapján ítéltem meg. A testtömegre korrigált értékét vizsgáltam. A hypertonia diagnózisát 24 órás ambuláns vérnyomásmérés és testmagasságra korrigált irodalmi referenciaérték alapján állítottuk fel [122]. Tíz hemodializált (67%), 6 transzplantált (38%) és 9 urémia (90%) beteg volt hypertoniás. Tizenegy újonnan diagnosztizált hypertonia beteg (58%) nem részesült vérnyomáscsökkento terápiában a vizsgálatot megelozoen.
35
3.2.1.1. Gyógyszerek Tíz hemodializált (67%), 6 transzplantált (38%), 8 hypertonia (42%) és 9 urémia (90%)
beteg
kapott
vérnyomáscsökkento
szert
a
vizsgálat
idején.
A
vérnyomáscsökkento kezelés enalaprilból (7 dializált, 8 hypertonia, 6 urémia és 3 transzplantált beteg), dihidropirid in típusú calcium csatorna-blokkolóból (nifedipin vagy amlodipin: 6 dializált, 1 hypertonia, 5 urémia és 6 transzplantált beteg) és/vagy ß-blokkolóból (propranolol, metoprolol vagy atenolol: 1 hypertonia, 5 hemodializált, 3 urémia és 3 transzplantált beteg) állt. A reggeli vérnyomáscsökkento kezelést a vizsgálat utánra halasztottuk, de ennél hosszabb idore nem függesztettük fel a terápiát. A gyógyszerek hatásának kiküszöbölése céljából a vérnyomáscsökkento kezelésben nem részesülo betegek szívfrekvencia- variabilitását külön is értékeltem.
3.2.1.2. Dialízis Dialízis kezelés heti háromszor, 4 órán (medián, tartomány: 3-5) keresztül történt, Gambro AK 10 rendszeren, cuprophan membránnal és bikarbonát pufferrel.
3.2.2. Módszer
3.2.2.1. A vizsgálat menete A vizsgálat egy csendes szobában 7 és 14 óra között, dializált betegek esetében közvetlenül hemodialízis kezelés elott és után történt. A fekve mért értékeket 30 perc nyugodt fekvés utolsó 10 perce alatt mértem. A vérnyomást a 30 perc nyugodt fekvés végén mértem meg. Ezt követoen a billeno asztalt 65º-os anti- Trendelenburg helyzetbe hoztam, maximum 10 percig. Ha a gyermek szédülésre panaszkodott, a billeno asztalt korábban visszaállítottam a kiindulási, vízszintes helyzetbe. Az ”orthostasis”-ra jellemzo szívfrekvencia és szívfrekvencia-variabilitás értékeket a 65ºos anti- Trendelenburg helyzet teljes idotartama alatt mértem. Rövid orthostasis (<5 min) miatt két kontroll személy orthostasis-értékét nem értékeltem. Hat hemodializált beteget – kérésükre – nem vizsgáltam anti-Trendelenburg helyzetben.
36
3.2.2.2. A vizsgálat értékelése Minden mérést Cardiotens-01 (Meditech Kft, Budapest) készülékkel, kombinált Holter- és vérnyomás- monitorral végeztem [16,97]. Az adatokat a Medibase 1.35 szoftver (Meditech Kft) segítségével értékeltem. A sinus-ritmus fennállását a készülék által készített elektrokardiogramon vizuálisan ellenoriztem. Minden személy sinusritmusban volt. A szívfrekvencia-variabilitás számításakor a kóros QRS komplexeket a szoftver nem vette számításba (<2%). A szoftver a szívfrekvencia-variabilitás frekvenciatartomány-paramétereit 256 másodperc hosszú szegmensek alapján, gyors Fourier analízis segítségével számítja. Ha a vizsgált idotartam a 256 másodperc hosszú szegmens többszöröse, az egymást követo, de át nem fedo szegmensek átlaga kerül kiszámolásra. Mivel a vizsgált idotartamba (10 perc) két ilyen szegmens fért, a mért szívfrekvencia-variabilitás adatok két szegmens átlagai. A magas (HFV) és alacsony frekvenciájú (LFV) szívfrekvencia- variabilitást, és ezek hányadosát (LF/HF) értékeltem. A variabilitás-értékeket abszolút értékben [sec2 /Hz] fejeztem ki. [2,85]. A szívfrekvenciát (HR), mint a mérés ideje alatt regisztrált összes R hullám egy percre eso átlagát számítottam. A szívfrekvenciát a szimpatovagalis hatás szemléltetése céljából
a sinuscsomó saját frekvenciájától (IHR) való százalékos
eltérésként (HR? IHR%) fejeztem ki [3]: HR? IHR% [%] = (HR / IHR - 1) * 100 A sinuscsomó saját frekvenciáját az életkorból a következo egyenlet alapján számítottam [64]: IHR [min-1 ] = 118.1 - (0.57 * kor [év]) Az artériás középnyomást Hgmm-ben és testmagasság alapján számított Z-számként egyaránt kifejeztem [122].
3.2.2.3. Etika A vizsgálathoz a kiskorú betegek szülei és a nagykorú betegek írásos beleegyezést adtak. A vizsgálatot a Kutatásetikai Bizottság jóváhagyta (TUKEB 25/2000.)
37
3.2.2.4. Statisztika Az adatok a Shapiro-Wilk’s W teszt alapján normál eloszlást mutattak a kor, a GFR, a MAP, a HFV, az LFV és az LF/HF adatok kivételével. A HFV és az LFV adatok eloszlását log-transzformáció val normalizáltam (lgHFV, lgLFV). A HR? IHR%, lgHFV és lgLFV adatokat a csoportok között ANOVA és Newman-Keuls utóteszt segítségével hasonlítottam össze. A kor, GFR, MAP és LF/HF adatokat nem- normál eloszlásuk miatt, az lgHFVIHR adatokat heterogén varianciájuk miatt Kruskal-Wallis ANOVA és Mann-Whitney teszt használatával hasonlítottam össze. A Mann-Whitney teszt eredményét Holm módszer szerint korrigáltam. A testhelyzet-változás, illetve a hemodialízis kezelés hatására bekövetkezo HR? IHR%-, lgHFV-, lgLFV- és lgHFVIHRváltozásokat Student egymintás t próbával, az LF/HF-változásokat Wilcoxon teszttel értékeltem. Pearson korrelációs koefficiens és linearis regresszió segítségével jellemeztem a HR? IHR% és az lgHFVIHR között fennálló kapcsolatot. A regressziós koefficienseket ”párhuzamossági próba” (test of parallelism, ANCOVA) segítségével hasonlítottam össze. Az abnormális lgHFVIHR értékek arányát a csoportok között ? 2 segítségével
vizsgáltam.
A
statisztikai
számításokat
Statistica
5.0
szoftver
segítségével végeztem. A normál eloszlású adatokat átlaggal és görbe zárójelben lévo 95%-os konfidencia intervallummal, a nem- normál eloszlásúakat mediánnal és szögletes zárójelben lévo quartilisekkel jelöltem. A II. és III. vizsgálat összevonásával nyert adatokat az itt ismertetett módszer szerint elemeztem.
38
3.3. A III. vizsgálat módszerei A III. vizsgálat célja a szimpatikotónia szívfrekvencia- variabilitásra gyakorolt hatásának meghatározása volt urémiában.
3.3.1. Betegek
A propranolol szívfrekvencia-variabilitásra gyakorolt hatásának megítéléséhez végstádiumú veseelégtelenségben szenvedo (ESRD: GFR<15 ml/min*1.73m2 ), életkorban 5 és 30 év közé eso betegeket kerestem. Az I. sz. Gyermekklinikán és az I. sz. Belklinikán 19 beteg felelt meg ezen feltételeknek. A kizárási kritériumok (a kizárt betegek száma zárójelben) diabetes mellitus (1), májbetegség (1), mentalis retardatio (1), digitálisz[>6.0mmol/l]
(1), verapamil(0),
propranolollal
vagy diltiazem- medikáció (0), hyperkalemia szembeni
túlérzékenység
(0),
elszenvedett
miokardiális infarktus (0), asthma bronchiale (0), hosszú PQ távolság [>200msec] (0), alacsony frakcionális rövidülés [<28] és bradycardia [<60min-1 ] (0) voltak. Két beteg utasította vissza a vizsgálatot, így összesen 13 beteget vizsgáltam (F/M: 7/6, kor: 20.1±7.6 év). Tizenkét beteg hemodialízis kezelés alatt állt, átlagosan 3.0 éve (tartomány: 5 nap-7.2 év), egy beteg predializált volt. A betegek diagnózisai bilateralis vese-hypoplasia (4), unilateralis hypoplasia és krónikus pyelonephritis (2), focalis segmentalis glomerulosclerosis (2), obstruktív nephropathia (2), Alportszindróma (1), szisztémás lupus erythematodes (1) és VACTERL asszociáció (1) voltak. Egy beteg sem volt nephrectomizált. A betegek szívfrekvencia-variabilitás értékeit 29 korban egyezo, egészséges, önkéntes gimnazista, orvostanhallgató és fiatal orvos értékéhez hasonlítottam (F/M: 15/14, kor: 19.2±5.11 év). A kontroll csoport tagjai részben megegyeztek a II. vizsgálat kontroll csoportjának tagjaival. Szívfrekvencia-variabilitásukat így a II. vizsgálatnak megfeleloen, 30 perc nyugodt fekvés utolsó 10 perce alatt mértem. Ez megfelelt az ESRD betegek gyógyszer-adás elotti mérési feltételeinek. A GFR-t és a reziduális vizeletmennyiséget a II. vizsgálat módszerében leírtak szerint számítottam.
39
3.3.2. Módszer
3.3.2.1. A vizsgálat menete A vizsgálat placebo-kontrollált, kereszt-kontroll, randomizált és kettos-vak volt. Minden beteg kapott tehát propranololt (0.05mg/kg) és placebot, randomizált sorrendben. A randomizáció Microsoft Excel segítségével, véletlenszám- generálás alapján történt. A randomizáció kontrollált volt, így 6 beteg kapott eloször propranololt és 7 placebot. A két vizsgálat között eltelt ido 6.6 nap volt [átlag, tartomány: 2-9], így a két vizsgálat között eltelt legkisebb ido is legalább 20-szor akkora volt, mint az intravénásan adott propranolol féléletideje (?½=2 óra). A randomizáció t két Ph.D. hallgató végezte, rajtuk kívül más nem ismerte a propranolol adásának sorrendjét. A vizsgálatokat közvetlenül hemodialízis-kezelés elott végeztük. Egy órával a vizsgálat kezdete elott branült helyeztem be, és vért vettem szérum kálium-szint meghatározása céljából. A kálium-szintet a gyógyszer beadása elott meghatározta a laboratórium. Nem végeztük el a vizsgálatot, ha az 6.0 mmol/l- nél magasabb volt. A vizsgálat alatti vérvétel és gyógyszeradás a branülön keresztül történtek, így fájdalommal nem jártak. A vizsgálat 60 percig tartott. A betegek hanyatt feküdtek a vizsgálat teljes idotartama alatt. Az elektrokardiogramot a vizsgálat alatt folyamatosan monitorizáltam és rögzítettem. Az elso 10 perc nyugodt fekvést követoen szívultrahang- vizsgálat történt. Ez 10 percnél nem tartott tovább. A 30 perc fekvés utolsó 10 percében regisztrált szívfrekvencia- variabilitást értékeltem. Így a kezdeti, gyógyszer-adás elotti mérések a II. vizsgálat fekve történt mérésével azonos módon történtek. A szívfrekvenciavariabilitás
mérését
követoen
vért
vettem
a
plazma
katekolamin-szintek
meghatározása céljából. Ezt követte a propranolol vagy a placebo lassú, 3-5 percig tartó
intravénás
beadása.
Ezután
ismét
szívultrahang-vizsgálat
történt.
A
szívultrahang- vizsgálatot követo 10 perc alatt regisztrált szívfrekvencia-variabilitást értékeltem. A szívfrekvenciát, mint a mérések 10 percére eso összes R hullám egy percre eso átlagát számoltam. A vérnyomást a HRV-mérés végén, Cardiotens-01 segítségével mértem meg. Az artériás középnyomást Hgmm-ben és Z-számként egyaránt kifejeztem. [122].
40
3.3.2.2. Szívfrekvencia-variabilitás A szívfrekvencia-variabilitás mérése és elemzése a II. vizsgálatban leírtaknak megfeleloen történt. A magas (HFV) és alacsony frekvenciájú szívfrekvenciavariabilitást (LFV), illetve a hányadosukat (LF/HF) értékeltem. Minden beteg sinusritmusban volt. A kóros QRS komplexek aránya 1% alatt volt.
3.3.2.3. Szívultrahang A szívultrahang-vizsgálatokat Dr. Horváth Erzsébet végezte, Acuson 128 XP készülék segítségével. Standard keresztmetszeti szívultrahang és Doppler-vizsgálat történt. Konvencionális M mód és szimultán EKG-regisztráció segítségével történt a bal kamrai vég-diasztolés (LVEDD) és vég-szisztolés átmérok (LVESD), a diasztolés és szisztolés interventricularis septum- (IVS dia, IVS sys) és hátsó fal-vastagság (LVPW dia, LVPW sys) meghatározása. A szívméreteket testfelületre korrigált Z-számként fejeztem ki [57]. A bal kamrai frakcionális rövidülést a készülék számolta. A frakcionális rövidülés referenciaértéke [0.28-0.44] nem függ a testméretektol [57], ezért azt abszolút értékben fejeztem ki.
3.3.2.4. Katekolaminok A plazma katekolamin- mérés céljából vett vért EDTA-s, 9ml-es vákuumos csobe vettem. A vért a randomizációt végzo, propranololt vagy placebot hozó Ph.D. hallgató jég között a kutatólaborba vitte. Itt a 4?C-on, 3000g-vel, 5 percen át történt centrifugálást követoen elválasztott plazmát -80?C-on tároltuk. A plazma epinefrin-, norepinefrin- és dopamin- szintek meghatározása a propranolol és a placebo vizsgálat közül
az
idorendben
elso
alapján
történt.
A
katekolamin-koncentrációkat
elektrokémiai detekcióval kiegészített HPLC (Bio-Rad) segítségével a Heim Pál Kórház laboratóriuma határozta meg. Irodalmi referencia-értékeket használtam [norepinefrin: 560-2640 pmol/l, epinefrin: 50-370 pmol/l, dopamin : <196 pmol/l], melyek az életkortól 36 hónap felett függetlenek [27,94]. Az irodalmi értékek 30 perc fekvést követoen, branülbol vett vérbol kerültek meghatározásra, a vizsgálatban leírtaknak teljesen megfeleloen. Emellett, annak ellenorzése céljából, hogy az irodalmi referenciaértékek a mi körülményeink között is használhatóak, 10
41
orvostanhallgatótól a fent leírtaknak megfeleloen (30 perc fekvést követoen, korábban behelyezett branülbol) vért vett két orvostanhallgató. Az így nyert plazma norepinefrin-szintek alapján meghatározott referenciatartomány [675-2887pmol/l] gyakorlatilag megegyezett az irodalmival.
3.3.2.5. Gyógyszerek A 13 ESRD betegbol 10 szedett vérnyomáscsökkento gyógyszert a vizsgálat idején. Közülük 7 beteg kapott ACE-gátlót (enalapril), 6 dihidropiridin típusú calcium csatorna-blokkolót (nifedipin vagy amlodipin) és 4 beteg ? -blokkolót (metoprolol). A metoprolol-kezelés 1.0-2.7mg/kg/nap dózisú volt, adását a vizsgálat elott 24 órával felfüggesztettük. Más vérnyomáscsökkento gyógyszert nem állítottunk le a vizsgálat elott. Egy betegnek sem változott a gyógyszeres kezelése a két vizsgálat között.
3.3.2.6. Dialízis A dialízis vizsgálatok a II. vizsgálatban leírtaknak megfeleloen, 4 órán át [medián, tartomány: 3-5 óra] történtek.
3.3.2.7. Etika A vizsgálathoz a kiskorú betegek szülei és a nagykorú betegek írásos beleegyezést adtak. A vizsgálatot a Kutatásetikai Bizottság jóváhagyta (TUKEB 72/2001.), és nem támogatta egyetlen gyógyszergyár sem, sem közvetlen, sem közvetett módon.
3.3.2.8. Statisztika Shapiro-Wilk’s W teszt alapján normál eloszlást mutattak a GFR-, MAP-, HR-, katekolamin-, szívméret- és logaritmikus transzformációt követoen a szívfrekvenciavariabilitás-adatok az LF/HF kivételével. Nem mutatott normál eloszlást a napi vizeletmennyiség sem. A propranolol- és a placebo-vizsgálat elott mért értékeket, illetve az általuk létrehozott változásokat az LF/HF kivételével Student egymintás tpróbával hasonlítottam össze. Az LF/HF adatokat és változásait Wilcoxon teszttel értékeltem. Az ESRD és a kontroll csoport adatait Student kétmintás t próbával,
42
LF/HF esetében Mann-Whitney teszttel hasonlítottam össze. A vizeletmennyiséggel fennálló kapcsolatokat Spearman, a többit Pearson korrelációs koefficienssel jellemeztem. A statisztikai számításokat Statistica 5.0 szoftver segítségével végeztem. A normál eloszlású adatokat átlaggal és görbe zárójelben lévo 95%-os konfidencia intervallummal, a nem- normál eloszlásúakat mediánnal és szögletes zárójelben lévo quartilisekkel jelöltem.
43
4. Eredmények
4.1. I. vizsgálat. A reflextesztek A kardiovaszkuláris reflextesztek eredményét (1) a dializált (DIAL) és a transzplantált (NTX) csoport összehasonlításával, (2) irodalmi referenciaértékek alapján minden egyes gyermek vegetatív idegrendszeri állapotának megítélésével, és (3) impedancia kardiográfiával kiegészített Schellong próba alapján mutatom be.
