A sepsis pathophysiologiája
Dr. Fülesdi Béla DEOEC AITT
SIRS és sepsis
• • • • • •
SIRS
Sepsis
ha az alábbi tünetek közül 2 fennáll:
ha az alábbi tünetek közül 2 fennáll:
Láz vagy hypothermia: a maghőmérséklet ≥38° C , vagy ≤36° C Tachypnoe: a légzésszám 20/ perc, vagy magasabb Tachycardia: a szívfrekvencia ≥90 /perc, ha a beteg korábban nem volt tachycardiás. Fehérvérsejt szám: ≥12 G/l vagy ≤4 G/l, vagy az éretlen sejtalakok száma ≥ 10%. Hyperglycaemia jelentkezése nem diabeteses betegben Emelkedett gyulladásos markerek (PCT, CRP)
különböző, a szervezetet ért inzultusokra adott generalizált gyulladásos válasz
• • • • • •
Láz vagy hypothermia: a maghőmérséklet ≥38° C , vagy ≤36° C Tachypnoe: a légzésszám 20/ perc, vagy magasabb Tachycardia: a szívfrekvencia ≥90 /perc, ha a beteg korábban nem volt tachycardiás. Fehérvérsejt szám: ≥12 G/l vagy ≤4 G/l, vagy az éretlen sejtalakok száma ≥ 10%. Hyperglycaemia jelentkezése nem diabeteses betegben Emelkedett gyulladásos markerek (PCT, CRP)
Infekcióra adott gyulladásos válasz
Súlyos sepsis • Kardiovaszkuláris diszfunkció: a MAP 60 Hgmm és/ vagy sikeres folyadék-reszuszcitációs válasz ellenére vazopresszor igény van. • Légzési elégelenség: a PaO2/FiO2 arány 300 alatti (ha nem áll fenn pneumonia), illetve 200 alatti (ha pneumonia is van). • Vesefunkció károsodás: a vizelet kiválasztás több mint két órán át 0.5 mL/kg/óra alatti, a serum creatinin szint megduplázódik. • Hematológiai eltérések: thrombocitopénia (≤ 80 G/l), vagy a betegség kezdete óta 50% -ot meghaladó csökkenés. • Metabolikus acidózis: a pH 7.30 alatti, a plazma laktát szintje a laboratóriumi normálérték felső határának 1,5-szerese.
Az infekciós gócok megoszlása szepszisben Húgyúti Intravascularis eszköz
14%
25%
3% 4% 6%
Gastrointestinalis Légutak Bőr-és lágyrész
9%
16% 11%
12%
Epeút Endocaditis Egyéb Ismeretlen
A szepszist okozó kórokozók arányának változása időben (USA)
Közös pathophysiologiai út
Multiple Organ Dysfunction Syndrome
A lefolyás a comorbiditástól és a súlyosságtól is függ Típusos lefolyás egészséges emberben
Lefolyás Idős, komorbid emberben
Lefolyás ismétlődő infekciók esetén
Citokinek és szepszis
A citokinek vascularis hatásai
Holmes C L et al. Chest 2003;124:1103-1115
Kapilláris okklúzió
A gyulladásos mediátorok és biomarkerek szepszisben. Diagnosztika? • Interleukin -1, -6, -8, 10 • TNF α • CRP • Procalcitonin: szenzitivebb és koraibb, mint a többi, tartósabb is
„Mikrocirkulációs és mitokondriális distressz szindróma”
Ince et al. Crit Care 2005;9(Suppl. 4.) S13-S19)
A mikrocirkuláció céljai: • Szubsztráttal való ellátás (O2, tápanyag) • A metabolitok eltávolítása • Fő tényező: a funkcionális kapilláris denzitás
A mikrocirkuláció sepsisben Heterogén kapilláris perfúzió • Konvekciós zavar – Patogén specifikus – Kapilláris okklúzió miatt • Merev Leu, vvt • Thr és fibrin alvadék • Endoteliális sejtdúzzadás
– Perifériás vazokonstriktor adás
