A GYERMEKKORI INCONTINENTIA URINAE MIATT

A GYERMEKKORI INCONTINENTIA URINAE MIATT BÉLLEL VAGY GYOMORRAL VÉGZETT HÓLYAGAUGMENTATIO ÉS -SUBSTITUTIO SZÖVŐDMÉNYEINEK KLINIKAI ÉS ÁLLATKÍSÉRLETES VIZSGÁLATA

DR. VAJDA PÉTER EGYETEMI DOKTORI (PH.D.) ÉRTEKEZÉS

PROGRAMVEZETŐ: PROF. DR. BELLYEI ÁRPÁD TÉMAVEZETŐ: PROF. DR. PINTÉR ANDRÁS

PÉCSI TUDOMÁNYEGYETEM ÁLTALÁNOS ORVOSTUDOMÁNYI KAR GYERMEKKLINIKA 2003.

TARTALOMJEGYZÉK

RÖVIDÍTÉSEK MAGYARÁZATA

3. OLDAL

I.

HÁTTÉR ÉS ELŐZMÉNYEK

4. OLDAL

II.

CÉLKITŰZÉSEK

14. OLDAL

III. ANYAG ÉS MÓDSZEREK

15. OLDAL

A. HUMÁN VIZSGÁLATOK B. ÁLLATKÍSÉRLETEK

IV. EREDMÉNYEK

22. OLDAL

A. HUMÁN VIZSGÁLATOK B. ÁLLATKÍSÉRLETEK

V.

MEGBESZÉLÉS A. HUMÁN VIZSGÁLATOK B. ÁLLATKÍSÉRLETEK

36. OLDAL

VI. A TÉMÁBAN ELÉRT ÚJ EREDMÉNYEK ÖSSZEFOGLALÁSA

46. OLDAL

VII. KÖVETKEZTETÉSEK ÉS TOVÁBBI CÉLKITŰZÉSEK

48. OLDAL

VIII. KÖZLEMÉNYEK ÉS ELŐADÁSOK JEGYZÉKE

49. OLDAL

IX. IRODALMI HIVATKOZÁSOK

52. OLDAL

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS

2

RÖVIDÍTÉSEK MAGYARÁZATA actHCO3-- aktuális bikarbonát ALP

- alkalikus foszfatáz

BE

- base excess

Ca

- kalcium

CEA

- carcinoembrionális antigén

CIC

- tiszta (Clean) Intermittáló katéterezés (Catheterisation)

Cl

- klór

DMSA - technetium-99m dimercapto-succinic aciddal végzett (statikus) vesescintigraphia DTPA

- technetium-99m mercapto-acetyl-triglycine-nel végzett (dinamikus) vesescintigraphia

EKC

- testfelszínre korrigált endogén kreatinin clearance (ml/min/1,73m2)

gluc

- glükóz

HDS

- haematuria-dysuria szindróma

IBD

- inflammatory bowel disease (gyulladásos bélbetegség)

i.u.

- incontinentia urinae

kreat

- kreatinin

MCU

- mictios cysto-urethrographia

MMC

- meningomyelocele

Na

- nátrium

P

- foszfor

PTH

- parathormon

se

- szérum

se pCO2 - szén-dioxid parciális nyomása a vérben stHCO3- - standard bikarbonát sy.

- szindróma

u

- vizelet

u pH

- vizelet hidrogén ion koncentrációjának negatív alapú logaritmusa

vér pH

- vér hidrogén ion koncentrációjának negatív alapú logaritmusa

VUR

- vesico-ureteralis reflux

3

I.

GYERMEKKORBAN VÉGZETT HÚGYHÓLYAGMEGNAGYOBBÍTÁS (AUGMENTATIO) ÉS -PÓTLÁS (SUBSTITUTIO): HÁTTÉR ÉS ELŐZMÉNYEK

A gyermekkori részleges vagy teljes vizelettárolási, -tartási és/vagy –ürítési elégtelenség (incontinentia urinae – i.u.) egyike azon egész életre ható fogyatékosságoknak, mely a beteg életminőségét, társadalomba való beilleszkedését (iskolai tanulmányok végzése, szakma elsajátítása, anyagi és fizikai önellátás) súlyosan megnehezíti, vagy lehetetlenné teszi. A gyermekkori i.u. mintegy 80%-áért a húgyhólyag veleszületett beidegzési zavara (neuropathias hólyag) felelős, melynek leggyakoribb oka az MMC, sacralis agenesia, tethered cord. Az i.u. etiopathológiájának további 20%-át egyéb fejlődési rendellenességek (extrophia vesicae urinariae, epispadiasis totalis) és a gerincvelőből kilépő idegek és/vagy a húgyhólyag beidegzését érő szerzett károsodások (trauma, gyulladás, tumor, anorectalis agenesia-, cloaca malformatio- és hátsó urethra billentyű súlyos formái miatt végzett műtétek, (iatrogen) sérülések) alkotják. Az i.u. kezelési lehetőségeinek és azok szövődményeinek taglalása előtt tekintsük át röviden a kórkép lényegét. Az i.u. pathofiziológiája három egymástól jól elkülönülő, klinikai megjelenésében azonban szorosan összefüggő komponensből tevődik össze. Ezek: - vizelettárolási elégtelenség: a húgyhólyag a normális mennyiségű folyadékbevitel és az intakt veseműködés esetén termelt vizeletmennyiséget nem képes 3-4 óráig tárolni (csökkent kapacitás). - vizeletürítési elégtelenség: a hólyag kapacitása normális, a beteg képes tartani a vizeletet, de nem tudja kiüríteni, vagy ha képes arra, ezt csak részlegesen tudja megvalósítani, így vizelést követően jelentős mennyiségű vizelet (residuum) marad vissza a hólyagban.

4

- vizelettartási elégtelenség: a hólyag kapacitása normális, a beteg ki is tudná üríteni vizeletét, azonban a beteg incontinens, mivel az elégtelen működésű hólyagnyakzáró izomzat miatt a vizelet folyamatosan, vagy gyakran és csak kis frakciókban ürül. A klinikai gyakorlatban az i.u. fenti három tényezője gyakran társul egy vagy két komponens dominanciájával. Például az MMC-s betegben kicsi a hólyag kapacitása és a beteg nem tudja spontán vagy akaratlagosan kiüríteni hólyagját. Extrophia vesicae urinariae esetén kicsi a hólyag vizelettárolási képessége és elégtelen a hólyagnyak záró működése. Az i.u. pathomechanizmusának megértéséhez, valamint a sikeres kezeléséhez elengedhetetlenül szükséges a hólyagon belüli (intravesicalis) nyomásviszonyok ismerete. Ha a hólyag a vizeletet magas nyomáson (40 vízcm felett) tárolja és csak e nyomás felett képes kiüríteni, akkor a megnövekedett intravesicalis nyomás eredményeként a hólyag feletti húgyutak és a vesék súlyos és irreverzibilis morfológiai és funkcionális károsodása következhet be. Ezen alapvető patológiai ismeretek határozzák meg az i.u. kezelésének fő irányvonalait, melyek a következők: - megfelelő hólyagkapacitás kialakítása - 3-4 óránként történő residuum-mentes vizeletürítés biztosítása - szárazságot biztosító vizelettartó-képesség kialakítása - olyan intravesicalis hólyagnyomás biztosítása, amely nem károsítja sem a veséket, és sem a supravesicalis húgyutakat. A hólyagkapacitás növelése (augmentatio) történhet konzervatív (gyógyszeres) vagy sebészi úton. Csak konzervatív terápiával, azaz gyógyszeres húgyhólyagmegnagyobbítással (oxybutynin) és CIC kezeléssel, a betegek több mint felében tartós sikert érhetünk el (1). Az anticholinerg hatású oxybutynin (Ditropan) és annak korsze-

5

rűbb gyári készítménye, az atropin-szerű mellékhatásoktól mentes Uroxal a musculus detrusor vesicae tónusának csökkentésével, a húgyhólyag tágulékonyságának (compliance) növelésével az esetek jelentős részében javítja a vizelettároló képességet (kapacitást) és csökkenti az intravesicalis nyomást (2,3). A fenti gyógyszerek mellett a spontán vizelés után a hólyagban visszamaradó (residualis) vizelet mennyisége megnőhet. Ha a gyógyszeres kezelést CIC-vel egészítjük ki (ld. 7. oldal) a húgyhólyag teljesen, residuum mentesen kiüríthető, így teljes „szárazság” (kontinencia) érhető el. Ha a konzervatív terápia önmagában nem hozza meg a várt eredményt (a maximális dózisban adható oxybutynin - 0.8 mg/kg/nap - mellett sem növekszik a hólyag kapacitása és compliance-ja, magas marad a supravesicalis húgyutakat és a veséket veszélyeztető intravesicalis nyomás), akkor a mai ismereteink szerint a hólyag sebészi megnagyobbítása az i.u. terápiája. A húgyhólyag sebészi augmentatiojara a legkézenfekvőbb megoldás a tápcsatorna egy szakaszának (gyomor-szegmentum, vékony- vagy vastagbél szakasz) felhasználása. A nemzetközi irodalomban mindmáig nincs konszenzus a tekintetben, hogy a húgyhólyag megnagyobbítására a tápcsatorna melyik szakasza a legalkalmasabb. A világon napjainkban a húgyhólyag augmentatiojára leggyakrabban az ileumot (ileocystoplastica) és a szigmabelet (sigmoidocystoplastica) használják (4). A csökkent vesefunkciójú betegekben a gyomor-szegmentummal (gastrocystoplastica) történő hólyagmegnagyobbítás az ajánlott módszer (5). A húgyhólyag megnagyobbítása történhet továbbá uréter felhasználásával (uretero-cystoplastica) (6,7), a hólyag izomzatának behasításával (autoaugmentatio) (8) vagy nyálkahártyájától megfosztott (seromuscularis) tápcsatorna-szakasszal (9) is. A hólyagmegnagyobbítás extrém formája a húgyhólyag teljes pótlása (substitutio), melyre akkor van szükség, ha a hólyag kapacitása nagyon kicsi

(extrophia

vesicae

urinae,

6

totális

epispadiasis

bizonyos

eseteiben), vagy ha a betegnek nincs húgyhólyagja (malignus folyamat – rhabdomyosarcoma, leiomyosarcoma – miatt végzett hólyag-exstirpatio után). A húgyhólyag substitutiojara vékonybél (ileum conduit, pl. Kock-pouch (10)), vastagbél (colon conduit (11)) vagy ileocoecalis szegmentum (Mainz I. (12) és Indiana pouch (13)) egyaránt alkalmas lehet. Húgyhólyagpótlást szövetbarát anyagból készült ún. „műhólyag” beültetésével eddig csak állatkísérletben végeztek (14). A reziduum-mentes vizeletürítés biztosítása: kielégítő hólyagkapacitás, de spontán (akaratlagosan) nem üríthető hólyag esetén a vizelet lebocsátása a hólyagból két módon történhet. Ha jó a hólyagnyak záró-mechanizmusa, akkor az urethran keresztül történő tiszta, intermittáló (ön)katéterezés (Clean Intermittent Catheterisation – CIC) a választandó kezelési mód. Ha a hólyag kiürítése az eredeti urethran át történő CIC-vel nem biztosítható (nem sikerült vizelettartó, katéterezhető hólyagnyak-záró funkciót kialakítani, az ismételt katéterezés fájdalmas, vagy a gyakran elhízott és tolószékes beteg ülő helyzetben nem tudja magát katéterezni az eredeti urethran át), akkor a vizelet lebocsátását a hólyag és a hasfal között kialakított kontinens stomán keresztül CIC-vel kell biztosítani. A húgyhólyag és a hasfal közötti összeköttetés (kontinens hasfali stoma) az esetek nagyobb részében az appendix felhasználásával (Mitrofanoff (15)), vagy Mitrofanoff elve alapján vékonybélből készített Monti stomaval (16) alakítható ki. Esetleg defunkcionalizált uréterből képzett, kontinens stomán keresztül végezhető a katéterezés. Az augmentatio után az esetek túlnyomó többségében a hólyag kiürítése CIC-vel történik. A vizelettartó-képesség kialakítása: a kifolyási ellenállás kívánt szintre történő növelése hólyagnyak-plasztikával (Young-Dees-Leadbetter- (17) vagy Young-Dees(18), Kroop módszer (19)), a hólyagnyak megemelésével (például fascia-csíkkal (20)),

7

vagy a hólyagnyak endoscopos úton történő beszűkítésével (például Teflon periurethralis injektálásával (21)) érhető el. Intravesicalis nyomás: A húgyhólyagban uralkodó nyomásviszonyokról műszeres (urodinámiás) vizsgálattal kaphatunk információt. Ez a vizsgálat a konzervatív és/vagy sebészi kezelés nyomonkövetésében is nélkülözhetetlen. Az urodinámiás vizsgálat során mérhető a húgyhólyagban uralkodó nyomás (intravesicalis nyomás) és a hólyag-tágulékonyság (compliance) is, mely a mért térfogat- és nyomásváltozás hányadosa (∆V/∆p / ml/vízcm). A húgyhólyagban normálisan 40 vízcm alatti nyomás uralkodik. A normális compliance 20-25 ml/vízcm vagy e feletti érték. A húgyhólyag-megnagyobbító (és -pótló) műtétek akkor tekinthetők eredményesnek, ha a 3-4 óra alatt termelődő vizelet alacsony nyomáson tárolódik az új hólyagban (a húgyhólyag kellő tágulékonyságú), valamint a hólyag CIC-vel könnyen és residuum mentesre kiüríthető és a beteg két katéterezés között teljesen kontinens („száraz”). Ezáltal a pelenka elhagyható és a beteg társadalmi beilleszkedésének lehetősége megteremtődik. Kiemelkedő fontosságú szempont, hogy az új húgyhólyagban a vizelet alacsony nyomáson tárolódjon. Ennek eredményeképpen – amennyiben a műtétet megelőzően VUR állt fenn – megszűnhet a vizeletnek, a hólyag felől a vesék irányába történő visszaáramlása, valamint a vesékből a vizelet is alacsony nyomással ürül a húgyhólyagba. Ezek által csökken a supravesicalis húgyutak és a vesék morfológiai és funkcionális károsodásának veszélye. Mivel értekezésem a béllel vagy a gyomorral végzett hólyagaugmentatio (és -substitutio) szövődményeinek vizsgálata, ezért a továbbiakban csak a hólyagmegnagyobbító

műtétek

következményeit

érintem.

