A szöveti hypoxia szerepe a szövetregenerációban és a rosszindulatú tumorok egyre agresszívebb fenotípusának kialakulásában

hunyadi_200x280 elfogadott.qxd 2015.03.25. 14:01 Page 97

LAM- T U D O M Á N Y | T O V Á B B K É P Z É S | Ö S S Z E F O G L A L Ó

97

KÖZLEMÉNY

A szöveti hypoxia szerepe a szövetregenerációban és a rosszindulatú tumorok egyre agresszívebb fenotípusának kialakulásában HUNYADI János

THE ROLE OF HYPOXIA IN TISSUE REGENERATION AND IN DEVELOPMENT OF AMPLIFIED AGGRESSIVE FENOTYPES IN MALIGNANT CANCER A hypoxiás stressz több betegség kísérôje, megoldása fontos élettani folyamat. Szervezetünk rendelkezik egy olyan védelmi funkcióval, amely késlelteti a hypoxia által okozott károsodás kialakulását és szövetpusztulás esetén biztosítja a nekrotikus terület felszámolását. Ez a védelmi rendszer az elhalt területet körülvevô hypoxiás zóna sejtjeinek túlélését eredményezve indítja el a regeneráció folyamatát. A rendszer kulcsmolekulái a hypoxiaindukált faktor molekulák. Az összefoglaló közlemény irodalmi adatok alapján tárgyalja a szöveti normoxia-hypoxia élettani szerepét, valamint a hypoxia szöveti regenerációra kifejtett hatásait. A hypoxiaindukált faktor molekulák által indukált élettani rendszer fontos szerepet játszik az embrionális fejlôdésben, a sebgyógyulásban és több betegség (például infarktus, stroke, vasculitis stb.) lezajlása során. Sajnálatos módon azonban ez a rendszer meghatározó szerepet tölt be számos rosszindulatú daganat malignitásának fokozódásában is. A daganat növekedése által elôidézett hypoxia a hypoxiaindukált faktor rendszer által biztosítja a tumorsejtek életben maradását és nekrózis esetén az elpusztult tumorrész eltakarítását. A hypoxiás daganatsejtekben a hypoxiaindukált faktor rendszer révén elindul a regenerációs élettani folyamat, amely a normoxia helyreállítását, az újonnan növekedett tumor vaszkularizálódását, és elhalás esetén az elpusztult tumorsejtek eltakarítását eredményezi. Az érhálózat kialakulását követôen azonban a hypoxiához szokott tumorsejtek nem pusztulnak el, megtartják eredeti kontrollálatlan osztódási készségüket, anaerob természetüket, sôt a hypoxiaindukált faktor által indukált genetikai változá-

Several diseases are accompanied by hypoxic stress; elimination of it is an important physiological process. Our body provides a protective function which delays damage and destruction by hypoxia. In case of necrosis, it provides the mop up of the damaged area. This security system starts the regeneration in cells of the hypoxic zone which surrounds the necrotic area, resulting in the survival of the cells in hypoxic environment and ensuring the handling of the necrosis. The key molecules of the system are the hypoxia-induced factor molecules. The review discusses the physiological role of tissue hypoxia and normoxia and its effects on tissue regeneration. The physiological system triggered by the hypoxia-induced factor plays an important role in embryonic development, in wound healing and in numerous diseases (eg. myocardial infarction, stroke, vaculities, etc). Unfortunately, this system also plays a key role in several malignant tumors by rising the development of cells with increased aggressive fenotypes as well. The physiological process of regeneration starts in the hypoxic tumor cells aided by the hypoxia-induced factor system. The process results in neovascularization, and in the case of tissue damage, in the mop up of the necrotic tissue and in the restoration of tissue oxygenisation. However, after the formation of the new vascular network, tumor cells accustomed to hypoxia will not die but keep their original uncontrolled proliferation and anaerobic nature. Moreover the malignant nature of the cells will be increased by the genetic changes generated by the system of hypoxia- induced factors. The role of the hypoxia-induced factor system in tumor prog-

prof. dr. HUNYADI János (levelezési cím/correspondence): Országos Onkológiai Intézet/ National Institute of Oncology; Debreceni Egyetem Klinikai Központ, Bôrgyógyászati Klinika/ University of Debrecen, Clinic of Dermatology; H-1222 Budapest, Ráth György u. 7–9. E-mail: [email protected] Érkezett: 2014. július 31.

Elfogadva: 2015. január 5.

LAM 2015;25(3):97–106. Az alábbi dokumentumot magáncélra töltötték le az eLitMed.hu webportálról. A dokumentum felhasználása a szerzôi jog szabályozása alá esik.


98


sok segítségével lehetôvé válik az eredeti sejtnél agresszívebb fenotípusú sejtek kialakulása. A szerzô az egyik legrosszindulatúbb daganat – a melanoma malignum – példáján keresztül ismerteti a regeneráló hypoxiás rendszer tumorprogressziót elôsegítô szerepét. hypoxia, malignus daganat, vaszkularizáció

levegô oxigéntartama körülbelül 20,9%, amely 160 Hgmm-es parciális nyomásnak felel meg. Az emberi szervezet különbözô sejtjeinek életképessége meghatározott szöveti oxigenizáltsági szinttel jellemezhetô. A tartományon kívül esô oxigénszint a sejtek pusztulását eredményezi, a magas oxigenizáltság toxikus hatású, az elégtelen oxigénellátás szövetelhaláshoz, nekrózishoz vezethet. A szövetek oxigenizáltsága lehet fiziológiás, enyhén hypoxiás, kifejezetten hypoxiás, súlyosan hypoxiás, vagy anoxiás (1) (1. táblázat). Mivel a különbözô szövetek és sejtek számára az optimális oxigenizáltsági szint eltérô, az élettani kategóriák szövetenként eltérôek. A szövetekben az egyes sejtek oxigenizáltságának mértéke elsôsorban attól függ, hogy mekkora a távolság az adott sejt és a hozzá legközelebb lévô tápláló ér között. Padhani és munkatársai a kritikus távolságnak a 70 nanométernél nagyobb távolságot tartják (2), ennél nagyobb távolság hypoxiát, sejtpusztulást eredményezhet (1). Az optimális oxigenizáltsági szint a szervezet különbözô szöveteiben lényegesen eltérô. Egyes szövetek sejtjei kifejezett, súlyos lokális hypoxia esetén is életképesek (3) (2. táblázat).