4.1.1. A dializált és a transzplantált csoport
4.1.1.1. 30/15 hányados p=0.076
szívfrekvencia-hányados
1.8 1.7 1.6 1.5 1.4
HD CAPD NTX
1.3 1.2 1.1 1 0.9
DIAL
NTX
2. ábra Dializált és transzplantált gyermekek 30/15 hányadosa. (DIAL: dializált, HD: hemodializált, CAPD: peritoneális dializált, NTX: transzplantált)
A 30/15 hányadosban nem volt a két csoport között szignifikáns különbség (DIAL: 1.06 [median, quart.: 1.02-1.21], NTX: 1.31 [1.11-1.53]; p=0.076). (2. ábra)
44
4.1.1.2. Valsalva hányados
szívfrekvencia-hányados
p=0.041
2.6 2.4 2.2 2
HD CAPD NTX
1.8 1.6 1.4 1.2 1
DIAL
NTX
3. ábra Dializált és transzplantált betegek Valsalva-hányadosa. (DIAL: dializált, HD: hemodializált, CAPD: peritoneális dializált, NTX: transzplantált)
A transzplantált betegek Valsalva-hányadosa szignifikánsan magasabb volt a dializált betegekénél (DIAL: 1.34 [median, quart: 1.17-1.43], NTX: 1.47 [1.38-1.62]; p=0.041). (3. ábra)
45
4.1.1.3. Hyperventilatio szívfrekvencia-különbség (min -1 )
p=0.009
50 45 40 35 30 HD CAPD NTX
25 20 15 10 5 0
DIAL
NTX
4. ábra Dializált és transzplantált gyermekek hyperventilatio alatt mért maximális momentán szívfrekvencia-különbsége. A vízszintes vonal a referencia-tartomány alsó határát jelöli [14]. (DIAL: dializált, HD: hemodializált, CAPD: peritoneális dializált, NTX: transzplantált)
A transzplantált csoport hyperventilatiós aritmiája magasabb volt, mint a dializált csoporté (DIAL: 22.0min-1 (14.8-29.2), NTX: 34.2min-1 (95%CI: 28.7-39.7); p=0.009). Négy dializált gyermek légzési aritmiája volt kórosan alacsony (<20 min-1 ), és egy dializált gyermek értéke esett a határértékre. A transzplantált gyermekek légzési aritmiája normális volt. (4. ábra)
46
4.1.1.4. Nyugalmi szívfrekvencia p=0.021
szívfrekvencia (min-1)
95 90 85 80 75
HD CAPD NTX
70 65 60 55 50
DIAL
NTX
5. ábra Dializált és transzplantált gyermekek nyugalmi szívfrekvenciája. (DIAL: dializált, HD: hemodializált, CAPD: peritoneális dializált, NTX: transzplantált)
A nyugalmi szívfrekvenia referenciaértéke nagy mértékben függ az életkortól [14]. A transzplantált betegek szívfrekvenciája alacsonyabb volt, mint a dializált betegeké (DIAL: 82.8 min-1 (95%CI: 77.3-88.3), NTX: 72.4 min-1 (64.9-79.9); p=0.021). Itt a két csoport közötti két éves – nem szignifikáns – életkor-különbség sem hanyagolható el, ezért megvizsgáltam az életkorra történo korrekció után is a két csoport közötti különbséget. A különbség szignifikáns maradt az életkorra, mint kovariánsra történo korrekció után is (p=0.043). A referenciaértékek (6. táblázat, 31. oldal) alapján egyetlen hemodializált gyermek szívfrekvenciája volt kórosan magas. A két CAPD kezelés alatt álló gyermek nyugalmi szívfrekvenciája nem volt kórosan magas, a hemodializált betegekhez viszonyított magas szívfrekvenciájuk alacsony életkoruknak volt köszönheto (7 és 11 év). (5. ábra)
47
4.1.1.5. Szívfrekvenia állva / fekve
p=0.004
szívfrekvencia-hányados 1.5 1.45 1.4 1.35 1.3
HD CAPD NTX
1.25 1.2 1.15 1.1 1.05 1
DIAL
NTX
6. ábra Dializált és transzplantált gyermekek állva és fekve mért szívfrekvenciájának hányadosa. (DIAL: dializált, HD: hemodializált, CAPD: peritoneális dializált, NTX: transzplantált)
Az
állva/fekve
mért
szívfrekvencia- hányados
alsó
határértékét
az
életkor
függvényében a 7. táblázat mutatja (31. oldal). A transzplantált gyermekek szívfrekvencia- hányadosa ma gasabb volt, mint a dializált gyermekeké (DIAL: 1.135 (95%CI: 1.098-1.172), NTX: 1.251 (1.180-1.322); p=0.004). Az életkorból adódó különbség egy nagyságrenddel kis ebb a megfigyeltnél, emellett az életkor elorehaladtával a hányados csökken, így a transzplantált betegek 2 évvel magasabb átlagéletkora csak a null- hipotézis irányába befolyásolhatta a vizsgálat eredményét. Két hemodializált gyermek értéke esett kóros tartományba. (6. ábra)
48
4.1.1.6. Kézszorítás diasztolés vérnyomás-emelkedés (Hgmm)
30
NSz 25
20
HD
15
CAPD NTX
10
5
0
DIAL
NTX
7. ábra Diasztolés vérnyomás-emelkedés egy percig tartó kézszorítás hatására dializált és transzplantált gyermekekben. (DIAL: dializált, HD: hemodializált, CAPD: peritoneális dializált, NTX: transzplantált)
A kézszorítás hatására bekövetkezo diasztolés vérnyomás-emelkedés alsó határértékét az életkor függvényében a 8. táblázat mutatja (32. oldal). A két csoport között nem volt szignifikáns különbség (HD: 7.5 Hgmm [median, quart.: 5.5-9.5], NTX: 11.5 Hgmm [5.5-17.0], p=0.45). A referenciaértékek alapján egy transzplantált gyermek vérnyomás-emelkedése volt kórosan alacsony. Egy hemodializált és egy transzplantált beteg vérnyomás-emelkedése határértékre esett. (7. ábra)
49
4.1.1.7. Schellong próba szisztolés vérnyomás-változás 1 perc után (Hgmm)
NSz
25
20
15
HD CAPD NTX
10
5
0
-5
-10
DIAL
NTX
8. ábra A Schellong próba 1. percében bekövetkezo szisztolés vérnyomás-változás dializált és transzplantált betegekben. (DIAL: dializált, HD: hemodializált, CAPD: peritoneális dializált, NTX: transzplantált)
A szisztolés vérnyomás- változás hasonló volt a két csoportban (HD: 10.1 (95%CI: 2.58-17.6), NTX: 6.2 (0.8-11.5); p=0.35). Egyetlen gyermek szisztolés vérnyomása sem csökkent az 1. perc során kóros, 15 Hgmm-t meghaladó mértékben. (8. ábra)
50
4.1.2. Gyermekek vegetatív idegrendszeri állapota
10. táblázat A gyermekek vizsgálatának eredménye
Beteg
?
Kor
Hypervent. nyug. HR Állva/fekve Kézszorítás Schellong
HD
(év)
(min-1)
pont
(min-1)
pont
1 2
16 17
23 36
0 0
84 83
0 0
1.06 1.2
2 0
8 10
0 0
18 4
0 0
2 0
3 4 5 6 7 8 CAPD
22 14 19 21 14 11
14 20 11 26 25 12
2 1 2 0 0 2
88 70 76 73 85 86
2 0 0 0 0 0
1.15 1.13 1.15 1.09 1.13 1.08
0 0 0 0 0 2
36 7 22 11 12 6
0 0 0 1 0 0
19 9 4.5 22 21 14
0 0 0 0 0 0
4 1 2 1 0 4
9 10 NTX
11 7
13 40
2 0
88 95
0 0
1.13 1.23
0 0
5 8
0 0
-1 -9.5
0 0
2 0
11 12
20 21
27 38
0 0
75 61
0 0
1.33 1.29
0 0
20 14
0 1
20.5 14
0 0
0 1
13 14 15 16 17 18 19 20
21 11 12 18 17 21 15 17
27 32 38 43 39 23 46 29
0 0 0 0 0 0 0 0
70 76 92 70 82 57 78 63
0 0 0 0 0 0 0 0
1.23 1.27 1.23 1.24 1.14 1.17 1.14 1.47
0 0 0 0 0 0 0 0
32 7 7 16 21 5 16 18
0 0 0 0 0 2 0 0
8 8.5 8 6.5 1 -4.5 -2 1.5
0 0 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 2 0 0
pont (Hgmm) pont (Hgmm) pont
pont
(hyperv.: hyperventilatio, nyug. HR: nyugalmi szívfrekvencia, ? : összpontszám, HD: hemodializált, CAPD: peritoneális dializált, NTX: transzplantált)
A hemodializált betegek átlagos összpontszáma magasabb volt a transzplantált betegekénél (HD: 1.5 [median, quartilisek: 0-2], NTX: 0 [0-0], p=0.038). Az összpontszám alapján a 10 dializált betegbol háromnak enyhe, két betegnek kifejezett autonóm diszfunkciója volt. A 10 transzplantált beteg közül egy gyermek eredménye utalt enyhe diszfunkcióra.(10. táblázat)
51
4.1.3. Impedancia kardiográfia
11. táblázat Dializált és transzplantált gyermekek fekve és 15 perc állás után mért hemodinamikai paraméterei
MAP [Hgmm] perctérfogat [l] perctérfogat-index [l/m2 ] szívfrekvencia [min -1 ] pulzustérfogat [ml] pulzustérfogatindex [ml/m2 ] TPR [dyn*sec*cm-5 ]
DIAL
NTX
p
fekve
95 (80-109)
100 (93-108)
NSz
15’ állás
103 (86-120)
109 (102-117)**
NSz
fekve
4.10 (3.46-4.74)
4.76 (4.19-5.33)
NSz
15’ állás
4.52 (3.58-5.46)
4.79 (4.29-5.29)
NSz
fekve
3.55 (3.18-3.93)
3.62 (2.95-4.29)
NSz
15’ állás
3.89 (3.39-4.38)
3.66 (2.94-4.38)
NSz
fekve
83 (76-89)
71 (63-79)
0.02
15’ állás
95 (85-105)**
91 (81-100)***
NSz
fekve
50.4 (40.8-59.9)
67.3 (60.5-74.2)
0.004
15’ állás
49.2 (35.3-63.2)
53.3 (48.5-58.1)***
NSz
fekve
43.1 (39.3-47.0)
50.8 (43.6-58.0)
0.047
15’ állás
41.6 (34.8-48.4)
40.5 (34.0-47.1)***
NSz
fekve
2236 (1758-2714)
2376 (1941-2811)
NSz
15’ állás
2278 (1613-2942)
2538 (2015-3061)
NSz
Az adatok átlagok (95%CI). A ” * ” jel a két testhelyzet között, adott csoportban megfigyelt különbség szignifik ancia-szintjét jelzi ( * = p<0.05, ** = p<0.01, *** = p<0.001). (DIAL: dializált, NTX: transzplantált, MAP: artériás középnyomás, TPR: teljes perifériás ellenállás)
A 7 reflexteszt közül négyben volt szignifikáns különbség a dializált és a transzplantált csoport között. A Schellong próba kiegészítése mellkasi impedancia mérésével a reflextesztekben lévo különbség részletesebb vizsgálatára adott lehetoséget.
52
4.1.3.1. Fekvo helyzet A két csoport artériás középnyomása hasonló volt. A hasonló artériás középnyomás hasonló (szignifikánsan nem különbözo) perctérfogat és teljes perifériás ellená llás eredménye volt. A két csoport között fekvo helyzetben csak a perctérfogatot meghatározó tényezokben, a szívfrekvenciában és a pulzustérfogatban volt szignifikáns
különbség.
A
hemodializáltak
pulzustérfogata
alacsonyabb,
szívfrekvenciája magasabb volt. Hasonló maradt a két csoport perctérfogata és különbözo a pulzustérfogata a testfelületre való korrekció után is. (11. táblázat)
4.1.3.2. Orthostasis Az orthostasis során az artériás középnyomás kis mértékben mindkét csoportban emelkedett,
a
transzplantált
csoportban
szignifikáns
mértékben.
Ez
a
vérnyomásemelkedés a hemodializált csoportban az enyhe (nem szignifikáns) perctérfogat-emelkedésre, a transzplantált csoportban a szintén nem szignifikáns perifériás rezisztencia-emelkedésre vezetheto vissza. A hemodializált gyermekek enyhe perctérfogat-emelkedése változatlan pulzustérfogat és szignifikánsan, de a transzplantáltakhoz képest kis mértékben emelkedo szívfrekvencia eredménye volt. A transzplantált
betegek
pulzustérfogata
ugyanakkor
jelentosen
csökkent,
így
perctérfogatuk csak a jelentos szívfrekvencia-emelkedés miatt nem csökkent. (11. táblázat)
53
4.2. II. vizsgálat. Szívfrekvencia-variabilitás urémiában
4.2.1. Szívfrekvencia és szívfrekvencia-variabilitás A szívfrekvencia és szívfrekvencia-variabilitás adatokat a 12. táblázat foglalja össze.
12. táblázat Fekve és orthostasis alatt mért magas- és alacsony-frekvenciájú szívfrekvencia-variabilitás, LF/HF hányados és szívfrekvencia adatok. Poz.
Hemodializált csoport n=15 dialízis elott dialízis után
HR? IHR% Fek [%]
lgLFV
Hypertonia csoport n=19
Kontroll csoport n=25 -40.9 (-44 – -37.7)
Fek
2.35 (n=15) (2.01 – 2.70) ***
2.25 (n=15) (1.88 – 2.62) ***
2.93 (2.70 – 3.16)
2.98 (2.78 – 3.16)
2.71 (2.48 – 2.95) **
3.29 (3.13 – 3.44)
65?
1.79 (n=9) (1.51 2.07) * 2.68 (n=15) (2.43 – 2.94) ***
1.55 (n=9) (1.11 1.99) *** 2.58 (n=15) (2.32 – 2.84) ***
2.26 (2.00 2.53)
2.31 (2.08 – 2.55)
2.10 (1.82 2.38)
2.43 (2.23 2.62)
2.95 (2.79 – 3.11)
2.98 (2.79 – 3.17)
2.74 (2.56 – 2.92) **
3.23 (3.12 – 3.34)
2.48 (n=9) (2.19 – 2.76) ** 2.54 (n=15) [1.06 – 3.74] **
2.25 (n=9) (1.84 – 2.66) *** 2.14 (n=15) [1.12 – 2.88] **
2.69 (2.50 2.88)
2.86 (2.64 – 3.07)
2.80 (2.58 3.03)
3.10 (2.95 3.26)
0.97 [0.56 – 1.34]
0.80 [0.59 – 1.81]
1.09 [0.73 – 1.53]
0.73 [0.49 – 1.26]
5.62 (n=9) [3.22 – 6.08]
4.60 (n=9) [2.88 – 7.50]
2.84 [1.35 – 3.72]
3.23 [1.73 – 5.91]
4.00 [3.27 – 6.65]
6.03 [2.70 – 7.99]
Fek
65?
LF/HF
Urémia csoport n=10
-22.0 (n=15) -16.0 (n=15) -29.6 -30.3 -27.7 (-28.8– -15.2) (-22.5 – -9.6) (-34.8– -24.3) (-36.4– -24.2) (-34.9– -20.5) *** *** * * ** -16.6 (n=9) -0.9 (n=9) -11.9 -10.6 -5.8 (-27.3 – -5.9) (-14.0–+12.2) (-19.2– -4.64) (-18.0 – -3.2) (-13.3 – +1.6)
65?
lgHFV
Transzpl. csoport n=16
Fek
65?
-16.9 (-21.9 – -12)
Az adatok az LF/HF kivételével átlagok (95% CI). Az LF/HF medián [quartilisek]. (HR? IHR% : a szívfrekvenciának a sinuscsomó intrinsic frekvenciájától való eltérése az intrinsic frekvencia százalékában kifejezve, lgHFV: a magas frekvenciájú szívfrekvencia-variabilitás 10-es alapú logaritmusa, lgLFV: az alacsony frekvenciájú szívfrekvencia-variabilitás 10-es alapú logaritmusa, LF/HF: az alacsony és magas frekvenciájú szívfrekvencia-variabilitás hányadosa, poz.: testhelyzet, fek: fekve, 65?: 65?-os anti-Trendelenburg helyzet; a kontroll csoporthoz viszonyított szignifikancia-szint: * = p<0.05, ** = p < 0.01, *** = p < 0.001)
54
4.2.1.1. A szívfrekvencia HR? IHR% formában való kifejezésének hatása A vizsgált személyek hasonló életkora (hasonló IHR értéke) miatt a min-1 és a HR? IHR% formában kifejezett szívfrekvenciák eros korrelációt mutatattak egymással mind fekvo, mind álló helyzetben (mindkét testhelyzetben: r=0.99, determinációs koefficiens: r2 >0.98).
4.2.1.2. Fekvo testhelyzet A szívfrekvencia magasabb volt minden betegcsoportban, mint a kontroll csoportban. Átlagosan azonban alacsonyabb volt, mint a sinuscsomó saját frekvenciája, ezért a HR? IHR% formában kifejezett szívfrekvencia negatív volt minden csoportban. A HR? IHR% fordított arányosságot mutatott a GFR értékével (9. ábra). A magas és alacsony frekvenciájú variabilitás alacsony volt minden betegcsoportban, de a csökkenés mértéke nem volt szignifikáns a transzplantált és az urémia csoportban (lgHFV: NTX: p=0.11, URE: p=0.09; lgLFV: NTX: p=0.075, URE: p=0.055). Az lgHFV és a GFR egyenes arányban álltak egymással (10. ábra). Az LF/HF hányados csak a HD csoportban volt szignifikáns mértékben emelkedett. (12. táblázat)
4.2.1.3. Orthostasis Az orthostasis szédülés, rosszullét miatt
10 percnél rövidebb ideig tartott dialízis
elott 1 (11%), dialízis után 2 hemodializált (22%), 2 urémia (20%), 4 hypertonia beteg (21%) és 8 kontroll személy (32%) esetében (NSz). Orthostasis alatt nem volt a csoportok között szignifikáns különbség sem a HR? IHR%ban, sem az LF/HF hányadosban. Az lgHFV és az lgLFV a fekve mérthez hasonlítva kisebb különbségeket mutatattak, szignifikáns mértékben – a kontroll csoporthoz viszonyítva – csak a hemodializált csoportban maradtak alacsonyak. (12. táblázat)
55
9. ábra A HRdeltaIHR% a GFR függvényében Minden gyermek adata r=-0.40, p<0.001 10
HRdeltaIHR% [%]
-5 -20 -35 -50 -65 0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
160
180
2
GFR [ml/min/1.73m ] (HRdeltaIHR%: a szívfrekvencia intrinsic frekvenciától való eltérése)
10. ábra Az lgHFV a GFR függvényében Minden gyermek adata r=0.37, p=0.001 4.2 3.8 3.4
lgHFV
3 2.6 2.2 1.8 1.4 1 0
20
40
60
80
100
120
140
GFR [ml/min/1.73m2] (lgHFV: a magas frekvenciájú szívfrekvencia-variabilitás logaritmusa)
56
4.2.1.4. A hemodialízis kezelés hatása A hemodialízis kezelés HR? IHR%-emelkedést vont maga után (p<0.02 mindkét testhelyzetben). Az lgHFV, az lgLFV és az LF/HF csökkenése nem volt szignifikáns egyik testhelyzetben sem. (12. táblázat)
4.2.1.5. Az orthostasis hatása Szignifikáns mértéku HR? IHR%-növekedést váltott ki a passzív orthostasis minden csoportban (kontroll, NTX, URE, Hyp és HD (dialízis elott) csoportok: p<0.003, HD (dialízis után): p<0.05). Az lgHFV-csökkenés és az LF/HF-növekedés a HD csoport dialízis után mért változásai kivételével szintén szignifikánsak voltak minden csoportban (kontroll, NTX, URE és Hyp csoportok: p<0.007 mindkét paraméterben, HD (dialízis elott): p<0.05 mindkét paraméterben, HD csoport (dialízis után): lgHFV: p=0.09, LF/HF: p=0.07). Az lgLFV csak a transzplantált és a kontroll csoportban változott szignifikáns mértékben, mindkettoben csökkent (NTX: p<0.01, kontroll: p<0.05). (12. táblázat)
4.2.1.6. A HR? IHR% és az lgHFV közötti kapcsolat A szívfrekvencia és a szívfrekvencia-variabilitás közötti összefüggést a HFV és a HR? IHR% közötti kapcsolat alapján vizsgáltam, mert a HFV – az 1.3.2.2.3. pontban leírtak alapján – élettanilag könnyebben értelmezheto, mint az LFV. A HR? IHR% és az lgHFV között – fekvo helyzetben minden csoportban, anti- Trendelenburg helyzetben két csoport kivételével minden csoportban – negatív linearis korreláció volt kimutatható (fekve: r=-0.54 – -0.71, p<0.04 minden csoportban; anti- Trendelenburg helyzetben: kontroll, HD dialízis elott, NTX és Hyp csoportok: r=-0.55 – -0.82, p<0.03, URE: r=-0.34, NSz és HD csoport, hemodialízis után r=-0.2, NSz). Az egyes csoportokon belül, a két testhelyzet között nem volt különbség a HR? IHR% lgHFV linearis regresszió (lgHFV = a + b * HR? IHR%) ordinátametszékében (a) és regressziós koefficiensében (b). Ez lehetové tette a két testhelyzet adatainak összevonását az egyes csoportokon belül. Az adatok összevonásával a HR? IHR% lgHFV kapcsolatot pontosabban, a HR? IHR% és az lgHFV értékek szélesebb
57
tartományában lehetett leírni. Az így nyert korrelációs koefficiensek (r=-0.58 – -0.87, p<0.005 minden csoportban) és determinációs koefficiensek (r2 =0.34 – 0.76) azt mutatták, hogy az lgHFV jelentos mértékben függ a HR? IHR%-tól. Ez az eros függés tette lehetové és szükségessé az lgHFV HR? IHR%-ra való korrigálását. (11. ábra)
Következo oldal: 11. ábra A magas frekvenciájú szívfrekvencia-variabilitás és a szívfrekvencia (HR? IHR% ) kapcsolata az egyes csoportokban. (lgHFV: a magas frekvenciájú szívfrekvenciavariabilitás 10-es alapú logaritmusa, HR? IHR% : a szívfrekvenciának a sinuscsomó saját frekvenciájától való százalékos eltérése, IHR: a sinuscsomó saját frekvenciája)
58
Hemodializált csoport (dialízis elott) r = -0.61, p<0.003 4 3.5
lgHFV
3 2.5 2 1.5 1 0.5 -70
-60
-50
-40
-30
-20
-10
IHR
10
20
30
HRdeltaIHR% [%]
Hemodializált csoport (dialízis után) r = -0.58, p<0.005 4 3.5
lgHFV
3 2.5 2 1.5 1 0.5 -70
-60
-50
-40
-30
-20
-10
IHR
10
0
10
20
30
HRdeltaIHR% [%]
Transzplantált csoport r = -0.73, p<0.001 4 3.5
lgHFV
3 2.5 2 1.5 1 0.5 -70
-60
-50
-40
-30
-20
-10
HRdeltaIHR% [%]
59
20
30
Urémia csoport r = -0.77, p<0.001 4 3.5
lgHFV
3 2.5 2 1.5 1 0.5 -70
-60
-50
-40
-30
-20
-10
IHR
10
20
30
HRdeltaIHR% [%]
Hypertonia csoport r = -0.78, p<0.001 4 3.5
lgHFV
3 2.5 2 1.5 1 0.5 -70
-60
-50
-40
-30
-20
-10
IHR
10
20
30
HRdeltaIHR% [%]
Kontroll csoport r = -0.87, p<0.001 4 3.5
lgHFV
3 2.5 2 1.5 1 0.5 -70
-60
-50
-40
-30
-20
-10
HRdeltaIHR% [%]
60
IHR
10
20
30
4.2.2. Egy új változó, az lgHFVIHR bevezetése
Az lgHFV értéke tehát minden csoportban jelentos mértékben függött a szimpatovagalis egyensúlyt jellemzo HR? IHR%–tól. Annak érdekében, hogy a vagus muködését az aktuális szimpatovagalis egyensúlytól függetlenül lehessen megítélni, és ezáltal a neuropátia hatását specifikusabban lehessen vizsgálni, az lgHFV-t a HR? IHR%-ra korrigáltam. Ezt a két paraméter között fennálló, fent leírt, negatív linearis regresszió tette lehetové. Az egyenlet szerint:
(1)
lgHFV = a + b * HR? IHR%.
