A gesztációs diabétesz, mint a 2-es típusú diabétesz és a metabolikus szindróma előfutára

A gesztációs diabétesz, mint a 2-es típusú diabétesz és a metabolikus szindróma előfutára Doktori értekezés

Dr. Madarász Eszter Semmelweis Egyetem Klinikai Orvostudományok Doktori Iskola

Témavezető: Dr. Kerényi Zsuzsa, főorvos, az orvostudományok kandidátusa Hivatalos bírálók: Dr. Somogyi Anikó, egyetemi tanár, az MTA doktora Dr. Hidvégi Tibor, osztályvezető főorvos, Ph.D. Szigorlati bizottság elnöke: Szigorlati bizottság tagjai:

Prof. Dr. Gerő László, az MTA doktora Prof. Dr. Farsang Csaba, az MTA doktora Dr. Hosszúfalusi Nóra Ph.D.

Budapest 2009

TARTALOMJEGYZÉK RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE ...................................................................................................................2 1. BEVEZETÉS ..........................................................................................................................................3 1.1 A GESZTÁCIÓS DIABÉTESZ DEFINÍCIÓJA, ELŐFORDULÁSA, JELENTŐSÉGE ............................................3 1.2 A GESZTÁCIÓS DIABÉTESZ SZÜLÉST KÖVETŐEN JELENTKEZŐ SZÖVŐDMÉNYEI ...................................4 1.2.1 Szénhidrátanyagcsere-zavar ......................................................................................................4 1.2.2 „Klasszikus” kardiovaszkuláris rizikófaktorok..........................................................................8 1.2.3 Újabb kardiovaszkuláris rizikófaktorok...................................................................................11 1.2.4 Metabolikus szindróma ............................................................................................................17 2. CÉLKITŰZÉSEK ................................................................................................................................21 3. MÓDSZEREK ......................................................................................................................................22 3.1 VIZSGÁLT SZEMÉLYEK .....................................................................................................................22 3.2 VIZSGÁLATI TERV .............................................................................................................................25 3.2.1 Laboratóriumi vizsgálatok .......................................................................................................25 3.2.2 Egyéb vizsgálatok.....................................................................................................................27 3.2.3 A metabolikus szindróma .........................................................................................................28 3.2.4 Statisztikai elemzés...................................................................................................................28 4. EREDMÉNYEK...................................................................................................................................30 4.1 A SZÉNHIDRÁTANYAGCSERE-ZAVAR TERHESSÉG ALATTI PREDIKTORAI ...........................................32 4.2 SZÉNHIDRÁTANYAGCSERE-ZAVAR GESZTÁCIÓS DIABÉTESZT KÖVETŐEN .........................................32 4.3 KARDIOVASZKULÁRIS RIZIKÓFAKTOROK SZÜLÉST KÖVETŐEN .........................................................35 4.4 SZEMÉSZETI ÉS NEUROPÁTIA VIZSGÁLATOK EREDMÉNYEI................................................................35 4.5 METABOLIKUS SZINDRÓMA ..............................................................................................................37 4.6 LEPTIN ..............................................................................................................................................41 4.6.1 Az éhomi leptin meghatározói, testtömeg-indexre igazítást követően......................................43 4.6.2 A leptin érték oGTT alatti (éhomi – 90 perc) változása ...........................................................43 4.7 ADIPONECTIN ÉS RESISTIN ................................................................................................................48 4.8 OSTEOPROTEGERIN ...........................................................................................................................51 5. MEGBESZÉLÉS ..................................................................................................................................53 5.1 SZÉNHIDRÁTANYAGCSERE-ZAVAR TERHESSÉGET KÖVETŐEN...........................................................53 5.2 METABOLIKUS SZINDRÓMA - KARDIOVASZKULÁRIS RIZIKÓFAKTOROK TERHESSÉGET KÖVETŐEN ...55 5.3 ADIPOCITOKINEK ÉS OSTEOPROTEGERIN ..........................................................................................59 5.3.1 Leptin .......................................................................................................................................59 5.3.2 Adiponectin és resistin .............................................................................................................62 5.3.3 Osteoprotegerin .......................................................................................................................63 6. KÖVETKEZTETÉSEK.......................................................................................................................65 7.1 ÖSSZEFOGLALÁS ...........................................................................................................................67 7.2 SUMMARY.........................................................................................................................................68 9. SAJÁT PUBLIKÁCIÓK JEGYZÉKE ...............................................................................................86 9.1 AZ ÉRTEKEZÉS TÉMÁJÁHOZ KAPCSOLÓDÓ KÖZLEMÉNYEK ...............................................................86 9.2 AZ ÉRTEKEZÉS TÉMÁJÁTÓL FÜGGETLEN KÖZLEMÉNYEK ..................................................................86 9.3 IDÉZHETŐ ELŐADÁSKIVONATOK .......................................................................................................87 10. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS............................................................................................................91