A

Szabad oxigén-, nitrogéngyökök, antioxidánsok A szabad gyökök számos élettani folyamat kulcsmolekulái, nélkülözhetetlenek az infekciós 1. táblázat. A szöveti oxigenizáltság kategóriái Oxigenizáltság

%

Hgmm

fiziológiás

10–14

75–100

enyhe

2,5

19

kifejezett

0,5

3,8

súlyos

0,1

0,76

anoxia

0

0

KÖZLEMÉNY

ression is discussed by the example of one of the most malignant tumors, malignant melanoma.

hypoxia, malignant tumor, vascularization

2. táblázat. Az oxigénszint a különbözô emberi szövetekben Szövet

Oxigén (%)

bôr

Irodalom 1

dermis

>7

epidermis

0,2–8

hajfolliculus

0,1–0,8

faggyúmirigy

0,1–1,3

erek

4–14

45

szív

5–10

46

agy

0,5–7

47, 48

vese

4–6

47

betegségek leküzdésében, fontos szerepet játszanak a kemoterápiás szerek, valamint az ionizáló sugárzás hatásainak létrejöttében, ugyanakkor a sejtöregedés, a tumorkialakulás fontos tényezôi. A sejtben mind a szabadgyök-képzés, mind azok gátlásának folyamata a mitochondriumhoz kötött. A legfontosabb prooxidánsokat és antioxidánsokat a 3. és 4. táblázat foglalja össze.

A szöveti oxigenizáltság hatásai Mivel a szervezet különbözô sejtjeinek oxigénigénye eltérô (2. táblázat), a különbözô szövetekben az elhalást okozó szöveti hypoxia mértéke is különbözô. Az élô szövet elhalása számos folyamat eredményeként jöhet létre. Trauma, immunbetegség, infekció, daganat stb. egyaránt elôidézheti szervezetünk kis részének elhalását (például stroke, infarktus, vasculitis, gangréna), melyek esetén a túlélés egyik feltétele a regeneráció és az elhalt szövet eltakarítása. A nekrotikus szövet széli részénél hypoxiás terület alakul ki, melynek sejtjei speciális regeneráló mechanizmus beindításával teszik lehetôvé az elhalt szövet eltakarítását és a mûködôképesség helyreállítását.

LAM 2015;25( 3) :97–106. Az alábbi dokumentumot magáncélra töltötték le az eLitMed.hu webportálról. A dokumentum felhasználása a szerzôi jog szabályozása alá esik.


HUNYADI: A

SZÖVETI HYPOXIA SZEREPE A SZÖVETREGENERÁCIÓBAN ÉS A ROSSZINDULATÚ TUMOROKBAN

99

RÖVIDÍTÉSEK Bcl-2: B-sejt lymphoma gén-2 (B cell lymphoma gene-2 BNIP3: BCL2/adenovírus E1B 19 kDa közvetítô fehérje BRAF: V-raf murine sarcoma vírus onkogén homológ B1 CDK4: ciklindependens kináz 4 CDKN2A: ciklindependens kináz gátló 2A CSB : Cockayne-szindróma B CTGF: kötôszöveti növekedési faktor (connective tissue growth factor) CTLA4: citotoxikus T-lymphocyta antigén 4 E-CDK 2: ciklinfüggô kináz 2 ECM: extracelluláris mátrix ENO1: enoláz-1 ET1: endothelin-1 GAPDH: gliceraldehid foszfát-dehidrogenáz GLUT1: glükóztranszporter-1 GNAQ: guaninnukleotid-kötô fehérje (guanine nucleotide binding protein) HGFR: hepatocyta növekedési faktor receptor HIF: hypoxiaindukált faktor HK1: hexózkináz-1 HO: Hem oxigenáz HRAS: Harvey-patkány sarcoma virális onkogén homológ (Harvey rat sarcoma viral oncogene homológ IGFBP-1: inzulinszerû növekedési faktor kötô fehérje -1 iNOS: indukálható nitrogén-oxid-szintáz IRF4: interferon regulátor faktor 4 (interferon regulatory factor 4) MAP: mitogénprotein kináz MCL-1: myeloid sejt leukaemia szekvencia-1 MC1R: melanokortin 1 receptor MDR1: multidrug-rezisztencia-1 MM: melanoma malignum MSH: melanocytastimuláló hormon NADPH: redukált nikotinamid-adenin-dinukleotid-foszfát (NADP+) NMM: : nodularis melanoma malignum NRAS: neuroblastoma RAS virális (v-ras) onkogén homológ (neuroblastoma RAS viral (v-ras) oncogene homológ) P16: tumorszuppresszor-protein 16 P53: tumorprotein 53 PAI-1: plazminogén-aktivátor-gátló-1 PDGF: thrombocytaeredetû növekedési faktor (platelet-derived growth factor) PD-1: programozott sejthalál fehérje 1 (programmed cell death protein 1) PD-L1: programozott sejthalál ligand 1 (programmed death-ligand 1) PFKFB3: 6-foszfo-fruktóz-2-kináz/fruktóz-2,6- biszfoszfát-3 PLGL: : placentanövekedési faktor (placental growth factor) RAS: patkánysarcoma (‘Rat sarcoma) RAP: receptorasszociált protein SCF: ôssejtfaktor (stem cell factor) SDF-1: stromasejt eredetû FAKTOR-1 (stromal cell-derived factor-1) Tert: telomeráz reverz transzkriptáz TGF-b3: transzformáló növekedési faktor-B3 (transforming growth factor-b3) TNM: tumor, nyirokcsomó, metasztázis (tumor, node, metastases) VEGF: vascularis endothelialis növekedési faktor (vascular endothelial growth factor) XPC: xeroderma pigmentosum C XPD: xeroderma pigmentosum D

A hypoxiaindukált faktor szöveti regenerációban betöltött szerepe Normális oxigenizáltság esetén a sejtek energiaigényüket a mitokondriális légzés útján, ATPképzés révén biztosítják. Hypoxia esetén az ATP-termelés anaerob cukorfermentáció segítségével biztosítható.

A HIF-1 molekula egy Hif-1-α és HIF-1-β heterodimerbôl áll. Amíg a HIF-1-β alegység a sejtekben állandóan kimutatható, a HIF-1-αexpresszió csak a hypoxiás sejtekre jellemzô. A normoxiás szövet sejtjeiben a HIF-1-α proteoszomális degradáció révén az oxigén hatására lebomlik. Ha az oxigénszint kevesebb mint 6% (a tengerszinten mért parciális O2-nyomás <40 LAM 2015;25(3):97–106.

Az alábbi dokumentumot magáncélra töltötték le az eLitMed.hu webportálról. A dokumentum felhasználása a szerzôi jog szabályozása alá esik.


100


3. táblázat. Prooxidánsok R szénközpontú organikus gyök HO hidroxilgyök ROO szerves hidroxilgyök O szuperoxid NO nitrogén-oxid ONOO peroxinitrit RO alkoxil gyök NO2 nitrogén-dioxid

KÖZLEMÉNY

Hgmm), a sejtekben a HIF-1-α-szint exponenciális mértékben növekszik. Szervezetünkben különbözô okok miatt alakulhat ki hypoxia. Ilyenkor az oxigén hiánya miatt a HIF-1-α megsemmisülése elmarad (1. ábra). A sejtmagban a HIF-1-α a HIF-1-β egységgel együtt kialakítja a HIF-1 proteint, amely számos gén regulációját befolyásolva megváltoztatja a sejt élettani paramétereit (5. táblázat). Az összetett HIF-regulációban számos további molekula (például HIF2) vesz részt (3).