Matematikailag közömbös, hogy mely HR? IHR% -ra korrigáljuk az lgHFV-t. Mivel azonban biológiailag könnyen értelmezheto, és a késobbi számításokat is megkönnyíti, a sinuscsomó intrinsic frekvenciáját (IHR) választottam. Ezen a frekvencián HR? IHR% = 0. Az erre a frekvenciára korrigált lgHFV-t lgHFVIHR-nek neveztem el. Az (1) egyenlet alapján:
lgHFVIHR = a + b * HR? IHR%, ahol HR? IHR% = 0, ezért: (2)
lgHFVIHR = a.
Az lgHFVIHR tehát egyenlo az ordinátametszék értékével. Az ordinátametszék pedig bármely lgHFV és HR? IHR% értékbol kiszámítható az (1) egyenlet alapján:
(3)
a = lgHFV – b * HR? IHR%
A (2) és (3) egyenletek alapján:
(4)
lgHFVIHR = a = lgHFV – b * HR? IHR%
61
Az lgHFVIHR számításához a beteg aktuális lgHFV és HR? IHR% értéke mellett tehát szükség van egy regressziós koefficiensre (b), mely az lgHFV – HR? IHR% kapcsolatot jellemzi. A csoportokban a fekve és orthostasis alatt mért adatok összevonásával a következo regressziós koefficienseket lehetett számítani: bHDelott = -0.0283 [95%CI: 0.044 – -0.0126], bHDután = -0.0333 [-0.0539 – -0.0127], bNTX = -0.0286 [-0.0384 - 0.0188], bURE = -0.0251 [-0.0349 – -0.0152], bHyp = -0.0256 [-0.0325 – -0.0187]; bkontroll = -0.0340 [-0.0396 – -0.0284]; NSz. Mivel a csoportok között nem volt statisztikai
különbség
a
regressziós
koefficiensben,
bármelyik
választása
elfogadhatónak tunt. Mivel azonban a kontroll csoport regressziós koefficiensét biztosan nem befolyásolta kóros vegetatív idegrendszeri muködés, és így csak a változó szimpatikus idegrendszeri aktivitás hatását tükrözhette, ezt választottam. Döntésemet alátámasztotta az is, hogy ezen csoportban volt a legmagasabb az esetszám, a legerosebb a korreláció, és így a legmegbízhatóbb a regressziós koefficiens. Így az lgHFVIHR értékét a következoképpen számoltam:
(5)
lgHFVIHR = lgHFV – (-0.034) * HR? IHR%
Az (5) egyenletnek megfeleloen, az lgHFVIHR számítását minden betegben, mindkét testhelyzetben elvégeztem. (13. táblázat)
4.2.3. A betegcsoportok lgHFVIHR értéke
Fekvo helyzetben nem volt szignifikáns különbség a csoportok átlagos lgHFVIHR értékében. Nem volt szignifikánsan csökkent a 15 hemodializált beteg lgHFVIHR értéke sem, sem dialízis elott, sem dialízis után. Mivel a 15 hemodializált beteg közül csak 9 vállalta az orthostasist, külön feltüntettem ezen 9 beteg fekve mért lgHFVIHR értékét. Ok alacsony lgHFVIHR értéket mutattak mind dialízis elott, mind dialízis után. Orthostasis alatt ezen 9 hemodializált beteg lgHFVIHR értéke szintén alacsony volt, bár a kontroll csoporttól való különbség csak hemodialízis elott volt szignifikáns. A többi csoport lgHFVIHR értéke nem különbözött a kontroll csoportétól orthostasis alatt sem. (13. táblázat)
62
13. táblázat Fekve és orthostasis alatt mért adatokból számolt lgHFVIHR értékek. Poz.
lgHFVIHR Fek
65?
Hemodializált csoport
Transzpl.
Urémia
Hypertonia
Kontroll
n=15
csoport
csoport
csoport
csoport
dialízis elott dialízis után
n=16
n=10
n=19
n=25
1.61 (n=15)
1.71 (n=15)
1.92
1.95
1.77
1.91
(1.32 – 1.91)
(1.40 – 2.01)
(1.73 – 2.11)
(1.79 – 2.11)
(1.59 – 1.95)
(1.81 – 2.03)
1.38 (n=9)
1.42 (n=9)
(1.10 – 1.65)
(1.17 – 1.67)
**
**
1.23 (n=9)
1.52 (n=9)
1.86
1.96
1.9
1.85
(1.02 – 1.43)
(0.85 – 2.18)
(1.62 – 2.10)
(1.67 – 2.24)
(1.68 – 2.12)
(1.72 – 1.99)
**
(lgHFVIHR : az lgHFV intrinsic frekvenciára korrigált értéke, poz.: testhelyzet, fek: fekve, 65?: 65?-os anti-Trendelenburg helyzet; a kontroll csoporthoz viszonyított szignifikancia-szint: ** = p < 0.01)
4.2.3.1. Az orthostasis hatása az lgHFVIHR értékére Nem volt különbség az lgHFVIHR értékében a fekvo helyzet és az orthostasis között egyik csoportban sem (13. táblázat).
4.2.3.2. A hemodialízis kezelés hatása az lgHFVIHR értékére A hemodialízis kezelés nem eredményezett szignifikáns javulást az lgHFVIHR értékében sem fekvo, sem orthostasis he lyzetben (13. táblázat).
4.2.3.3. A betegek lgHFVIHR értéke A kontroll csoport adatai alapján, az lgHFVIHR referenciatartományának alsó határértéke (átlag – 2*SD) fekve 1.36, orthostasis alatt 1.23 lett. Míg a fekve mért lgHFV a hemodializált betegek több, mint fe lében a referenciatartomány alsó határértéke (2.54) alatt volt, addig az lgHFVIHR értéke csak a betegek egynegyedében esett a határérték (1.36) alá. A hemodialízis kezelés a kóros értékek számában nem eredményezett számottevo változást. Az állva mért lgHFV és lgHFVIHR kóros értékeiben nem volt számottevo különbség, hiszen azok – az IHR és az állva mért szívfrekvencia hasonlósága miatt – maguk sem különböztek érdemben egymástól. (14. táblázat)
63
14. táblázat A kóros lgHFV- és lgHFVIHR-értékek aránya minden csoportban.
fekve mért értékek
orthostasis alatt mért értékek
lgHFV
lgHFVIHR
lgHFV
lgHFVIHR
Kontroll
0/25
1/25
1/23
0/23
Hypertonia
6/19
1/19
3/19
1/19
Urémia
0/10
0/10
0/10
1/10
Transzplantált
4/16
1/15
2/16
1/16
Dialízis
elott
8/15
4/15
3/9
4/9
után
9/15
4/15
4/9
5/9
26.7
10.8
12.3
25.8
<0.001
=0.055
=0.031
<0.001
chi-négyzet chi-négyzet p
(lgHFV: a magas frekvenciájú szívfrekvencia-variabilitás 10-es alapú logaritmusa, lgHFVIHR: az lgHFV intrinsic frekvenciára korrigált értéke)
Az lgHFV és a GFR között a 9. ábrán (56. oldal) bemutatott kapcsolat nem volt megfigyelheto az lgHFVIHR és a GFR között (12. ábra). Dializált betegekben azonban szoros kapcsolat volt a 15 beteg dialízis kezelés elott, fekve mért lgHFVIHR értéke és a testtömegre korrigált reziduális vizeletmennyiség között (r=0.57, p<0.03) (13. ábra). Ez a kapcsolat hemodialízis kezelés után már nem volt szignfikáns (r=0.29, NSz).
64
12. ábra Az lgHFVIHR értéke a GFR függvényében Minden vizsgált személy adata NS
lgHFVIHR (fekve mért)
2.9 2.5 2.1 1.7 1.3 0.9 0.5 0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
GFR (ml/min*1.73 m 2) (A vízszintes vonal az lgHFV IHR referenciájának alsó határát jelöli.)
13. ábra Az lgHFVIHR és a reziduális vizeletmennyiség közötti kapcsolat Hemodializált betegek (dialízis elõtt) r = 0.57, p = 0.026
lgHFVIHR (fekve mért)
2.8 2.4 2 1.6 1.2 0.8 0.4 0
10
20
30
40
reziduális vizeletmennyiség [ml/ttkg]
65
50
60
70
4.3. III. vizsgálat. Propranolol szívfrekvencia-variabilitásra gyakorolt hatása terminális veseelégtelenségben
4.3.1. Szívfrekvencia-variabilitás
4.3.1.1. Kezdeti értékek 15. táblázat A vizsgált gyermekek és fiatal felnottek GFR-, kezdeti artériás középnyomás-, szívfrekvencia- és szívfrekvencia-variabilitás értékei ESRD (n=13)
kontroll
p (propranolol elott p (propranolol elott
propranolol elott
placebo elott
(n=29)
vs placebo elott)
vs kontroll)
GFR [ml/min *1.73 m2 ]
11.1 (9.6 – 12.7)
11.4 (10.0 – 12.8)
109 (101 – 117)
NSz
<0.001
MAP [Hgmm]
102 (90.8 – 114.3)
105 (92.5 – 118.4)
78 (76.7 – 80.8)
NSz
<0.001
MAP [Z-szám]
3.95 (1.47 – 6.44)
4.55 (1.61 – 7.05)
-0.74 (-1.19 – -0.29)
NSz
<0.001
HR [min -1 ]
83.2 (75.7 – 90.6)
86.5 (77.6 – 95.4)
64.5 (61.1 – 68.0)
NSz
<0.001
lgHFV [sec2 /Hz]
2.41 (1.95 – 2.87)
2.38 (1.97 – 2.78)
3.22 (3.08 – 3.36)
NSz
<0.001
lgHFVIHR
1.66 (1.26 – 2.06)
1.73 (1.36 – 2.10)
1.87 (1.76 1.98)
NSz
NSz
lgLFV [sec2 /Hz]
2.69 (2.41 – 2.97)
2.63 (2.35 – 2.91)
3.18 (3.01 – 3.31)
NSz
<0.001
LF/HF
1.85 [1.20 – 2.36]
1.97 [0.95 – 2.76]
0.73 [0.50 –1.30]
NSz
=0.009
Az adatok az LF/HF kivételével átlagok (95% CI). Az LF/HF medián [quartilisek]. (ESRD: terminális veseelégtelenség, GFR: glomeruláris filtrációs ráta [119], MAP: artériás középnyomás, HR: szívfrekvencia, lgHFV: a magas frekvenciájú szívfrekvencia-variabilitás 10-es alapú logaritmusa, lgHFVIHR: az lgHFV intrinsic frekvenciára korrigált értéke, lgLFV: az alacsony frekvenciájú szívfrekvencia-variabilitás 10-es alapú logaritmusa, LF/HF: az LFV és a HFV hányadosa)
66
A MAP, a HR és az LF/HF magasabb, az lgHFV és az lgLFV alacsonyabb volt a veseelégtelen (ESRD) betegekben, mint a kontroll csoportban. A betegeknek hasonló artériás középnyomása, szívfrekvenciája és szívfrekvencia-variabilitása volt a propranolol és a placebo-vizsgálat kezdetén. (15. táblázat) Eros pozitív korreláció volt az lgHFV és az lgLFV értékek között a kontroll csoportban és az ESRD csoportban mindkét vizsgálat kezdetén (kontroll: r=0.47, p=0.009, ESRD: propranolol elott: r=0.88, p<0.001, placebo elott: r=0.81, p=0.001).
4.3.1.2. A propranolol hatása Szignifikáns lgHFV- növekedést és szívfrekvencia-csökkenést eredményezett a propranolol. Az lgLFV növekedése nem volt szignifikáns, de a változása jól korrelált az lgHFV növekedésével (r=0.62, p=0.023). Így az LF/HF értéke nem változott szignifikáns mértékben. A propranolol nem okozott vérnyomás-esést. (16. táblázat)
16. táblázat A propranolol és placebo adását követo artériás középnyomás-, szívfrekvencia- és szívfrekvenciavariabilitás-változások (n=13). propranolol
placebo
p
? MAP [mmHg]
1.7 [-4.3 – +7.7]
2.7 [-1.8 – +7.1]
NSz
? MAP [Z-szám]
0.38 [-0.64 – +1.41]
0.63 [-0.26 – +1.52]
NSz
-7.0 [-9.4 – +4.7]
0.2 [-1.5 – +1.8]
<0.001
0.182 [0.027 – 0.337]
-0.029 [-0.128 – +0.070]
=0.032
-0.043 [-0.178 – +0.093]
-0.024 [-0.104 – +0.056]
NSz
? lgLFV
0.137 [0.014 – 0.261]
0.029 [-0.092 – +0.150]
NSz
? LF/HF
-0.198 [-0.867 – +0.286]
0.283 [-0.365 – +0.801]
NSz
? HR [min -1 ] ? lgHFV ? lgHFVIHR
Az adatok az LF/HF kivételével átlagok (95% CI). Az LF/HF medián [quartilisek]. (MAP: artériás középnyomás, HR: szívfrekvencia, lgHFV: a magas frekvenciájú szívfrekvencia-variabilitás 10-es alapú logaritmusa, lgHFVIHR: az lgHFV intrinsic frekvenciára korrigált értéke, lgLFV: az alacsony frekvenciájú szívfrekvencia-variabilitás 10-es alapú logaritmusa, LF/HF: az LFV és a HFV hányadosa)
Eros pozitív korreláció volt a propranolol hatására bekövetkezo lgHFV-változás és a testtömegre korrigált 24 órás reziduális vizeletmennyiség között. (r=0.85, p<0.001; 14. ábra).
67
delta lgHFVpropranolol - delta lgHFVplacebo
14. ábra A propranolol-indukált lgHFV-változás és a vizeletmennyiség kapcsolata Spearman r=0.83, p<0.001 0.9
0.7
0.5
0.3
0.1
-0.1
-0.3 0
10
20
30
40
50
Napi vizeletmennyiség [ml/ttkg*24ó]
Az ESRD csoportban – a propranololt követo szignifikáns lgHFV- növekedés és HRcsökkenés ellenére – az lgHFV alacsonyabb, a HR magasabb maradt a kontroll csoporténál (a kontroll csoport adatai a 15. táblázatban láthatók, ESRD propranolol után: lgHFV=2.591 [2.182–3.002], HR=76.1 min-1 [70.3–82.0]; p<0.001 mindkét paraméterben).
68
4.3.1.3. A metoprolol kezelésben nem részesülo betegek adatai Hasonló volt a propranololt követo szívfrekvencia-csökkenés a metoprolollal kezelt és nem kezelt csoportban: a dializált és kontroll csoport közötti különbség a kezelt csoportban 30, a nem kezeltben 41%-kal csökkent. Jelentos különbség volt azonban a szívfrekvencia- variabilitás változásában a metoprolollal kezelt és nem kezelt betegek között: a dializált és kontroll csoport közötti lgHFV- és lgLFV-különbség a kezelt csoportban 2, illetve 4%-kal nott, a nem kezeltben 38, illetve 43%-kal csökkent. A metoprolollal nem kezelt betegekben így az lgLFV növekedése is szignifikáns lett (17. táblázat). A kapcsolat az lgHFV- változás és a testtömegre korrigált 24 órás vizeletmennyiség között szignifikáns maradt a metoprolollal nem kezelt betegekben is (Spearman r=0.73, p=0.02, n=9).
17. táblázat Propranolol és placebo adását követo artériás középnyomás-, szívfrekvenciaés szívfrekvenciavariabilitás-változások a metoprolollal nem kezelt ESRD betegekben (n=9). propranolol
placebo
p
? MAP [mmHg]
3.6 (-0.52 – +7.78)
2.5 (-3.39 – +8.49)
NSz
? MAP [Z-szám]
0.73 (-0.01 – +1.48)
0.68 (-0.57 – +1.94)
NSz
? HR [min -1 ]
-7.4 (-10.47 – -4.36)
0.9 (-0.57 – +2.28)
<0.001
? lgHFV
0.272 (0.081 – 0.463)
-0.079 (-0.175 – +0.018)
=0.003
0.038 (-0.088 – +0.163)
-0.051 (-0.144 – +0.041)
NSz
? lgLFV
0.208 (0.052 – 0.363)
-0.023 (-0.182 – +0.136)
=0.016
? LF/HF
-0.198 [-0.867 – +0.286]
0.283 [-0.346 – +0.383]
NSz
? lgHFVIHR
Az adatok az LF/HF kivételével átlagok (95% CI). Az LF/HF medián [quartilisek]. (MAP: artériás középnyomás, HR: szívfrekvencia, lgHFV: a magas frekvenciájú szívfrekvencia-variabilitás 10-es alapú logaritmusa, lgHFVIHR: az lgHFV intrinsic frekvenciára korrigált értéke, lgLFV: az alacsony frekvenciájú szívfrekvencia-variabilitás 10-es alapú logaritmusa, LF/HF: az LFV és a HFV hányadosa)
69
4.3.2. Szívultrahang
18. táblázat Az ESRD betegek szívméretei a propranolol- és a placebo-vizsgálat kezdetén, illetve azok változása a propranolol és a placebo adását követoen (n=13). propranolol
placebo elott
elott 0.73 (-1.08 –
1.29 (-0.31 –
[Z-szám]
+2.55)
+2.89)
LVESD
0.41 (-1.27 –
0.92 (-0.40 –
[Z-szám]
+2.08)
+2.25)
2.66 (0.57 –
2.80 (0.98 –
4.75)
4.63)
2.06 (0.55 –
2.88 (0.86 –
[Z-szám]
3.57)
4.90)
LVPW dia
0.16 (-1.89 –
0.87 (-0.57 –
[Z-szám]
+2.20)
+2.30)
LVPW sys
0.82 (-0.35 –
0.16 (-0.99 –
[Z-szám]
+2.00)
+1.31)
0.37 (0.33 –
0.36 (0.32 –
0.40)
0.40)
[Z-szám] IVSsys
FS
propranololt
placebot
vs plac.) követo változás követo változás
LVEDD
IVSdia
p (propr.
