A polipill stratégia értéke a cardiovascularis prevencióban Prof. Kékes Ede (Budapest) Yusuf 2002 ben (1) a Lancet-ben kifejtette véleményét - az akkor ismert nagy nemzetközi tanulmányok elemzése után - hogy a béta blokkolók 25%-kal, az aspirin 25%-al, az ACE inhibitorok 25%-al és a lipid csökkentő statinok pedig 30%-kal képesek a cardiovascularis események ( AM)I, CV halál, stroke) relatív rizikóját csökkenteni Ebben az irásában fejtette ki, hogy amennyibe4en ezen szereket e4együttesen adjuk, akkor lehetőség nyilik arra, hogy ezen életet veszélyeztető.esemlnyeket kivédjük és az élettartamot megnyújtsuk 1 táblázat.
1 táblázat Amikor Wald és Low 2003-ban (2) felvetették , hogy a secunder prevenció vonatkozásában olyan tablettát kell összeállítani, melyben egy statin, ACE inhibitor (vagy ARB) és antithrombocyta szer együttesen van jelen, akkor ezt a ma aktuális ténnyé vált polipill kezelési stratégia igazi indításának tekinthetjük ,Ward és Low közölték az első gyakorlati megoldást a Yusuf által 2002-ben jelzett koncepció alapján a poypill stratégia kérdésében. Az elméleti megfontolások után 10 koleszterin csökkentéssel, illetve vérnyomáscsökkentéssel foglalkozó , megbizható – előzetesen publikált – vizsgálatot, valamint 15 antithrombocyta kezeléssel foglalkozó metaanalysist elemeztek a gyógyszer illetve azok dózisainak kiválasztása érdekében.. A polypill tabletta 10 mg atorvastatin, vagy 40 mg simvastatin , 3 antihypertenziv szer standard dózisának felét ( ACEI, vagy ARB, bétablokkoló és thiazid 12,5mg), folsavat, valamint 75-100 mg aspirint tartalmazott. Kiválasztottak 100 férfit és nőt tartós megfigyelésre. Kontroll a vizsgálatokból adódott. 55 év feletti egyéneknél. Elemezésre a Markov modelt használták ( végzetes és nem végzetes IHD, valamint stroke) Az eredményeket az 2. táblázatban mutatjuk be. Eredményeik arra utaltak, hogy ezen terápiás stratégia mellett minden harmadik egyén 11-12 év távlatában mentesül a coronaia betegségtől illetve a stroke-tól IHD esemény
stroke
RISK FAKTOR
GYÓGYSZER
CSÖKKENÉS
LDL KOL
1.8mmol/l
61
17
Vérnyomás
statin 3 antihyp szer fél dózis
11 Hgmm DBP
46
63
Homocystein
Fols 0.8mg/d
3umol/l
16
24
Thrombocyta
ASPIRIN
nincs adat
32
16
88
80
%-os csökkenés
Összes együtt
%-os csökkenés
2.táblázat. Wald és Low összeállitása és a CV esemény csökkenés mértéke
Hosszabb szünet után Az Indian Polycap study (TIPS) (3)jelentette a következő állomást, melyet 2009 ben publikáltak Ebben a vizsgálatban Indiában 2053 , 45-80 év közötti egyén vett részt, akiinél addig CV esemény nem fordult e4lő, de egy CV rizikófaktoruk vollt.. A vizsgálat egyik csoportja 432 egyén polypill tabl-t kapott melyben a HTZ 12,5mg, ramipril 5 mg, atenolol 50 mg, simvastatin 20 mg és aszpirin 100 mg szerepelt. Másik 8 csoportot is képeztek, melyekben az aszpirin (205) simvastatin (202) thiazid(205), HTZ+ACEI (209) HTZ+bétabl (207),ACEI+ bétabl(205), ACEI+HTZ+Bétabl (204), ACEI+HTZ+Bétabl+aszpirin(204) volt a gyógyszerkonbinációban. A megfigyelés arra irányult hogy 16 héten keresztül követve a résztvevőket hogyan változott a vérnyomás, a lipid profil és hány mellékhatás és milyen formában következett be.Az ellenőrzéseket igen magas százalékban hajtották végre ( 81 és 96 % között a 9 csoportban Az eredmények azt jelezték, hogy a polypill megoldás hozta 16 hét alatt a legjobb vérnyomás értékeket, a lipid profil általában egyezett a sztatin kezelésben részesülök eredményével, de