A

hólyagaugmentatio

(és

-substitutio) kedvező eredményei mellett számos, a hólyagmegnagyobbítással oki öszszefüggésbe hozható szövődmény vált ismertté az utóbbi évtizedekben, melyek az al-

8

kalmazott tápcsatorna szakasz típusától és annak hosszától függnek (5,6,22,23,24). Az egyes beavatkozásoktól várható előnyöket és hátrányokat az 1. táblázat mutatja be. MŰTÉTI TÍPUS

ELŐNYÖK

vékonybél felhasználása:

Ileocystoplastica ill. Hólyagpótlás ileummal /Kock-pouch/

• Tágulékonysága a legnagyobb (ileum>>colon) • Könnyen, kellő hosszúságban nyerhető • Jó vérellátású • Mucin képződés kisebb mértékű (colon>>ileum) • Alacsonyabb, ritmikus kontraktilitás

vastagbél felhasználása:

Colocystoplastica ill. Hólyagpótlás ileocoecalis szegmetummal /Mainz I.-, Indiana-pouch/

• Könnyen, kellő hosszúságban nyerhető • Jó vérellátású • Nagyobb kaliber miatt rövidebb szakasz is elegendő • Könnyen detubularisalható • Könnyebb uréter neoimplantatio • (colon>ileum)

HÁTRÁNYOK / SZÖVŐDMÉNYEK • • • • • • • • • • •

Heterotopias nyálkahártya Infekció hajlam magas Kőképződésre hajlamosít Metabolikus acidózis Hypochloraemia, hyponatraemia Bélobstrukcióra hajlamosít Bl2-vitamin hiány (terminális ileum) Epesav felszívódás csökken Vékonyabb izomréteg Csont demineralisatio ??? Malignitás ???

Nem alkalmazható: Rövid bél sy.-ban, IBD-ben, Hasi irradiatio után, Veseérintettség esetén • Heterotopias nyálkahártya • Mucin képződés (colon>>ileum) • Infekció hajlam magas • Kőképződésre hajlamosít • Metabolikus acidózis • Hyperchloraemia, hypernatraemia • Hasmenés • Bl2-vitamin hiány (ileocoecalis szegmentum) • Kifejezettebb kontraktilitás (colon>>ileum) • Vékonyabb izomréteg • Csont demineralisatio ??? • Malignitás ??? Nem alkalmazható: Rövid bél sy.-ban, IBD-ben, Hasi irradiatio után, Veseérintettség esetén

gyomor felhasználása:

Gastrocystoplastica

• • • • • • • •

Uretero-cystoplastica

• • • •

Autoaugmentatio

• • •

Seromuscularis enterocystoplastica

Minimális mucin termelődés Nincs kőképződés Csökkent infekció hajlam Vastagabb izomréteg (gyomor>vastagbél>vékonybél) Könnyű uréter neoimplantatio Alacsonyabb, ritmikus kontraktilitás Veseérintettség, rövid bél sy. esetén is használható Eredeti uropithelium – nincs metabolikus eltérés Intakt bélrendszer Tágulékony szövet Vastagabb izomréteg Eredeti uropithelium – nincs metabolikus eltérés Intakt bélrendszer Extraperitonealis beavatkozás További enterocystoplastica végezhető ha nem eredményes

• Urothelium újraképződése – nincs metabolikus eltérés

• • • • • • • •

Heterotopias nyálkahártya HDS Hypergastrinaemia Metabolikus alkalózis Hypochloraemia, hypokalaemia Spontán perforatio / ruptura Helicobacter pylori infectio Malignitás ???

• Kevés betegben, ritkán alkalmazható (Egyoldali, tágult uréter + u.a. oldalon végstádiumban lévő vese pl. VUR miatt nephrectomia történt)

• A hólyagkapacitás megnövelésének mértéke és sikeressége bizonytalan • Spontán perforatio / ruptura • Technikailag nehezen kivitelezhető • Zsugorodási hajlam

1. táblázat: A hólyag augmentatio és -pótlás lehetséges előnyei és hátrányai a különböző műtéti eljárások esetén.

9

A béllel és gyomorral történő hólyagmegnagyobbítás és -pótlás metabolikus és egyéb klinikai szövődményeiért a következő tényezők tehetők felelőssé (24): - A tápcsatorna egy szakaszának, a hólyagképzés céljából történő funkcionális kiiktatása különböző szövődmények (pl. felszívódási zavar, vitaminhiány) forrása lehet. - A hólyagmegnagyobbítás után a vizelettel állandóan érintkező heterotopias gyomor, vékonybél, vastagbél aktív felszívó- és kiválasztó tulajdonsága miatt is számos szövődménnyel (pH- és ioneltérések, nyáktermelés, savtermelés, kőképződés) számolhatunk. A gyomor egy részének eltávolítását (resectio) követően csökkenhet a szénhidrát felszívódás, a gyomornyálkahártya által termelt intrinsic factor hiánya B12-vitamin hiányhoz

vezethet.

Az

antrum

G

sejtjeinek

gastrin

termelése

fokozódhat

(hypergastrinaemia), hypokalaemia, hypochloraemia, metabolikus alkalosis jöhet létre. A vékonybél hosszabb szakaszának resectioját követően bélboholy hypertrophia alakul ki. Az ileum 60, 100 cm-es vagy annál hosszabb szakaszának eltávolítása az epesavak felszívódásának elmaradása miatt a lipid anyagcsere súlyos zavarához, zsíros széklethez, hasmenéshez, vízvesztéshez, a zsírban oldódó vitaminok hiányához vezethet. A vékonybél resectioja fokozott epekő-képződést is eredményezhet. A terminális ileum resectioját követően 3-4 évvel B12-vitamin hiány, anaemia léphet fel, mert a májban lévő tartalékok ekkorra ürülnek ki. A Bauhin-billentyű eltávolítása után a vékonybélben a vastagbél bakteriális flórája kolonizálhat. A vastagbél egy részének eltávolítását követő csökkent só- és vízvisszaszívás, hasmenést eredményezhet, azonban ezzel a szövődménnyel ritkán találkozunk, mivel a megmaradó vastagbél-szakasz jelentős mértékben kompenzál. A jobb colonfél ebből a szempontból fontosabb szereppel bír mint a vastagbél egyéb szakaszai.

10

A húgyhólyag képzésére felhasznált tápcsatorna-szakasz nyálkahártyájának vizelettel való tartós érintkezése is számos metabolikus következményhez vezethet. Gyomornyálkahártya alkalmazásakor (gastrocystoplastica) a nyálkahártya hidrogénion, káliumion és kloridion szekréciója miatt a vizelet savasodik (25). A savas vizelet miatt HDS (26,27,28), hólyag-perforáció alakulhat ki (29,30). A vérben hypokalaemia, hypochloraemias metabolikus alkalózis jöhet létre. Gyomor-szegmentum felhasználásakor ritkán Helicobacter pylori fertőzéssel (31,32) is számolhatunk. Vékonybéllel történő hólyagmegnagyobbítás és -pótlás esetén hyponatraemia, hypochloraemias metabolikus acidosis fejlődhet ki (24). A különböző ionok és molekulák vérből vizeletbe, ill. vizeletből vérbe jutását ileocystoplastica esetén az 1. ábra demonstrálja.

H2O

K+

H+

HCO3-

NH3

Na+

Cl H+ NH3 (NH4+)

1. ábra: A hyponatraemia, hypochloraemia és metabolikus acidózis kialakulásának mechanizmusa vékonybéllel történő hólyagaugmentatio és -substitutio esetén (24).

Vastagbél felhasználása hypernatraemiahoz, hyperchloraemias metabolikus acidózishoz vezethet (24). Az ion- és a molekulacserélődés folyamatát vastagbél felhasználása esetén a 2. ábra tünteti fel.

11

Na+

K+

H+

NH3

H+ NH3 (NH4+)

Cl -

HCO3-

2. ábra: A hypernatraemia, hyperchloraemia és metabolikus acidózis kialakulásának mechanizmusa vastagbéllel történő hólyagaugmentatio és -substitutio esetén (24).

A fent vázolt kóros metabolikus elváltozások esetenként változó súlyosságú, további következményeket eredményezhetnek. A krónikus metabolikus acidózis csontdemineralisatiot, osteomalatiat okozhat (33,34,35). A vizelettel ürülő gyógyszerek, metabolitok és a glükóz visszaszívódása miatt bizonyos gyógyszerek toxicitása-, a cukorbetegség súlyossága fokozódhat (36,37). A kialakuló metabolikus változások jó vese- és májfunkció mellett kompenzálódhatnak. További fontos és gyakori probléma a bél nyálkahártyájának nyák (mucin) termelése, mely vastagbél esetén a legkifejezettebb. Ez katéterezési nehézséget (nehezen kiüríthető nyákos vizelet) és húgyhólyagkőképződést eredményezhet (38,39). A gyakori kőképződés másik fontos forrása a megnagyobbított hólyagban tárolt vizelet alacsony csíraszámú, klinikailag általában tünetmentes, bakteriális fertőzöttsége, melynek kialakulásáért a CIC is felelős lehet. A felnőttkorban végzett hólyag augmentatioval és pótlással foglalkozó közlemények megemlítik a vastagbéllel és a gyomor-szegmentummal történő hólyagmegnagyobbítás utáni malignus folyamatok kialakulásának lehetőségét, de e probléma részletes vizsgálatára döntően csak felnőttkori adat található az irodalomban (4,40,41,42,43). E lényeges problémakör gyermekkori vonatkozásait prospektíve tanulmányozó közlés12

sel nem találkoztunk, csupán e kérdést érintő néhány közleményt sikerült találni a nemzetközi irodalomban (44,45). A gyermek- és pubertás életkorban végzett hólyagmegnagyobbítás és -pótlás esetén a malignitás kialakulásának, valamint a metabolikus eltérések elemzésének jelentősége kiemelkedő fontosságú, mert a műtétek még növekedésben lévő szervezetben történnek és ezek a beavatkozások egy egész életre kiható (több évtizedre szóló) állapotot hoznak létre. Ezért a különböző típusú hólyag augmentatiok szövődményeinek korai felismerése, ezek súlyosságának értékelése és kezelése, szükség esetén a jelenleg alkalmazott terápiás modalitások módosítása, új terápiás eljárások keresése, az i.u. komplex kezelésének szükséges és fontos feladata.

13

II. CÉLKITŰZÉSEK 1.

A vastagbéllel és a gyomor-szegmentummal végzett húgyhólyag-megnagyobbítás és -pótlás után kialakuló szövettani eltérések prospektív tanulmányozása humán anyagban.

2.

A gyomor-szegmentummal végzett húgyhólyag-megnagyobbítás után kialakuló szövettani eltérések tanulmányozása állatkísérletekben.

3.

A vastagbéllel és a gyomor-szegmentummal végzett húgyhólyag-megnagyobbítás és -pótlás után kialakuló metabolikus- és csontanyagcsere változások prospektív vizsgálata gyermekekben és serdülőkorú betegekben.

4.

A beteg eredeti (natív) húgyhólyagjából és a hólyagmegnagyobbításra vagy -pótlásra használt tápcsatorna szakasz(ok)ból vett mintákban észlelt szövettani elváltozások összevetése a betegekben észlelt anyagcsere-változásokkal.

14

III. ANYAG ÉS MÓDSZEREK A. HUMAN VIZSGÁLATOK

A vizsgálatok a Pécsi Tudományegyetem Általános Orvosi Kar (PTE ÁOK) Gyermekklinikáján 1987 és 2002 között, húgyhólyag megnagyobbító vagy pótló műtéten átesett 45 betegben történtek. Műtétre minden esetben a nem kielégítő eredményű konzervatív kezelés után, részletes kivizsgálást követően került sor. A sebészi beavatkozás indikációját 32 betegben meningomyelocele, lipomeningocele, vagy iatrogenia talaján kialakult (secunder) neuropathias, kis kapacitású és/vagy csökkent compliance-ű hólyag képezte. A fennmaradó 13 betegben hólyagextrophia és/vagy epispadiasis miatt fennálló kis kapacitású húgyhólyag miatt volt szükség a hólyag megnagyobbítására vagy -pótlására. A betegek életkora a műtétkor átlagban 12 év (6-21 év), az átlagos nyomon követési idő pedig 7 év (1-13 év) volt. A betegeket aszerint, hogy a tápcsatorna melyik szakaszával történt a húgyhólyag-megnagyobbítása vagy -pótlása, két csoportra osztottuk (2. táblázat): „V” csoport

- 28 beteg, a hólyag megnagyobbítása (21 beteg), illetve a hólyagpótlása (7 beteg) vastagbéllel történt

„GY” csoport - 17 beteg, a hólyagmegnagyobbítás gyomor-szegmentummal történt A „V” csoport 28 betegében (8 leány és 20 fiú – 15 MMC és 13 hólyagextrophia) az átlagos életkor a műtétkor 11 év (7-21 év) volt. A műtét 24 betegben (7 leányban a 16., 17 fiúban a 17. életév előtt) a hossznövekedés befejeződése előtt történt. Huszonnyolc betegből 6-ban a műtét elvégzése előtt csökkent vesefunkciós értéket (EKC < 80 ml/min/1,73m2) észleltünk. Tizenhat betegben a húgyhólyag megnagyobbítása

15

szigmabéllel történt (sigmoidocystoplastica). További 5 betegben coecum-colon ascendens felhasználásával történt a húgyhólyag megnagyobbítása, míg ugyanezen tápcsatornaszakasszal 7 betegben történt hólyagpótlás.

45 BETEG „V” csoport

„GY” csoport

vastagbél

Felhasznált tápcsatorna szakasz

gyomor

28

Betegek száma

17

8 : 20

Leány - fiú arány

7 : 10

11 év (7-21 év)

Átlagéletkor a műtétkor

13 év (6-20 év)

24 6 9 / 19 6 év (1-13 év)

Növekedésben lévő betegek száma a műtétkor (leány<16év, fiú<17év) Csökkent vesefunkciójú betegek száma a műtétkor (EKC < 80 ml/min/1,73m2) Urethran / Kontinens hasfali stoman át CIC-t végez Átlagos nyomonkövetési idő

11 8 12 / 5 4 év (2-8 év)

2. táblázat: A hólyagaugmentation és -substitution átesett betegek csoportosítása.