H2O2 hidrogén-peroxid ROOH organikus hidroxiperoxid RH=O aldehidek (4 hidroxialkenálok)

A szöveti hypoxiának a szöveti regenerációban betöltött szerepe

HOCL hipoklórsav Átmeneti fémek Fe+2, Cu+1

4. táblázat. Kis molekulasúlyú antioxidánsok Kis molekulasúlyú antooxidáns fehérjék, scavangerek, kofaktorok Glutation, NADPH, Ω-ketoacidok, (például piruvát), tioredoxin, glutaredoxi stb. Antioxidáns enzimek Szuperoxid-dizmutáz, glutation-peroxidáz, kataláz, tioredoxin-peroxidáz stb. Az ételekben található kis molekulasúlyú antooxidánsok E- és C-vitamin, β-karotin, szelénium, lipoik sav

Optimális esetben a hypoxiás környezetben mûködô sejt/ek a regeneráció létrejöttét és az elhalt terület eltakarítását eredményezik. A sejtben lezajló változás egyrészt az adott sejt hypoxiás környezethez alkalmazkodását teszi lehetôvé, másrészrôl elindítja a regenerációt eredményezô változásokat. A sejt túlélésének feltétele az apoptózisgének kikapcsolása, valamint az anyagcsere átállítása az oxigén nélküli energiatermelésre (Wartburg-féle anyagcsere), amely csak fokozott cukorbevitel esetén valósulhat meg. A HIF-1 által indukált ôssejtindukció, neovaszkularizáció, az adhéziós molekulák megváltozott expressziója segítik a helyreállító folyamat megvalósulását. Ennek során létrejön a revaszkularizáció, lehetôvé válik az elhalt területek fagocitózis révén történô eltakarítása. Ezzel egyidejûleg az oxigenizáltság helyreáll. Ezt követôen a folyamatot elindító hypoxiás anyagcserével rendelkezô sejtek helyét normoxiás anyagcserével rendelkezôk foglalják el (4, 5).

A szöveti hypoxia szerepe a rosszindulatú daganatok fokozódó agresszivitásának kifejlôdésében

1. ábra. A HIF-1 kialakulása hypoxiás környezetben Normoxiás szövet sejtjeiben a HIF-1-α proteoszomális degradáció révén az oxigén hatására lebomlik. Alacsony oxigénszint esetén a sejtekben a HIF-α-szint exponenciális mértékben növekszik. Ha oxigénhiány miatt a HIF-1-α megsemmisülése elmarad, a sejtmagban a HIF1-α a HIF-1-β egységgel HIF-1 proteint képez, amely számos gén regulációját befolyásolva megváltoztatja a sejt élettani paramétereit (3).

A tumorok kialakulása multifaktoriális folyamat, melyben exogén és endogén mutagén hatások, celluláris kontrollmechanizmusok vesznek részt. A daganatok kialakulása többlépcsôs folyamat. Ennek során károsodnak a sejt szaporodásában, növekedésében, differenciálódásában, illetve az apoptózis regulálásában részt vevô összetett mechanizmusok. A rosszindulatú daganatok kialakulásának három fô szakasza ismert, melyek a következôk: iniciáció, promóció és progresszió. Ebben a folyamatban a sejt lépésrôl lépésre szerez olyan újabb tulajdonságokat, amelyek a molekuláris szintû génhibák miatt a szervezet maradandóan



HUNYADI: A


101

5. táblázat. A bôr fiziológiás mûködését befolyásoló legfontosabb HIF-1-α-hatások Fô hatás

Gének

cutan angiogenezis, reepitelizáció, granulációs szövetképzés, ECM-szintézis, remodelling

VEGF, PLGL, PDGF, TGF-b3, CTGF, IGFBP-1, SDF-1

érrendszer

iNOS, HO, ET1,

ECM, metabolizmus

PAI-1, lizil oxidáz, kollagén prolyl-4 hidroxiláz

sejtproliferáció, migráció

integrin-b1, laminin-332

bôrtumorképzôdés DNA-repair

XPC, XPD, CSB, MSH-2

sejtnövekedés, apoptózis

BNIP3, Noxa, MCL-1, Tert

metabolizmus

GLUT1, HK1, PFKFB3, foszfoglicerát kináz-1, laktát dehidrogenáz A, ENO1, GAPDH

xenobiotikus transzporter

MDR1

hematopoiesis és melanogenesis

SCF

protoonkogének, re-epitelizáció, és melanogenezis

C-MET (HGFR)

A táblázat csak azokat a géneket tartalmazza, amelyekre vonatkozóan közölték a HIF-1-α génnek a DNS-szekvenciához DNS-kötôdési teszt segítségével kimutatott kötôdését, vagy a közvetítô gén funkcionális aktiválását (3). VEGF: vascularis endothelialis növekedési faktor (vascular endothelial growth factor); PLGL: placenta növekedési faktor (placental growth factor); PDGF: thrombocytaeredetû növekedési faktor (platelet-derived growth factor); TGF-b3: transzformáló növekedési faktorB3 (transforming growth factor-b3); CTGF: kötôszöveti növekedési faktor (connective tissue growth factor); IGFBP-1: inzulinszerû növekedési faktor kötô fehérje-1; SDF-1: stromasejt-eredetû FAKTOR-1 (stromal cell-derived factor-1); iNOS: indukálható nitrogénoxid-szintáz; HO: Hem oxigenáz; ET1: endothelin-1; PAI-1: plazminogénaktivátor-gátló-1; XPC: xeroderma pigmentosum C; XPD: xeroderma pigmentosum D; CSB: Cockayne-szindróma B; MSH: melanocytastimuláló hormon; BNIP3: BCL2/adenovírus E1B 19 kDa közvetítô fehérje; MCL-1: myeloid sejt leukaemia szekvencia-1; Tert: telomeráz reverz transzkriptáz; GLUT1: glükóz transzporter-1; HK1: hexóz-kináz-1; PFKFB3: 6-foszfofruktóz-2-kináz/fruktóz-2,6-biszfoszfát-3; ENO1: enoláz-1; GAPDH: gliceraldehid foszfátdehidrogenáz; MDR1: multidrug-rezisztencia -1; SCF: ôssejtfaktor (stem cell factor); C-MET (HGFR): hepatocytanövekedési faktor receptor