NSz
NSz
NSz
NSz
NSz
NSz
NSz
0.24 (-0.19 –
-0.15 (-0.64 –
+0.67)
+0.35)
0.25 (-0.14 –
0.07 (-0.30 –
+0.65)
+0.43)
0.24 (-0.81 –
-0.92 (-2.10 –
+1.30)
+0.27)
0.11 (-0.56 –
0.01 (-0.83 –
+0.78)
+0.84)
0.24 (-0.32 –
0.38 (-0.24 –
+0.81)
+0.99)
-0.33 (-0.82 –
0.47 (-0.26 –
+0.16)
+1.21)
-0.007 (-0.024
-0.012 (-0.026
– +0.010)
– +0.002)
p (propr. vs plac.) NSz
NSz
NSz
NSz
NSz
NSz
NSz
Az adatok átlagok (95% CI). (LVEDD: bal kamrai végdiasztolés átméro, LVESD: bal kamrai végszisztolés átméro, IVSdia: diasztolés interventricularis szeptumvastagság, IVSsys: szisztolés interventricularis szeptumvastagság, LVPWdia : diasztolés bal kamrai hátsó fal-vastagság, LVPWsys: szisztolés bal kamrai hátsó fal-vastagság, FS: frakcionális rövidülés, propr: propranolol, plac: placebo)
4.3.2.1. Kezdeti értékek Hasonlóak voltak a szívméretek a propranolol és a placebo- vizsgálat kezdetén. Mind a szisztolés, mind a diasztolés átlagos kamrai septum- vastagság több, mint 2 standard deviációval haladta meg az átlagos referenciaértéket (=Z-szám) [57]. A szisztolés kamrai septumvastagság a hemodialízis kezelés tartamával mutatott összefüggést (r=0.75, p=0.009). A többi szívméret is meghaladta az átlagos referenciaértéket, de ezek a normál tartományon belül voltak (<+2SD). Nem volt szignifikáns korreláció a szívméretek és a szívfrekvencia- variabilitás vagy a plazma katekolamin-szintek között. Az átlagos frakcionális rövidülés normális volt, és fordított kapcsolatot mutatott az artériás középnyomással (r=-0.66, p=0.014). (18. táblázat)
70
4.3.2.2. A propranolol hatása A propranolol nem okozott azonnali változást egyik szívméretben sem. Nem csökkentette ugyanakkor a frakcionális rövidülést sem. (18. táblázat)
4.3.3. Katekolaminok
Az átlagos plazma norepinefrin és epinefrin koncentrációk 2120 pmol/l (95%CI: 1398–2842) és 305 pmol/l (238–371) voltak, sorrendben. Hat betegnek (46%) volt magas a plazma norepinefrin- (4) és/vagy az epinefrin-koncentrációja (4) (15. ábra). A két hormon koncentrációja között pozitív korreláció volt (r=0.61, p=0.027). A plazma dopamin-szint a predializált beteg kivételével minden betegben a referenciaérték felett volt, átlagértéke (432 pmol/l (95%CI: 320–543)) meghaladta a referenciatartomány felso határértékének kétszeresét [27,94] (15. ábra). A dopaminkoncentráció fordított arányban állt a propranolol hatására bekövetkezo lgHFVnövekedéssel (r=-0.66, p=0.014, 16. ábra) és a testtömegre korrigált reziduális vizeletmennyiséggel (Spearman r=-0.64, p=0.02). Nem volt szignifikáns kapcsolat a katekolamin- szintek és a kezdeti szívfrekvencia-variabilitás értékek között.
71
15. ábra Az ESRD betegek plazma katekolamin-értékei 5000
900 750
norepinefrin [pmol/l]
4000 3500
600
3000 2500
450
2000 300
1500 1000
150
500 0
epinefrin és dopamin [pmol/l]
4500
0
Norepinefrin
Epinefrin
Dopamin
(A függõleges vonalak a referenciatartományt jelölik [Candito, Nicholson].)
delta lgHFVpropranolol - delta lgHFVplacebo
16. ábra A propranolol-indukált HFV-változás és a dopamin-szint kapcsolata r=-0.66, p=0.014 0.9 0.7 0.5 0.3 0.1 -0.1 -0.3 100
250
400
550
Plazma dopamin koncentráció [pmol/l]
72
700
850
4.4. A II. és III. vizsgálat összevonásával pontosabban megítélheto kérdések A II. és a III. vizsgálatban – mivel a betegek egy része mindkét vizsgálatban részt vett – összesen 22 hemodializált beteget vizsgáltam. Mivel mind a két vizsgálatban azonos körülmények között mértem a nyugalmi, fekvo helyzetre jellemzo szívfrekvenciát és szívfrekvencia- variabilitást,
a
két
vizsgálat összevonásával pontosabb képet
kaphattam az lgHFVIHR hemodializáltakra jellemzo értékérol, annak reziduális vizeletmennyiséggel való kapcsolatáról. A kontroll csoport megegyezett a III. vizsgálatban ismertetettel.
19. táblázat A II. és III. vizsgálatban együttesen vizsgált anuriás és nem anuriás hemodializált betegek szívfrekvencia és szívfrekvencia-variabilitás értékei. hemodializált
hemodializált
nem anuriás
anuriás
18 (9/9)
4 (2/2)
24 [7 – 35]
0 [0 – 0]
életkor [év]
16.6 [13.0 – 20.6]
21.2 [12.2 – 24.5]
16.4 [15.7 – 21.1]
HR [min -1 ]
78 [73 – 96]
79 [69 – 87]
63 [58 – 71]
***
*
2.52 (2.20 – 2.84)
1.99 (1.28 – 2.72)
**
***
1.81 (1.58 – 2.04)
1.14 (0.16 – 2.12)
n (F/M)
vizeletmennyiség
kontroll
29 (15/14)
[ml/ttkg*24ó]
lgHF
lgHFVIHR
3.22 (3.08 – 3.36)
1.87 (1.76 – 1.98)
** lgLF
LF/HF
2.72 (2.48 – 2.97)
2.58 (2.20 – 2.96)
*
**
1.51 [1.03 – 2.35]
3.27 [1.71 – 3.54]
**
**
3.18 (3.05 – 3.31)
0.73 [0.50 – 1.30]
A vizeletmennyiség, az életkor, a HR és az LF/HF értékek medianok [quartilisek]. A lgHF, lgHFVIHR és lgLF adatok átlagok (95%CI). (F/M: lány/fiú, HR: szívfrekvencia, lgHF: a magas frekvenciájú szívfrekvencia-variabilitás 10-es alapú logaritmusa, lgHFVIHR: az lgHFV intrinsic frekvenciára korrigált értéke, lgLF. az alacsony frekvenciájú szívfrekvencia-variabilitás 10-es alapú logaritmusa, LF/HF: az LFV és HFV hányadosa, a kontroll csoporthoz viszonyított szignifikancia-szint: * = p<0.05, ** = p < 0.01, *** = p < 0.001)
73
4.4.1. Az anuriás betegek lgHFV IHR értéke
A II. vizsgálatban megfigyelthez hasonlóan, a HFV és az LFV alacsony, az LF/HF hányados és a szívfrekvencia magas volt a hemodializált betegekben, függetlenül attól, hogy anuriásak voltak vagy sem. Az lgHFVIHR értékében azonban jelentos különbség volt az anuriások és a nem anuriások között. Míg az elobbiek lgHFVIHR értéke – az alacsony esetszám ellenére – szignifikáns mértéku csökkenést mutatott, a nem anuriás betegeké normális volt. (19. táblázat)
4.4.2. A vérnyomáscsökkento kezelést nem igénylo betegek
A két vizsgálatban összesen 7 hemodializált, 10 transzplantált és 11 hypertonia beteg nem kapott vérnyomáscsökkento gyógyszert. A 11 hypertonia beteg átlagéletkora szignifikánsan alacsonyabb volt a kontroll csoporténál, ezért a 3 legfiatalabb hypertonia beteget itt nem vizsgáltam. A vérnyomáscsökkento kezelésben nem részesülo transzplantált és hypertonia betegek lgHFV, lgLFV, lgHFVIHR és LF/HF értékei gyakorlatilag azonosak voltak a teljes betegcsoportok értékeivel (12. (54. oldal) és 20. táblázat), így a kontroll csoporttól való eltéréseik is hasonlók voltak. A vérnyomáscsökkento szerrel nem kezelt dializált betegek azonban magasabb lgHFV, lgLFV, lgHFVIHR értékekkel és alacsonyabb szívfrekvenciával és LF/HF hányadossal bírtak (teljes csoport: 12. táblázat (54. oldal), nem kezelt csoport: 20. táblázat). Ezen értékek közül – kezelt és nem kezelt csoport között – csak az LF/HF hányados különbsége volt szignifikáns (kezelt: 2.54 [medián, quartilisek: 1.51-3.74, nem kezelt: LF/HF=1.06 [0.54-1.26], p<0.001). A vérnyomáscsökkento szert nem szedok között egy betegnek sem volt kórosan alacsony (<1.36) lgHFVIHR-értéke.
74
20. táblázat Fekve mért HRV-értékek a vérnyomáscsökkento szert nem szedo betegekben. Hemodializált
Transzplantált
Hypertonia
Kontroll
7 (3/4)
10 (5/5)
8 (4/4)
29 (15/14)
életkor [év]
16.7 [12.7-21.1]
17.8 [14.7-20.0]
15.2 [13.9-16.2]
16.4 [15.7-21.1]
GFR [ml/min*1.73m2 ]
11.5 (9.5–13.4)
63 (49-76)
105 (88-122)
109 (101–117)
***
***
81 [71– 90] **
76 (69-82) *
78 (66-90) *
65 [61– 68]
lgHFV
2.79 (2.47– 3.12) *
2.92 (2.72-3.13)
2.73 (2.37-3.09) *
3.22 (3.08– 3.36)
lgHFVIHR
1.94 (1.49– 2.38)
1.91 (1.77-2.05)
1.76 (1.46-2.07)
1.87 (1.76– 1.98)
lgLFV
2.77 (2.50– 3.05) *
2.97 (2.78-3.15)
2.77 (2.48-3.06) *
3.18 (3.05– 3.31)
LF/HF
1.82 [1.46– 2.18]
0.97 [0.75-1.31]
1.09 [0.80-1.31]
0.73 [0.50– 1.30]
n (F/M)
HR [min -1 ]
Az adatok az életkor és az LF/HF kivételével átlagok (95% CI). Az életkor és az LF/HF mediánok [quartilisek]. (F/M: lány/fiú, HR: szívfrekvencia, lgHFV: a magas frekvenciájú szívfrekvenciavariabilitás 10-es alapú logaritmusa, lgHFVIHR : az lgHFV intrinsic frekvenciára korrigált értéke, lgLFV: az alacsony frekvenciájú szívfrekvencia-variabilitás 10-es alapú logaritmusa, LF/HF: az LFV és HFV hányadosa, a kontroll csoporthoz viszonyított szignifikancia-szint: * = p<0.05, ** = p < 0.01, *** = p < 0.001)
75
5. Megbeszélés Vizsgálataim célja az urémiás autonóm diszfunkció gyermekkori elofordulásának és kórfolyamatának megismerése volt.
5.1. Az autonóm funkció a reflextesztek alapján
5.1.1. A reflextesztek eredménye az irodalmi értelmezés alapján
Az elso vizsgálatban hét kardiovaszkuláris reflexteszt segítségével értékeltem a dializált és transzplantált gyermekek vegetatív idegrendszeri muködését. A hét tesztbol négyben, a Valsalva hányadosban, a hyperventilatiós aritmiában, a nyugalmi szívfrekvenciában és az állva/fekve szívfrekvencia- hányadosban szignifikáns különbséget találtam a dializált és a transzplantált csoport között. Azon öt teszt alapján (hyperventilatio, nyugalmi szívfrekvencia, szívfrekvencia állva/fekve, kézszorítás, Schellong), melyeknek rendelkezésre állt irodalmi, korban megfelelo referenciaértéke [14], értékeltem minden gyermek vegetatív idegrendszeri muködését. Az összpontszám alapján a 10 dializált betegbol háromnak enyhe, két betegnek kifejezett autonóm diszfunkciója volt. A 10 transzplantált beteg közül egy gyermek eredménye utalt enyhe diszfunkcióra. A dializált betegek átlagos összpontszáma magasabb volt a transzplantált betegekénél. A tesztek közül a hyperventilatio adott leggyakrabban kóros eredményt, ez a dializált betegek felében mutatott kóros vagy határértéket, és ez adta az összes ”hibapont” több, mint felét. A vérnyomásemelkedést vizsgáló – szimpatikus idegrendszeri muködést tükrözo – tesztekben egy dializált gyermek sem mutatott kóros választ.
Ezek az eredmények arra utaltak, hogy veseelégtelenségben már gyermekkorban kialakul vegetatív idegrendszeri diszfunkció. Ezt a felnott betegek vegetatív diszfunkciójára adott irodalmi magyarázat alapján az urémiás autonóm neuropátia eredményének gondoltam [40,56,86,124]. A magas nyugalmi szívfrekvenciát és az
76
alacsony hyperventilatiós aritmiát a vagus, az alacsony állva/fekve szívfrekvenciahányadost a szimpatikus idegek, az alacsony Valsalva-hányadost pedig mind a vagus, mind a szimpatikus idegek károsodásával lehetett magyarázni [42,98].
5.1.2. A reflextesztek a dializált betegek hemodinamikájának tükrében
A mellkasi impedancia mérésével lehetoség nyílt a betegek pulzustérfogatának, perctérfogatának és perifériás rezisztenciájának meghatározására, ezáltal a Schellong próba során a hemodinamika részletesebb vizsgálatára. Fekvo helyzetben nem volt lényeges különbség a dializált és a transzplantált betegek vérnyomásában és perctérfogatában, így perifériás ellenállásában sem. A hasonló perctérfogatot azonban más módon tartotta fenn a dializált és a transzplantált beteg; a dializált gyermekek pulzustérfogata alacsonyabb, szívfrekvenciája magasabb volt. Orthostasis hatására a transzplantált betegek pulzustérfogata – a teszt élettani hatásának megfeleloen – kisebb lett. Ezt csak a szívfrekvencia 28%-os emelésével tudták kompenzálni. A dializált betegek fekve is alacsony pulzustérfogata orthostasis hatására nem csökkent tovább, így a fekve is magas szívfrekvenciájukat elég volt 14%-kal emelni ahhoz, hogy perctérogatuk, vérnyomásuk ne csökkenjen. Így orthostasis alatt a két csoport keringésdinamikája hasonló lett, egymástól egy paraméterben sem különbözött.
Szemben a familiaris dysautonomiában tapasztalt irodalmi adatokkal, nem csökkent sem a dializált, sem a transzplantált betegek vérnyomása. Ez normális vegetatív muködésre utal. A dializált betegek állva/fekve szívfrekvencia-hányadosa ugyan alacsony volt, de két érv szól az ellen, hogy ez kóros szimpatikus aktivitást takarna: –
Mivel a pulzustérfogatuk nem csökkent, kis fokú szívfrekvencia-emelés is elegendo volt vérnyomásuk fenntartásához.
–
Korábbi vizsgálatunk alapján, a dialízis kezelés alatt bekövetkezo szignifikáns pulzustérfogat-csökkenést olyan mértéku (szignifikáns) szívfrekvencia-emelkedés kíséri, ami elegendo a perctérfogat fenntartásához [91]. Dializált betegek tehát, szignifikáns pulzustérfogat-csökkenés esetén is képesek a szívfrekvencia emelésével fenntartani a perctérfogatot.
77
Az állva/fekve hányados csökkenése alapján tehát nem lehet a szimpatikus idegmuködés károsodására következtetni. Az a fekve mért tachycardia miatt alacsony.
A Valsalva-manover hatására – az orthostasishoz hasonlóan – csökken a vénás visszaáramlás és a pulzustérfogat, így a vérnyomás esése miatt no a szívfrekvencia. Ha azonban a hypervolaemiás dializált betegek – kiindulási értékben is alacsony – pulzustérfogata nem csökken jelentos mértékben tovább, akkor a szívfrekvenciaemelkedés elmaradása itt sem neuropátia, hanem a megtartott vénás visszaáramlás eredménye lehet. A Valsalva- manover során azonban a pulzustérfogat változását nem vizsgáltam, mert a manover a mellkasi impedanciát önmagában jelentosen befolyásolhatta, így annak pulzustérfogatra kifejtett hatását megbízható módon megítélni nem lehetett. A dializált betegek kóros Valsalva- hányadosa alapján azonban neuropátiára következtetni – a magas nyugalmi szívfrekvencia, az alacsony nyugalmi pulzustérfogat és a hypervolaemiás állapot ismeretében – biztonsággal nem lehet.
A reflextesztek által mutatott ”károsodás” egy másik veszélyére hívja fel a figyelmet a magas frekvenciájú szívfrekvencia- variabilitás vizsgálata során nyert tapasztalat. A HFV-t – mert atropinnal teljes mértékben gátolható – a paraszimpatikus idegrendszeri aktivitás jelzojének tartották [2]. A propranolol hatására bekövetkezo növekedése egészségesekben [135] és jelen vizsgálatban, dializált betegekben, rámutattak arra, hogy azt a szimpatikus idegrendszer is képes befolyásolni. Tehát az atropinnal elérheto teljes blokád alapján nem lehet azt a következtetést levonni, hogy ép vagusmuködés mellett más nem befolyásolhatja egy paraméter értékét. Ennek analógiájára, a reflextesztek annak az efferens idegrendszernek a károsodására következtetnek, amelynek a blokkolása révén a vizsgált reflex kioltható. Ez logikusnak látszik, de – a fentiek alapján – nem megalapozott. A hyperventilatio teszt, mely a ”hibapontok” több, mint felét adta, a HFV- hez hasonlóan a légzési aritmiát vizsgálja. Ezért feltételezheto, hogy nem csak a paraszimpatikus idegrendszer károsodása, hanem szimpatikotónia is okozhatja a csökkenését.
78
Mindezek alapján a dializált betegek Valsalva és állva/fekve szívfrekvenciahányadosának csökkenése visszavezetheto a nyugalomban alacsony pulzustérfogatra és magas szívfrekvenciára. A magas nyugalmi szívfrekvencia és az alacsony hyperventilatiós aritmia lehetnek autonóm neuropátia következményei, de – a második vizsgálat alapján – lehetnek szimpatikotónia következményei is.
A reflextesztek alapján a transzplantált betegek vegetatív idegrendszeri muködése, egy gyermek kivételével, épnek bizonyult. A dializált gyermekek vegetatív idegrendszeri muködése a betegek felében kóros volt, és négy tesztben szignifikáns mértékben elmaradt a transzplantált betegek értékétol. Ugyanakkor a kóros reflexek alapján nem lehet egyértelmuen autonóm neuropátia fennállására következtetni, azok lehetnek az eltéro hemodinamika és nyugalmi szimpatikotónia következményei is.
79
5.2. Szívfrekvencia-variabilitás,
a
szimpatikotónia
és
a
neuropátia hatása A II. vizsgálatban, szívfrekvencia-variabilitás mérésével, részben kiegészítettem a reflextesztek
eredményét
az
urémiás
autonóm
diszfunkció
gyermekkori
elofordulásának vizsgálatában, részben célul tuztem ki az urémiás autonóm diszfunkcióhoz
vezeto
lehetséges
kórokok
megismerését.
Keresztmetszeti
vizsgálatban összehasonlítottam a hemodialízis kezelés, a transzplantáció, az enyhe urémia és a hypertonia szívfrekvencia- variabilitásra gyakorolt hatását. A vizsgálatokat billeno asztalon végeztem a szimpatikotónia és az urémia hatásának elkülönítése céljából.
5.2.1. Az urémiás autonóm diszfunkció gyermekkori elofordulása a szívfrekvencia-variabilitás alapján
A szívfrekvencia-variabilitás mérése révén a reflextesztekéhez hasonló eredményt kaptam. Mind a magas, mind az alacsony frekvenciájú szívfrekvencia-variabilitás alacsonyabb volt a hemodializált betegekben, mint a kontroll csoportban. Az lgHFV a hemodializált betegek felében volt kórosan alacsony (<3 pc). Szemben az irodalmi adatokkal [46], a hemodialízis kezelés nem eredményezett szignifikáns javulást egyik frekvenciatartományban sem. A hasonló glomeruláris filtrációval bíró transzplantált és urémia betegek szívfrekvencia- variabilitása hasonló, nem szignifikáns csökkenést mutatott
mindkét
frekvenciatartományban.