A műtétet követően mind a 28 beteg 3-4 óránként, CIC-vel üríti ki a hólyagját. Kilenc beteg az eredeti urethran keresztül, 19 beteg pedig kontinens vesico-appendicocuteneo-, vagy vesico-uretero-cutaneostoman át végzi a CIC-t. Az átlagos nyomon követési idő 6 év (1-13 év) volt a „V” csoportban. A „GY” csoport minden betege (7 leány és 10 fiú) meningomyelocele talaján kialakult kis kapacitású, magasnyomású és/vagy csökkent compliance-ű húgyhólyag miatt szorult gyomor-segmentummal történő hólyagmegnagyobbító műtétre. Tizenegy betegben (6, 16 év alatti leányban és 5, 17 év alatti fiúban) a hossznövekedés befejeződése előtt történt a műtét. A 17 betegből nyolcban a műtét elvégzése előtt csökkent EKC értéket észleltünk. Tizenhét betegben az átlagos életkor a műtétkor 13 év (6-20 év) volt. A műtétet követően mind a 17 beteg 3-4 óránként, CIC-vel üríti ki hólyagját. Tizenkét beteg az eredeti urethran keresztül, 5 beteg pedig kontinens vesico-appendico16

cuteneo-stoman át katéterezi magát. A gyomor-segmentummal végzett hólyagmegnagyobbítást követően a betegek tartós H2-blokkoló kezelésben részesültek, melyet 12 betegben a nyomon követési idő végéig fenn kellett tartani. Az átlagos nyomon követési idő ebben a csoportban 4 év (2-8 év) volt. Mind a „V”-, mind a „GY” csoport betegeiben hasonló protokoll szerint (3. táblázat) történtek vizsgálatok a műtétek előtt, alatt és után. A VIZSGÁLATOK ÉS AZ ANYAGOK NYERÉSÉNEK IDŐPONTJAI

VIZSGÁLATOK • • • • • •

Műtét előtt

• •

Műtét során • • • • • •

3 és 6 hónappal a műtét után

• • • • • • • •

1 és 3 évvel a műtét után

• • • • • • • •

Ultrahang MCU, natív has röntgen DMSA vagy DTPA Uromanometria 24 órás vizelet pH monitorozás* Labor- és vizelet-vizsgálat Szövettani vizsgálat az eredeti húgyhólyagrészből, az anastomosis vonalból és a hólyagmegnagyobbításra felhasznált tápcsatorna szakaszból • Ca-anyagcsere vizsgálat, antropometria, csontosodási kor • Súly-, hossz-percentil görbe felvétele

A műtét utáni 2. évben, majd a 4. évtől évente folyamatosan

3. táblázat:

Ultrahang MCU, natív has röntgen DMSA vagy DTPA Uromanometria Labor- és vizelet-vizsgálat Ca-anyagcsere vizsgálat, antropometria, csontosodási kor Súly-, hossz-percentil görbe felvétele Szövettani mintavétel az eredeti húgyhólyagrészből és a hólyagmegnagyobbításra felhasznált tápcsatorna szakaszból (un. zéró minta), mintavétel a gyomorból Helicobacter pylori vizsgálatra* Ultrahang MCU, natív has röntgen Uromanometria 24 órás vizelet pH monitorozás* Labor- és vizelet-vizsgálat Ca-anyagcsere vizsgálat, antropometria, csontosodási kor Súly-, hossz-percentil görbe felvétele Ultrahang MCU, natív has röntgen DMSA vagy DTPA Uromanometria 24 órás vizelet pH monitorozás* Labor- és vizelet-vizsgálat Ca-anyagcsere vizsgálat, antropometria, csontosodási kor Súly-, hossz-percentil görbe felvétele

A hólyagaugmentation és -substitution átesett betegek nyomon követési protokollja. (* csak gyomor-szegmentummal végzett hólyagpótlás esetén történt vizsgálat)

17

A vizsgálatok elvégzéséhez és értékeléséhez több diszciplína (patológia, klinikai kémia, radiológia, gasztroenterológia, gyermekgyógyászat, -nefrológia, -urológia) folyamatos és szoros együttműködésére volt szükség.

a.) Szövettani vizsgálatok:

A hólyagmegnagyobbító és -pótló műtét során szövettani mintavétel történt az eredeti húgyhólyagból és a megnagyobbításra vagy pótlásra szánt tápcsatorna szakaszból (zéró minta). Gyomorral történt hólyagmegnagyobbítás esetén Helicobacter pylori vizsgálatot is végeztünk. Az ismételt szövettani minták nyerése – az operáció utáni második évben, majd a 4. évtől évente – általános érzéstelenítésben (néhány meningomyeloceles betegnél éber állapotban), húgyhólyag-tükrözés (cystoscopia) során nyert biopsziával, hólyagkő kialakulása esetén a calculus eltávolítása céljából végzett műtéti feltárás során történtek. A szövettani vizsgálatok elvégzéséhez szükséges anyagokat az anasztomózis vonalból (a saját hólyag és a hólyagmegnagyobbításra használt tápcsatorna-szakasz találkozásának vonala), valamint a megnagyobbításra felhasznált vastagbél- vagy gyomorrészből és az eredeti hólyagból vettük. Hólyagpótlás esetén csak a pótlásra felhasznált vastagbélszakaszból történt szövettani mintavétel (7 beteg). A minták szövettani feldolgozása és a metszetek (4 µm) festése hagyományos eljárásokkal – hematoxilin-eozin (HE) és PAS festés – valamint immunhisztokémiai módszerekkel történt. Indirekt immun-peroxidáz technika alkalmazását követően vizsgáltuk az epithelium proliferatív aktivitását (mib-1), az esetlegesen megjelenő CEA antigént, továbbá p53 tumor szuppresszor gén fehérjéjének expresszióját. A vércsoport specifikus antigének kimutatása lektin immunhisztokémiával történt (Bandeiraea

18

simplicifolia – B csop. /BSI-B4/, Helix pomatia – A csop., Ulex europeaus – O csop., 1:5 hígításban; DAKO, Glostrup, Dánia).

b.) Laboratóriumi vizsgálatok:

Minden betegben részletes vér- és vizeletvizsgálatok történtek a műtét előtt, az operáció után 3, 6 és 12 hónappal, majd ezt követően évente. A vizeletben vizsgált paraméterek 24 órás gyűjtött vizeletből kerültek meghatározásra. A vizsgált vér- és vizeletparamétereket a 4. táblázat mutatja be.

VIZSGÁLT PARAMÉTEREK Vér

Vizelet

1.

se Na

17.

u Na

2.

se K

18.

uK

3.

se Cl

19.

u Cl

4.

se Ca

20.

u Ca

5.

se Mg

21.

u Mg

6.

se P

22.

uP

7. 8.

se kreat se ALP

23. 24.

u kreat u pH

9.

se PTH

10.

se gastrin*

11.

se gluc

12.

vér pH

13.

BE

14.

pCO2

15.

actHCO3-

16.

stHCO3-

4. táblázat: A betegekben vizsgált vér és vizelet paraméterek. (* csak gyomorszegmentummal végzett hólyagpótlás esetén történt vizsgálat)

19

Az EKC értékét a következő képlet alapján határoztuk meg: EKC = ((u kreat x perc diuresis) / (se kreat)) / (1,73 / testfelszín). Calciuriat – definíció szerint – akkor állapítottunk meg, ha az u Ca és u kreat hányadosa (mindkettő mmol/l-ben kifejezve) nagyobb volt mint 0.6 (46). Összesen 35 betegben (13 lány és 22 fiú) a műtét a hossznövekedés befejeződése előtt történt. Ezekben a gyermekekben a növekedési görbét (hossz-percentil) folyamatosan regisztráltuk (47,48). A laborvizsgálatok és a hossznövekedés eredményeinek statisztikai (előjelpróba, t-próba, Wilcoxon-teszt, Pearson-féle korrelációs analízis) analízisében a p<0.05 értéket tekintettünk szignifikáns változásoknak.

B. ÁLLATKÍSÉRLETEK

A gyomor-szegmentummal végzett húgyhólyag-megnagyobbítás állatkísérletes modelljének kidolgozását a PTE ÁOK Etikai Bizottságának engedélyét követően harminckilenc fiatal, intakt veseműködésű nyúlban (3 hó, testsúly 2-2,7 kg) végeztük el (49). A teljes vastagságú gyomor-szegment felhasználásával történt húgyhólyag augmentatiot megelőzően az állatok táplálását egy napra felfüggesztettük, folyadékot szükség szerint fogyaszthattak. A nyulak a műtét előtt közvetlenül, egyszeri adagban intramuscularis (500.000 NE) Penicillint kaptak. Az állatokat az altatás alatt subcutan 25 ml/ttskg/óra fiziológiás sóoldattal „infundáltuk”. Az anaesthesiat 50 mg/ttskg Ketamin és 0,025 mg Fentanyl i.m. adásával értük el. A toxikus mellékhatásokkal bíró narkotikumok mennyiségének csökkentése érdekében a műtéti metszésvonalat 1%-os Lidocainnal infiltráltuk. A gyomor és a hólyag feltárását biztosító hosszú median

20

laparotomiat követően, a gyomor corpusából egy kb. 4x4 cm-es rombusz alakú gyomor-szegmentumot izoláltunk, melynek vérellátását az a. gastroepiploica sinistra biztosította. A gyomordefektus két rétegben történő zárását (2/0 Chromcutgut) követően került sor a gyomor-segmentum hólyaghoz történő levitelére a mesosigmán keresztül. A húgyhólyag proximalis 1/3-át eltávolítottuk és a hólyagba a húgycsövön keresztül katétert vezettünk. Végezetül a hólyag és a gyomor-szegmentum közötti anastomosist készítettük el egyrétegű tovafutó varratsorral (6/0 Vicryl). A műtétet követően az állatok néhány óra múlva folyadékot, majd 48 óra múlva normál tápot fogyaszthattak. A transurethralis katétert a műtétet követő 5. napon távolítottuk el. A műtét során a gyomorból és húgyhólyagból szövettani mintavétel történt (zéró minta). A túlélő állatokból a műtét után 3 hónappal (26 állat), 6 hónappal (19 állat) valamint a nyomon követési idő végén 12 hónappal (13 állat), ismételt szövettani mintavétel történt a megnagyobbított hólyagból, mely minta az eredeti hólyagrészt, az anasztomózist, valamint a hólyagmegnagyobbításra használt gyomor-szegmentumot egyaránt tartalmazta. A szövettani mintákat altatásban (i.m. Ketamin és Fentanyl), rövid alsó median laparotomiás behatolásból nyertük. A hisztológiai mintákat hematoxilin-eozin és PAS festés után két független patológus értékelte. A human vizsgálatokhoz hasonlóan, indirekt immun-peroxidáz technika alkalmazását követően figyeltük az epithelium proliferatív aktivitását (mib-1), a CEA antigént, továbbá p53 tumor szuppresszor gén fehérjéjének expresszióját. Mivel az állatok egy részét a 12 hónapos nyomon követés során elvesztettük (döntően mechanikus ileus miatt) csak azon 13 állat szövettani eredményeit értékeltük, melyekben a műtétkor és a hólyagmegnagyobbítást követően (3, 6, és 12 hónap) után nyert minták rendelkezésre álltak (önkontrollos-vizsgálat).

21

IV. EREDMÉNYEK A. HUMAN VIZSGÁLATOK a.) Szövettani vizsgálatok 1. Vastagbéllel történt hólyagmegnagyobbítás és -pótlás - „V” csoport A vastagbéllel történt hólyagmegnagyobbítás és -pótlást követően megfigyelt szövettani elváltozásokat az 5. táblázat mutatja be. Beteg NyomonköveN° tési idő (év) 1.

13

2.

13

3.

12

4.

10

5.

10

6.

10

7.

9

8.

9

9.

9

10.

9

11.

8

Urothelium

Szövettani eredmények Anasztomózis

megtartott, enyhe krónikus gyulladás basalis dysplasia (6. ábra) megtartott, mérsékelt krónikus gyulladás

megtartott, mérsékelt krónikus gyulladás squamosus metaplasia

megtartott, hegesedés

megtartott, hegesedés

megtartott, mérsékelt krónikus gyulladás

megtartott, mérsékelt megtartott krónikus gyulladás megtartott, enyhe megtartott, mérsékelt krónikus gyulladás krónikus gyulladás squamosus metaplasia megtartott, mérsékelt (4. és 5. ábra) krónikus gyulladás (3. ábra) megtartott, mérsékelt megtartott, mérsékelt krónikus gyulladás krónikus gyulladás megtartott, enyhe megtartott, enyhe krónikus gyulladás krónikus gyulladás Hólyagpótláson átesett beteg Hólyagpótláson átesett beteg megtartott, kifejezett krónikus gyulladás

megtartott, mérsékelt krónikus gyulladás

12.

8

13.

7

Hólyagpótláson átesett beteg

14.

7

Hólyagpótláson átesett beteg

15.

7

16.

6

17.

4

18.

4

19.

4

20.

4

21.

2

22.

2

23. 24. 25. 26. 27. 28.

2 2 2 1 1 1

Megtartott

megtartott, enyhe krónikus gyulladás

Hólyagpótláson átesett beteg Hólyagpótláson átesett beteg megtartott, mérsékelt Megtartott krónikus gyulladás Hólyagpótláson átesett beteg megtartott, mérsékelt Ép krónikus gyulladás Megtartott megtartott megtartott, mérsékelt Megtartott krónikus gyulladás Megtartott megtartott Megtartott megtartott Megtartott megtartott

Vastagbél nyálkahártya megtartott, mérsékelt krónikus gyulladás dysplasia (7. ábra) megtartott, mérsékelt krónikus gyulladás megtartott, mérsékelt krónikus gyulladás megtartott megtartott, enyhe krónikus gyulladás megtartott, mérsékelt krónikus gyulladás megtartott, enyhe krónikus gyulladás megtartott, mérsékelt krónikus gyulladás Paneth-sejtes metaplasia megtartott, mérsékelt krónikus gyulladás megtartott, enyhe krónikus gyulladás megtartott, enyhe krónikus gyulladás megtartott, enyhe krónikus gyulladás megtartott, enyhe krónikus gyulladás megtartott, enyhe krónikus gyulladás megtartott megtartott, mérsékelt krónikus gyulladás megtartott megtartott, mérsékelt krónikus gyulladás megtartott megtartott, enyhe krónikus gyulladás megtartott megtartott megtartott

Ismételt szövettani vizsgálat még nem történt

5. táblázat: Vastagbéllel végzett hólyagaugmentatiot és -substitutiot követő szövettani elváltozások.