megváltozott sejtjeibôl felépülô kóros szövet burjánzását eredményezik (6). A burjánzás a kiváltó ok megszûnte után is folytatódhat, bizonyos mértékben független a szervezet regulációs folyamataitól. A kóros tumorsejt szaporodása speciális helyzet kialakulását eredményezi. A növekvô daganat sejtjei mind messzebb kerülnek az ellátó értôl, a daganat kezdetben nem rendelkezik saját érrel. A hypoxia – bizonyos tumorméret elérésekor – szöveti elhalást eredményezhet. A hypoxia által kiváltott HIF-1-α molekula megsemmisülésének elmaradása a HIF-1 α-β komplex révén érképzôdést indukál, ami lehetôvé teszi a daganat további növekedését, szövetelhalás esetén annak eltakarítását. A tumorhypoxia és a HIF azonban nemcsak a tumor növekedését biztosítja, hanem hozzájárul a daganat progressziójához, disszeminációjához, valamint a tumor terápiarezisztenciájának kialakulásához is (7). Mindazok az élettani változások, amelyek az elhalt szövet eltávolításakor fontosak (apoptózisgének kikapcsolása, az anyagcsere átállítása az oxigén nélküli Wartburg-féle anyagcserére, fokozott cukorbevitel, ôssejtindukció, adhéziós molekulák megváltozott expressziója), a tumor agresszivitásának fokozódását eredményezik (4, 8, 9). A HIF-1-α-szint-emelkedés számos rossz prognózisú tumor esetében kimutatható (9, 10).

Emelkedett HIF-2-α-szintet találtak többek között a világos sejtes vesesejt-carcinoma, neuroblastoma, glioblastoma. valamint a nem kissejtes tüdôcarcinoma esetében (11, 12). Kóros tumorsejt szinte minden szövet sejtjeibôl létrejöhet. Az átalakulás végeredményeként a többi sejtnél életképesebb, a környezethez (például oxigénhiány) jobban alkalmazkodó sejtek jönnek létre. Tekintettel arra, hogy a környezetétôl függetlenné váló daganatsejt kialakulása számos úton, más-más genetikai háttérrel, különbözô kiváltó tényezôk révén realizálódhat, az azonos sejtbôl kiinduló daganatok mind a daganatsejtek tulajdonságai, mind a klinikai lefolyás tekintetében heterogének. Egy adott tumorszöveten belül is kimutatható a heterogenitás, mely fontos szerepet játszik a malignizációs folyamatban és a terápiarezisztencia kialakulásában. A rosszindulatú daganatok többségét jól elkülöníthetô fejlôdési szakaszok jellemzik, melyek a következôk: a daganatos sejtek kifejlôdési szakasza (iniciáció), a továbbfejlôdési szakasz (promóció), valamint a metasztatizáló (progresszió) szakasz (6). Fontos hogy a daganat több, mint a tumorsejtek összessége. A tumor extracelluláris mátrixba ágyazva található legfontosabb alkotóelemei a tumorôssejtek, az eltérô tulajdonságú érett tumorsejtek, a stroma sejtjei, a macrophagok és az egyéb immunsejtek, valamint az endothelialis sejtek, amelyek mind egymással, mind a

A kritikus távolságnak a 70 nm-nél nagyobb távolságot tartják, ennél nagyobb távolság hypoxiát, sejtpusztulást eredményezhet.



102


6. táblázat. A felületesen terjedô melanoma (SSM) fejlôdési szakaszai

A tumorsejtek vertikális növekedése eredményeként a sejtek mind távolabb kerülnek a papillaris dermisben elhelyezkedô értôl. Ha az értôl legtávolabb elhelyezkedô tumorsejt több mint 0,7 mm távolságban van, a csökkent oxigenizáltság miatt, hypoxiaindukált faktor révén létrejön a Wartburg-féle anyagcserével rendelkezô tumorsejt, el kezd épülni a daganat önálló érhálózata. A hypoxiaindukált faktor által indukált genetikai változások segítségével lehetôvé válik az eredeti sejtnél agresszívebb tulajdonsággal rendelkezô fenotípusú sejtek kialakulása, ami invazív, metasztatikus tumor létrejöttét eredményezi.

mikro- és makrokörnyezettel kommunikálnak. Míg a normálszövetek a véráramlás növelése révén képesek korrigálni az O2-hiányt, a tumorok, a fejlôdésük során kialakuló érhálózat természete miatt erre képtelenek (13).

A melanoma malignum kialakulása, a malignizálódási folyamat szakaszai Genetikai háttér A növekvô daganat sejtjei mind messzebb kerülnek az ellátó értôl, a daganat kezdetben nem rendelkezik saját érrel.

A daganatok mintegy 3–15%-ánál mutatható ki családi elôfordulás. Egypetéjû ikrek esetében a melanoma malignum (MM) családon belüli halmozódása arra utal, hogy az MM kifejlôdésének valószínûsége nagy mértékben függ az egyén genetikai tulajdonságaitól (14). Melanoma esetében egyes családoknál autoszomális dominánsan öröklôdô génkárosodás mutatható ki, míg az egypetéjû ikrek, valamint az elsô- és másodfokú rokonok vizsgálatai multifaktoriális poligénes öröklésmenetre utalnak (15). A hajlamosító géneket nagy és kis kockázatot jelentô csoportba sorolják (16). Számos gén melanomaasszociációját igazolták, másokét feltételezik. E gének közül a legfontosabbak: a melanokortin 1 receptor gén (MC1R), a ciklindependens kináz inhibitor 2A (CDKN2A), a ciklindependens kináz 4 (CDK4) a tumorszuppresszor protein 16 (p16), a V-raf murine sarcoma vírus onkogén homológ B1 (BRAF), valamint a tumorszuppresszor protein 53 (p53) (17). E gének érinthetik az onkogéneket, a tumorszuppresszor géneket, a sejtosztó-

KÖZLEMÉNY

dást, a sejtciklust, vagy a programozott sejthalált. A károsodott sejtek a melanocyták, illetve az immunsejtek (14). Az interferonregulátor-faktor 4 gén (IRF4) hat az életkorfüggô anyajegyszámra és hajlamosít melanomára (18). Kimutatták a neuroblastoma RAS virális (v-ras) onkogén homológ (NRAS), a Harvey-patkány sarcoma virális onkogén homológ (HRAS), a BRAF, és a guanin nukleotid kötô fehérje(GNAQ) mutációit benignus anyajegyekbôl kialakult melanomás betegeknél (19). Az újabb vizsgálati eredmények szerint a mitogén proteinkináz (MAP) fontos szerepet játszik a melanocytaer sejtek növekedésének ellenôrzésében (20). A közönséges anyajegyek kifejlôdése szempontjából az elsô lépés a patkánysarcoma (RAS) és a receptorasszociált protein (RAP) -gén-mutáció kialakulása, melyet az intermittáló erôs UV-sugárzás indukálhat. Kék naevus, Spitz-naevus és congenitalis naevusok esetében a BRAF-mutáció nem, vagy csak igen ritkán fordul elô, ezeknél az NRAS vagy a HRAS gének szerepét igazolták (21). Kék naevus és uvea melanoma esetén GNAQ-gén-mutáció gyakori elôfordulását mutatták ki, míg sem BRAF, sem NRAS-mutációt nem észleltek (22).