a diabeteses egyénekben még itt is kezvezőbb változást észleltek. A rizikó státusz összehasonlítása a Wald-Low (1) nál alkalmazott módszerrel történt a mgbizható metaanalysisek felhasználásával, a különbség csak annyi volt hogy itt kisebb méretű vérnyomás és LDL koleszterin csökkenés következett be és ennek megfelelően lettek alacsonyabb rizikó csökkentési értékek A WHO 2002-ben kinyilvánitotta, hogy a négy komponensű kombinációból álló tabletta egyértelműen várható, hogy képes a cardiovascularis rizikót kb 75%-al csökkenteni azon egyéneknél, akiknál vascularis betegség áll fenn. Ez nagyon erősitette a módszer alkalmazását a primer/ secunder prevenció területén Kétségtelen, hogy a nagy rizikójú egyéneknél nagyon sikerre lehet számitani (4,5) A legnagyobb nemzetközi összfogással készült tanulmány a kettős vak , placebo kontrollos CONSERT vizsgálat (6) volt, melyben 21 ausztrál 8 brazil, 12 Új Zeelandi, 109 indiai, 13 amerikai, 113 angol és 102 holland egyén (összesen 378) vett részt. Az egyének beválasztása úgy történt, hogy minden olyan 18 év feletti egyén bekerült, akiknél a Framingham rizikó score 7,5 % felett volt ( 5 év távlatában), illletve akiknél a BMI 30 kgm2 feletti, a haskörfogat 102/88 cm feletti (férfi/nő), az éhomi vércukor 5.6-7mmol/l között van, akinél korai családi előzmény szerepelt és akiknél a vesefunkció kóros volt ( CFR 60 m/perc alatt) A polypill tabl 75 mg aspirint, 10 mg lisinoprilt, 12,5 mg thiazidot, és 20 mg simvastatint tartalmazott szemben a plabeco tablettával. 12 hétig történt a vizsgálat. Az értékelés során a bekövetkezett változásokat ( vérnyomás, lipid szint csökkenés, valamint aspirini hatás ) a nemzetközi adatokhoz viszonyitva értékelték, melynek alapja az volt., hogy 1mmol/l LDL koleszterin csökkenés 42 %-al, 10 Hgmm SBP esés 22 %-al és az aspirin adása 20 %-al csökkenti a CV rizikót. 3 táblázat (7,8,9)
Változás jellemző ráta Vérnyomá 10 Hgmm scsökkenés SBP 0.8 Kolesterin mmol/l csökkentés LDL nem ASPIRIN mérhető Együttes kezelés
I H D 22 % 35 % 20 % 60 %
Nagy eseményk özepes risk/ ország
41%
41%
26%
Kezelt No 5 év egy esemény kivédése KROr 40 29% egyén
23%
0%
26%
27%
8%
13%
46%
53%
Isch. Vérzés stroke stroke
17% 62%
veszély 18%
Nagy esemény nagy risk /ország
40 egyén 125 egyén 18 egyén
Kezelt No 5 év egy eseményk ivédése NROr 9 egyén 9 egyén 20egyén 4egyén
3. táblázat A Consort polypill stratégián alapuló kettős vak-placebo-kontrollos vizsgálat főbb megállapitásai
A 4. táblázatban összefoglaljuk az eddigi megbízható tanulmányok eredményeinek összehasonlítását
Szerző
Malekzadeh 2010
Összetétel simvastatin 40, 3 féldózisú.antihy p .szer , bétabl, aszpirin 75 simvastatin 20HTZ 12,5 ramipril5 atenolol 50 aszpirin 100 atenolol5 atorvastatin 20 HTZ 12,5 enalapril 2,5 aspirin 81mg
CONSORT 2011
simvastatin 20 HTZ 12,5 lisinopril 10 aspirin 75
WaldLow 2002
TIPS 2009
RR esés
LDL alap
130/90 Hgmm
20/11 Hgmm
1,8 4.8 mmol/ mmol/l l
Sid e eff félb emar adt 2%
134/85 Hgmm
7/6 Hgmm
0.7 3.0 mmol/ mmol/l l
ninc s adat
128/79 HGmm
5/2 Hgmm
0.5 3.0 mmol/ mmol/l l
ninc s adat félb
5/2 Hgmm
0.8 3.0 mmol/ mmol/l l
RR alap
134/80 1Hgmm
LD L esés
emarad t 5%
Risk csökk
Risk csökk
CVD 80%
stroke 74%
CVD 62%
stroke 48%
CVD 34%
stroke 21%
CVD 60%
stroke 56 %