22

A vastagbéllel történt hólyagmegnagyobbítás és -pótlás során vett szövettani minták (zéró minták) mindenütt megtartott szövettani szerkezetet mutattak. A nyomonkövetési idő során hat betegben (21%) – sem az eredeti hólyag nyálkahártyáján, sem az anasztomózis vonalban és/vagy a vizelettel legfeljebb 2-4 éve érintkező vastagbél nyálkahártyáján – semmilyen szövettani elváltozást nem találtunk. Enyhe és mérsékelt gyulladásos jeleket mutató uroepitheliumot 6, anasztomózist 11, vastagbél mucosat 16 betegben figyeltünk meg. Kifejezett krónikus gyulladásos jeleket egy beteg eredeti hólyagrészében lehetett megfigyelni a hólyagmegnagyobbító műtét után 8 évvel. A subepithelialisan észlelt gyulladásos jeleket – aktív proliferációt – 2 betegben p53 pozitivitás is kísérte (3. ábra).

3. ábra: Vastagbéllel végzett hólyagaugmentatio után 9 évvel az eredeti hólyagrész nyálkahártyáján aktív proliferatio látható. (p53, 250x)

Metaplasias jeleket mutató urotheliumot a műtét után 9 évvel 1 betegben észleltünk (4. ábra). Ugyanezen betegben az urotheliumon észlelt metaplasias elváltozásokat aberráns glikoprotein megjelenése kísérte: az A vércsoportú beteg eredeti hólyagnyálkahártyáján B vércsoportú glikoprotein jelent meg, melyet a BSI-B4 pozitivitás jelzett (5. ábra). 23

Anastomosis Metaplasia

4. ábra: Vastagbéllel végzett hólyagaugmentatio után 9 évvel az eredeti hólyagrész nyálkahártyáján squamosus metaplasia látható. (CEA, 100x)

Anastomosis Abnormális sejtfelszíni glikoprotein

5. ábra: Vastagbéllel végzett hólyagaugmentatio után 9 évvel az eredeti hólyagrész nyálkahártyáján rendellenes (B vércsoportú) glikoprotein jelent meg az A vércsoportú betegben. (BSI-B4, 100x)

Az anasztomózis vonalában és a vastagbél nyálkahártyán 1-1 betegben figyeltünk meg metaplasiat a hólyagmegnagyobbító műtét után 9, illetve 13 évvel. Dysplasia, premalignus elváltozás megjelenését 1 beteg eredeti hólyagjának nyálkahártyáján talál-

24

tunk, valamint a vastagbél mucosajaban 13 évvel a hólyagmegnagyobbító műtét után (6. és 7. ábra).

6. ábra: Vastagbéllel végzett hólyagaugmentatio után 13 évvel megfigyelt dysplasias colon mucosa. (mib-1, 250x)

7. ábra: Vastagbéllel végzett hólyagaugmentatio után 13 évvel megfigyelt dysplasias urothelium. (CEA, 250x)

25

2. Gyomor-szegmentummal történt hólyagmegnagyobbítás - „GY” csoport Gyomor-szegmentummal történt hólyagmegnagyobbítást követően megfigyelt szövettani elváltozásokat a 6. táblázat mutatja be.

Beteg NyomonN° követési idő (év)

Szövettani eredmények Urothelium

Anasztomózis

Gyomornyálkahártya megtartott, enyhe krónikus gyulladás fibrózis, mérsékelt krónikus gyulladás vastagbél típusú metaplasia

1.

8

megtartott

megtartott

2.

7

squamosus metaplasia

3.

6

4.

6

5.

5

6.

5

7.

4

megtartott, mérsékelt krónikus gyulladás megtartott, enyhe krónikus gyulladás megtartott, mérsékelt krónikus gyulladás, ödéma megtartott, mérsékelt krónikus gyulladás megtartott, enyhe krónikus gyulladás megtartott

8.

4

9.

4

10.

4

11.

4

12.

4

13.

4

14. 15. 16. 17.

2 2 2 2

megtartott, enyhe krónikus gyulladás megtartott, enyhe krónikus gyulladás (8. ábra) megtartott, mérsékelt krónikus gyulladás megtartott, enyhe krónikus gyulladás megtartott, kifejezett krónikus gyulladás megtartott, mérsékelt krónikus gyulladás megtartott megtartott megtartott megtartott

megtartott, enyhe krónikus gyulladás megtartott, mérsékelt krónikus gyulladás megtartott, mérsékelt krónikus gyulladás fibrózis, mérsékelt krónikus gyulladás fibrózis, enyhe krónikus gyulladás megtartott megtartott, enyhe krónikus gyulladás megtartott, enyhe krónikus gyulladás megtartott, enyhe krónikus gyulladás megtartott, mérsékelt krónikus gyulladás megtartott, mérsékelt krónikus gyulladás megtartott megtartott megtartott megtartott

megtartott megtartott, atrófia jelei megtartott, atrófia jelei megtartott, enyhe krónikus gyulladás megtartott megtartott, enyhe krónikus gyulladás megtartott megtartott megtartott, enyhe krónikus gyulladás megtartott megtartott megtartott megtartott megtartott

6. táblázat: Gyomor-szegmentummal végzett hólyagaugmentatiot követő szövettani elváltozások.

Gyomor-szegmentummal történő hólyagmegnagyobbítás során vett szövettani minták (zéró minták) mindenütt megtartott szövettani szerkezetet mutattak. Nyomonkövetés során négy betegben (23%) szövettani elváltozást sem az eredeti hólyag nyálkahártyáján, sem az anasztomózis vonalban és/vagy a vizelettel érintkező gyomor-szegmentum nyálkahártyáján nem lehetett megfigyelni. Enyhe és mérsékelt gyulladás jeleit mutató uroepitheliumot illetve anasztomózist 10-10 esetben észleltünk. Ugyanakkor enyhe és mérsékelt gyulladásos jeleket mutató gyomor mucosat 5 26

betegben figyeltünk meg. Kifejezett krónikus gyulladásos jeleket egy beteg eredeti hólyagrészében lehetett megfigyelni a gyomor-szegmentummal végzett hólyagmegnagyobbító műtét után 4 évvel. Ebben a betegben észlelt subepithelialis gyulladásos jeleket, az aktív proliferációt, erős mib-1 pozitivitás kísérte, de ez csak a basalis rétegre korlátozódott (8. ábra).

8. ábra: Aktív proliferáció jelei a gyomor-szegmentummal végzett hólyagaugmentatiot követően 4 évvel az urotheliumon. (mib-1, 250x)

A vércsoport specifikus antigének (lektin hisztokémia) minden betegben normális, a perifériás vérrel megegyező eredményt adtak. Dysplasia kialakulását ebben a csoportban nem észleltük. Helicobacter pylori pozitivitást egy mintában sem találtunk.

b.) Laboratóriumi vizsgálatok 1. Vastagbéllel történt hólyagmegnagyobbítás és -pótlás - „V” csoport

A vastagbéllel történt hólyagmegnagyobbítást és -pótlást követően megfigyelt vér- és vizeletparaméter eltéréseket a 7. táblázat mutatja.

27

Az operáció után a se Na (p=0.03), a se Ca (p=0.001), a se ALP (p=0,002), a se gluc (p=0.021) és a pCO2 (p=0.045) értékek változtak szignifikánsan a műtét előtti értékekhez képest. Nyomonkövetett paraméter

„V” csoport (n=28) műtét előtt a nyomonkövetés során

Szérum

se Na (mmol/l)

139.95 +/- 1.8

se K (mmol/l) se Cl (mmol/l)

3.88

se Ca (mmol/l)

2.42 +/- 0.15

se Mg (mmol/l) se P (mmol/l) se kreat (mmol/l)

0.75 60.13

se ALP (IU/l)

259 +/- 230

se PTH (ng/l)

36.5

se gluc (mmol/l)

4.83 +/- 1.37

pH

7.36 +/- 0.07

BE

-2.4

99.4

1.44

138 +/- 2 p=0.03 ↑ NS ↑ NS 2.26 +/- 0.19 p=0.001 ↑ NS ↑ NS = 374 +/- 214.5 p=0.002 ↓ NS 5.53 +/- 1.35 p=0.021 7.35 +/- 0.05 p=0.061 ↓ NS =

pCO2 (mmHg)

41 +/- 6.5

-

23.3

42.35 +/- 3.7 p=0.045 ↓ NS

22.2

↓ NS

Vizelet

actHCO3 (mmol/l) stHCO3- (mmol/l) u Na (mmol/l) u K (mmol/l) u Cl (mmol/l) u Ca (mmol/l) u Mg (mmol/l) u P (mmol/l) u kreat (mmol/l) u pH

70

↑ NS

21.1

↓ NS

82.2

↓ NS

1.6

↑ NS

4.7

↓ NS

13.1

↑ NS

4912

↑ NS

6.3

↑ NS

7. táblázat: Vér- és vizeletparaméterek eltérések a vastagbéllel történt hólyagmegnagyobbítást és -pótlást követően. (↑ NS - az érték növekedett, de nem szignifikánsan; ↓ NS - az érték csökkent, de nem szignifikánsan; = - az érték nem változott)

A vizsgált paraméterek közül csak a se Ca szintjében volt a műtét után eltelt idővel szignifikáns összefüggést – csökkenő tendenciát – mutató változás, melyet a 9. ábra mutat. A többi vér- és vizeletparaméterben szignifikáns változás a műtéteket követően nem volt megfigyelhető. A vér pH-ja csökkent a műtéteket követően, de ez a változás csak mérsékelt szignifikanciát (p=0.061) mutatott. A nyomonkövetés során 14 betegben (50%) hyponatraemia, 1 betegben (3%) hypernatraemia jelentkezett. Súlyos

28

metabolikus acidózis (pH<7.25, BE<-10) hyperchloraemiaval vagy anélkül 12 betegben (42%) legalább egy alkalommal volt észlelhető.

A se Ca változása az idő függvényében / N o 28, "V" csoport/

se Ca mmol/L

3,00 2,80 2,60

p=0.125

p=0.134 N ˙=28

N ˙=26

p=0.021 N ˙=28

p=0.004 N ˙=28

p=0.021 N ˙=25

p=0.016

p=0.063

N ˙=22

N ˙=20

N ˙= 18

p=0.125 N ˙= 16

p=0.5

p=0.5

N ˙= 15 N ˙= 12

2,40 2,20 2,00 1,80 1,60 1,40 1,20

műtét előtt

3 hó

6 hó

1 év

2 év

3 év

4 év

5 év

6 év

7év

8 év

nyomonkövetési idő

9. ábra: Se Ca szint alakulása a vastagbéllel történt hólyagmegnagyobbítást és -pótlást követően. A műtétet követő első négy évben a se Ca szint szignifikáns csökkenést mutat.

A „V” csoport azon 24 betegében, akikben a húgyhólyag vastagbéllel való megnagyobbítása vagy pótlása a hossznövekedés befejeződése előtt történt, szignifikáns (p=0.002, p=0.02) hossznövekedésbeli elmaradást lehetett észlelni, de csak a műtétet követő első két évben. A 10. ábra egy ilyen beteg hossznövekedésének alakulását mutatja. 10. ábra: Hét éves életkorban vastagbéllel történő hólyagmegnagyobbításon átesett beteg növekedésbeli elmaradása (nyíl) a műtét utáni első két évben.

29

2. Gyomor-szegmentummal történt hólyagmegnagyobbítás - „GY” csoport

Gyomor-szegmentummal történt hólyagmegnagyobbítást követően megfigyelt vér- és vizeletparaméter eltéréseket a 8. táblázatban foglaltam össze.

Nyomonkövetett paraméter

„GY” csoport (n=17) műtét előtt a nyomonkövetés során

Szérum Vizelet

se Na (mmol/l)

140.5 +/- 1.5

se K (mmol/l)

3.84

se Cl (mmol/l)

100.16 +/- 1.66

se Ca (mmol/l)

2.28 +/- 0.05

se Mg (mmol/l)

0.82

se P (mmol/l)

1.31 +/- 0.13

se kreat (mmol/l)

70.55

se ALP (IU/l)

188 +/- 93

se PTH (ng/l) se gastrin (microU/ml) se gluc (mmol/l) pH

32.5

BE

-2.54 +/- 2.93

pCO2 (mmHg) actHCO3- (mmol/l) stHCO3- (mmol/l) u Na (mmol/l) u K (mmol/l) u Cl (mmol/l) u Ca (mmol/l) u Mg (mmol/l) u P (mmol/l) u kreat (mmol/l) u pH

138.8 +/- 0.8 p=0.001 ↓ NS 98.7 +/- 1.13 p=0.009 2.15 +/- 0.04 p=0.031 ↓ NS 1.23 +/- 0.16 p=0.036 ↑ NS 283 +/- 152 p=0.036 ↓ NS

62

↑ NS

4.93

↑ NS

7.34

42.7

↑ NS -0.95 +/- 1.8 p=0.01 ↑ NS

23.8

↑ NS

22.1

↑ NS

85.5

↑ NS

21

↑ NS

106.2

↑ NS

1.6

↑ NS

4.6 13.9

↓ NS =

2675

↓ NS

6.3

↓ NS

8. táblázat: Vér- és vizeletparaméterek eltérések gyomor-szegmentummal történt hólyagmegnagyobbítást követően. (↑ NS - az érték növekedett, de nem szignifikánsan; ↓ NS - az érték csökkent, de nem szignifikánsan; = - az érték nem változott)

Az operáció után a se Na (p=0.001), a se Cl (p=0.009), a se Ca (p=0.031), a se P (p=0.036), a se ALP (p=0.031) és a BE (p=0.01) értékek változtak szignifikáns mértékben a műtét előtt mért értékekhez képest.