Kockázati tényezôk A genetikai hajlamon kívül fontos kockázati faktornak tartják a fénybesugárzást. Elsôsorban a gyermekkori, többször elôforduló, súlyos, hólyagos napégés melanomaindukáló szerepét hangsúlyozzák. Az egyenletes fényterhelés kevésbé káros, mint a rendszertelen, nagymértékben eltérô, különbözô intenzitású sugárzás.

A tumorkifejlôdés lépései A melanoma kialakulása során a malignus tumor létrejötte után az egyre fokozódó malignizálódási folyamat jól követhetô (6. táblázat). Felületesen terjedô melanoma (SSM) esetén a kontroll nélkül osztódó malignus sejtek kezdetben az epidermisben horizontálisan terjednek, majd hónapok múlva elindul a vertikális növekedés, mely eredményeként a sejtek mind távolabb kerülnek a papillaris dermisben elhelyezkedô értôl. Az értôl több mint 0,7 mm távolságban elhelyezkedô tumorsejtek oxigenizáltsága csökken, elhalás, seb jöhet létre. Ennek során a HIF1 α-β komplex hatására elkezd épülni a daganat önálló érhálózata, létrejön a dermis és az epidermis vascularis összekötése, megteremtôdik a hematogén és a lymphogen áttétképzôdés lehe-



HUNYADI: A


tôsége. A HIF-1 által elôidézett genetikai átrendezés létrehozza a Wartburg-féle anyagcserével rendelkezô tumorsejtet, amely sok cukor felhasználásával oxigénszegény környezetben is megôrzi életképességét. A tumor sejtmetabolizmusának megváltozásán kívül kialakul a fokozott sejtproliferáció, az apoptózisrezisztencia, az inváziós és migrációs készség, és végül a klinikai metasztázis (6). Prognosztikai szempontból a daganat legfontosabb szövettani jellemzôi a következôk: tumorvastagság, a mitotikus sejtek aránya, az ulceratio megléte, regresszió megléte és mértéke, valamint az ôrzô (sentinel) nyirokcsomó érintettsége. Az SSM-nél látotthoz hasonló folyamat zajlik le a melanoma többi klinikai formáinál és számos rosszindulatú tumor esetében.

A daganatos sejtek kifejlôdése (iniciáció) A genetikai adottságok és a környezeti hatások eredményeként olyan sejt jön létre, amely felszabadul a szervezet sejtjeinek együttmûködése által meghatározott kontroll alól.

A tumorsejt továbbfejlôdési (promóció) szakasza A daganatos progresszió elsô lépései a normális sejt-sejt kapcsolat megbomlása, amelyet a sejtmátrix kapcsolat módosulása követ. Melanoma vonatkozásában is fontos szerepet játszanak az E-kadherinek és kateninek (23). A szaporodó ép sejtek túlélésének feltétele a környezethez kötôdés. Ennek hiányában a ciklinfüggô kináz 2 (ECDK2) komplex leállítja a sejt proliferációját és elindítja annak apoptózisát. A daganatsejtek esetében ez az ellenôrzô mechanizmus nem mûködik, a sejtek kötôdés nélkül is képesek proliferációra, és nem indul el bennük az apoptotikus folyamat sem. A melanomás tumorsejtek a daganat korai stádiumában képesek tumorsejteket juttatni a keringésbe, ami azonban nem jelenti áttét kialakulását. Kezdetben ugyanis a keringésbe kerülô tumorsejteket az immunsejtek elpusztítják. A kontrollálatlan növekedésû tumorsejt fokozatosan növekvô, egyre nagyobb daganatot eredményez, ami benignus tumornál a környezet kompresszióját, malignus tumornál annak infiltrációját eredményezi. A tumorsejtek inváziós képessége és áttétképzô tulajdonsága a malignitás mértékének fontos mutatói. A növekvô tumor sejtjei a kisebb ellenállás mentén beprése-

lôdhetnek a környezô szövetekbe. Mivel a daganatnak nincs önálló érellátása, a növekedés oxigénellátási zavart eredményez, amely számos tumornál, így melanoma esetén is gyorsítja az agresszívabb sejtek szelekcióját. A tumor malignizálódásának üteme a hypoxiás-normoxiás ciklusok gyakoriságától függ, amire a tumor lokalizációjának és a sejtek mitotikus aktivitásának lehet hatása. A genetikai károsodás mértéke a primer tumor sejtjeiben kisebb, mint az áttét sejtjeiben (24, 25).

Metasztatizáló (progresszió) szakasz Az áttét kialakulása során a daganatsejtnek át kell jutni a nyirok- vagy vérerek falán, el kell jutni a nyirokcsomóba vagy a távoli szervekbe, ahol meg kell tapadnia. A megtapadás létrejöttét a tumorsejt és a célszerv sejtjei által termelt citokinek, kemokinek és adhéziós molekulák kölcsönhatása határozza meg. A melanoma leggyakrabban a tüdôben ad hematogén áttétet. Az MM mind lymphogen, mind hematogén úton képes áttétképzésre, azonban az esetek többségénél (52% nyirokcsomó + 21,7% nyirokút) a lymphogen áttétképzés dominál (26). Az áttétképzôdés elsôdleges helyét a melanoma lokalizációja határozza meg. A melanomás tumorsejtek a normális nyirokutakon keresztül eljuthatnak a tumorhoz legközelebb lévô nyirokcsomókhoz. A regionális nyirokcsomók közül kiemelkedô jelentôségû a tumorhoz legközelebb elhelyezkedô „ôrszem-” nyirokcsomó. A daganatos sejtek ugyanis leggyakrabban elôször a legközelebbi nyirokcsomóba adnak áttétet, így annak állapota a tumorstádium kiváló indikátora. Melanoma malignumban a nyirokcsomó-érintettség a TNM-osztályozás egyik eleme, ennek megfelelôen a terápiás stratégia felállításának fontos része (27–30). A tumorok kifejlôdése során, valamint a generalizált metasztázisok kialakulásakor egyaránt fontos szerepe van az immuntoleranciának, melynek kialakulásában kiemelkedô jelentôségû az a változás, amely a primer tumor eltávolításakor következik be. Jól ismert, hogy MM esetén a daganatból már korai stádiumban rendszeresen kerülnek daganatsejtek a tumor környezetébe, valamint a keringésbe (31). Ennek révén az immunrendszer felé folyamatosan áramló antigéninger a primer tumor eltávolításakor hirtelen megszûnik, ami egyben toleranciaingerként hat. Ennek következményeként a tumorból kikerült tumorsejtek immunrendszer általi kiküszöbölése gátolt. A tolerancia felfüggesztése, valamint az immunellenôrzô pontok fehérjéinek terápiás

103

A daganat legfontosabb szövettani jellemzôi a tumorvastagság, a mitotikus sejtek aránya, az ulceratio, regresszió megléte és mértéke, az ôrszemnyirokcsomó érintettsége.