A
transzplantált
gyermekek
szívfrekvencia- variabilitásának kis mértéku csökkenése összhangban állt a felnottkori irodalmi adatokkal [114,123,148], és alátámasztotta az urémiás vegetatív diszfunkció reverzibilis voltát.
80
5.2.2. A szimpatikotónia szívfrekvencia-variabilitásra gyakorolt hatása
A felnott hemodializált betegek szívfrekvencia-variabilitásának csökkenését az irodalom az urémiás autonóm neuropátiával magyarázza [56,86,143]. A II. vizsgálatban azonban, a dializált betegekhez hasonlóan hypertoniás és tachycard, de nem urémiás hypertonia csoport is alacsony – egy harmaduk 3 pc alatti – HFVértékkel bírt. Ezt csak szimpatikotóniával lehetett magyarázni, urémia hiányában neuropátiával nem. Hasonlóan, orthostasis hatására, a szívfrekvenciában lévo különbség csökkenésével, közelebb került egymáshoz a kontroll- és a betegcsoportok HFV értéke is. A hemodialízis kezelés után bekövetkezo szívfrekvencia-emelkedés pedig fekve és orthostasisban is további, kis mértéku HFV-romlással járt együtt. Ezen megfigyelések mutattak rá arra, hogy a HFV nagy – a dializált betegekben megfigyelt csökkenéssel összevetheto – mértékben függ a szívfrekvenciától és a szimpatovagalis egyensúlytól. Alátámasztotta ezt az lgHFV és a szívfrekvencia közötti, minden csoportban észlelt eros, negatív linearis korreláció is. A HFV csökkenése tehát magas szívfrekvencia mellett nem lehet specifikus a vagus neuropátiájára,
hiszen
hasonló
nagyságrendu
csökkenés
következhet
be
szimpatikotónia hatására is. Ennek jelentoséget az adott, hogy az utóbbi években több közlemény
hangsúlyozta
a
szimpatikotónia
[6,21,115].
81
fennállását
veseelégtelenségben
5.2.3. A szimpatikus idegrendszeri aktivitás veseelégtelenségben
Veseelégtelenségben a szimpatikus idegrendszeri aktivitás megítélése ellentmondásos. Vizsgálatában a katekolamin-szintek megha tározása kézenfekvonek látszik, azt azonban a szintézis mellett az idegvégzodésbe való visszavétel, a lebontás és a kiválasztás is befolyásolja [78]. A norepinefrin és a dopamin vizelettel történo kiválasztása pedig a veseelégtelenség elorehaladtával csökken [111,149]. Azt, hogy a csökkent kiválasztódás dopamin esetében a plazma koncentrációra is hatással van, alátámasztja a jelen vizsgálatban talált negatív korreláció a plazma dopaminkoncentráció és a vizeletmennyiség között. A kiválasztás károsodása mellett veseelégtelenségben ismert a katekolaminok idegvégzodésbe való visszavételének és a norepinefrin és epinefrin lebontásáért felelos katekol-O-metiltranszferáz és monoamin-oxidáz aktivitásának csökkenése is [72,131]. Ezért a plazma katekolaminkoncentráció alapján, bár a vizsgálatok többsége – jelen vizsgálattal együtt – azok emelkedését mutatta [9,38,72], a szimpatikus aktivitást biztonsággal megítélni nem lehet. A norepinefrinnel együtt szecernálódó és hosszabb féléletideju dopamin ß- hidroxiláz és kromogranin A aktivitásának illetve szintjének mérése pontosabb képet adhat a szimpatikus idegi aktivitásról. A dopamin ß-hidroxiláz aktivitását alacsonynak [72], a kromogranin A szintet igen magasnak [152] találták veseelégtelenségben. Szimpatikus
idegrendszeri
károsodással
magyarázták
emellett
az
alacsony
frekvenciájú variabilitás csökkenését [105,143,148] és a hemodialízis hypotensiot [95,130]. Az LFV azonban, a korábbi megfigyelésekkel [2] ellentétben,
inkább a
paraszimpatikus aktivitás függvénye, és a szimpatikus idegrendszeri aktivitással fordítottan arányos [58,96]. Ezt mutatta az LFV egészségesekben és transzplantált betegekben orthostasis hatására bekövetkezo szignifikáns csökkenése, és propranolol adását követo növekedése. Az LFV csökkenése alapján tehát nem lehet a szimpatikus idegrendszer károsodására következtetni. A hemodialízis hypotensiot részletesen leíró vizsgálatok azt mutatták, hogy a hemodialízis hypotensio nem szimpatikus idegrendszeri károsodás következménye,
82
hanem a vasovagalis syncopehoz hasonlóan, alacsony diasztolés kamrai telodést követo reflexes szimpatikolízis és paraszimpatikotónia eredménye [17,32]. Ezt támasztja alá a vasovagalis syncopeban hatásos szerotonin-reuptake gátló sertraline kedvezo hatása hemodialízis hypotensioban is [35]. Más szerzok a magas plazma katekolamin- szintek és a – feltehetoleg a receptorok down-regulációja következtében – alacsony a 2 - és ß2-adrenoceptor szintek alapján azt hangsúlyozzák, hogy a szimpatikus idegrendszer aktivitása nem pusztán nem csökkent, hanem fokozott a hypotoniára hajlamos betegekben [39]. Azt, hogy enyhe veseelégtelenségben a szimpatikus idegrendszer fontos szerepet játszik a nyugalmi tachycardia és a magas vérnyomás kialakulásában, a centralis szimpatolitikum clonidine adásával igazolták. Beadását követoen pár órán belül csökkent a kiindulási értékében egyaránt magas szívfrekvencia, vérnyomás és norepinefrin-szint, úgy, hogy a vérnyomás- és a norepinefrin-szint csökkenése között szoros korreláció volt. Dönto érv a szimpatikotónia fennállása és szerepe mellett ugyanezen vizsgálat másik megfigyelése, mely szerint féléves clonidine kezelést követoen a betegek szívfrekvenciája a kontroll személyek értékénél alacsonyabb szintre csökkent [78]. Hasonlóan, a szimpatikotónia fennállását és a vérnyomás-fokozódásban betöltött szerepét támasztotta alá az izom szimpatikus ideg-aktivitás mérése, aminek kezdeti magas szintjét és az ACE-gátló enalapril adását követo normalizációját találták veseelégtelenségben [33,80]. A szimpatikotónia potenciális szerepét a veseelégtelenség progessziójában és kardiovaszkuláris szövodményeiben az elmúlt években több közlemény felvetette [6, 21,115]. A szimpatikotónia kialakulásáért a fokozott renin-angiotenzin-aldoszteron rendszeri aktivitást és a renalis afferens idegeket teszik felelossé. A fokozott renin-elválasztást a hypofiltráló nephronok hatásának tulajdonítják. A renalis afferens idegek szerepét állatkísérletek, és emberben a nephrectomia szimpatikus ideg-aktivitásra gyakorolt kedvezo hatása igazolják [20]. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy veseelégtelenségben a szimpatikus idegrendszeri aktivitás fokozott, és enyhe urémiában dönto szerepet játszik a tachycardia és a hypertonia kialakulásában.
83
5.2.4. A
szimpatikotónia,
mint
a
variabilitás-csökkenésért
felelos
lehetséges kórfolyamat
A szimpatikotónia, mint a variabilitás-csökkenésért felelos lehetséges kórfolyamat, több – bevezetoben felvetett – kérdésre kínál magyarázatot:
–
A szívfrekvencia-variabilitás veseelégtelenségben megfigyelt csökkenésének az adott jelentoséget, hogy a kardiális mortalitás független rizikófaktora volt. A kapcsolat HRV és kardiális mortalitás között szimpatikotónia fennállása esetén ismert [51, 75,82,100]. A szimpatikus és paraszimpatikus idegek azonos mértéku károsodása, neuropátiája azonban nem ad az összefüggésre magyarázatot [59,128]. A vagus aktivitásának izolált csökkenése ugyan a szívizomsejtek intracellularis Ca++-koncentrációjának növekedésével és a kamrai refrakter periódus csökkenésével, tehát fokozott aritmia-hajlammal jár, azonban ezen hatások is csak elozetes szimpatikus aktiváció után figyelhetok meg, illetve lesznek
kifejezettek
[83,93,101].
A
szimpatikotónia
azonban
kielégíto
magyarázatot adhat a HRV-kardiális mortalitás kapcsolatra veseelégtelenségben is. –
A szimpatikotónia magyarázatot adhat arra megfigyelésre is, hogy miért no testedzés hatására a dializált betegek szívfrekvencia-variaibilitása, és miért csökken aritmiahajlamuk [28,34]. A fizikai aktivitás ezen hatásai ismertek szívelégtelenségben és miokardiális infarktust követoen [75,121]. A jelenséget neuropátiával magyarázni nehéz.
–
Magyarázatot adhat arra is, hogy miért különböznek döntoen a familiaris dysautonomia és a végstádiumú veseelégtelenség vegetatív idegrendszeri tünetei és halálokai (1., 2. és 4. táblázat).
–
A szívfrekvencia-variabilitás csökkenésének reverzibilitása, transzplantációt követo javulása [114,123,148], jelen vizsgálatban a transzplantáltak és a hasonló glomeruláris filtrációval bíró predializált betegek megegyezo vegetatív muködése szintén könnye n értelmezhetok, ha szimpatikotóniával magyarázzuk a HRVcsökkenést.
84
–
Egy nagy beteganyagot vizsgáló tanulmány alapján a szívfrekvencia- variabilitást veseelégtelenségben
szignifikáns
mértékben
meghatározó
tényezok
ketto
kivételével (életkor és a dialízis kezelés tartama) mind növelik a szimpatikus idegi aktivitást (dohányzás, alacsony hematokrit érték, magas testtömeg- index, diabetes) [132]. –
Végül, az azonos meredekségu kapcsolat HR? IHR% és lgHFV között hypertoniás, urémiás, egészséges, transzplantált és dializált emberekben könnyen értelmezheto, ha azonos patomechanizmus, szimpatikotónia áll a háttérben.
A szimpatikus idegrendszer aktivitása tehát fokozott hemodializált betegekben, a szimpatikotónia pedig képes a dializált betegekben megfigyelthez hasonló mértéku variabilitás-csökkenést eloidézni, és több, az urémiás autonóm diszfunkció kórfolyamatában nyitott kérdést megmagyarázni. Ezért a következo számítások és vizsgálat célja az volt, hogy elkülönítse a neuropátia és a szimpatikotónia szívfrekvencia- variabilitásra gyakorolt hatását veseelégtelenségben.
85
5.2.5. A szívfrekvencia-variabilitás szívfrekvenciától független változása – a neuropátia hatásának vizsgálata
5.2.5.1. Egy új paraméter bevezetésének elméleti alapja Célom az urémia szívfrekvencia-variabilitásra gyakorolt, szimpatikotóniától független hatásának vizsgálata volt. A magas frekvenciájú szívfrekvencia- variabilitást a szívfrekvenciára korrigáltam a szimpatikotónia szívfrekvencia-variabilitásra gyakorolt hatásának semlegesítése céljából.
Annak érdekében, hogy a szívfrekvencia megbízhatóan tükrözze a szimpatovagalis egyensúlyt, a szívfrekvenciát a sinuscsomó saját frekvenciájától való százalékos eltérésként fejeztem ki (HR? IHR%) [3]. A sinuscsomó saját frekvenciája (IHR) az a (szív)frekvencia, melyen denervált állapotban a sinus pacemaker sejtjei ingerületbe jönnek. Az IHR egészséges embereken végzett vizsgálatok alapján csak az életkortól függ, és ez alapján kiszámítható [64,117]. Ha az aktuális szívfrekvencia magasabb az IHR-nél, akkor a HR? IHR% pozitív, ami szimpatikus idegrendszeri dominanciát tükröz. A negatív HR? IHR% ezzel szemben az IHR-nél alacsonyabb szívfrekvenciát, és így paraszimpatikus dominanciát mutat. A sinuscsomó saját frekvenciáján HR? IHR% = 0, azaz a két hatás kiegyenlíti egymást. A szívfrekvencia HR? IHR%-ként való kifejezése a betegek hasonló életkora miatt elméleti jelentoséggel bírt, a gyakorlatban alig jelentett változást. Ezt mutatta a min-1 és a HR? IHR% formában kifejezett szívfrekvenciák közötti 98%-nál nagyobb determinációs koefficiens.
A HFV HR? IHR%-ra történo korrekciójára matematikailag az lgHFV és a HR? IHR% közötti, egészségesekben és betegekben egyaránt fennálló, hasonló meredekségu, eros negatív linearis korreláció adott lehetoséget. Matematikailag közömbös volt, hogy mely HR? IHR%-ra történik a korrekció. Mivel a sinuscsomó saját frekvenciájára történo korrekció élettanilag könnyen értelmezheto, és matematikailag egyszeru volt, ezt választottam. A korrekció után kapott értéket lgHFVIHR–nek neveztem el. A neuropátia terminális állapotának a denervált (transzplantált) szív tekintheto, mely a
86
sinuscsomó saját frekvenciáján, minden variabilitás nélkül ver, tehát lgHFV = 0, HR? IHR% = 0, és így lgHFVIHR = 0. Ha innervált szívben a sinuscsomó saját frekvenciáján mért HFV vagy a számolt lgHFVIHR nagyobb, mint nulla, az valószínuleg azt mutatja, hogy van ép vagus-aktivitás. Ennek az aktivitásnak egészségeseken történt meghatározása után az lgHFVIHR csökkenését, mint a HFV szimpatikotóniától független csökkenését, potenciális neuropátia-hatást értelmeztem (17. ábra).
17. ábra Az lgHFVIHR képzése 4,0 3,5 3,0
lgHFV IHR 95% konf. intervalluma
2.
2,5
3.
1,5
neuropátia?
lgHFV
1. 2,0
1,0 0,5 0,0 -60
Denervált szív: HR = IHR, HFV = 0
-50
-40
-30
-20
-10
IHR
10
20
30
kontroll HD
HRdeltaIHR% 17. ábra Az ábra a kontroll csoport fekve és orthostasis alatt mért és 3 hemodializált beteg (HD) fekve mért lgHFV értékeit mutatja a HR? IHR% függvényében. A kontroll csoport adatai tükrözik a változó szimpatovagalis aktivitás hatását az lgHFV és HR? IHR% értékekre. A kontroll csoport adatai alapján, pontozott vonal jelzi az lgHFV referenciatartományát (95%) a szívfrekvencia függvényében. Ez a referenciatartomány jelöli ki a sinuscsomó saját frekvenciáján az lgHFVIHR referenciatartományát. A denervált szívre jellemzo állapotot (HR = IHR és HFV = 0, azaz lgHFVIHR = 0) nyíl mutatja. Az egyes betegek lgHFV értékének IHR-re történo korrekciója az lgHFV – nyilak által jelölt – ”eltolását” jelenti. Az lgHFVIHR alsó határértéke és a denervált szív állapota közé eso lgHFVIHR értéket, mint potenciális neuropátia-hatást értelmeztem (1. beteg). Az lgHFV mindhárom ábrázolt HD betegben alacsonyabb volt a fekvo helyzetben meghatározott alsó referenciaértéknél (lgHFV<2.54). Az IHR-re korrigált lgHFVIHR azonban csak az 1. betegben volt kórosan alacsony (lgHFVIHR<1.36). A 2. és 3. HD beteg lgHFV értéke ezért a magas HR? IHR% miatt volt alacsony.
87
5.2.5.2. A paraméter szimpatovagalis egyensúlytól való függetlensége Az lgHFVIHR – számításából adódóan – a szívfrekvenciától független. Azt, hogy ez egyben a szimpatovagalis egyensúlytól való függetlenséget is jelentette, több megfigyelés támasztotta alá: –
Az orthostasis hatására bekövetkezo szignifikáns szívfrekvencia- és HFVváltozások ellenére változatlan lgHFVIHR (II. vizsgálat, 13. táblázat, 63. oldal).
–
A hypertonia és a kontroll csoport különbözo szívfrekvenciája és HFV-értéke ellenére hasonló lgHFVIHR értéke (II. vizsgálat, 13. táblázat, 63. oldal).
–
Hemodializált
betegekben
a
propranolol
adását
követo
szignifikáns
szívfrekvencia-csökkenés és HFV-emelkedés ellenére változatlan lgHFVIHR (III. vizsgálat, 16. táblázat, 67. oldal).
5.2.5.3. A paraméterbol levonható tanulságok Vizsgálataim és a paraméter alapján a HFV veseelégtelenségben való csökkenése két folyamattal áll kapcsolatban:
a) A szívfrekvencia emelkedésével, ami a GFR-rel fordítottan arányos, és – feltehetoleg – magasabb szimpatikus aktivitást tükröz: Az lgHFV a GFR romlásával arányosan csökkent, a HR? IHR% arányosan nott. Így az lgHFVIHR nem csökkent a GFR romlásával, és az anuriás betegek kivételével normális volt még a hemodializált betegekben is. Ez azt mutatja, hogy az urémia, a transzplantált és a nem anuriás hemodializált betegekben szívfrekvenciától független lgHFV-csökkenés nem figyelheto me g, az lgHFV-csökkenésük oka kizárólag a magas szívfrekvenciájuk. Ezen betegekben az lgHFV csökkenését jól meg lehet becsülni a szívfrekvencia alapján. Ehhez hasonlóan szoros kapcsolatra utal miokardiális infarktuson átesett betegekben az az új irodalmi adat, mely szerint a szívfrekvencia-variabilitás nem prognosztikus a kardiális mortalitásban, ha a szívfrekvenciát is figyelembe vesszük [1].
b) Dializált betegekben a diuresis csökkenésével. Ez a folyamat anuriás betegekben további, szívfrekvenciától független HFV-csökkenéshez vezet.
88
Az lgHFVIHR anuriás betegekben való szignifikáns csökkenése ezzel szemben olyan további HFV-csökkenést tükröz, ami független a szívfrekvenciában lévo különbségtol. A
szívfrekvenciától
független
lgHFV-csökkenés
hátterében
felmerülhet neuropátia, receptor-diszfunkció vagy gyógyszer-hatás. Ez utóbbi azonban, a dializáltak betegeknél – minden gyógyszer terén – azonos vagy nagyobb arányban kezelt urémia betegek normális lgHFVIHR értéke alapján nem valószínu. Dializált betegekben a szívfrekvenciával arányos és az attól független lgHFV-csökkenés elkülönítéséhez párhuzamosan kell szívfrekvenciát és HFV-t mérni.
5.2.5.4. A paraméter hátrányai A paraméter célja az volt, hogy kiküszöbölje a szimpatovagalis egyensúly HRV-ra gyakorolt hatását, és lehetové tegye a szívfrekvencia-variabilitást befolyásoló egyéb tényezok specifikusabb vizsgálatát. A neuropátia vizsgálatában a szívfrekvenciavariabilitás egyszeru mérésénél – a hypertoniás betegek alacsony HFV, de normális lgHFVIHR értéke alapján – biztosan specifikusabb. Ugyanakkor csak irodalmi adatok alapján valószínusítheto, hogy miközben a szimpatovagalis egyensúly hatását kiküszöböli, a neuropátiáét érintetlenül hagyja. Denervált szívben, a szimpatikotóniában megfigyelttel szemben, a sinus saját frekve nciáján már nincs szívfrekvencia-variabilitás [85]. Állatkísérlet alapján, ugyanaz
a
szívfrekvencia
fenntartható
a
két
ideg
aktivitásának
egyideju
csökkentésével [59]. Ezek alapján, azonos mértéku szívfrekvencia-emelkedés neuropátia esetén nagyobb mértéku vagus-aktivitás- és HFV-csökkenéssel kell járjon, mint szimpatikotónia esetén. Tehát a szívfrekvenciára történo korrekciót követoen – elméletileg –
alacsonyabb
kell
legyen
neuropátiában
az
lgHFVIHR,
mint
szimpatikotóniában (17. ábra). Azt azonban, hogy az lgHFVIHR hiteles mutatója lenne a neuropátiának, vagotomizált vagy biztosan vagus-károsodott pozitív kontroll hiányában
nem vizsgáltam, így nem állíthatom. Az anuriás betegek alacsony
lgHFVIHR értéke azt mutatta, hogy az lgHFVIHR képes a szívfrekvenciától, szimpatikotóniától független csökkenést kimutatni, de hogy az neuropátia vagy más folyamat hatása, további vizsgálatot igényel.