• Diffúziós zavar: – Az előbbiből következően – Kapilláris leak (diffúziós távolság nő)
Patogén specifikus • Az egyes patogének más-más receptort aktiválnak és máshol fejtik ki az elsődleges hatást: – Lipid A (G-)→TLR 4→ TNFα aktiváció→ venula keringési zavar (Klintmann Ann Surg 2004)
– G (+): lipoteichoic acid→ TLR 2→NF-kB→PAI-1, Ciklooxigenáz-2, iNOS
A kapilláris „szita” (leak) • Fő oka, hogy az endoteliális sejtek nem képesek dinamikusan nyitni-zárni a junkciókat • Endotél szerepe: VEGF emelkedett szintje • ANP: a leakage ellen hat – Gátolja ez endoteliális cadherin, β-catenin szintek változásait – Csökkenti a TNF-α szintet – A NF-kB szintet csökkenti
Perifériás vazokonstriktor adása
A második védvonal: a mitochondrium
Az NO lehetséges forrásai sepsisben • Az aktivált gyulladásos sejtek termelik • A hypoperfúzió fázisában: endothel – Citokinek vagy – Hypoxia hatására
• Van mitochondrialis NO termelés is (mNOS)
Mi az NO funkciója sepsisben? • Átdiffundál a kapillárison (kb. olyan gyorsan, mint az oxigén) • Lassítja a proximalis sejtek mitochondriumaiban a citochrom oxidázt (IV. komplex) → itt kevesebb O2 igény lesz→ több jut a távolabbi sejtekhez. • Minimális háztartáshoz szükséges mennyiségű ATP keletkezése minden sejtben
Mi történik, ha leáll a citokróm oxidáz? • ROS irányába tolódik • H2O2: – Normálisan vízzé alakulna – Túlkínálatkor: RNS-t képez
Reactive nitrogen species (RNS) • A legtoxikusabb a peroxinitrit • A superoxid anion és az NO reakciójából születik • Normálisan: az endogén antioxidáns gyorsan átalakítja a superoxid aniotnt H2O2-vé • Kóros körülmények között (ha sok az NO): a superoxid és az NO közötti reakció sokkal gyorsabban zajlik→ felgyorsul a peroxinitrit-képződés • RNS hatásai: oxidáló, nitroziláló és nitráló hatású (fehérjék, aminosavak) • Ha tehát magas az NO szint a mitochondriumban: – Alacsonyabb ugyan az O2 igény (IV komplex gátlás) – De nagyobb mennyiségű RNS is keletkezik Egyértelmű a kapcsolat a ROS és RNS-aktivitás és a kimenetel között
Az elszabaduló NO tehát kétélű fegyver: • Csökkenti az oxigén igényt • De! növeli a reaktiv oxigén és nitrogén szabadgyök képződést
A mitochondriális funkció és a sepsis súlyosság összefüggése
Mitokondriális Csipkerózsikaálom súlyos szepszisben Early sepsis
Crit. Care 2010
Late sepsis
J Crit.Care 2011
A gyulladásos mediátorok mennyiségének és hatásának csökkentése • • • •
Endotoxin ellenes monoklonalis antitestek: NEM TNFα elleni monoklonalis ellenanyagok: NEM Interleukinok hatásának befolyásolása: NEM Arachidonsav-anyagcsere módosítása (ibuprofen): NEM • Corticosteroidok: – a rövidtávú nagydózisú corticosteroid-kezelés (30 mg/ttkg) NEM ajánlott – "elhúzódó" szeptikus sokk: alacsony dózisú steroid (100 mg telítés, majd 0,18 mg/ttkg/óra iv., 5 napig)
• Oxigénszabadgyök –fogók: NAC, szelén: NEM • Xantinszármazékok (pentoxyphyllin) :NEM • Extracorporalis kezelések ilyen indikációban: NEM
Immunológiai alapú terápiák hatásossága klinikai vizsgálatokban