30

A vizsgált paraméterek közül a se Ca, a se ALP és a se parathormon értékei mutattak a műtét után eltelt idővel szignifikáns összefüggést, csökkenő vagy emelkedő tendenciát (10., 11. és 12. ábra). A többi vér- és vizeletparaméterben szignifikáns változás a műtéteket követően nem volt megfigyelhető. A nyomonkövetés során 4 csökkent vesefunkciójú betegben (23%) calciuria alakult ki, mely azonban hólyagkő képződéssel nem járt. A nyomonkövetés során 3 betegben (18%) hypergastrinaemia (se gastrin > 115 microU/ml) volt észlelhető. Azon 8 beteg közül, akikben a műtét előtt csökkent vesefunkciós értéket találtunk, további vesefunkció-romlást csak 1 betegben észleltünk. Ezen beteg 4 évvel a gastrocystoplasticat követően vese-transzplantáción esett át. A „GY” csoport azon 11 betegében, akikben a húgyhólyag gyomorszegmentummal történő megnagyobbítása hossznövekedés befejeződése előtt történt, szignifikáns hossz-növekedésbeli változást – elmaradást – nem lehetett észlelni a nyomonkövetési idő alatt. A se Ca változása az idő függvényében /N o 17, "GY" csoport/

se Ca mmol/l

2,80 2,60

N˙=17

2,40

p=0,116

p=0,087

p=0,092

N˙=17

N˙=17

N˙=13

p=0,06 8 N˙=6

p=0,655 N˙=4

N˙=2

p=0,016

p=0,033

N˙=17

N˙=17

p=0,01 8 N˙=13

2,20 2,00 1,80 1,60 1,40 műtét előtt

3 hó

6 hó

1 év

2 év

3 év

4 év

5 év 6 év 7 év nyomonkövetési idő

10. ábra: Se Ca szint alakulása a gyomor-szegmentummal történt hólyagmegnagyobbítást követően. A műtétet követő harmadik hónapban, valamint az első és negyedik évben a se Ca szint szignifikánsan csökkent.

31

A se ALP változása az idő függvényében /N o 17, "GY" csoport/

se ALP IU/l 700,00

p=0,173

p=0,715 N˙=17

600,00

N˙=13

N˙=17

p=0,116 N˙=13

p=0,068

p=0,180

N˙=6

N˙=4

N˙=2

p=0,018 N˙=17

500,00 400,00

p=0,028

p=0,025

N˙=17

N˙=17

300,00 200,00 100,00 0,00 műtét előtt

3 hó

6 hó

1 év

2 év

3 év

4 év

5 év

6 év

7 év

nyomonkövetési idő 11. ábra: Se ALP szint alakulása a gyomor-szegmentummal történt hólyagmegnagyobbítás után. A műtétet követő első két évben a se ALP szint szignifikáns emelkedést mutat.

A se PTH változása az idő függvényében /N o 17, "GY" csoport/

se PTH ng/l 125,00

p=0,465 N˙=17

N˙=17

p=0,674 N˙=17

p=0,042 N˙=17

6 hó

1 év

p=0,462

p=0,933

p=0,680

p=0,461

p=0,655

N˙=17

N˙=13

N˙=13

N˙=6

N˙=4

2 év

3 év

4 év

5 év

N˙=2

100,00 75,00 50,00 25,00 0,00 műtét előtt 3 hó

6 év

7 év

nyomonkövetési idő

12. ábra: Se PTH szint alakulása a gyomor-szegmentummal történt hólyagmegnagyobbítás után. A műtétet követő első évben a se PTH szint szignifikáns emelkedést mutat.

32

B. ÁLLATKÍSÉRLETEK

Nyulakban teljes falvastagságú gyomor-szegmentummal végzett húgyhólyagmegnagyobbítást követően megfigyelt szövettani elváltozásokat a 9. és 10. táblázat részletezi.

Urothelium Állat N°

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13.

Zéró minta

A műtét után 3, 6 és 12 hónappal

Megtartott Megtartott Megtartott Megtartott Megtartott Megtartott Megtartott Megtartott Megtartott Megtartott Megtartott Megtartott Megtartott

megtartott, ödémás hólyag nyálkahártya megtartott, submucosalis hegesedés megtartott, submucosalis hegesedés megtartott, ödémás hólyag nyálkahártya megtartott, ödémás hólyag nyálkahártya megtartott, ödémás hólyag nyálkahártya megtartott, submucosalis hegesedés squamosus metaplasia megtartott, submucosalis hegesedés squamosus metaplasia megtartott, ödémás hólyag nyálkahártya (13. ábra) megtartott, ödémás hólyag nyálkahártya squamosus metaplasia

9. táblázat: Az uroepithelium szövettani elváltozásai nyulakban gyomor-szegmentummal végzett hólyagaugmentatiot követően 3, 6 és 12 hónappal.

Gyomornyálkahártya

Állat N° 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13.

Zéró minta

A műtét után 3 hónappal

A műtét után 6 és 12 hónappal

megtartott megtartott megtartott megtartott megtartott megtartott megtartott megtartott megtartott megtartott megtartott megtartott megtartott

gastritis catarrhalis gastritis catarrhalis megtartott gastritis catarrhalis (14. ábra) megtartott gastritis catarrhalis parietalis sejt hyperplasia parietalis sejt hyperplasia megtartott parietalis sejt hyperplasia gastritis catarrhalis megtartott parietalis sejt hyperplasia

gastritis catarrhalis gastritis catarrhalis gastritis catarrhalis nyálkahártya atrófia gastritis catarrhalis gastritis catarrhalis nyálkahártya atrófia vastagbél típusú metaplasia (15. ábra) gastritis catarrhalis nyálkahártya atrófia nyálkahártya atrófia (13. ábra) gastritis catarrhalis vastagbél típusú metaplasia

10. táblázat: A gyomornyálkahártya szövettani elváltozásai nyulakban gyomor-szegmentummal végzett hólyagaugmentatiot követően 3, 6 és 12 hónappal.

A húgyhólyag nagyobbításakor vett minták (zéró minták) a nyulakra jellemző normális hisztológiai képet mutattak.

33

Az eredeti hólyag nyálkahártyáján 3 hónap után 6 állatban ödéma, 4-ben submucosalis fibrózis, 3-ban laphám metaplasia volt megfigyelhető. Az urothelium vizsgálata a műtét után 6 és 12 hónappal minden állatban ugyanezt az eredményt hozta: a szövettani kép 3 hónap után már nem változott tovább a nyomonkövetési idő végéig. A nyomonkövetési idő végén – 12 hónappal a gyomor-szegmentummal végzett hólyagmegnagyobbítást követően – észlelt uroepithelialis hámot a 13. ábra mutatja.

13. ábra: 12 hónappal a gyomor-szegmentummal végzett hólyagaugmentatiot követően észlelt anasztomózis vonal szövettani képe. A nyulakra jellemző normális uroepithelium mellett atrófiás gyomornyálkahártya látható. Az urothelium az anasztomózis vonalán „túlnő” (inzertben). (HE, 200x)

A gyomornyálkahártyáján 3 hónap múlva 4 állatban nem volt eltérés, parietalissejt hyperplasiat 4 állatban, catarrhalis gastritist 5 állatban (14. ábra) figyeltünk meg. Hat hónap után catarrhalis gastritis 7, gyomornyálkahártya atrófia 4, colon-típusú metaplasia 2 állatban (15. ábra) volt észlelhető. A nyomonkövetési idő (12 hó) befejeztével a hatodik hónapban észlelt szövettani kép volt látható.

34

14. ábra: Catarrhalis gastritis szövettani képe nyulakban 3 hónappal a gyomorszegmentummal végzett hólyagaugmentatiot követően. A megnövekedett mucin szekréciót a PAS festés demonstrálja (inzert). A submucosaban elhelyezkedő lymphocytak krónikus gyulladásra utalnak. (PAS, 200x)

15. ábra: Hólyagpótlásra használt 12 hónapig vizelettel érintkező gyomorszegmentum felszínén vastagbél típusú metaplasia szövettani képe figyelhető meg nyulakban. Az inzertben metaplasztikus kripták láthatók, a gyomornyálkahártya atrófiás. (HE, 250x)

Tizenkét hónapos nyomonkövetés során vett szövettani mintákban dysplasiat, malignitásra utaló jeleket nem észleltünk. A nyulakban végzett gastrocystoplasticat követően immunhisztokémiai módszerekkel történt festésekkel kórosat nem találtunk, a gyomor és a hólyag mucosa mindenütt megtartott maradt.

35

V. MEGBESZÉLÉS Az értekezés eredményeinek megbeszélését az EREDMÉNYEK fejezet a korábban követett tagolása alapján kívánom tárgyalni.

A. HUMAN VIZSGÁLATOK

a.) Szövettani vizsgálatok

Régi

megfigyelés,

hogy

az

uréterek

vastagbélbe

történő

beültetése

(ureterosigmoideostomia) után megközelítőleg 10 évvel a vizeletelvezető rendszer és a vastagbél találkozási pontjában carcinoma alakulhat ki, melynek incidenciáját 5-13%-ra becsülik (40,44,45). Ez négyszázszor-hétezerszer magasabb előfordulást jelent a normál populációban megfigyelhető vastagbél carcinoma előfordulásához képest. Húgyhólyagmegnagyobbítást vagy -pótlást követően fellépő és azzal oki kapcsolatba hozható rosszindulatú daganatok (uroepithelialis carcinoma, adenocarcinoma) kialakulásáról ez idáig alig több mint 20 esetről számolt be a nemzetközi irodalom (40,41,42,43,44,45). Ezeket a tumorokat döntő részben hólyagpótláson átesett felnőttekben a műtétek után 15-25 évvel észlelték. A megfigyelések alapján vékonybél felhasználása nagyobb kockázatot jelent a tumor képződés szempontjából, mint a tápcsatorna egyéb szakaszaival végzett hólyagmegnagyobbítás vagy -pótlás (4,5). Fontos kiemelni, hogy malignus daganat kialakulásával, gyomorral végzett húgyhólyag-megnagyobbítást követően csak állatkísérletes közleményekben találkozhatunk (50,51), emberben hasonló megfigyelésről idáig még nem jelent meg közlés. A tumorok kialakulásának pathomechanizmusáról számos elképzelés született. A ma leginkább elfogadott elmélet szerint a vizeletelvezető rendszer (vizelet) és a táp-

36

csatorna (széklet) találkozása önmagában olyan ún. iniciáló – a tumor képződést elősegítő – anyagok kialakulásának veszélyét rejti magában, mely a DNS irreverzibilis károsodását okozza és carcinogenesist indukál. A székletben és a hólyag-megnagyobbításon vagy -pótláson átesett önkatéterező betegek vizeletében lévő Gram negatív baktériumok (E. coli, Proteus, Klebshiella, Pseudomonas) a nirátot nitritté, a nitritet N-nitrózaminná képesek alakítani (N-nitosation), mely jól ismert carcinogén anyag (40,52,53). A folyamat exogén komponensei a Gram negatív baktériumok, míg az endogén összetevők a környezeti pH, a nitrát- és amin koncentráció, a gyulladásos sejtek által termelt különböző növekedési faktorok (pl. transforming growth factor-beta (TGF β) és epidermal growth factor (EGF)), valamint a behatás ideje (52,53,54,55,56,57,58). A nitrózaminok kialakulását különböző anyagok, például az aszkorbinsav és az ornitin dekarboxiláz enzim gátlói (pl. alfa-difluoro-metil-ornitin) képesek gátolni (54). Betegeinkben rövid- és középtávon megfigyelt szövettani elváltozások alapján a carcinogenesishez gyermekekben 7-10 évnél minden bizonnyal hosszabb idő szükséges. A tápcsatorna valamely szakaszával megnagyobbított vagy pótolt húgyhólyagban a tumorok kialakulásának valószínűsége jóval kisebb gyermekekben, mint az ureterosigmoideostomiak után megfigyelt adenocarcinomak incidenciája felnőttekben. Az eltérés egyik lehetséges oka az lehet, hogy míg az ureterosigmoideostomiak után a vizelet hosszabb ideig érintkezik a széklettel (a vizelet a vastagbélben pang), addig a hólyagmegnagyobbítást és -pótlást követően a vizelet 3-4 óránként katéterezéssel (CIC) ürül ki a megnagyobbított (pótolt) húgyhólyagból, így a behatás ideje nagymértékben lerövidül. A megnagyobbított (pótolt) húgyhólyagokban talált kisebb-nagyobb mértékű krónikus gyulladás, az inflammatios sejtek által termelt mediátor anyagok felszabadulása, hosszútávon olyan folyamatos proliferációs szignált jelenthet a nyálkahártya számá-

37

ra, mely miatt később metaplasia, dysplasia alakul ki. Ez a folyamat a szövettani eredmények alapján jól nyomon követhető. A leghosszabb utánkövettéssel vizsgált betegünkben, a vastagbéllel történt hólyagmegnagyobbítást követően 13 évvel észlelt dysplasia

már

pre-malignus

szövettani

elváltozásnak

tekinthető

és

szoros

nyomonkövetést (évente megismételt szövettani mintavételek) igényel. A szövettani eredmények alapján a műtétet követő első 5-6 évben, a megnagyobbított vagy -pótolt húgyhólyagból történő szövettani mintavétel elhagyható, de ezt követően kétévente, a műtétet követő tizedik évtől pedig már évente javasolt (59). A hólyagmegnagyobbítás után megfigyelt szövettani eredmények lényegében nem különböztek a hólyagpótlást követően megfigyelt szövettani eredményektől. Ez azt jelenheti, hogy a vastagbél által termelt mucin lényegében indifferens hatású az uroepithelialis hámra. Ugyanakkor a vastagbél nyálkahártyáján megfigyelt szövettani elváltozásokért a vizelet komponenseivel (baktériumok, metabolitok) való tartós kontamináció tehető felelőssé mind a hólyagmegnagyobbítása, mind a húgyhólyag pótlása esetében. A különböző szövettani vizsgálómódszerek (festési eljárások) közül elégségesnek látszik a hagyományos (hematoxillin-eozin és PAS) technikák alkalmazása. A tanulmányban ismertetett egyéb immunhisztokémiai módszereket csak akkor célszerű alkalmazni, ha a hagyományos festési eljárásokkal a rendszeresen vett szövettani mintákban kifejezett gyulladásos jeleket – metaplasiat vagy dysplasiat – észlelünk. Az immunhisztokémiai eljárások egyedüli alkalmazásával gyakran hamisan pozitív eredményhez juthatunk a szinte mindig megfigyelhető gyulladásos jelenségek miatt. Ez különösen érvényes lehet a p53 és mib-1 kimutatására. A p53 „gyenge” jelenléte esetén, annak megerősítésére molekuláris patológiai vizsgálatot célszerű végezni. A sejtek felszínén megjelenő aberráns (perifériás vérben jelen lévő saját vércsoporttól eltérő)

38

glikoproteinek – A, B, 0 vércsoport antigének – sem jelentenek teljesen specifikus szövettani elváltozást, mivel azok más tumorok, gyulladásos folyamatok mellett is megtalálhatók. A ma ismert szövettani vizsgálómódszerek sajnos még nem nyújtanak olyan lehetőséget, hogy a malignus transzformációt – pre-malignus elváltozásokat – már a korai stádiumában ki lehessen mutatni. A vastagbéllel végzett hólyagmegnagyobbítást és pótlást követően a muc-2 gén termékeinek (RNS és fehérje) molekuláris biológiai módszerekkel történő kimutatása új kórismézési módszer lehet. A muc-2 gén termékei a vastagbél tumorok korai stádiumának pathognomikus jelei (60).