4. táblázat A legismertebb polypill stratégián alapuló vizsgálatok eredményei RR vérnyomás, alap=alapérték, Sied eff =mellékhatás, Csökk% csökkenés (2.3,6,10) A klasszikus polypill típusú preventiv kezelési stratégia mellett az utóbbi egy évtizedben elterjedt a semi-polypill terápiás stratégia alkalmazása, melynek lényege az volt, hogy a kombinált antihypertenziv szereknél fix kombinációkat ( RAAS gátlás+ diuretikum, vagy RAAS gátlás és amlodipin) alkalmaztak és ehhez csatoltak antilipid kezelést ( sztatint) valamint adott esetben antithrombocyta szert ( aszpirin, vagy clopidogrel) Ezzel párhuzamosan megindult egy olyan formula előállítása is,ahol egy kalcium antagonistát ( amlodipin) sztatinnal kombináltak ( Caduit,,Amlator). Ezen kombinált kezelések valójában leutánozták az eredeti polypill stratégiát azzal a kivétellel, hogy a bétablokkolók a 2005-s ellenük indított „támadás” miatt kissé háttérbe szorultak, Feltehetően , hogy ezen utóbbi helyzet is változni fog,mert a vasodilatátor hatású bétablokkolók előretörése teljese4n átalakította a róluk kialakult véleményt (11) Megindultak ebben a vonatkozásban is a klinikai vizsgálatok . A kombinált antilipid és antihypertenziv kezelés sikerének legmeggyözöbb bizonyitékát az ASCOT LLA vizsgálat (12) adta, ahol az ACE inhibitor+ amlodipin kombinációhoz csatolt atorvastatin 36%-kal nagyobb méretű csökkenést eredményezett a végzetes cardiovascularis eseményekben, mint a "tiszta" antihypertenziv terápia Nem véletlen, hogy a World Heart Federation 2008- as állásfoglalásában rögzíti, hogy a polipill stratégia elérte a klinikai tesztelés fázisát (13) Ugyanilyen sikernek könyvelhető el a Gemini vizsgálat is, (atorvastatin + amlodipin kombináció) (14), ahol 1220 dislipidemiában szenvedő hypertoniás beteg esetében a kombinált kezeléssel a betegek 51.9% ában kettős (vérnyomás és LDL koleszterin ) célértéket értek el. Ezért vetik fel ma már a kérdést úgy, hogy a gondos odafigyelés, vagy intervenció kapcsán milyen nagymértékben lehet csökkenteni a vérnyomás és LDL koleszterin értékeket A kettős célértékre törekvés a hagyományos kezelési formánál 14,1%, míg a kiemelt odafigyelés intervencios eljárásoknál 25,4%-ra emelhető. Ezzel párhuzamosan szignifikánsan csökken a CV események előfordulása Az utóbbi időben az is tisztázodott,
nem mindig milyen sztatin alkalmazunk előtérbe került az aotrvastatin é a rosuvastatin erősebb preventiov hatása, melyet az ASCOT LLA (12)mellett a GREACE (15) ás a JUPITER(16) vizsgálat is igazolt. Hazánkban az OPAL program keretében (16) inditottunk el egy több támadás-pontú (antilipid, + antihypertenziv + antithrombocyta) kezelést közepes, vagy nagy kardiovaszkuláris kockázattal rendelkező hypertoniás betegekben .A vizsgálat célkitűzése annak bizonyítása, hogy a speciálisan összeállított kombinált kezelés sikeresen oldja meg a hypertonia betegségben a célvérnyomás elérését még akkor is, ha ahhoz veszélyes rizikófaktorok (lipid anyagcserezavar, metabolikus szindróma, vagy 2-es típusú diabetes) társulnak, illetve sikeresen tudja elérni a normális, vagy optimális vérnyomás szintet és a lipid célértékeket és ezáltal kezdvezően befolyásolni a cardiovascularis kockázatot. A vizsgálat keretében egy fix antihypertenziv kombinációt (lisonorm= lisinopril 10-20mg+amlodipin 510mg) nsztatint ( atorvastatin ) és antithrombocyta kezelést ( aspirin, vagy clopidogrel) adtunk 2 éven keresztül . 2 év alatt a szisztolés vérnyomás 27 Hgmm-t, az össz koleszterin érték 1,73 mmol/l –t csökkent. Kontrollcsoportot az Éljen 140/90 Hgmm alatt mozgalom keretében észlelt standard terápiára beállitott betegek képviselik Az 5 éves megfigyelés lehetővé teszik a CV események kialakulásának exakt mérését 3 év múlva Irodalom 1. Yusuf, S.: Two decades of progress in preventing vascular disease. Lancet, 2002, 360, 2–3. 