104


igényû célzása a modern immunterápiás lehetôségek fontos, ígéretes területe (32).

A melanoma kezelési lehetôségei

A daganatsejtek kötôdés nélkül is képesek proliferációra, és nem indul el bennük az apoptotikus folyamat sem.

A malignus melanoma kezelése vonatkozásában a korai sebészi kezelés a legfontosabb. Metasztatikus melanoma esetén az utóbbi évekig csak palliatív sebészi, kemo-, illetve sugárterápia állt rendelkezésünkre, melyek a betegek kis hányadánál hosszabb túlélést eredményeztek, de gyógyuláshoz ritkán vezettek. Az utóbbi évek során több olyan terápiát dolgoztak ki, amelyek a tumor megváltozott (epi)genetikai tulajdonságaira hatva fejtik ki hatásukat (30, 33). Metasztatikus melanoma kezelésére 2011-ben törzskönyvezték a CTLA4-inhibitort (ipilimumab) és a mutációspecifikus BRAF-tirozinkináz inhibitort (vemurafenib). Bár a BRAF-kinázt célzó kezelés a BRAF-mutációt hordozó melanoma esetében hatásos, a kezelésre adott válasz rövid ideig tart, gyorsan, körülbelül hat hónapon belül rezisztencia alakul ki, a medián túlélés 15 hónap, a progressziómentes idôszak 6-7 hónap. A terápia iránti rezisztencia több úton is létrejöhet, de a fô mechanizmus, a RAF/MEK/ERK jelátviteli útvonalon keresztül történô ismételt aktiváció, mely gátlására BRAF- és MEK1/2-gátló szer együttes alkalmazásával ígéretes klinikai vizsgálatok vannak folyamatban. Az immunterápia további területe a CTLA4tolerancia felfüggesztése helyett a programozott sejthalál fehérje 1 (1 PD-1) – programozott sejthalál ligand 1 (PD-L1) út befolyásolása révén fejti ki hatását. A PD-L1-expresszió fontos szerepet tölt be a foetomaternalis immunitásban. Egérkísérletek szerint a PD-L1 molekula uteroplacentaris expressziója az anyai T-sejtekkel szemben immuntoleranciát okozva védelmet nyújt a a foetus számára (34, 35). A PD-L1-molekulát expresszáló daganatok szintén kikerülik a T-sejtes immunválaszt, így esetükben a PD-L1-ellenes monoklonális ellenanyagok [például pembrolizumab (MK-3475); BMS-936559, (MDX1105)] terápiás sikert eredményezhetnek (36). A melanoma kialakulásakor összetett hatások eredményeként kialakul a növekedési kontroll alól felszabadult tumorsejt. Az érrel még nem rendelkezô rosszindulatú sejt proliferációja eredményeként a daganat nagysága eléri azt a mértéket, amikor a daganat egy pontja 0,7 mm-nél távolabb kerül a legközelebbi értôl. Ekkor, mivel a sejtek ellátásához már nincs elegendô oxigén, az értôl legtávolabb lévô tumorsejtek a HIFreguláció révén alkalmazkodnak a hypoxiához, illetve gyors növekedés esetén elhalnak (SSM

KÖZLEMÉNY

esetében ez ulceratiót okozhat). A hypoxiás sejtek mindkét esetben beindítják a vaszkularizációt és a tumor további malignizálódásának folyamatát. A mitotikus aktivitás mértéke meghatározza a hypoxiás-normoxiás ciklusok gyakoriságát. Gyakoribb ciklus esetén gyorsabb a malignizálódási folyamat, a tumorsejtbôl BRAF, cKIT, RASS, NRAS, HRAS, RAP, GNAQ stb. génmutációt, illetve PD-L1 molekulát hordozó tumorsejtek alakulhatnak ki. A HIF-1 által indukált adhéziós molekula expressziója segíti a kitapadásra képes daganatsejt kialakulását, mely létrejöttének indikátora az ôrszemnyirokcsomópozitivitás. Az utóbbi évek során bevezetett új terápiás eljárások hatékonysága számos ok miatt korlátozott. A mutáns sejtek pusztításán alapuló gyógyszerek hatékonyságát véleményem szerint az határozza meg, hogy a daganaton belül milyen a vad típusú és a mutáns sejtek egymáshoz viszonyított aránya. Gyógyulást csak akkor érhetünk el, ha a daganatban nincs vad típusú sejt, amibôl a daganat a leírt mechanizmus segítségével, új, más tulajdonságú, terápiarezisztens mutáns sejteket tud képezni. Az immuntolerancia csökkentésén alapuló terápia az esetek 20–25%-ánál eredményez kiváló hatást. A betegek 75–80%-ánál a hatás elmaradását véleményem szerint két okra lehet visszavezetni. A tumoros szervezetben a daganat mérete miatt a tolerancia alól felszabadult immunsejtek hatása elmaradhat a tumorsejtek immunsejtekhez viszonyított arányeltolódása miatt. Ha a tumorsejtek száma többszörösen meghaladja az immunvédelemben részt vevô aktív sejtek számát, a tolerancia felfüggesztése nem elegendô, mert a nagy daganatban több az újonnan keletkezett sejtek száma, mint az elpusztultaké (a daganatsejt pusztulása tumorsejt-immunsejt reakció eredménye). Hatékony kezelés esetén az immunsejtek által elpusztított tumorsejtek számának nagyobbnak kell lenni az újonnan keletkezôknél. A logikus feltételezést alátámasztó pontos adatok hiányoznak. A feltételezéssel azonban összecseng az a javaslat, amely az elôrehaladott melanoma progresszióját jellemzô laktát dehidrogenáz aktivitást az ipilimumabkezelés szelekciós kritériumaként javasolja alkalmazni (37). A hatékonyság elmaradásának másik tényezôje lehet, hogy az immunsejtek nem ismerik föl a daganatsejteket, nem túlzott toleranciáról, hanem az aktív immunvédelmet nyújtó sejtek hiányáról van szó (38). Számos daganat vonatkozásában többféle próbálkozás van az aktív immunterápia létrehozására tumorvakcinákkal, dendritikus alapú immunizálással (38, 39).