b.) Laboratóriumi vizsgálatok 1. Vastagbéllel történt hólyagmegnagyobbítás és -pótlás - „V” csoport A betegeinkben az értekezés bevezetőjében ismertetett és számos tanulmányban közölt metabolikus szövődményektől (4,5,22,23,24) bizonyos mértékben eltérő eredményeket figyeltünk meg. A műtétet követően észlelt se Na szint csökkenés csak matematikailag tekinthető szignifikáns eltérésnek, mely klinikailag semmiképpen sem jelent jellegzetes változást. Ez vonatkozik a se glükóz és a vér pH eseteiben észlelt változásokra is, mely utóbbi még matematikailag is csak „gyenge” szignifikáns változásnak bizonyult. Hypokalaemiara, hyperchloraemiara utaló tendenciát, melyek szintén a műtétek várható szövődményei lehetnek (4,24), betegeinkben nem lehetett megfigyelni. Az értekezés alapján a vastagbéllel történő hólyagmegnagyobbítás és -pótlás esetén lényeges elektrolit eltérés nem várható, de a betegek jelentős részében észlelt hypo- és hypernatraemia, valamint a súlyos metabolikus acidózis incidenciája nem hagyható figyelmen kívül. Míg a hyponatraemia kizárólag közvetlenül a műtétet követően jelent-

39

kezett és így magával a (nagy) műtéti megterheléssel, ionvesztéssel hozható összefüggésbe, addig a metabolikus acidózis évekkel a műtét utáni előfordulása már a vastagbéllel történő hólyagmegnagyobbítás és -pótlás által létrehozott krónikus, metabolikus szövődménynek tekinthető. Értekezésem fontos és részben új megfigyelése a vastagbéllel történő hólyagmegnagyobbítást és -pótlást követő se Ca és se ALP értékek szignifikáns eltérései, melyek a betegek csontanyagcsere megváltozására utalnak. A betegeink krónikus metabolikus acidózisa, mely ugyan nem szignifikáns mértékben, de jelen volt a vastagbéllel történő hólyagmegnagyobbítást és -pótlást követően, magyarázhatja a se Ca szintnek a műtétet követő első négy évben észlelt csökkenő tendenciáját. A vizelettel történő fokozott kalcium-vesztés, mint oki tényező, az eredmények alapján elvethető. A kalcium anyagcsere megváltozását a metabolikus acidózis indukálhatja, mely az osteoblastok és az osteoclastok metabolikus aktivitását, a csontrendszer anyagcseréjét fokozza. Az emelkedett osteoclast aktivitásnak egyértelmű jele a se ALP szint megemelkedése, mely különösen akkor szembetűnő, ha figyelembe vesszük, hogy a se ALP normálértéke az életkor előre haladásával csökken. A betegek hossznövekedésében megfigyelt változás is ezt a feltételezést támogatja, de csak a műtétet követő első két évben. Az a megfigyelésünk, hogy metabolikus szövődmények a műtétet követő első néhány évben gyakoribbak, majd később már ritkábban jelentkeznek, illetve, hogy a hossznövekedés csak a műtétet követő első néhány évben marad el a várható értéktől, metabolikus adaptációs mechanizmus(oka)t tételez fel. Ezt a megnagyobbított (pótolt) húgyhólyagok szövettani eltérései is alátámasztják. A hólyag megnagyobbítására vagy pótlására használt vastagbél nyálkahártyáján megfigyelhető krónikus gyulladásos elváltozások, hegesedések és bélboholy atrófia, a vastagbél nyálkahártyáján át történő ionok

40

felszívódásának és kiválasztódásának csökkenéséhez vezethet. Az évek alatt kialakuló szövettani elváltozások következtében a vastagbéllel megnagyobbított vagy -pótolt húgyhólyagban fokozatosan csökkenhet a 2. ábrában részletezett ionok cseréje, mely a metabolikus változások mérséklődéséhez (kompenzációs metabolikus folyamatok) vezethet. A betegeinkben megfigyelt változó mértékű ion- és pH eltérések, a hossznövekedésbeli eltérés, a csontanyagcsere megváltozása miatt a hólyagmegnagyobbításon és -pótláson átesett betegek – különösen a műtétet követő első években – szoros nyomokövetést igényelnek. Stein és munkatársai vastagbéllel történő hólyagpótlást követően – a kialakulóban lévő metabolikus acidózis kifejlődésének megelőzése céljából – nátrium-bikarbonát szedését javasolják, ha BE -2.5 mmol/l alá esik (12). Betegeink csak kifejezett metabolikus acidózis esetén (se pH<7,25 és BE<-10) kaptak nátrium-bikarbonátot. Osteomalatia esetén az elsődleges feladat a valamilyen mértékben mindig jelen lévő metabolikus acidózis korrekciója. Csak ezt követően javasolható a D vitamin és a kalcium hosszan tartó adása. A csontanyagcsere vizsgálataink során észlelt szignifikáns laboratóriumi eltérések miatt az elváltozások korai és objektívebb kimutatása céljából betegeink nyomokövetési protokolljába beépítettük a DEXA (dual energy x-ray absorptiometry) vizsgálatot is. Ezáltal a betegek jelentős százalékában csont-demineralizációra utaló jeleket már korán lehet észlelni. A gyakran tolókocsihoz kötött krónikus betegek egészségesebb életének megteremtésében kiemelkedő fontosságú a kalciumban és D vitaminban dús diéta és a – lehetőségekhez alkalmazható – testmozgás, mely megelőzheti e veszélyeztetett populációban a fiatalkori osteoporosis kialakulását.

41

2. Gyomor-szegmentummal történt hólyagmegnagyobbítás - „GY” csoport A műtétet követően talált se Na és se Cl szint csökkenés – hasonlóan a „V” csoport betegeiben észlelt se Na szint változásához – csak matematikailag tekinthető szignifikáns eltéréseknek, klinikailag ezek a változások nem voltak jellegzetesek. A se Ca, a se P és a se ALP értékek változásai alapján azonban a gastrocystoplastican átesett betegekben is számolhatunk csontanyagcsere elváltozásokkal. Az értekezésben ismertetett se Ca szint csökkenés a műtétet követő első négy évben a legvalószínűbb. Mivel azonban a „GY” csoport betegeiben a műtétet követően hossznövekedésbeli eltérést nem lehetett megfigyelni, a csontanyagcsere változás mérsékeltebb mint ha a hólyagmegnagyobbítás vagy -pótlás vastagbéllel történt volna. Gastrocystoplastica esetén a se Ca szintjének csökkenése és az ALP szintjének emelkedése nem magyarázható a krónikus metabolikus acidózissal, mert betegeinkre inkább krónikus metabolikus alkalózis volt a jellemző. Vizsgálataimban ugyan nem lehetett észlelni szignifikáns mértékű metabolikus alkalózist a műtétet követően, de a BE szignifikáns mértékű emelkedése valamint a többi megfigyelt paraméter (nem szignifikáns) változása a betegek alkalotikus hajlamára utal. Nem hagyható figyelmen kívül, hogy a műtétet követően minden beteg savcsökkentőt (H2-blokkolót) szedett, melyet a betegek 70%-ban a nyomonkövetési idő végéig fenn kellett tartani a vizelet pH optimális (4 < u pH < 6-7) szinten történő tartásához. A H2-blokkoló mérsékli a hólyagmegnagyobbításra felhasznált gyomor-szegmentum savelválasztását, így csökkenti a vizeletbe történő gyomorsav szekréciót. A műtétet követően valószínűleg ezért nem volt megfigyelhető szignifikáns mértékű u pH csökkenés. A gastrocystoplasticat követően megfigyelt se Ca szint csökkenésének magyarázatában csak feltételezésekre szorítkozhatunk. Minden bizonnyal több tényező együttes hatása hozhatja ezt létre. Ismert, hogy az alkalózis a vér ionizált kalcium szintjét

42

csökkenti és akár tetánia is kialakulhat, de a se Ca szint csökkenése gyorsan korrigálódik az interstitium felőli kalcium beáramlást következtében (61). A vizelettel történő fokozott kalcium-vesztés (calciuria) is magyarázhatja a se Ca szint csökkenését, de ezt csak csökkent vesefunkciójú betegekben lehetett megfigyelni. Persson és munkatársainak állatkísérletes megfigyelése alapján a se Ca szintet csökkentheti a szérum gastrin szint emelkedése (62), mely a gastrocystoplastica ismert szövődménye (4,27). E logikusnak tűnő magyarázat helytállóságát megkérdőjelezi az, hogy a hypergastrinaemia csak betegeink 18%-ban fordult elő. A se Ca szint csökkenésének további oka lehet a nem megfelelő kalcium bevitel és az alapbetegségből adódó mozgásszegény életmód. Ezek a tényezők csak igen nehezen vizsgálhatók és ilyen jellegű megfigyelések a betegeinkben nem történtek. Mivel a „GY” csoport 17 betegéből mindössze 3 kötött tolókocsihoz és a többi beteg pedig megközelítőleg normális életet él, így a mozgásszegény életmód, mint oki tényező (63), döntő súllyal nem jön szóba. Gastrocystoplasticat követően kialakuló hypergastrinaemia feltételezések alapján akkor lép fel, ha a hólyagmegnagyobbításra használt gyomor-szegmentum nagyobb részben a gyomor antrumából került eltávolításra (4,27). Mivel minden betegünkben döntően a gyomor corpusaval történt a hólyag megnagyobbítása, így a 3 betegben a műtétet követően megfigyelt hypergastrinaemia csak nehezen értelmezhető. További vizsgálatokat igényel a gastrocystoplastica metabolikus szövődményeinek alakulása csökkent vesefunkciójú betegekben. Az irodalomban nem találtunk olyan prospektív tanulmányt mely azt vizsgálná, hogy a renális eredetű metabolikus acidózist mennyiben és milyen mértékben kompenzálja a gastrocystoplasticat követően létrejövő metabolikus alkalózis. Az tény, hogy a 8 betegünkből 7-ben középtávon további vesefunkció romlást nem észleltünk, a kompenzációs mechanizmus jelenlétét valószínűsíti. A vese-transzplantáción átesett betegünkben a vesefunkció további rom-

43

lásáért a gastrocystoplastica után 3 évvel bekövetkezett (szövődményes) terhesség és ennek következményei tehetők felelőssé.

B. ÁLLATKÍSÉRLETEK

A gyomor-szegmentummal történő hólyagmegnagyobbítás után létrejövő szövettani elváltozások nyulakban történő vizsgálatára elsősorban azért került sor, mert a gastrocystoplasticat követő malignus elváltozásokról eddig csak állatkísérletekben számoltak be (50,51). Az a megfigyelés, hogy gastocystoplastica után kisebb az esetleges rosszindulatú daganatok kialakulásának kockázata, jól magyarázható a betegek szövettani

eredményeinek

megbeszélésében

részletezett

N-nitrosatio-s

teóriával.

A

gastrocystoplasticat követően ugyanis a vizelet pH-ja savas irányba tolódik el, csökken a vizeletben jelen lévő Gram negatív baktériumok száma (exogén-hatás), mely által kevesebb nitrózamin keletkezik. A savas pH (endogén-hatás) önmagában is gátolhatja a nitrózaminok kialakulását. Érdekes és korábban még nem észlelt jelenség, hogy az urothelium szövettani elváltozásai hamarabb kialakulnak, mint az augmentatiora használt gyomorszegmentum nyálkahártyán megjelenő elváltozások. Ez azt jelenheti, hogy a gyomornyálkahártya által termelt sósav erősebb ingert jelent az urothelium számára, mint a vizelet a gyomornyálkahártyára. Az állatkísérletben jól nyomon követhető a carcinogenesis hisztológiailag vizsgálható folyamata. A szövettani elváltozások szekvenciáját a 16. ábra mutatja be. A folyamatot a metaplasia megjelenéséig tudtuk reprodukálni. Az, hogy pre-malignitásra, malignitásra utaló jeleket – a nyulak átlagos élethosszához (2-3 év) képest hosszú nyomonkövetésben (12 hó) – nem észleltünk, önmagában azt is jelentheti, hogy

44

gastrocystoplasticat követően a malignitás kockázata alacsony, de lehet, hogy egy további, még hosszabb idejű, nyomonkövetés során már kialakulnának a pre-malignus, esetleg malignus elváltozások. Az állatkísérletek eredményei a betegekben talált szövettani eredményekhez hasonló megfigyelést adták. Megerősítették, hogy rövid- és középtávon a gyomorszegmentummal végzett hólyag-megnagyobbítást követően a malignitás kockázata alacsony.

16. ábra: Carcinoma kialakulásának lehetséges folyamata gastrocystoplasticat követően nyulakban megfigyelt szövettani elváltozások alapján.

45

VI. A TÉMÁBAN ELÉRT ÚJ EREDMÉNYEK ÖSSZEFOGLALÁSA 1.

A humán vizsgálatok és a nyulakban végzett kísérletek során nyert szövettani minták hisztológiai értékelése alapján a vastagbéllel, illetve a gyomorszegmentummal végzett húgyhólyag megnagyobbítás és -pótlás utáni első tíz évben (rövid- és középtáv) az augmentatioval összefüggő malignitás nagy valószínűséggel

nem

várható.

Ennek

ellenére

a

hólyagaugmentatiok

és

-substitutiok után 5-7 évvel kétévenként, 10 év után évenként javasolt szövettani mintavételt végezni a beteg saját (natív) hólyagjából, az augmentatiora használt tápcsatorna szakaszból valamint a két szövet anasztomózisának vonalából az esetleges pre-malignus szövettani elváltozások korai kórismézése céljából. 2.

A vastagbéllel történt hólyagpótlást és megnagyobbítást követően a betegek hyperchloraemias metabolikus acidózisra, a gastrocystoplastica-n átesett betegek hyponatraemiara, hypochloraemias metabolikus alkalózisra, esetenként hypergastrinaemiara hajlamosak. A gyomorral történt hólyag megnagyobbítás után az orálisan adott H2-blokkolók (vagy más savcsökkentők) adásával hatásosan emelhető a vizelet pH értéke (aciduria nem alakul ki) ezáltal csökkenhet a gastrocystoplastica-val összefüggésbe hozható szövődmények száma.

3.