2. Wald, N. J., Law, M. R.: A strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80%. BMJ, 2003, 326, 1419. 3. Yusuf S, Pais P, Afzal R, Xavier D, Teo K, Eikelboom J, Sigamani A, Mohan V, Gupta R, Thomas N; The Indian Polycap Study (TIPS). Effects of a polypill (Polycap) on risk factors in middle-aged individuals without cardiovascular disease (TIPS): a phase II, double-blind, randomized trial. Lancet. 2009;373:1341–135 4. World Health Organization (2002) Secondary prevention of non-communicable disease in low and middle income countries through community-based and health service interventions. World Health Organization - Wellcome Trust meeting report 1 - 3 August 2001, Geneva. 5. World Health Organization (2002) The World Health Report 2002. In: Reducing risks,promoting healthy life WHO, editor. Geneva: WHO. 6. PILL Collaborative Group (2011) An International Randomised Placebo-Controlled Trial of a Four-Component Combination Pill (“Polypill”) in People with Raised Cardiovascular Risk. PLoS ONE 6(5): e19857. doi:10.1371/journal.pone.0019857 (editor James M. Wright, University of British Columbia, Canada) 7. Law MR, Morris JK, Wald NJ (2009) Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. British Medical Journal. 338. 8. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration (2005) Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 366: 1267–1278. Find this article online 9. Antithrombotic Trialists Collaboration (2009) Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. The Lancet 373: 1849–1860. Find this article online 10. Malekzadeh F, Marshall T, Pourshams A, Gharravi M, Aslani A, et al. (2010) A pilot double-blind randomised placebocontrolled trial of the effects of fixed-dose combination therapy (‘polypill’) on cardiovascular risk factors. International Journal of Clinical Practise 64: 1220–1227 11. Kékes E. A kombinált antihypertenziv és antilipid kezelés, mint a polipill preventive
stratégiam egyik pillére a nagy cardiovascularis rizikójú egyénekben Orv Hetil 2008149:1827-1837 12. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, Wedel H, et al; ASCOT investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial -- Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2003;361:1149-1158. 13. World Heart Federation. Polypill reaches clinical testing phase [press release]. May 19, 2008. http://www.worldheart.org/press/press-releases/news-details/article/polypillreaches-clinical-testing-phase-1/ 14. Neutel, J., LaSalle, J., Berman, L. et al. Dual goal attainment with amlodipine/atorvastatin single pill in a broad range of patients: results from the GEMINI study. Am. J. Hypertens., 2004, 17, Suppl. A:184-188. 15. Mikhailidis, D. P., Wierzbicki, A. S.: The GREek Atorvastatin and Coronary-HeartDisease Evaluation (GREACE) Study. Curr. Med. Res. Opin., 2002,18, 215-219. 16. Ridker PM.,Buring JE, Rifai N.,Cook NR Development and Validation of Improved Algorithms for the Assessment of Global Cardiovascular Risk in Women The Reynolds Risk Score JAMA. 2007;297:611-619 17. Kékes E. Optimális kardiovascularis rizikócsökkentés atorvastatin és amlodipin+ lisinopril kombinációval Opal program Két év Eredmények tanulságok HTSZ 2011 10: 11-16