HUNYADI: A


Napjainkban elfogadott, hogy a hypoxia fokozza a tumornövekedést, az angiogenesist, és csökkenti a kemo- és radioterápia hatékonyságát (40). Feltételezhetô, hogy az oxigenizáltság növelése ellenkezô hatású. A hyperbaricus oxigénterápiát szolid tumorok radioterápiájának jobb eredményessége (41), valamint a radioterápia által okozott károsodás regenerálása céljából egyaránt alkalmazzák (42, 43).

105

A szolid tumorok növekedése nagymértékben függ az oxigén- és tápanyag-ellátottságuktól. A malignizálódás ütemét a hypoxiás-normoxiás ciklusok sûrûsége befolyásolja. A HIF-1-molekuláknak a daganat malignizálódásban betöltött központi szerepe alapján logikus föltételezni, hogy a közeljövôben a daganatok kezelése terén fontos szerepet fog kapni a törekvés az oxigenizáltság és a HIF-reguláció módosítására is (8, 44).

Irodalom 1. Evans SM, Schrlau AE, Chalian A. Oxygen levels in normal and previously irradiated human skin as assessed by EF5 binding. J Invest Dermatol 2006;126:2596-606. 2. Padhani AR, Krohn KA, Lewis JS, Alber M. Imaging oxygenation of human tumours. Eur Radiol 2007;17:861-72. 3. Rezvani RH, Ali N, Nissen LJ, Harfouche G, Verneuil Hd. HIF-1a in Epidermis: Oxygen Sensing, Cutaneous Angiogenesis, Cancer, and Non-Cancer Disorders. Journal of Investigative Dermatology 2011;131:1793-805. 4. Hirschhaeuser F, et al. Lactate: A metabolic key player in cancer. Cancer Res 2011;71:6921-5. 5. Nauta T, van-Hinsbergh VWM, Koolwijk P. Hypoxic Signaling During Tissue Repair and Regenerative Medicine. Int J Mol Sc 2014;15(11):19791–19815. 6. Gillies RJ, Gatenby RA. Hypoxi and adaptive landscapes in the evolutio of carcinogenesis. Cancer Metastasis Rev 2007;26:311-7. 7. Vaupel P, Mayer A. Hypoxia in cancer: significance and impact on clinical outcome. Cancer Metastasis Rev 2007;26:225-39. 8. Wilson W, Hay M. Targeting hypoxia in cancer therapy. Nat Rev Cancer 2011;11:393-410. 9. Koh MY, Powis G. Passing the baton: The HIF switch. Trends Biochem Sci 2012 37(9):364-72. 10. Tóth J. Az oxigenizáció hatása a daganatok biológiai viselkedésére. Orv Hetil 2007 148(30):1415-20. 11. Holmquist-Mengelbier L, et al. Recruitment of HIF-1alpha and HIF-2alpha to common target genes is differentially regulated in neuroblastoma: HIF-2alpha promotes an aggressive phenotype. Cancer Cell 2006;10:413-23. 12. Franovic A, et al. Human cancers converge at the HIF2alpha oncogenic axis. Proc Natl Acad Sci U S A 2009; 106:21306-11. 13. Höckel M, Vaupel P. Tumor hypoxia: definitions and current clinical, biologic, and molecular aspects. J Natl Cancer Inst 2001;3:266-26. 14. Pho L, Grossman D. Melanoma genetics: a review of genetic factors and clinical phenotypes in familial melanoma. Curr Opin Oncol 200618(2):173-9. 15. Debniak T. Familial malignant melanoma - overview. Hered Cancer Clin Pract 2004 2(3):123-9. 16. Brozyna A, Zbytek B, et al. Mechanism of UV-related carcinogenesis and its contribution to nevi/melanoma. Expert Rev Dermatol 2007 2(4):451-69. 17. Goldstein A, Chan M, et al. Features associated with germline CDKN2A mutations: a GenoMEL study of melanoma-prone families from three continents. J Med Genet 2007;44(2):99-106. 18. Duffy D, Iles M, et al. IRF4 variants have age-specific effects on nevus count and predispose to melanoma. Am J Hum Genet 2010;87(1):6-16. 19. Ross A, Sanchez M, et al. Molecular Nevogenesis. Dermatology Research and Practice, 2011. 20. Samuelsen J, Dahl J, et al. Apoptosis induced by the monomers HEMA and TEGDMA involves formation of ROS and differential activation of the MAP-kinases p38, JNK and ERK. Dent Mater 2007;23(1):34-9. 21. Ichii-Nakato N, Takata M, et al. High frequency of

22. 23.

24. 25.

26. 27.

28. 29.

30. 31. 32. 33. 34.

35. 36. 37.

38.

BRAFV600E mutation in acquired nevi and small congenital nevi, but low frequency of mutation in medium-sized congenital nevi. J Invest Dermatol 2006;126(9):2111-8. VanRaamsdonk C, Bezrookove V, et al. Frequent somatic mutations of GNAQ in uveal melanoma and blue naevi. Nature 2009;457(7229):599-602. Sinnberg T, Menzel M, et al. β-Catenin signaling increases during melanoma progression and promotes tumor cell survival and chemoresistance. PLoS One 2011;6(8): e23429. Balázs M, Ádám Z, et al. Chromosomal imbalances in primary and metastatic melanomas revealed by comparative genomic hybridization. Cytometry 2001;46:222-32. Kiszner G, Wichmann B, Nemeth I, et al. Cell cycle analysis can differentiate thin melanomas from dysplastic nevi and reveals accelerated replication in thick melanomas. Virchows Arch 2014 464(5):603-12. Meier F, Will S, Ellwanger U, et al. Metastatic pathways and time courses in the orderly progression of cutaneous melanoma. Br J Dermatol 2002;147(1):62-70. Plótár V, Liszkay G, Ladányi A, Tóth E. New TNM classification (AJCC 2009) and the pathological significance of sentinel lymph node biopsy in malignant melanoma. Magy Onkol 2013;57(2):68-72. Andtbacka RH, Gershenwald JE. Role of sentinel lymph node biopsy in patients with thin melanoma. J Natl Compr Canc Netw 2009;7:308–17. Tomas-Mallebrera L, Rojo-Espana R, Marquima-Vila A, Gimeno-Clemente N, Morales-Suárez-Varela MM. Sentinel lymph node biopsy in patients with melanoma. Actas Derm 2010 101(5):428-36. Vajda A. A melanoma diagnózisa, kezelése az európai interdiszciplináris irányelvek alapján. LAM 2013;23(12): 619-23. Clawson GA, Kimchi E, Patrick SD, et al. Circulating tumor cells in melanoma patients. PLoS One 2012;7(7): 41052. Pardoll D. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nature Reviews Cancer 2012;12:252-64. Liszkay G. Vemurafenib (Zelboraf) a melanoma terápiájában. Magyar Onkológia 2013;57:110-3. Wafula P, Teles A, Schumacher A, et al. PD-1 but not CTLA-4 blockage abrogates the protective effect of regulatory T cells in a pregnancy murine model. Am J Reprod Immunol 2009;62:283-92. Guleria I, Khosroshahi A, Ansari M, et al. A critical role for the programmed death ligand 1 in fetomaternal tolerance. J Exp Med 2005;202(2):231-7. Brahmer J, Tykodi S, Chow L, et al. Safety and Activity of Anti-PD-L1 Antibody in Patients with Advanced Cancer. N Engl J Med 2012;366:2455-65. Kelderman S, Heemskerk B, van-Tinteren H, et al. Lactate dehydrogenase as a selection criterion for ipilimumab treatment in metastatic melanoma. Cancer Immunol Immunother 2014;63(5):449-58. Oshita C, Takikawa M, Kume A, et al. Dendritic cell-based vaccination in metastatic melanoma patients: phase II clinical trial. Oncol Rep 2012;28(4):1131-8. LAM 2015;25(3):97–106.