89
A szimpatikotónia veseelégtelenségben való fennállása, más betegségben ismert szívfrekvencia- variabilitásra kérdésekre adott
gyakorolt
hatása,
veseelégtelenségben
a
nyitott
válasza, a szívfrekvencia és a szívfrekvencia-variabilitás
szimpatikotóniában és urémiában hasonló kapcsolata arra utaltak, hogy a szimpatikotónia a veseelégtelen betegek HRV-csökkenésében is szerepet játszik. Mindazonáltal, a vagus urémiás neuropátiája is vezethet a megfigyelt jelek nagy részéhez. Vezethet tachycardiához és alacsony szívfrekvencia-variabilitáshoz, magyarázhatja a reflextesztek kóros eredményét. Nehezen, de összefüggésbe hozható a dializált betegek magas kardiális mortalitásával, és az sem zárja ki egyértelmuen a létét és a variabilitás-csökkenésben betöltött szerepét, hogy a megfigyelt eltérések reverzibilisek, és fizikai aktivitás hatására javulnak. Az irodalmi adatok alapján valószínutlen, hogy neuropátia normális lgHFVIHR értékkel járjon, de pozitív kontroll hiányában ezt sem zárhattam ki. Az utolsó vizsgálat ezért arra a kérdésre keresett egyértelmu választ, hogy szerepet játszik-e a szimpatikotónia a hemodializált betegek szívfrekvencia-variabilitásának csökkenésében.
90
5.3. A szimpatikotónia szívfrekvencia-variabilitásra gyakorolt hatásának bizonyítása veseelégtelenségben A szívfrekvencia emelésével a kontroll személyek szívfrekvencia-variabilitását a hemodializált betegekéhez közel hasonló értékre lehetett csökkenteni. Ez a vizsgálat ennek fordítottjára keresett választ; lehet-e a végstádiumú veseelégtelen betegek szívfrekvencia- variabilitását szimpatolitikum adásával az egészségesekéhez hasonló értékre növelni. Ha igen, akkor a szimpatikotónia HRV-csökkenésben játszott szerepe veseelégtelenségben egyértelmu. A kérdést egy placebo-kontrollált,
randomizált,
kettos-vak, kereszt-kontroll
vizsgálatban végstádiumú veseelégtelenségben szenvedo betegek propranololkezelésével vizsgáltam.
5.3.1. A propranolol hatása
5.3.1.1. Szívfrekvencia-variabilitás Szignifikáns HFV-növekedés következett be az ESRD betegekben propranolol adását követoen. A propranololt követo variabilitás- növekedés bizonyítja, hogy van olyan vagus-aktivitás veseelégtelenségben, aminek a szívfrekvencia-variabilitásra gyakorolt hatását a szimpatikus idegrendszer a pacemaker sejteken, posztszinaptikusan gátolni képes. Ez a megfigyelés bizonyítja, hogy a szimpatikotónia szerepet játszik az ESRD betegek szívfrekvencia-variabilitásának csökkenésében. A korábban ? -blokkolóval nem kezelt 9 betegben a szívfrekvencia-variabilitás növekedése kifejezettebb volt, és arányos a szívfrekvencia-csökkenéssel. Az alkalmazott dózisban azonban bennük sem
normalizálta a propranolol a
szívfrekvencia- variabilitást.
A megfigyelt HFV- növekedés nem volt egyenletes a betegek között, az alacsony vizelet-mennyiséggel bírók kisebb növekedést mutattak. A propranololra bekövetkezo lgHFV- növekedés és a vizeletmennyiség közötti összefüggés azon betegekben is
91
megfigyelheto volt, akik nem szedtek korábban ? -blokkolót, ezért az nem lehet az alacsonyabb vizeletmennyiség – magasabb vérnyomás - ? -blokkoló kezelés szükségessége – kisebb mértéku variabilitás-növekedés kapcsolat következménye.
Több lehetoség kínálkozik az összefüggés magyarázatául:
–
A vizeletmennyiség csökkenésével nohet a szimpatikus idegrendszeri aktivitás, ami gátolhatja a kompetitív antagonista propranolol hatását. Az alacsony vizeletmennyiség a hipofiltráló nephronok nagyobb arányát mutathatja, amik felelosek a renin- hypersecretioért, és így szimpatikus aktivációhoz vezethetnek [20]. Emellett, a vizeletmennyiség csökkenésével együtt – valószínuleg a dopamin-kiválasztás károsodása miatt [111,149] – nott a plazma dopamin-szint. Ugyanakkor a dopamin ß-adrenerg hatása, magas, de nem- farmakológiás koncentrációban igen kétséges.
–
Másik
lehetséges
magyarázat
az
alacsony
vizeletmennyiséggel
bírók
feltételezhetoen magasabb urémiás toxin-koncentrációja, ami neuropátia vagy receptor-diszfunkció révén gátolhatja a vagus aktivitását, csökkentve ezáltal a szimpatolitikum által ”felszabadítható” vagus-aktivitást [36]. Ezt a lehetoséget az anuriás betegek szignifikáns mértékben csökkent lgHFVIHR értéke támasztja alá. A két magyarázat között nagyobb dózisban adott szimpatolitikum hatása alapján lehetne dönteni. Ha nagyobb dózisú szimpatolitikum adásával a variabilitás tovább no, akkor a fokozott szimpatikus aktivitás, ha nem, akkor a neuropátia/receptor diszfunkció magyarázat a valószínubb.
A vizsgálat megerosítette, hogy a szimpatikotónia szerepet játszik az ESRD betegek szívfrekvencia- variabilitásának
csökkenésében.
A
variabilitás
azonban
nem
normalizálódott a szimpatikolízist követoen, ezért a vizsgálat alapján a neuropátia társuló kóroki szerepe nem vetheto el. Az azonban egyértelmuvé vált, hogy veseelégtelenségben, autonóm neuropátia fennállására következtetni a szívfrekvenciavariabilitás egyszeru mérése alapján nem lehet.
92
5.3.1.2. Az LFV és az LF/HF hányados megítélése Az LFV a propranolol adását követoen csak a korábban ? -blokkolóval nem kezelt betegek körében nott szignifikáns mértékben. Az a megfigyelés azonban, hogy értéke nott és nem csökkent, illetve, hogy a HFV értékével szorosan korrelá lt, arra utalt, hogy az LFV a HFV-hez hasonlóan – abszolút értékben kifejezve – fordított arányban áll a szimpatikus idegi aktivitással [58]. A két paraméter párhuzamos változása miatt hányadosuk (LF/HF) értéke nem változott szignifikáns mértékben propranolol adását követoen. Ugyanakkor a szívfrekvencia és a HFV szignifikáns változása alapján egyértelmu volt a szimpatikus aktivitás csökkenése. Ez a megfigyelés arra enged következtetni, hogy a szívfrekvencia és a HFV érzékenyebb paraméterek a szimpatikus tónus megítélésében, mint az LFV vagy az LF/HF.
5.3.1.3. Szívultrahang A szívultrahang-vizsgálat megnagyobbodott szívméreteket, elsosorban septalis hypertrophiát mutatott. A septalis hypertrophia mértéke és a hemodialízis kezelés tartama között pozitív korreláció állt fenn. A betegek frakcionális rövidülése normális értéket
mutatott.
Noha
a
kamrai
hypertrophia
jól
ismert
szövodmény
veseelégtelenségben szenvedo felnott betegekben [19,126], kevés gyermekkori adat áll
rendelkezésre
[10].
Korábban
az
asszimmetrikus
septalis
hypertrophia
kialakulásában feltételezték a szimpatikotónia kóroki szerepét [19]. Jelen vizsgálatban nem találtunk összefüggést a septalis falvastagság és a szívfrekvencia-variabilitás vagy a plazma katekolamin-szintek között, így nem tudtuk megerosíteni a korábban leírt kapcsolatot. A propranolol az alkalmazott dózisban nem eredményezett azonnali javulást egy szívméretben sem. Ugyanakkor nem csökkentette a frakcionális rövidülést sem, ami nem kívánt mellékhatása lehetett volna.
93
5.3.2. A vérnyomáscsökkento szerek hatása
A betegek által szedett vérnyomáscsökkento szerek vegetatív idegrendszerre gyakorolt hatása ismert: a ß-blokkolók és az enalapril növelik, míg a perifériás támadáspontú Ca++-antagonisták (amlodipin és nifedipin) reflexes szimpatikus aktiváció révén csökkentik a szívfrekvencia- variabilitást [5,77,99,139,146]. Ennek ellenére – etikai okokból – egy vizsgálatban sem függesztettük fel hosszabb idore a gyógyszerek adását. Az I. vizsgálatban – a gyógyszeres kezelés hatására – a reflexeket hasonló artériás középnyomás mellett vizsgálhattuk a két csoportban.
A II. vizsgálatban, a vizsgálat elott 12 órával függesztettük fel a gyógyszerek adását. A gyógyszerek hatását ezért számba kell venni a szívfrekvencia-variabilitás értékelésekor. Ezt látszik alátámasztani a vérnyomáscsökkento szerrel nem kezelt dializált betegek magasabb lgHFV-, lgLFV- és lgHFVIHR-értéke, illetve alacsonyabb szívfrekvenciája és LF/HF hányadosa – bár ezek közül csak az LF/HF hányados különbsége szignifikáns. Ugyanakkor ezen különbségekben biztosan szerepet játszik a hypertoniás (kezelésre szoruló) betegek magasabb szimpatikus aktivitása és a szintén hypertoniás anuriás betegek szívfrekvenciától független további HFV-csökkenése. Az a megfigyelés, hogy a nem anuriás dializált betegek lgHFVIHR értéke – többségük vérnyomáscsökkentovel való kezelése ellenére – normális, arra utal, hogy a kezelt betegek alacsony lgHFVIHR értéke a kezelt csoportba tartozó anuriás betegeknek köszönheto. Azt, hogy jelen vizsgálatban a vérnyomáscsökkento gyógyszerek együttes hatása a veseelégtelenség hatásához képest nem jelentos, több megfigyelés támasztja alá: –
A vérnyomáscsökkento kezelésben nem részesülo transzplantált és hypertonia betegek a teljes csoportokkal azonos HRV-, szívfrekvencia- és lgHFVIHRértékeket mutattak.
–
A vérnyomáscsökkento kezelésben nem részesülo dializált betegek variabilitáscsökkenése és szívfrekvencia-emelkedése szignifikáns maradt a kontroll csoporthoz képest.
94
–
Dialízis kezelést követoen sem változott a dializált betegek szívfrekvenciavariabilitása és lgHFVIHR értéke.
–
A gyógyszerek szempontjából ”pozitív kontroll csoportnak” tekintheto urémia csoport – melyben a betegek a dializált betegeknél nagyobb vagy legalább azonos arányban kaptak minden típusú vérnyomáscsökkentot – nem mutattak az egészségesekhez képest szignifikáns variabilitás- vagy lgHFVIHR–csökkenést.
–
Irodalmi
adat
alapján,
a
szívfrekvencia-variabilitást
veseelégtelenségben
meghatározó tényezok között sem az ACE-gátlók, sem a ß-blokkolók szedése nem bizonyult szignifikánsnak (a Ca++-antagonisták hatását nem vizsgálták) [132].
Ezek alapján a vérnyomáscsökkento szerek zavaró hatása nem lehet jelentos. A III. vizsgálatban a ? -blokkolók kivételével, melyeket a vizsgálat elott 24 órával felfüggesztettünk, nem állítottuk le a vérnyomáscsökkento kezelést. A többi vérnyomáscsökkento adása nem változott a placebo- és a propranolol- vizsgálat közötti idoszakban egy gyermek esetében sem, ezért azok nem befolyásolhatták a vizsgálat eredményét. Azon négy ESRD beteg, akik ? -blokkoló kezelésben részesültek a vizsgálatot megelozoen, jelentos eltérést mutattak a propranololr a bekövetkezo válaszreakcióban. Bár szívfrekvenciájuk a többi beteghez hasonló mértékben csökkent, szívfrekvencia- variabilitásuk nem változott. Ez lehet a korábban (a vizsgálat elott több, mint 24 órával) per os, nagy dózisban adott ? -blokkoló kezelés hatása.
95
5.3.3. Terápiás lehetoség
A vizsgálat amellett, hogy bizonyította a szimpatikus idegi aktivitás szerepét a veseelégtelenségben megfigyelheto HRV-csökkenésben, terápiás lehetoséget is kínált rá, eloször az irodalomban szimpatolitikum révén. Azon kórképekben, ahol a HRV csökkenése kardiovaszkuláris rizikófaktor, ismert a ß-adrenerg antagonisták HRV-t növelo és kardiális mortalitást csökkento hatása [51, 75]. Mivel a HRV csökkenése veseelégtelenségben is kardiovaszkuláris rizikófaktor, és vizsgálatom alapján a ß-adrenerg antagonisták veseelégtelenségben is növelik a HRV-t, a fenti kapcsolat alapján feltételezheto, hogy ezen szerek a kardiális mortalitást is csökkenteni képesek. Más szerzok is felvetették a szimpatolitikumok lehetséges szerepét a veseelégtelenség progressziójának megfékezésében és a kardiovaszkuláris
mortalitás
csökkentésében
[20,110,138].
Emellett,
vizsgálatok alapján, ha a veseelégtelenséget dilatatív kardiomiopátia
újabb vagy
miokardiális infarktus súlyosbítja, a szimpatolitikumok – az átlagpopulációban megfigyelthez hasonlóan – csökkentik a mortalitást [18,31]. Jelen vizsgálat bizonyította
a
szimpatikotónia
szerepét
a
szívfrekvencia-variabilitás
veseelégtelenségben kialakuló csökkenésében, és sürgeti további prospektív klinikai vizsgálatok elvégzését, melyek a szimpatolitikumok kardiális mortalitásra gyakorolt hatását vizsgálják veseelégtelenségben.
96
6. Eredmények összefoglalása 1.
Elsoként vizsgáltam veseelégtelenségben szenvedo gyermekek kardiovaszkuláris vegetatív idegrendszeri muködését. A reflextesztek és a szívfrekvenciavariabilitás alapján megállapítottam, hogy az urémiás autonóm idegrendszeri diszfunkció már gyermekkorban megfigyelheto. A vegetatív idegrendszeri funkció transzplantált gyermekekben és fiatal felnottekben – hasonlóan a felnottekben megfigyelt irodalmi adatokhoz – jelentos javulást mutat, a diszfunkció tehát reverzibilis.
2.
A dializált betegek hemodinamikájának ismeretében megállapítottam, hogy a kóros kardiovaszkuláris reflexek nem egyértelmuen neuropátia eredményei urémiában.
3.
A szívfrekvencia és a szívfrekvencia-variabilitás kapcsolatának egészséges, hypertoniás
és
megállapítottam,
veseelégtelen hogy
gyermekekben
veseelégtelenségben
a
való
összehasonlításával
szívfrekvencia-variabilitás
csökkenése jelentos részben a szívfrekve ncia emelkedésének a következménye. Ennek hátterében felvetettem a szimpatikotónia lehetoségét. 4.
A ? -adrenerg blokád hatására bekövetkezo HRV-növekedéssel bizonyítottam, hogy a szívfrekvencia- növekedéssel arányos HRV-csökkenés szimpatikotóniát, és nem neuropátiát tükröz urémiában.
5.
A szimpatikotónia szerepének igazolása alapján megállapítottam, hogy a szívfrekvencia- variabilitás önmagában
nem
az
alkalmas.
urémiás
autonóm
Felvetettem
a
neuropátia
diagnózisára
szívfrekvenciára
korrigált
szívfrekvencia- variabilitás, mint új paraméter diagnosztikus szerepét. 6.
Anuriás betegek szívfrekvencia-variabilitása a szívfrekvenciára történo korrekciót követoen is alacsony maradt, ezért a neuropátia urémiás autonóm diszfunkcióban betöltött kóroki szerepét eredményeim alapján kizárni nem lehet.
Elméleti – gyakorlati haszon Elsoként mutattam ki szimpatolitikum szívfrekvencia-variabilitást növelo hatását veseelégtelenségben. Eredményeim hozzájárulnak az urémiás autonóm diszfunkció patomechanizmusának jobb megértéséhez, és alapot nyújtanak racionális terápia bevezetéséhez, illetve további prospektív gyógyszerhatás-vizsgálatok elvégzéséhez.
97
7. Köszönetnyilvánítás Köszönöm a betegek türelmét és megértését, hogy elviselték az újabb és újabb vizsgálatokat. Köszönöm a bizalmukat, hogy alávetették magukat egy kettos vak, gyógyszerhatás-vizsgálatnak.
Köszönöm Tulassay Tivadar tanár úrnak, hogy meggyozött a kutatómunka értelmérol, és lehetoséget adott intézetében a kutatásra. Köszönöm, hogy kérdéseimmel bármikor megkereshettem, és idot fo rdított azok megválaszolására.
Köszönöm témavezetomnek, Reusz György tanár úrnak, hogy megtanított igényes módon kutatni. Köszönöm, hogy szabadidejét nem sajnálva fordított idot tanításomra, és munkámat lényegretöro kritikáival javította. Köszönöm, hogy megadott munkámhoz minden szükséges eszközt. Köszönöm, hogy megkövetelte munkám elorevitelét és befejezését.
Köszönöm Makara Gábor tanár úrnak és Vargha Péternek, hogy megtanítottak a statisztika alapismereteire. Köszönöm, hogy kérdéseimmel megkereshettem oket, és idejüket nem sajnálva, tanítottak.
Köszönöm Horváth Erzsébet adjunktus asszonynak, hogy segített a vizsgálatok elvégzésében, és a szívultrahanggal kiteljesítette a propranolol hatásának vizsgálatát.
Köszönöm Tóth-Heyn Péternek, hogy segített az autonóm idegrendszer vizsgálatának megkezdésében.
Köszönöm Szabó Teréz foorvos asszonynak és a Heim Pál Kórház laboratóriumának a plazma katekolamin-szintek meghatározásában nyújtott segítséget.
Köszönöm Jobbik Ibolyának, Maczalák Ildikónak, Márhoffer Évának, Bokor Évának, Kelen Katának, Tusor Nórának, Bernáth Máriának, Süveges Zsuzsannának és Fekete Andreának, hogy együtt dolgozhattam velük, és hogy segítettek a mindennapi munkában, mérésekben.