A hólyagaugmentatiot és -substitutiot követő, hosszú távú nyomonkövetés során észlelt szignifikáns se Ca, se P, se ALP és se parathormon változások alapján a betegekben csontanyagcsere változások is kimutathatóak. Ezen eltérések csak a műtétet követő első néhány évben kifejezettek. A műtét utáni első két évben növekedésbeli elmaradás várható, de csak akkor, ha a hólyag megnagyobbítása vastagbéllel történt. Ezen megfigyeléseink metabolikus adaptációs mechanizmusokat tételeznek fel a betegekben. Ennek egyik magyarázata a nyálkahártyának szövettani vizsgálattal igazolt krónikus gyulladása és atrófiája lehet, mely

46

feltehetően

csökkenti

az

augmentatiora

használt

tápcsatorna

szakasz

reabsorptios képességét. A vastagbéllel végzett műtét esetén a csontanyagcsere zavar oka minden bizonnyal a krónikus acidózisra vezethető vissza. Gastrocystoplasticat követően a csont-metabolizmus változása ma még nem tisztázott komplexebb folyamat eredménye. 4.

A műtétek után észlelt jellegzetes, de még nem súlyos szövettani és metabolikus változások miatt szükséges a betegek hosszú távú, a felnőtt életkorra is kiterjedő, utánkövetése. Csak így remélhető, hogy a betegek esetlegesen később kialakuló és súlyosabb szövettani-, metabolikus- és csontanyagcsere-eltérései, még a komolyabb klinikai tünetek és jelek megjelenése előtt felismerésre és kezelésre kerüljenek.

47

VII. KÖVETKEZTETÉSEK ÉS TOVÁBBI CÉLKITŰZÉSEK

1.

További molekuláris szintű vizsgálatok szükségesek a vizsgálataink során észlelt szövettani változások részletesebb tanulmányozása céljából, melyek eredményeként esetleg már a korai (pre-malignus) folyamatok felismerésre kerüljenek.

2.

Csak az augmentation vagy substitution átesett betegek további, több évtizedre kiterjedő, nyomonkövetésével válaszolható meg, hogy a jelenleg észlelt még enyhe fokú szövettani- és anyagcsere változások súlyosbodnak-e, valamint, hogy milyen valószínűséggel számolhatunk malignitás kialakulásával a beteg saját vagy pótolt húgyhólyagjában.

3.

A betegeink kivizsgálási protokolljába illesztett DEXA vizsgálatok elemzése további fontos adatokat szolgáltathat a laboratóriumi értékek alapján megfigyelt csontanyagcsere elváltozások értékelésében.

4.

A károsodott veseműködésű betegekben további állatkísérletek és humán megfigyelések szükségesek az augmentatio metabolikus változásainak, csontanyagcsere eltéréseinek elemzésére, illetve ezek okainak megértésére.

48

VIII. KÖZLEMÉNYEK ÉS ELŐADÁSOK JEGYZÉKE KÖZLEMÉNYEK AZ ÉRTEKEZÉS TÁRGYKÖRÉBŐL: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

Vajda P., Pintér A., Vástyán A., Juhász Zs., Oberritter Zs.: Gastrocystoplastica nyulakban – egy állatkísérletes modell kialakításának nehézségei Magyar Urológia. 2000; 12:35-41. Vajda, P., Kaiser, L., Magyarlaki, T., Farkas, A., Vastyan, A.M, Pinter, A.B.: Histological findings after colocystoplasty and gastrocystoplasty J. Urol. 2002; 168:698-701; discussion 701. IF2001: 3.19 Vajda P., Pintér A., Farkas A., Juhász Zs., Vástyán A., Oberritter Zs.: A húgyhólyag ismételt megnagyobbítása (re-augmentatio) három eset kapcsán Magyar Urológia. 2002; 14:207-213. Vajda, P., Pinter, A.B., Harangi, F., Farkas, A., Vastyan, A.M., Oberritter, Zs.: Metabolic findings after colocystoplasty in children Urology. Közlésre elfogadva. IF2001: 2.762 Pintér A., Vajda P., Farkas A., Juhász Zs., Vástyán A., Oberritter Zs.: Incontinentia urinariae gyermekkorban – kórismézés és kezelés, pécsi algorithmus Gyermekgyógyászat. 2001; 52:609-618. Farkas A., Pintér A., Vajda P., Juhász Zs., Vástyán A., Oberritter Zs.: A húgyhólyag gyermekkorban végzett sebészi megnagyobbításának középtávú eredményei Orv. Hetil. 2001; 144:1617-1621. Juhász Zs., Oberritter Zs., Farkas A., Vajda P., Vástyán A., Pintér A.: Az urodinámia helye a gyermekkori vizeletinkontinenciák kezelésének megválasztásában Rehabilitáció. 2001; 11:7-9. Vástyán A., Pintér A., Farkas A., Vajda P., Lantos J., Méhes G., Rőth E.,: Seromuscular gastrocystoplasty in dogs Urol. Int. Közlésre elfogadva. IF2001: 0,504

CITÁLHATÓ ABSTRACT AZ ÉRTEKEZÉS TÁRGYKÖRÉBŐL: 1.

Vajda, P., Pinter, A.B., Harangi, F., Farkas, A., Vastyan, A.M., Oberritter, Zs.: Metabolic findings after colocystoplasty in children BJU Int. 2002; 89(Suppl. II.):25-26.

EGYÉB KÖZLEMÉNYEK: 1. 2. 3. 4.

Vajda P. med., Farkas A., Vástyán A., Méhes G., Pintér A.: Ureterpótlás gyomorsegmentummal (állatkísérletes modell kutyákban) Magyar Urológia. 1998; 10:199-204. Pintér A., Farkas A., Vajda P., Juhász Zs., Oberritter Zs.: Nem kielégítően kezelt cloaca malformációk késői rekonstrukciós műtétei Magyar Sebészet. 2002; 55: 379-383. Weisenbach J., Kondor A, Khezri S, Vajda P.: A Hirschprung-betegséggel társult fejlődési rendellenességek gyakorisága Magyar Radiológia. 2002; 76: 66-71. Weisenbach J., Horváth M., Malmer N., Mohay G., Vajda P.: Cholelithiasis a gyermekkorban Magyar Radiológia. 2001; 75: 222-226.

49

IF2001: 1.426

ELŐADÁSOK AZ ÉRTEKEZÉS TÁRGYKÖRÉBŐL: 1.

Vajda P., Pintér A., Vástyán A., Oberritter Zs.: Gastrocystoplasty in rabbits – how difficult it is to create an experimental modell –. 12th International Symposium on Paediatric Surgical Research, Brüsszel, 1999. szept. 3-4. 2. Vajda P., Pintér A., Vástyán A., Oberritter Zs.: Gastrocystoplastica nyulakban – egy állatkísérletes modell kialakításának nehézségei –. MGYST Őszi Tudományos Ülése, Budapest, 1999. dec. 3-4. 3. Vajda P., Kaiser L., Magyarlaki T., Farkas A., Vástyán A., Pintér A.: Histological findings after colocystoplasty and gastrocystoplasty. 4th European Congress of Paediatric Surgery, Budapest, 2001. máj. 3-5. 4. Vajda P., Pintér A., Magyarlaki T., Vástyán A., Oberritter Zs.: Histological findings after gastrocystoplasty in rabbits – long-term follow-up –. 7th Danube Symposium on Paediatric Surgery, Visegrád, 2001. szept. 27-29. 5. Vajda P., Pintér A., Magyarlaki T., Vástyán A., Oberritter Zs.: Histological findings after gastrocystoplasty in rabbits – long-term follow-up –. 14th International Symposium on Paediatric Surgical Research, Madrid, okt. 5-6. 2001. 6. Vajda P., Pintér A., Harangi F., Farkas A., Vástyán A., Oberritter Zs.: Metabolic findings after colocystoplasty in children. European Society for Paediatric Urology 13th Annual Meeting, Budapest, 2002. ápr. 11-13. 7. Vajda P., Pintér A., Farkas A., Vástyán A., Juhász Zs.: A húgyhólyag ismételt megnagyobbítása (reaugmentatio) három eset kapcsán. II. Magyar Gyermeksebész Hétvége, Lakitelek, 2002. okt. 4-6. 8. Vajda P., Vástyán A., Farkas A., Juhász Zs., Oberritter Zs., Pintér A.: Calcium imbalance after gastrocystoplasty in children. 15th International Symposium on Paediatric Surgical Research, Graz, 2002. nov. 29-30. 9. Farkas A., Vajda P., Juhász Zs., Hock A., Vástyán A., Pintér A.: A sebészi hólyagmegnagyobbítás középtávú eredményei. Magyar Gyermekgyógyász Társaság Dél-Dunántúli Területe Szervezete Tudományos Ülése, Kaposvár, 1999. szept. 24-25. 10. Pintér A., Vajda P., Farkas A., Vástyán A.: Operative management of urinary incontinence in children. (Invited lecture Pinter A.) VI. Conf. of the Baltic Ass. of Paed. Surg., Riga, 2000. szept. 1416. 11. Vástyán A., Farkas A., Méhes G., Vajda P., Pintér A.: Seromuscular gastrocystoplasty in dogs. 2nd European Congress of Paediatric Surgery, Madrid, 1997. máj. 8-10. 12. Vástyán A., Farkas A., Méhes G., Vajda P.: Seromuscular gastrocystoplasty in dogs. XIth Congress of the Hungarian Association of Paediatric Surgeons, Budapest, 1997. júl. 18-20.

EGYÉB ELŐADÁSOK ÉS POSZTEREK: 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Vajda P.: Az uréter tubularizált gyomorszegmenttel történő pótlásának eredményei kutyákban. Házi TDK konferencia, Pécs és Országos TDK konferencia, Szeged, 1997. feb. 27-28 és ápr. 10-12. Vajda P., Farkas A., Vástyán A., Méhes G., Pintér A.: Az uréter tubularizált gyomorszegmenttel történő pótlásának eredményei kutyákban. Magyar Urológusok Társaságának 10. Kongresszusa, Debrecen, 1997. okt. 16-18. Pintér A., Vástyán A., Vajda P., Juhász Zs.: Nem kielégítően kezelt cloaca malformációk késői rekontsrukciós műtétei. Magyar Gyermeksebész Társaság Tudományos Ülése, Nyíregyháza, 2002. ápr. 26-27. Weisenbach J., Kondor A, Khezri S, Vajda P.: Hirschprung betegséggel társult fejlődési rendellenességekről. Magyar Gyermekorvosok Társaságának Nagygyűlése, Tatabánya, 2002. jún. 13-15. Vástyán A., Pintér A, Juhász Zs., Farjas A., Vajda P.: Ureterel ectopy in infants and children. 3rd Croation Congress of Pediatric Surgery with international participation, Rovinj, 2002. jún. 05-09. Farkas A., Pintér A., Vástyán A., Juhász Zs., Fathi K., Vajda P.: Minimál invazív (Nuss) thoracoplasticával szerzett tapasztalataink. II. Magyar Gyermeksebész Hétvége, Lakitelek, 2002. okt. 4-6.

50

7. 8.

Farkas A., Vástyán A., Méhes G., Vajda P.: Ureteric substitution with tubularised seromuscular gastric flap in dogs. – poszter – 2nd European Congress of Paediatric Surgery, Madrid, 1997. máj. 8-10. Farkas A., Vástyán A., Méhes G., Vajda P.: Ureteric substitution with tubularised seromuscular gastric flap in dogs. – poszter – XIth Congress of the Hungarian Association of Paediatric Surgeons, Budapest, 1997. júl. 18-20.

51

IX. IRODALMI HIVATKOZÁSOK 1.

PINTÉR A., VAJDA P., FARKAS A. ET AL: INCONTINENTIA URINARIAE GYERMEKKORBAN – KÓRISMÉZÉS ÉS KEZELÉS, PÉCSI ALGORITHMUS. GYERMEKGYÓGYÁSZAT. 2001; 52:609-618.

2.

JUHÁSZ ZS., JANISCH M., HOCK A. ET AL: AZ URODINÁMIA HELY ÉS ÉRTÉKE GYERMEKEKBEN VÉGZETT HÚGYHÓLYAGMEGNAGYOBBÍTÁS ÉS -PÓTLÁS NYOMON KÖVETÉSÉBEN. ORV. HETIL. 2000; 141:1561-1566.

3.

JUHÁSZ ZS., OBERRITTER ZS., FARKAS A. ET AL: AZ URODINÁMIA HELYE A GYERMEKKORI VIZELETINKONTINENCIÁK KEZELÉSÉNEK MEGVÁLASZTÁSÁBAN. REHABILITÁCIÓ. 2001; 11:7-9.

4.

KROPP B.P., CHENG E.Y.: BLADDER AUGMENTATION: CURRENT AND FUTURE TECHNIQUES. IN: CLINICAL PEDIATRIC UROLOGY. 4TH EDITION, MARTIN DUNITZ – LONDON, 2002; 455-490.

5.

DUEL B.P., GONZALEZ R., BARTHOLD J.S.: ALTERNATIVE TECHNIQUES FOR AUGMENTATION CYSTOPLASTY. J. UROL. 1998; 159:998-1005.

6.

MITCHELL M.E., RINK R.C., ADAMS M.C.: AUGMENTATION CYSTOPLASTY IMPLANTATION OF URINARY SPHINCTER IN MEN AND WOMEN AND RECONTRUCTION OF THE DYSFUNCTIONAL URINARY TRACT. IN: CAMPBELL’S UROLOGY. 6TH EDITION, WB

SAUNDERS – PHILADELPHIA, 1992; 2654-2716. 7. 8.

WOLF J.S. JR., TURZAN C.W.: AUGMENTATION URETEROCYSTOPLASTY. J. UROL. 1993; 149:1095-1098. CARTWRIGTH P.C., SNOW B.W.: BLADDER AUTOUGMENTATION: PARTIAL DETRUSOR EXCISION TO AUGMENT THE BLADDER WITHOUT USE OF BOWEL. J. UROL. 1989; 142:1050-1053.

9.

SHOEMAKER W.C., MARUCCI H.D.: THE EXPERIMETAL USE OF SEROMUSCULAR GRAFTS IN BLADDER RECONSTRUCTION: PRELIMINARY REPORT. J. UROL.; 74:314.

10. KOCK N.G., NELSON A.E, NELSSON L.O. ET AL: URINARY DIVERSION VIA A CONTINENT ILEAL RESERVOIRE: CLINICAL RESULTS IN 12 PATIENTS. J. UROL. 1982; 128:469-475.