Az alábbi dokumentumot magáncélra töltötték le az eLitMed.hu webportálról. A dokumentum felhasználása a szerzôi jog szabályozása alá esik.


106


39. Hunyadi J, András C, Szabó I, et al. Autologous Dendritic cell based adoptive immunotherapy of patients with colorectal cancer - A phase I-II study. Pathol Oncol Res, 2013. 40. Brizel D, Lin S, Johnson J, Brooks J, Dewhirst M, Piantadosi C. The mechanisms by which hyperbaric oxygen and carbogen improve tumor oxygenation. Br J Cancer 1995; 72:1120-4. 41. Al-Waili N, Butler G, Beale J, Hamilton R, Lee B, Lucas P. Hyperbaric oxygen and malignancies: a potential role in radiotherapy, chemotherapy, tumor surgery and phototherapy. Med Sci Monit 2005;11:279-89. 42. Feldmeier J, Hampson N. A systemic review of the literature reporting the application of hyperbaric oxygen prevention and treatment of delayed radiation injury:an evidence-based approach. Undersa Hyperbar Med 2002; 29:4-30. 43. Raa A, Stansberg C, Steen V, Bjerkvig R, Reed R, Stuhr L. Hyperoxia retards growth and induces apoptosis and loss

44. 45. 46.

47. 48.

KÖZLEMÉNY

of glands and blood vessels in DMBA-induced rat mammary tumors. BMC Cancer 2007;7(23). doi:10.1186/14712407-1187-1123. Semenza GL. HIF-1 mediates metabolic responses to intratumoral hypoxia and oncogenic mutations. The Journal of Clinical Investigation 2013;123 (9):3664-71. Saltzman DJ, Toth A, Tsai AG. Oxygen tension distribution in postcapillary venules in resting skeletal muscle. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2003;285(H):1980-5. Roy S, Khanna S, Wallace WA. Characterization of perceived hyperoxia in isolated primary cardiac fibroblasts and in the reoxygenated heart. J Biol Chem 2003;278: 47129-35. Hemphill JC, Smith WS, Sonne DC. Relationship between brain tissue oxygen tension and CT perfusion: feasibility and initial results. AJNR Am J Neuroradiol 2005;26:1095-100. Nwaigwe CI, Roche MA, Grinberg O. Effect of hyperventilation on brain tissue oxygenation and cerebrovenous PO2 in rats. Brain Res 2000;868:150-6.

HÍR Májbetegekért Alapítvány Egyesített Szent István – Szent László Kórház Hepatológia, Szt. László Kórház Bejegyezve: Fôv. Bír. 60492/96 • OTP Bank: 11709002-20095998 • Adószám: 18227743-2-43 Telefon (36-1) 455 8228 • Fax: (36-1) 455 8117 • e-mail: [email protected] Székhely: 1097 Budapest, Albert Flórián út 5–7. • Levelezési cím: 1751 Budapest, Pf. 192.

20. MÁJNAP Dr. Telegdy László emlékére Egynapos akkreditált továbbképzô konferencia háziorvosok, gasztroenterológusok és minden érdeklôdô számára Idôpont: Helyszín:

2015. május 8., péntek, 8.30–16.00 Aesculap Akadémia 1115 Budapest, Halmi u. 20–22.

Elnök: Program: 09.00–09.15

Prof. dr. Nemesánszky Elemér

Megemlékezés dr. Telegdy Lászlóról, a Májbetegekért Alapítvány elnökérôl (prof. dr. Nemesánszky Elemér, Szt. János Kórház) 09.15–09.45 Primer biliaris cirrhosis: a felismerés, a kezelés és a gondozás aktuális kérdései (prof. dr. Nemesánszky Elemér, Szt. János Kórház) 09.45–10.15 A primer szklerotizáló cholangitis kezelése (gyógyszeres kezeléssel kapcsolatos álláspont, endoszkópos kezelés) (dr. Péter Zoltán PhD, Semmelweis Egyetem, II. Sz. Belgyógyászati Klinika) 10.15–10.45 Májbetegségek extrahepaticus manifesztációi (dr. Pusztay Margit, Szt. János Kórház) 10.45–11.00 Kávészünet 11.00–11.30 A giardiasis epidemiológiája, diagnosztikája (prof. dr. Rókusz László, MH., Egészségügyi Központ, Honvédkórház) 11.30–12.00 Májbetegség és mûtéti anesztézia (kockázatok, lehetôségek) (dr. Fazekas János PhD, Semmelweis Egyetem, Sebészeti és Transzplantációs Klinika) 12.00–12.30 Májtranszplantáció Magyarországon Eurotransplant-tagként (prof. dr. Kóbori László, Semmelweis Egyetem, Sebészeti és Transzplantációs Klinika) 12.30–13.30 Ebédszünet 13.30–14.00 A HBV reaktivációja (oka, gyakorisága, megelôzése, kezelése) (dr. Horváth Gábor PhD, Budai Hepatológiai Centrum) 14.00–14.30 Krónikus vírushepatitisek kezelési lehetôségei és reményei (dr. Makara Mihály, Egyesített Szt. István és Szt. László Kórház) 14.00–14.30 Krónikus E-vírus hepatitis (prof. dr. Szalay Ferenc, Semmelweis Egyetem, I. Sz. Belgyógyászati Klinika) 15.00–15.30 Tesztvizsga Részvételi díj: 5000 Ft+áfa (elôre jelentkezés esetén) 6000 Ft+áfa (helyszínen) Jelentkezés: Villert Edit Villert Mónika (06-30) 469-0105 (06-30) 275-1181 [email protected] [email protected]


A szöveti hypoxia szerepe a szövetregenerációban és a rosszindulatú tumorok egyre agresszívebb fenotípusának kialakulásában

Recommend Documents