98
8. Irodalomjegyzék 1. Abildstrom SZ, Jensen BT, Agner E, Torp-Pedersen C, Nyvad O, Wachtell K, Ottesen MM, Kanters JK, BEAT Study group 2003 Heart rate versus heart rate variability in risk prediction after myocardial infarction. J Cardiovasc Electrophysiol 14:168-73 2. Akselrod S 1995 Components of heart rate variability. In: Malik M and Camm AJ (eds) Heart rate variability. Futura, Armonk, New York, pp 147-65 3. Alboni P, Malcarne C, Pedroni P, Masoni A, Narula OS 1982 Electrophysiology of normal sinus node with and without autonomic blockade. Circulation 65:1236-42 4. Alehan D, Ayabakan C, Ozer S 2002 Heart rate variability and autonomic nervous system changes in children with vasovagal syncope. Pacing Clin Electrophysiol 25:1331-8 5. Alföldi S 2003 Diurnal blood pressure control in the optimal treatment of hypertension. Orv Hetil 144(18 Suppl 1):895-7 6. Amann K, Rump LC, Simonaviciene A, Oberhauser V, Wessels S, Orth SR, Gross ML, Koch A, Bielenberg GW, Van Kats JP, Ehmke H, Mall G, Ritz E 2000 Effects of low dose sympathetic inhibition on glomerulosclerosis and albuminuria in subtotally nephrectomized rats. J Am Soc Nephrol 11:1469-78 7. American Diabetes Association, American Academy of Neurology 1988 Consensus statement. Report and recommendations of the San Antonio conference on diabetic neuropathy. Diabetes Care 11:592-6 8. Amrein I 1995 A polyneuropathiák In: Szirmai I (szerk) Neurológia Semmelweis Orvostudományi Egyetem, Budapest, pp 308-320 9. Armengol NE, Amenós AC, Illa MB, Bertran GJ, Ginesta CJ, Fillat RF 1997 Autonomic nervous system and adrenergic receptors in chronic hypotensive haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 12:939-44 10. Atalay S, Ekim M, Tutar HE, Kocak G, Bakkaloglu S, Tumer N 2002 Systolic and diastolic function in children with chronic renal failure. Ped Int 44:18-23 11. Axelrod FB 2002 Genetic disorders as models to understand autonomic dysfunction Clin Auton Res 12:SI1 12. Axelrod FB 2002 Hereditary sensory and autonomic neuropathies. Familial dysautonomia and other HSANs. Clin Auton Res 12:SI2-14 13. Axelrod FB, Abularrage JJ 1982 Familial dysautonomia: A prospective study of survival. J Pediatr 101:234-6 14. Barkai L, Madácsy L 1991 Cardiovasculáris reflexek vizsgálata gyermek- és serdülokorban. Gyermekgyógyászat 42:41-47 15. Barkai L, Madácsy L 1995 Cardiovascular autonomic dysfunction in diabetes mellitus. Archives of Disease in Childhood 73:515-518
99
16. Barna I, Keszei A, Dunai A 1998 Evaluation of Meditech ABPM-04 ambulatory blood pressure measuring device according to the British Hypertension Society protocol. Blood Press Monit 3:363-8 17. Barnas MGW, Boer WH, Koomans HA 1999 Hemodynamic patterns and spectral analysis of heart rate variability during dialysis hypotension. J Am Soc Nephrol 10:2577-84 18. Berger AK, Duval S, Krumholz HM 2003 Aspirin, beta-blocker, and angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy in patients with end-stage renal disease and an acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 42:201-8 19. Bernardi D, Bernini L, Cini G, Ghione S, Bonechi I 1985 Asymmetric septal hypertrophy and sympathetic overactivity in normotensive hemodialyzed patients. Am Heart J 109:539-45. 20. Blankestijn PJ, Ligtenberg G, Klein IH, Koomans HA 2000 Sympathetic overactivity in renal failure controlled by ACE inhibition: clinical significance. Nephrol Dial Transplant 15:755-8 21. Boero R, Pignataro A, Ferro M, Quarello F 2001 Sympathetic nervous system and chronic renal failure. Clin Exp Hypertens 23:69-75 22. Boucek P, Saudek F, Adamec M, Janousek L, Koznarova R, Havrdova T, Skibova J 2003 Spectral analysis of heart rate variation following simultaneous pancreas and kidney transplantation. Transplant Proc 35:1494-8 23. Braguer D, Gallice P, Yatzidis H, Berland Y, Crevat A 1991 Restoration by biotin of the in vitro microtubule formation inhibited by uremic toxins. Nephron 57:192-6 24. Burn DJ, Bates D 1998 Neurology and the kidney. J Neurol Neurosurg Psychiatry 65:810-21 25. Calvo C, Maule S, Mecca F, Quadri R, Martina G, Cavallo Perin P 2002 The influence of autonomic neuropathy on hypotension during hemodialysis. Clin Auton Res 12:84-7 26. Campese VM, Massry SG 1995 Autonomic nervous system In: Massry SG, Glassock RJ (eds) Textbook of Nephrology. Williams ? Wilkins, Baltimore pp 1334-8 27. Candito M, Albertini M, Politano M, Deville A, Mariani R, Chambon P 1993 Plasma catecholamine levels in children. J Chromatography 617:304-7 28. Cashion AK, Cowan PA, Milstead EJ, Gaber AO, Hathaway DK 2000 Heart rate variability, mortality, and exercise in patients with end-stage renal disease. Prog Transplant 10:10-6 29. Chang MH, Chou KJ 2001 The role of autonomic neuropathy in the genesis of intradialytic hypotension. Am J Nephrol 21:357-61 30. Christensen JH, Aaroe J, Knudsen N, Dideriksen K, Kornerup HJ, Dyerberg J, Schmidt EB 1998 Heart rate variability and n-3 fatty acids in patients with chronic renal failure – a pilot study. Clin Nephrol 49:102-6 31. Cice G, Ferrara L, D'Andrea A, D'Isa S, Di Benedetto A, Cittadini A, Russo PE, Golino P, Calabro R 2003 Carvedilol increases two-year survivalin dialysis patients with dilated cardiomyopathy: a prospective, placebo-controlled trial. J Am Coll Cardiol 41:1438-44 32. Converse RL Jr, Jacobsen TN, Jost CM, Toto RD, Grayburn PA, Obregon TM? Fouad-Tarazi F, Victor RG 1992 Paradoxical withdrawal of reflex vasoconstriction as a cause of hemodialysis induced hypotension. J Clin Invest 90:1657-65
100
33. Converse RL Jr, Jacobsen TN, Toto RD, Jost CM, Cosentino F, Fouad-Tarazi F, Victor RG 1992 Sympathetic overactivity in patients with chronic renal failure. N Engl J Med 327:1912-8 34. Deligiannis A, Kouidi E, Tourkantonis A 1999 Effects of physical training on heart rate variability in patients on hemodialysis. Am J Cardiol 84:197-202 35. Dheenan S, Venkatesan J, Grubb BP, Henrich WL 1998 Effect of sertraline hydrochloride on dialysis hypotension. Am J Kidney Dis 31:624-30 36. Dhein S, Rohnert P, Markau S, Kotchi-Kotchi E, Becker K, Poller U, Osten B, Brodde OE 2000 Cardiac beta-adrenoceptors in chronic uremia: studies in humans and rats J Am Coll Cardiol 36:608-17 37. DOQI – National Kidney Foundation 2001 Clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification and stratification. 38. Elias AN, Vaziri ND, Maksy M 1985 Plasma norepinephrine, epinephrine and dopamine levels in end-stage renal disease. Effect of hemodialysis. Arch Int Med 145:1013-5 39. Esforzado AN, Cases AA, Bono IM, Gaya BJ, Calls GJ, Rivera FF 1997 Autonomic nervous system and adrenergic receptors in chronic hemodialysis patients. Nephol Dial Transplant 12:939-44 40. Ewing DJ, Winney R 1975 Autonomic function in patients with chronic renal failure on intermittent haemodialysi. Nephron 15:424-9. 41. Ewing DJ, Campbell IW, Clarke BF 1981 Heart rate changes in diabetes mellitus. Lancet 8213:813-6 42. Ewing DJ, Clarke BF 1982 Diagnosis and management of diabetic autonomic neuropathy. BMJ 285:916-8 43. Ewing DJ, Marty CN, Young RJ, Clarke BF 1985 The value of cardiovascular autonomic function tests: 10 years experiences in diabetes. Diabetes Care 8:491-498 44. Fenyvesi T, Szilágyi L, Jánoskuti L 2002 New insights into the dynamics of heart rate variability by nonlinear mathematics. Hypertonia és Nephrológia Hungarian Satellite Symposium to Hypertension Prague 2002 Absztraktgyujtemény:17 45. Foley RN, Parfrey PS, Sarnak MJ 1998 Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease. Am J Kidney Dis 32:S112-9 46. Forsstrom J, Forsstrom J, Heinonen E, Valimaki I, Antila K 1986 Effects of haemodialysis on heart rate variability in chronic renal failure. Scand J Clin Lab Invest 46:665-70 47. Fraser CL, Arieff AI: 1995 Brain abnormalities and peripheral neuropathy In: Massry SG, Glassock RJ (eds) Textbook of Nephrology. Williams ? Wilkins, Baltimore pp 1328-34 48. Fukuta H, Hayano J, Ishihara S, Sakata S, Mukai S, Ohte N, Ojika K, Yagi K, Matsumoto H, Sohmiya S, Kimura G 2003 Prognositc value of heart rate variability in patients with end-stage renal disease on chronic haemodialysis. Nephrol Dial Transplant 18:318-25 49. Galetta F, Cupisti A, Franzoni F, Morelli E, Caprioli R, Rindi P, Barsotti G 2001 Changes in heart rate variability in chronic uremic patients during ultrafiltration and hemodialysis. Blood Purif 19:395-400
101
50. Giordano M, Manzella D, Paolisso G, Caliendo A, Varricchio M, Giordano C 2001 Differences in heart rate variability parameters during the post-dialytic period in type II diabetic and nondiabetic ESRD patients. Nephrol Dial Transplant 16:566-73 51. Goldstein S (1983) Propranolol therapy in patients with acute myocardial infarction: the BetaBlocker Heart Attack Trial Circulation 67:I53-7 52. Hainsworth R 1995 The control and physiological importance of heart rate. In: Malik M, Camm AJ (eds) Heart rate variability. Futura, Armonk, New York, pp 3-19 53. Hathaway DK, Cashion AK, Milstead EJ, Winsett RP, Cowan PA, Wicks MN, Gaber AO 1998 Autonomic dysregulation in patients awaiting kidney transplantation. Am J Kidney Dis 32:221-9 54. Hayano J, Yasuma F, Okada A, Mukai S, Fujinami T 1996 Respiratory sinus arrhythmia. Circulation 94:842-7 55. Hayano J, Takahashi H, Toriyama T, Mukai S, Okada A, Sakata S, Yamada A, Ohte N, Kawahara H 1999 Prognostic value of heart rate variability during long-term follow-up in chronic haemodialysis patients with end-stage renal disease. Nephrol Dial Transplant 14:1480-8 56. Heidbreder E, Schafferhans K, Heidland A 1985 Disturbances of peripheral and autonomic nervous system in chronic renal failure: effects of hemodialysis and transplantation Clin Nephrol 23:2228 57. Henry WL, Ware J, Gardin JM, Hepner SI, McKay J, Weiner M 1978 Echocardiographic measurements in normal subjects. Growth-related changes that occur between infancy and early adulthood. Circulation 57:278-85 58. Houle MS, Billman GE 1997 Low-frequency component of the heart rate variability spectrum: a poor marker of symp athetic activity. Am J Physiol 276:215-23 59. Inoue H, Zipes DP 1987 Changes in atrial and ventricular refractoriness and in atrioventricular nodal conduction produced by combination of vagal and sympathetic stimulation that result in a constant spontaneous sinus cycle length. Circ Res 60:942-51 60. Introna RPS, Pruett JK, Crumrine RC, Cuadrado AR 1988 Use of transthoracic bioimpedance to determine cardiac output in pediatric patients. Critical Care Medicine 16:1101-6 61. Iseki K, Massry SG, Campese VM 1985 Evidence for a role of PTH in the reduced pressor response to norepinephrine in chronic renal failure. Kidney Int 28:11-5 62. Jassal SV, Coulshed SJ, Douglas JF, Stout RW 1997 Autonomic neuropathy predisposing to arrhythmias in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 30:219-23 63. Jassal SV, Douglas JF, Stout RW 1998 Prevalence of central autonomic neuropathy in elderly dialysis patients. Nephrol Dial Transplant 13:1702-8 64. Jose AD, Collison D 1970 The normal range and determinants of the intrinsic heart rate in man. Cardiovasc Res 4:160-7 65. Kastenbauer T, Auinger M, Irsigler K 1994 Prevalence of cardiac autonomic neuropathies in uremia and diabetes mellitus. Wien Klin Wochenschr 106:733-7 66. Kékes E 2002 Diurnal changes in blood pressure and their consequences . Orv Hetil 143:2273-7 67. Kempler P (szerk.) Neuropathiák Springer, Budapest, 1996
102
68. Kempler P 1997 A cardiovascularis rendszert érinto autonom neuropathia jellegzetességei diabetes mellitusban. Diabetologia Hungarica 5(S2):68-77 69. Kennon S, Price CP, Mills PG, MacCallum PK, Cooper J, Hooper J, Clarke H, Timmis AD 2003 Cumulative risk assessment in unstable angina: clinical, electrocardiographic, autonomic, and biochemical markers. Heart 89:36-41 70. Kleiger RE, Bigger JT, Bosner MS, Chung MK, Cook JR, Rolnitzky LM, Steinman R, Fleiss JL 1991 Stability over time of variables measuring heart rate variabilty in normal subjects. Am J Cardiol 68:626-30. 71. Kleiger RE, Phyllis KS, Bosner MS, Rottman JN 1995 Time-domain measurements of heart rate variability In: Malik M, Camm AJ (eds) Heart rate variability. Futura, Armonk, New York, pp 33-45 72. Ksiazek A 1979 Dopamine-beta-hydroxylase activity and catecholamine levels in the plasma of patients with renal failure. Nephron 24:170-3 73. Kurata C, Uehara A, Sugi T, Ishikawa A, Fujita K, Yonemura K, Hishida A, Ishikawa K, Tawarahara K, Shouda S, Mikami T 2000 Cardiac autonomic neuropathy in patients with chronic renal failure on hemodialysis. Nephron 84:312-9 74. Kuwabara S, Nakazawa R, Azuma N, Suzuki M, Miyajima K, Fukutake T, Hattori T 1999 Intravenous methylcobalamin treatment for uremic and diabetic neuropathy in chronic hemodialysis patients. Intern Med 38:472-5 75. La Rovere MT, Bigger JT Jr, Marcus FI, Mortara A, Schwartz PJ 1998 Baroreflex sensitivity and heart-rate variability in prediction of total cardiac mortality after myocardial infarction. Lancet 351:478-84 76. Laaksonen S, Voipio-Pulkki L, Erkinjuntti M, Asola M, Falck BJ 2000 Does dialysis therapy improve autonomic and peripheral nervous system abnormalities in chronic uraemia? Intern Med 248:21-6 77. Lefrandt JD, Heitmann J, Sevre K, Castellano M, Hausberg M, Fallon M, Fluckiger L, Urbigkeit A, Rostrup M, Agabiti-Rosei E, Rahn KH, Murphy M, Zannad F, de Kam PJ, van Roon AM, Smit AJ 2001 The effects of dihydropyridine and phenylalkylamine calcium antagonist classes on autonomic function in hypertension: the VAMPHYRE study. Am J Hypertens 14:1083-9 78. Levitan D, Massry SG, Romoff M, Campese VM 1984 Plasma catecholamines and autonomic nervous system function in patients with early renal insufficiency and hypertension: effect of clonidine. Nephron 36:24-9 79. Liao D, Carnethon M, Evans GW, Cascio WE, Heiss G 2002 Lower heart rate variability is associated with the development of coronary heart disease in individuals with diabetes: the atherosclerosis risk in communities (ARIC) study Diabetes 51:3524-31 80. Ligtenberg G, Blankestijn PJ, Oey PL, Klein IH, Dijkhorst-Oei LT, Boomsma F, Wieneke GH, van Huffelen AC, Koomans HA 1999 Reduction of sympathetic hyperactivity by enalapril in patients with chronic renal failure. N Engl J Med 340:1360-1
103
81. Lin YF, Wang JY, Denq JC, Lin SH 2003 Midodrine improves chronic hypotension in hemodialysis patients. Am J Med Sci 325:256-61 82. Lombardi F 2000 Chaos theory, heart rate variability, and arrhythmic mortality. Circulation 101:810 83. Lown B, Verrier RL 1976 Neural activity and ventricular fibrillation. N Engl J Med 294: 623-9 84. Malik M 1995 Geometrical methods for heart rate variability assessment. In: Malik M, Camm AJ (eds) Heart rate variability. Futura, Armonk, New York, pp 47-61 85. Malik M, Bigger JT, Camm AJ and the Task Force of The European Society of Cardiology and The North American Society of Pacing and Electrophysiology 1996 Heart rate variability. Standards of measurement, physiological interpretation, and clinical use. Circulation 93:1043-65 86. Malla maci E, Zoccali C, Ciccarelli M, Briggs JD 1986 Autonomic function in uremic patients treated by hemodialysis or CAPD and in transplant patients. Clin Nephrol 25:175-80 87. McCune GS, Doig J, Ridley W 1983 Antepartum non-stress cardiotocography in ’high risk’ pregnancies. Br J Obstet Gynaecol 90:697-704 88. McGregor DO, Olsson C, Lynn KL 2001 Autonomic dysfunction and ambulatory blood pressure in renal transplant recipients. Transplantation 71:1277-81 89. Merkely B, Tomcsányi János 1997 Kamrai arrhythmiák pathomechanizmusa. Cardiologia Hungarica 4(Suppl):5-17 90. Merkely B A szívritmuszavarok keletkezésének cellularis és elektrofiziológiai alapjai (jegyzet) 91. Miltényi G, Tory K, Stubnya G, Tóth-Heyn P, Vásárhelyi B, Sallay P, Szabó A, Tulassay T, Dobos M, Reusz GS 2001 Monitoring cardiovascular changes during hemodialysis in children. Pediatr Nephrol 16:19-24 92. Moak JP, Bailey JJ, Makhlouf FT 2002 Simultaneous heart rate and blood pressure variability analysis. Insight into mechanisms underlying neurally mediated cardiac syncope in children. J Am Coll Cardiol 40:1466-74 93. Morady F, Kou WH, Nelson SD, de Buitler M, Schmaltz S, Kadish AH, Toivonen LK 1988 Accentuated antagonism between beta-adrenergic and vagal effects on ventricular refractoriness in humans. Circulation 77:289-97 94. Nicholson JF, Pesce MA: Klinikai laboratórium és referencia táblázatok. p2079 In: Behrman RE, Kliegman RM, Arvin AM (szerk), Nelson WE (tiszt. szerk.): A gyermekgyógyászat tankönyve. 2. magyar kiadás. Melania kiadó. Budapest, 1997. 95. Nishimura M, Takahashi H, Maruyama K, Ohtsuka K, Nanbu A, Hara K, Yoshimura M 1998 Enhanced production of nitric oxide may be involved in acute hypotension during maintenance hemodialysis. Am J Kidney Dis 31:809-17 96. Notarius CF, Butler GC, Ando S, Pollar MJ, Senn BL, Floras JS 1999 Dissociation between microneurographic and heart rate variability estimates of sympathetic tone in normal subjects and patients with heart failure. Clin Sci 96:557-65 97. O'Brien E, Waeber B, Parati G, Staessen J, Myers MG 2001 Blood pressure measuring devices: recommendations of the European Society of Hypertension. BMJ 322:531-6
104