11. ELDER D.D., MOISEY C.U., REES R.W.M.: A LONG TERM FOOLOW UP OF THE COLONIC CONDUIT OPERATION IN CHILDREN. BR. J. UROL. 1983; 55:629-631. 12. STEIN R., FISCH M., BEETZ R. ET AL: URINARY DIVERSION IN CHILDREN AND YOUNG ADULTS USING THE MAINZ POUCH I TECHNIQUE. BR. J. UROL. 1997; 79:354-361.

13. RINK R.C., CAIN M.P.: URINARY DIVERSION. IN: CLINICAL PEDIATRIC UROLOGY. 4TH EDITION, MARTIN DUNITZ – LONDON, 2002; 491-528.

14. SZABÓ Z., GÉCZY I., FURKA I.: A HÚGYHÓLYAG TELJES PÓTLÁSA PROTÉZISSEL KUTYÁBAN. MAGYAR UROLÓGIA. 2000; 12:139-144. 15. DUCKETT J.W., SNYDER H.M.III.: CONTINENT URINARY DIVERSION: VARIATIONS ON THE MITROFANOFF PRINCIPLE. J. UROL. 1986; 135:58-60. 16. MONTI P.R., LARA R.C., DUTRA M.A. ET AL: NEW TECHNIQUES FOR CONSTRUCTION OF EFFERENT CONDUITS BASED ON THE MITROFANOFF PRINCIPLE. UROLOGY. 1997; 49:112-115.

17. LEADBETTER G. JR.: SURGICAL CORRECTION OF TOTAL URINARY ICONTINENCE. J. UROL. 1964; 91:261-264. 18. DEES J.: CONGENITAL EPISPADIASIS WITH INCONTINENCE. J. UROL. 1949; 62: 513-522. 19. KROOP K., ANGWAFO F.: URETHRAL LENGTHENING AND REIMPLANTATION FOR NEUROGENIC INCONTINENCE IN CHILDREN. J. UROL. 1986; 135:533-536. 20. MCGUIRE E., WANG C., USITALO H. ET AL: MODIFIED PUBOVAGINAL SLING IN GIRLS WITH MYELODYSPLASIA. J. UROL. 1986; 135:94-96. 21. POLITANO V., SMALL M., HARPER J. ET AL: PERIURETHRAL TEFLON INJECTION FOR URINARY INCONTINENCE. J. UROL. 1974; 111:180-183. 22. NURSE D.E., MUNDY A.R.: METABOLIC COMPLICATIONS OF CYSTOPLASTY. BR. J. UROL. 1989; 63:165-170. 23. MCDOUGAL W.S.: METABOLIC COMPLICATIONS OF URINARY INTESTINAL DIVERSION. J. UROL. 1992; 147:1199-1208. 24. MILLS R.D., STUDER U.E.: METABOLIC CONSEQUENCES OF CONTINENT URINARY DIVERSION. J. UROL. 1999; 161:10571066. 25. GOSALBEZ R. JR., WOODARD J.R., BROECKER B.H ET AL: METABOLIC COMPLICATION OF THE USE OF STOMACH FOR URINARY RECONSTRUCTION. J. UROL. 1993; 150:710-712.

52

26. NGUYEN D.H., BAIN M.A., SALAMONSON K.L. ET AL: THE SYNDROME OF DYSURIA AND HEMATURIA IN PEDIATRIC URINARY RECONSTRUCTION WITH STOMACH. J. UROL. 1993; 150:707-709.

27. PLAWKER M.W., RABINOWITZ S.S., ETWARU D.J. ET AL: HYPERGASTRINEMIA, DYSURIA-HEMATURIA AND METABOLIC ALKALOSIS: COMPLICATIONS ASSOCIATED WITH GASTROCYSTOPLASTY. J. UROL. 1995; 154:546-549.

28. PLAIRE J.D., SNODGRASS W.T, GRADY R.W. ET AL: LONG-TERM FOLLOWUP OF THE HEMATURIA-DYSURIA SYNDROME. J. UROL. 2000; 164:921-923. 29. BAUER S.B., HENDREN W.H., KOZAKEIWICH H. ET AL: PERFORATION OF THE AUGMENTED BLADDER. J. UROL. 1992; 148:699-703. 30. REINBERG Y., MANIVEL J.C., FROEMMING C. ET AL: PERFORATION OF THE GASTRIC SEGMENT OF AN AUGMENTED BLADDER SECONDARY TO PEPTIC ULCER DISEASE. J. UROL. 1992; 148:369-371.

31. CELAYIR S., GOKSEL S., UNAL T. ET AL: HELICOBACTER PYLORI INFECTION IN A CHILD WITH GASTRIC AUGMENTATION. J. PEDIATR. SURG. 1997; 32:1757-1758. 32. CELAYIR S., GOKSEL S., BUYUNKUNAL S.N. ET AL: THE RELATIONSHIP BETWEEN HELICOBACTER PYLORI INFECTION AND ACID-HEMATURIA SYNDROME IN PEDIATRIC PATIENTS WITH GASTRIC AUGMENTATION-II.

J. PEDIATR. SURG. 1999; 34:532-

535. 33. MCDOUGAL W.S., KOCH M.O., SHANDS C. ET AL: BONY DEMINERALISATION FOLLOWING URINARY INTESTINAL DIVERSION. J. UROL. 1988; 140:853-855.

34. KOCH M.O., MCDOUGAL W.S., THOMPSON C.O.: MECHANISMS OF SOLUTE TRANSPORT FOLLOWING URINARY DIVERSION THROUGH INTESTINAL SEGMENTS: AN EXPERIMENTAL STUDY WITH RATS. J. UROL. 1991; 146:1390-1394.

35. MUNDY A.R., NURSE D.E.: CALCIUM BALANCE, GROWTH AND SKELETAL MINERALISATION IN PATIENTS WITH CYSTOPLASTIES. BR. J. UROL. 1992; 69:257-259.

36. EKMAN I., MANSSON W., NYBERG L.: ABSORPTION OF DRUGS FROM CONTINENT CAECAL RESERVOIRE FOR URINE. BR. J. UROL. 1989; 64:412-415. 37. SRIDHAR K.N., SAMUELL C.T., WOODHOUSE C.R.: ABSORPTION OF GLUCOSE FROM URINARY CONDUITS IN DIABETICS AND NON-DIABETICS. BR. MED. J. 1983; 287:1327-1328.

38. KRONNER K.M., CASALE A.J., CAIN M.P. ET AL: BLADDER CALCULI IN THE PEDIATRIC AUGMENTED BLADDER. J. UROL. 1998; 160:1096-1098. 39. KAEFER M., HENDREN W.H., BAUER S.B. ET AL: RESERVOIR CALCULI: A COMPARISON OF RESERVOIRS CONSTRUCTED FROM STOMACH AND OTHER ENTERIC SEGMENTS. J. UROL. 1998; 160:2187-2190.

40. FILMER R.B., SPENCER J.R.: MALIGNACIES IN BLADDER AUGMENTATIONS AND INTESTINAL CONDUITS. J. UROL. 1990; 143:671-678. 41. BARRINGTON J.W., FULFORD S., GRIFFITHS D. ET AL: TUMORS IN BLADDER REMNANT AFTER AUGMENTATION ENTEROCYSTOPLASTY. J. UROL. 1997; 157:482-485.

42. GREGOIRE M., KANTOFF P., DEWOLF W.C.: SYNCHRONOUS ADENOCARCINOMA AND TRANSITIONAL CELL CARCINOMA OF THE NEOBLADDER ASSOCIATED WITH AUGMENTATION: CASE REPORT AND REVIEW OF THE LITERATURE.

J. UROL. 1993;

149:115-118. 43. NAHAS W.C., IIZUKA F.H., MAZZUCCHI E. ET AL: ADENOCARCINOMA OF AN AUGMENTED BLADDER 25 YEARS AFTER ILEOCYSTOPLASTY AND 6 YEARS AFTER RENAL TRANSPLANTATION. J. UROL. 1999; 162:490-491.

44. GIANNINI O., FRIEDLI A., SCHARLI F.: SIGMOID ADENOCARCINOMA COMPLICATING URETEROSIGMOIDEOSTOMY. PEDIATR. SURG. INT. 1998; 14:124-126. 45. NURSE D.E., MUNDY A.R.: ASSESSMENT OF THE MALIGNANT POTENTIAL OF CYSTOPLASTY. BR. J. UROL. 1989; 64:489-492. 46. KRUSE K., KRACHT U., KRUSE U.: REFERENCE VALUES FOR URINARY CALCIUM EXCRETION AND SCREENING FOR HYPERCALCIURIA IN CHILDREN AND ADOLESCENTS. EUR. J. PEDIATR. 1984; 143:25-27.

47. EIBEN O., PANTÓ E.: NÖVEKEDÉSI ÉRTÉKEK MAGYARORSZÁGON. 1986. ELTE, EMBERTANI TANSZÉK 48. MÉHES K.: A TESTMÉRETEK JELENTŐSÉGE A CSECSMŐK ÉS GYERMEKEK FIZIKÁLIS VIZSGÁLATÁBAN. ORV. HETIL. 1988; 129:2067-2071. 49. VAJDA P., PINTÉR A., VÁSTYÁN A. ET AL: GASTROCYSTOPLASTICA NYULAKBAN – EGY ÁLLATKÍSÉRLETES MODELL KIALAKÍTÁSÁNAK NEHÉZSÉGEI. MAGYAR UROLÓGIA. 2000; 12:35-41.

50. BUSON

H.,

DIAZ

D.C.,

MANIVEL

J.C.

ET

AL:

GASTROENTEROCYSTOPLASTY. J. UROL. 1993; 150:730-733.

53

THE

DEVELOPMENT

OF

TUMORS

IN

EXPERIMENTAL

5 1 . LITTLE J.S., KLEE L.W., HOOVER D.M ET AL: LONG-TERM HISTOPATHOLOGICAL CHANGES OBSERVED IN RATS SUBJECTED TO AUGMENTATION CYSTOPLASTY. J. UROL. 1994; 152:720-724.

52. COHEN M.S., HILZ M.E., DAVIS C.P. ET AL: URINARY CARCINOGEN {NITROSEAMINE} PRODUCTION IN A RAT ANIMAL MODEL FOR URETEROSIGMOIDEOSTOMY. J. UROL. 1987; 138:449-451.

53. CREAGH T.A., PICRAMENOS D., SMALLEY E.T. ET AL: THE SOURCE OF URINARY NITROSAMINES IN PATIENTS WITH ENTEROCYSTOPLASTIES. BR. J. UROL. 1997; 79:28-31.

54. DAVIS C.P., COHEN M.S., GRUBER M.B. ET AL: UROTHELIAL HYPERPLASIA AND NEOPLASIA: A RESPONSE TO CHRONIC URINARY TRACT INFECTION IN RATS. J. UROL. 1984; 132:1025-1027.

55. STOSCHECK C.M., KING L.E. JR.: ROLE OF EPIDERMAL GROWTH FACTOR IN CARCINOGENESIS. CANCER RES. 1986; 46:1030-1031. 56. GITLIN J.S., WU X.R., SUN T.T. ET AL: NEW CONCEPT OF HISTOLOGICAL CHANGES IN EXPERIMENTAL AUGMENTATION CYSTOPLASTY: INSIGHTS INTO THE DEVELOPMENT OF NEOPLASTIC TRANSFORMATION AT THE ENTEROVESICAL AND GASTROVESICAL ANASTOMOSIS. J. UROL. 1999; 162:1096-1100.

57. DISANDRO J.D., BASKIN L.S., HAYWARD S. ET AL: MESENCHIMAL-EPITHELIAL INTERACTIONS IN BLADDER SMOOTH MUSCLE DEVELOPMENT: EPITHELIAL SPECIFICITY. J. UROL. 1998; 160:1040-1046.

58. KROPP B.P., RIPPY M.K., BADYLAK S.F. ET AL: REGENERATIVE URINARY BLADDER AUGMENTATION USING SMALL INTESTINAL

SUBMUCOSA:

URODYNAMIC

AND

HISTOPATHOLOGIC

ASSESMENT

IN

LONG-TERM

CANINE

BLADDER

AUGMENTATIONS. J. UROL. 1996; 155:2098-2104.

59. VAJDA P., KAISER L., MAGYARLAKI T., FARKAS A., VASTYAN A.M, PINTER A.B.: HISTOLOGICAL FINDINGS AFTER COLOCYSTOPLASTY AND GASTROCYSTOPLASTY. J. UROL. 2002; 168:698-701; DISCUSSION 701.

60. VELCICH A., YANG W., HEYER J. ET AL: COLORECTAL CANCER IN MICE GENETICALLY DEFICIENT IN THE MUCIN MUC2. SCIENCE. 2002; 295:1726-1729. 61. GAITER A.M., BONFANT G., MANES M. ET AL: RELATION BETWEEN BLOOD PH AND IONISED CALCIUM DURING ACUTE METABOLIC ALTERATION OF THE ACID-BASE BALANCE IN VIVO. SCAND. J. CLIN. LAB. INVEST. 1997; 57:317-323.

62. PERSSON P., GAGNEMO-PERSSON R., ORBERG J. ET AL.: EFFECTS OF GASTRIN ON CALCIUM HOMEOSTASIS IN CHICKENS. ENDOCRINOLOGY. 1991; 129:1162-1166. 63. STEELMAN J., ZEITLER P.: OSTEOPOROSIS IN PEDIATRICS. PEDIATR. REV. 2001; 22:56-65.

54

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS AZ

ÉRTEKEZÉS SZERZŐJE KÖSZÖNETET MOND A

PTE ÁOK

PATHOLÓGIAI

INTÉZETÉNEK

RATORIUMÁNAK,

DR. MAGYARLAKI TAMÁSNAK, DR. KAISER LÁSZLÓ-

NAK,

ÉS

ÁLLATKÍSÉRLETES

DR. SÜKÖSD FARKASNAK, DR. HARANGI

FERENCNEK,

LABO-

DR. JEGES

SÁRÁNAK ÉS MINDENEKELŐTT A PTE ÁOK GYERMEKKLINIKA SEBÉSZETI OSZTÁLYÁN DOLGOZÓKNAK, AKIK AZ ANYAGGYŰJTÉSBEN, AZ ÁLLATKÍSÉRLETEK

ELVÉGZÉSÉBEN

ÉS

AZ

EREDMÉNYEK

NÉLKÜLÖNÖZHETETLEN SEGÍTSÉGET NYÚJTOTTAK.

55

ÉRTÉKELÉSÉBEN