98. Oikawa N, Umetsu M, Sakurada M, Sato H, Toyota T, Goto Y 1985 Discrimination between cardiac para- and sympathetic damage in diabetics. Diabetes Res Clin Pract 4:203-9 99. Ooie T, Saikawa T, Hara M, Takakura T, Sato Y, Sakata T 1999 Beneficial effects of long-term treatment with enalapril on cardiac function and heart rate variability in patients with old myocardial infarction. J Card Fail 5:292-9 100. Papp Z, Édes I 2000 A szív- és simaizomsejtek ingerületi folyamatai és celluláris Ca 2+anyagcseréje In: Édes I (szerk) A szív- és simaizom Ca2+-anyagcseréje: elmélet, klinikum. Golden Book, Budapest pp 17-90 101. Papp Z, Czuriga I 2000 Ca 2+-csatorna In: Édes I (szerk) A szív- és simaizom Ca2+-anyagcseréje: elmélet, klinikum. Golden Book, Budapest pp 143-226 102. Parekh RS, Carroll CE, Wolfe RA, Port FK 2002 Cardiovascular mortality in children and young adults with end-stage kidney disease. J Pediatr 141:191-7 103. Parfrey PS, Harnett JD, Luke R, Reif M 1995 Ca rdiovascular system in uremia. In: Massry SG, Glassock RJ (eds) Textbook of Nephrology. Williams ? Wilkins, Baltimore pp 1342-63 104. Patten BM, Bilezikian JP, Mallette LE, Prince A, Engel WK, Aurbach GD 1974 Neuromuscular disease in primary hyperparathyroidism. Ann Intern Med 80:182-93 105. Pelosi G, Emdin M, Carpeggiani C, MoralesMA, Piacenti M, Dattolo P, Cerrai T, Macerata A, L’abbate A, Maggiore Q 1999 Impaired sympathetic response before intradialytic hypotension: a study based on spectral analysis of heart rate and pressure variability. Clin Sci 96:23-31 106. Pianosi PT 1997 Impedance cardiography accurately measures cardiac output during exercise in children with cystic fibrosis. Chest 111:333-7 107. Pianosi P, Garros D 1996 Comparison of impedance cardiography with indirect Fick (CO2 ) method of measuring cardiac output in healthy children during exercise. Am J Cardiol 77:745-9 108. Ringel RE, Chalew SA, Armour KA, McLaughlin J, McCarter RJ Jr, Kramer WE 1993 Cardiovascular reflex abnormalities in children and adolescents with diabetes mellitus. Diabetes Care 16: 734-741 109. Ristovska V, Masin G, Ivanovski N, Lazarov L, Hristovski Z, Cakalaroski K, Polenakovic M 1999 Bioelectric impedance in the estimaion of hemodynamic and fluid status in dialysis patients. Acta Med Croatica 53:67-71 110. Ritz E, Amann K, Fliser D 1998 The sympathetic nervous system and the kidney: its importance in renal diseases. Blood Press 3S:14-9 111. Roberts NB, Dutton J, McClelland P, Bone JM 1999 Urinary catecholamine excretion in relation to renal function. Ann Clin Biochem 36:587-91 112. Robinson TG, Carr SJ 2002 Cardiovascular autonomic dysfunction in uremia. Kidney Int 62:192132 113. Rostand SG, Brunzell JD, Cannon RO, Victor RG 1991 Cardiovascular complications in renal failure. J Am Soc Nephrol 2:1053-62
105
114. Rubinger D, Sapoznikov D, Pollak A, Popovtzer MM, Luria MH 1999 Heart rate variability during chronic hemodialysis and after renal transplantation: studies in patients without and with systemic amyloidosis. J Am Soc Nephrol 10:1972-81 115. Rump LC, Amann K, Orth S, Ritz E 2000 Sympathetic overactivity in renal disease: a window to understand progression and cardiovascular complications of uraemia? Nephrol Dial Transplant 15:1735-8 116. Sato M, Horigome I, Chiba S, Furuta T, Miyazaki M, Hotta O, Suzuki K, Noshiro H, Taguma Y 2001 Autonomic insufficiency as a factor contributing to dialysis -induced hypotension. Nephrol Dial Transplant 16:1657-62. 117. Saul JP, Bernardi L 1995 Heart rate variability after cardiac transplantation. In: Malik M, Camm AJ (eds) Heart rate variability. Futura, Armonk, New York, pp 479-95 118. Savica V, Musolino R, Di Leo R, Santoro D, Vita G, Bellinghieri G 2001 Autonomic dysfunction in uremia. Am J Kidney Dis 38(4 Suppl 1):S118-21 119. Schwartz GJ, Gauthier B 1985 A simple estimate of glomerular filtration rate in adolescent boys. J Pediatr 106:522-6 120. Severini G 1994 Uremic toxins and adenosine deaminase activity Clin Biochem 27:273-6 121. Shaw LW Effects of a prescribed supervised exercise program on mortality and cardiovascular morbidity in patients after myocardial infarction. The National Exercise and Heart Disease Project 1981 Am J Cardiol 48: 39-46 122. Soergel M, Kirschstein M, Busch C, Danne T, Gellermann J, Holl R, Krull F, Reichert H, Reusz GS, Rascher W 1997 Oscillometric twenty-four-hour ambulatory blood pressure values in healthy children and adolescents: a multicenter trial including 1141 subjects. J Pediatr 130:17884 123. Solders G, Persson A, Wilczek H 1986 Autonomic system dysfunction and polyneuropathy in nondiabetic uremia. A one-year follow-up study after renal transplantation. Transplantation 41:616-9 124. Soriano G, Eisinger RP 1975 Abnormal response to the Valsalva maneuver in patients on chronic hemodialysis. Nephron 9:251-6. 125. Sprenger KB, Bundschu D, Lewis K, Spohn B, Schmitz J, Franz HE 1983 Improvement of uremic neuropathy and hypogeusia by dialysate zinc supplementation: a double-blind study. Kidney Int Suppl 16:S315-8 126. Straumann E, Bertel O, Meyer B, Weiss P, Misteli M, Blumberg A, Jenzer H 1998 Symmetric and asymmetric left ventricular hypertrophy in patients with end-stage renal failure on long-term hemodialysis. Clin Cardiol 21:672-8 127. Straver B, de Vries PM, ten Voorde BJ, Roggekamp MC, Donker AJ, ter Wee PM 1998 Intradialytic hypotension in relation to pre-existent autonomic dysfunction in hemodialysis patients. Int J Artif Organs 21:794-801
106
128. Szekeres L 2000 Az arrhythmiakutatás idoszaka (1958-70) In: Szekeres L A szívglykozidoktól a gyógyszeres stressadaptációig. Egy ötvenéves kutatómunka tanulságai. Studia physiologica 7 Scientia Kiadó, Budapest pp 21-44 129. Szentágothai J, Réthelyi M 1994 Vegetatív idegrendszer In: Szentágothai J, Réthelyi (szerk.) Funkcionális anatómia Semmelweis Kiadó, Budapest pp 1421-40 130. Takahashi H, Matsuo S, Toriyama T, Kawahara H, Hayano J 1996 Autonomic dysfunction in hemodialysis patients with persistent hypotension. Nephron 72:418-23 131. Tam CF, Kopple JD, Wang M, Swenseid E 1975 Alterations of monoamine oxidase activity in uremia. Kidney Int 7(S1):328-32 132. Tamura K, Tsuji H, Nishiue T, Yajima I, Higashi T, Iwasaka T 1998 Determinants of heart rate variability in chronic hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 31 :602-6 133. Tamura K, Tsuji H, Nishiue T, Tokunaga S, Yajima I, Higashi T, Iwasaka T 1998 Determinants of ventricular arrhythmias in hemodialysis patients. Evaluation of the effect of arrhythmogenic substrate and autonomic imbalance. Am J Nephrol 18:280-4 134. Tapainen JM, Thomsen PE, Kober L, Torp-Pedersen C, Makikallio TH, Still AM, Lindgren KS, Huikuri HV 2002 Fractal analysis of heart rate variability and mortality after an acute myocardial infarction Am J Cardiol 90:347-52 135. Taylor JA, Myers CW, Halliwill JR 2001 Sympathetic restraint of respiratory sinus arrhythmia: implications for vagal-cardiac tone assessment in humans. Am J Physiol Heart Circ Physiol 280:H2804-14 136. Tory K, Sallay P, Tóth-Heyn P, Szabó A, Szabó A, Tulassay T, Reusz GS 2001 Signs of autonomic neuropathy in childhood uremia. Pediatr Nephrol 16:25-8 137. Tsuji H, Larson MG, Venditti FJ Jr, Manders ES, Evans JC, Feldman CL, Levy D 1996 Impact of reduced heart rate variability on risk for cardiac events. The Framingham Heart Study. Circulation 94:2850-5 138. Tuncel M, Augustyniak R, Zhang W, Toto RD, Victor RG 2002 Sympathetic nervous system function in renal hypertension. Curr Hypertens Rep 4:229-36 139. Vaile JC, Fletcher J, Al-Ani M, Ross HF, Littler WA, Coote JH, Townend JN 1999 Use of opposing reflex stimuli and heart rate variability to examine the effects of lipophilic and hydrophilic beta-blockers on human cardiac vagal control. Clin Sci 97:609-10 140. Van de Water JM, Miller TW, Vogel RL, Mount BE, Dalton ML 2003 Impedance cardiography: the next vital sign technology? Chest 123:2028-33 141. Vita G, Dattola R, Calabro R, Manna L, Venuto C, Toscano A, Savica V, Bellingheri G 1988 Comparative analysis of autonomic and somatic dysfunction in chronic uraemia. Eur Neurol 28:335-40 142. Vita G, Savica V, Milone S, Trusso A, Bellinghieri G, Messina C 1996 Uremic autonomic neuropathy: recovery following bicarbonate hemodialysis. Clin Nephrol 45:56-60
107
143. Vita G, Bellingheri G, Trusso A, Costantino G, Santoro D, Monteleone F, Messina C, Savica V 1999 Uremic autonomic neuropathy studied by spectral analysis of heart rate. Kidney Int 56:232-7 144. Wheeler SG, Ahroni JH, Boyko EJ 2002 Prospective study of autonomic neuropathy as a predictor of mortality in patients with diabetes. Diabetes Res Clin Pract 58:131-8 145. Williams CA, Lopes P 2002 The influence of ventilatory control on heart rate variability in children. J Sports Sci 20:407-15 146. Wolk R, Kulakowski P, Ceremuzynski L 1996 Nifedipine and captopril exert divergent effects on heart rate variability in patients with acute episodes of hypertension. J Hum Hypertens 10:32732 147. Yalcin AU, Kudaiberdieva G, Sahin G, Gorenek B, Akcar N, Kuskus S, Bayrak F, Timuralp B 2003 Effect of sertraline hydrochloride on cardiac autonomic dysfunction in patients with hemodialysis -induced hypotension. Nephron Physiol 93:P21-8. 148. Yildiz A, Sever MS, Demirel S, Akkaya V, Turk S, Turkmen A, Ecder T, Ark E 1998 Improvement of uremic autonomic dysfunction after renal transplantation: a heart rate variability study. Nephron 80:57-60 149. Yoshimura M, Komori T, Nishimura M, Habuchi Y, Fujita N, Nakanishi T, Yasumura T, Takahashi H 1995 Diagnostic significance of dopamine estimation using plasma and urine in patients with adrenal and renal insufficiency, renal transplantation and hypertension. Hypertens Res 18(S1):87-92 150. Zakrzewska-Pniewska B, Jedras M 2001 Is pruritus in chronic uremic patients related to peripheral somatic and autonomic neuropathy? Study by R-R interval variation test (RRIV) and by sympathetic skin response (SSR). Neurophysiol Clin 2001 31:181-93. 151. Ziegler D, Laux G, Dannehl K, Spüler M, Mühlen H, Mayer P, Gries FA 1992 Assesment of Cardiovascular Autonomic Function: Age-related Normal Ranges and Reproducibility of Spectral Analysis, Vector Analysis, and Standard Tests of Heart Rate Variation and Blood Pressure Responses. Diabetic Medicine 9:166-75 152. Ziegler M, Kennedy B, Morrissey E, O’Connor DT 1990 Norepinephrine clearance, chromogranin A and dopamine ß hydroxylase in renal failure. Kidney Int 37:1357-62 153. Zoccali C, Ciccarelli M, Mallamaci F, Maggiore Q 1985 Effect of naloxone on the defective autonomic control of heart rate in uremic patients. Clin Sci 69:81-6 154. Zoccali C, Mallamaci F, Tripepi G, Benedetto FA 2001 Autonomic neuropathy is linked to nocturnal hypoxaemia and to concentric hypertrophy and remodelling in dialysis patients. Nephrol Dial Transplant 16:70-7 155. Zucchelli P, Santoro A, Zucchelli A, Spongano M, Ferrari G 1988 Long-term effects of parathyroidectomy on cardiac and autonomic nervous system functions in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 3:45-50
108
Saját közlemények jegyzéke Az értekezés témájával összefüggo közlemények 1.
Tory K, Sallay P, Tóth-Heyn P, Szabó A, Szabó A, Tulassay T, Reusz GS. Signs of autonomic neuropathy in childhood uremia. Pediatr Nephrol 2001;16:25-8; IF: 1.391
2.
Miltényi G, Tory K, Stubnya G, Tóth-Heyn P, Vásárhelyi B, Sallay P, Szabó A, Tulassay T, Dobos M, Reusz GS. Monitoring cardiovascular changes during hemodialysis in children. Pediatr Nephrol 2001;16:19-24; IF: 1.391
3.
Tory K, Bokor É, Horváth E, Tusor N, Kelen K, Sallay P, Berta K, Reusz Gy. Szívfrekvencia-variabilitás gyermek és fiatal felnottkori veseelégtelenségben. Hypertonia és Nephrológia (közlésre elfogadott)
4.
Tory K, Horváth E, Süveges Zs, Bokor É, Sallay P, Berta K, Szabó A, Tulassay T, Reusz GS. Autonomic dysfunction in uremia assessed by heart rate variability. Pediatr Nephrol (közlésre elfogadott) IF: 1.42
5.
Tory K, Horváth E, Süveges Zs, Fekete A, Sallay P, Berta K, Szabó T, Szabó A, Tulassay T, Reusz GS. Effect of propranolol on heart rate variability in patients with end-stage renal disease: a double-blind, placebo-controlled, randomized, cross-over pilot trial. Clin Nephrol (közlésre elfogadott) IF: 1.341
Könyvfejezet: Tory K: Vegetatív idegrendszer és hypertonia. in: Reusz Gy, Tulassay T, Fekete Farkas P (szerk): Hypertonia a gyermekkorban. pp. 139-143 Golden Book Budapest, 2002.
Az értekezés témájával össze nem függo közlemények 1.
Rohács T, Tory K, Dobos A, Spät A. Intracellular calcium release is more efficient than calcium influx in stimulating mitochondrial NAD(P)H formation in adrenal glomerulosa cells. Biochem J 1997;328:525-8; IF: 3.579
2.
Németh É, Tory K, Machay T, Verebély T, Reusz Gy. Perioperative pain relief following inguinal herniorrhaphy in children. Caudal versus ilioinguinal and iliohypogastric nerve blockade. Surg Childh Intern 2002;2:76-80
109
Az értekezés témájához kapcsolódó idézheto absztraktok 1.
Tory K, Tóth-Heyn P, Sallay P, Reusz GS. Cardiovascular autonomic dysfunction in children with chronic renal failure. Pediatr Nephrol 1998;12:C189,P362, IF: 1.031
2.
Tóth-Heyn P, Tory K, Sallay P, Reusz GS. Autonomic dysfunction of uremic children revealed by impedance cardiography in orthostatic test. Pediatr Nephrol 1998,12:C183,P339, IF: 1.031
3.
Tory K, Bokor É, Szabó A, Sallay P, Reusz GS. Urémiás gyermekek szívfrekvencia- variabilitása. Hypertonia és Nephrológia 2000;4:109.
4.
Tory K, Bokor É, Szabó A, Sallay P, Reusz GS. Hypertoniás gyermekek szívfrekvencia- variabilitása. Hypertonia és Nephrológia 2000;4(S3):34-96
5.
Tory K, Süveges Zs, Sallay P, Reusz GS. Vagal tone in uremic children and young adults studied by heart rate variability. Monatsschr Kinderh 2001;149 (Suppl 2):S1192, IF: 0.134
6.
Tory K, Horváth E, Süveges Zs, Sallay P, Vannay Á, Tulassay T, Reusz GS. Effect of propranolol on high- frequency variability of heart rate in uremic children and young adults. Nieren- und Hochdruckkrankheiten 2002;31:P47
7.
Horváth E, Tory K, Sallay P, Reusz Gy. Cardiovascularis szövodmények gyermekkori veseelégtelenségben. Hypertonia és Nephrológia 2002;6:134
8.
Tory K, Horváth E, Süveges Zs, Fekete A, Sallay P, Tulassay T, Reusz GS. Low heart rate variability in hemodialysis patients: is it only neuropathy? Pediatr Nephrol 2002,17:C133,P252, IF: 1.42
9.
Tory K, Horváth E, Süveges Zs, Fekete A, Sallay P, Reusz GS. Relationship between plasma catecholamine levels and the propranolol- induced improvement of heart rate variability in hemodialysis patients. Pediatr Nephrol 2003;18:C17,O18, IF: 1.42
10. Tory K, Süveges Zs, Sallay P, Berta K, Szabó A, Tulassay T, Reusz GS. A new parameter designed to differentiate the effect of autonomic neuropathy from that of sympathetic overactivity on heart rate variability in hemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2003;18(S3),P T792, IF: 2.57 11. Horváth E, Tory K, Süveges Zs, Fekete A, Sallay P, Berta K, Tulassay T, Reusz GS. A propranolol szívfrekvencia-variabilitásra gyakorolt hatása veseelégtelenségben: placebo-kontrollált, kettos vak, kereszt-kontroll vizsgálat. Cardiologia Hungarica 2003,33:A90
110
Összefoglaló A
veseelégtelenségben
kialakuló
kardiovaszkuláris
autonóm
diszfunkció
a
kardiovaszkuláris mortalitás független rizikófaktora. Vizsgálataimban gyermekkori elofordulására és patomechanizmusára kerestem választ. Enyhe veseelégtelenségben szenvedo, dializált, transzplantált, hypertoniás és egészséges gyermekeket és fiatal felnotteket vizsgáltam. Kardiovaszkuláris reflexeket és szívfrekvencia-variabilitást mértem. A propranolol szívfrekvencia-variabilitásra gyakorolt hatását vizsgáltam randomizált, placebo-kontrollált vizsgálatban. A reflextesztek és a szívfrekvencia- variabilitás alapján az autonóm idegrendszer diszfunkciója már gyermekkori veseelégtelenségben megfigyelheto. A glomeruláris filtráció beszukülésével ez fokozatos romlást mutat. Transzplantált betegekben azonban a GFR növekedésével arányos, jelentos javulást mutat, ami alátámasztja az autonóm diszfunkció reverzibilis voltát. Eredményeim
alapján
a
szívfrekvencia- variabilitás
veseelégtelenségben
való
csökkenése két folyamatra vezetheto vissza: a GFR romlásával arányosan növekvo szívfrekvenciára és végstádiumú veseelégtelenségben a diuresis csökkenésére. A ? adrenerg blokád hatására bekövetkezo variabilitás- növekedés bizonyítja, hogy a szívfrekvencia- növekedéssel arányos variabilitás-csökkenés szimpatikotóniát, és nem neuropátiát tükröz. A neuropátia variabilitás-csökkenésben betöltött, társuló kóroki szerepe feltételezheto az anuriás betegekben, és nem vetheto el a nem anuriás betegekben sem. A szimpatikotónia egyideju fennállása miatt sem a reflextesztek, sem a szívfrekvencia- variabilitás nem alkalmas önmagában az urémiás autonóm neuropátia diagnózisára. Eredményeim alapján a szimpatikotónia szerepet játszik a szívfrekvencia- variabilitás
veseelégtelenségben
kialakuló
csökkenésében.
Szimpatolitikumok kardiális mortalitásra gyakorolt hatását vizsgáló prospektív klinikai vizsgálatok elvégzése indokolt veseelégtelenségben.
111
Summary Autonomic dysfunction is an independent risk factor of cardiovascular mortality in end-stage renal disease. The aim was to determine the occurence of autonomic dysfunction in children with chronic renal failure and to examine its pathomechanism. Mild uremic, dialysed, transplanted, hypertensive and healthy children and young adults were examined. Cardiovascular reflexes, heart rate variability and the effect of propranolol on heart rate variability were measured. On the basis of both cardiovascular reflexes and heart rate variability, signs of autonomic dysfunction can be observed in childhood uremia. Its deterioration shows a direct relationship with that of glomerular filtration rate. In transplant patients marked improvement can be observed that supports the reversibility of uremic autonomic dysfunction. There are two mechanisms that seem to be related to the reduction of heart rate variability in chronic renal failure. The first is tachycardia whose degree is proportional to the loss of GFR, the second is anuria in end-stage renal disease. The improvement of heart rate variability after ? -adrenergic blockade proved, that the decrease of heart rate variability proportional to the increase of heart rate is due to increased sympathetic activity and not neuropathy. The role of neuropathy in the reduction of heart rate variability of anuric patients is suggested, however, its role cannot be excluded in patients with normal diuresis either. Since sympathetic overactivity is present in end-stage renal disease and can reduce heart rate variability, diagnosing autonomic neuropathy on the basis of low heart rate va riability alone is unreliable. Sympathetic overactivity plays an important role in the reduction of heart rate variability in chronic renal failure. Therefore, prospective stud ies evaluating the effect of sympatholytics on cardiac mortality in chronic rena l failure are proposed to be performed.
112