1

Rövidítések jegyzéke ADA ADMA ATP III BMI CARDIA CRP ELISA GDM GI HOMA HOMA2-%β HOMA2-%S IDF IFG IGT IRS LGA Lp(a) MDT MM MS N NB NHANES NO oGTT OPG PAI-1 P-IPG RIA RR S SNP T2DM TG TGF-β1 TNFα W/H WHO

American Diabetes Association Amerikai Diabetes Társaság Aszimmetrikus dimetil-L-arginin Adults Treatment Panel III Body Mass Index Testtömeg-index Coronary Artery Risk Development in Young Adults C-reaktív protein Enzim immunoassay Gesztációs diabétesz Glukóz-intolerancia Homeostasis Model Assessment Homeostasis Model Assessment β-sejt működés Homeostasis Model Assessmentinzulinérzékenység International Diabetes Federation Emelkedett éhomi vércukor Csökkent glukóztolerancia Inzulinrezisztencia szindróma Large for Gestational Age Lipoprotein A Magyar Diabetes Társaság Metabolikus Munkacsoport Metabolikus szindróma Esetszám Nota bene National Health and Examination Survey Nitrogénoxid Orális glukóztolerancia-teszt Osteoprotegerin Plazminogén aktivátor – inhibitor 1 Inositolphosphoglycan P-tipus Radioimmunassay Vérnyomás Supplementum Single nucleotid polimorfizmusok 2-es típusú diabétesz Triglicerid Transforming growth factor β Tumornekrózisfaktor α Waist to hip ratio, derék/csípő-hányados World Health Organization Egészségügyi Világszervezet

2

1. BEVEZETÉS 1.1 A gesztációs diabétesz definíciója, előfordulása, jelentősége A gesztációs diabétesz (GDM) az adott terhesség során jelentkező, vagy először annak kapcsán diagnosztizált szénhidrátanyagcsere-zavar (1). Már 1940 körül megfigyelték, hogy magasabb a magzati és neonatális mortalitás azon asszonyok csoportjában, akiknél a szülést követően diabetes mellitust diagnosztizáltak (2). Az 1950-es években úgy gondolták, hogy a gesztációs diabétesz a terhesség alatti átmeneti állapot, mely kedvezőtlenebb szülési kimenetellel társul, azonban a szülést követően megszűnik (3). Elsőként az 1960-as években O’Sullivan állapította meg, hogy a terhesség során diagnosztizált szénhidrátanyagcsere-zavar növeli a későbbi életszakaszban kialakuló diabétesz kockázatát, és ő határozta meg elsőként a GDM diagnosztikus kritériumait is (4). Napjainkban sincs azonban a gesztációs diabétesznek világszerte egységesen elfogadott diagnosztikus kritériumrendszere. Az irodalomban leggyakrabban az Amerikai Diabetes Társaság, vagy a WHO (World Health Organization) kritériumrendszerét alkalmazzák a GDM kórismézésére (1, 5, 6). Jelenleg hazánkban, az 1999-ben elfogadott WHO kritériumokat ajánlják a gesztációs diabétesz diagnózisára: ismételten ≥ 7 mmol/l éhomi vércukor; és/vagy, ha 75 g oGTT (orális glukóztolerancia-teszt) során a 2 órás vércukorérték ≥ 7,8 mmol/l (6). A gesztációs diabétesz pontos incidenciája nem ismert. Előfordulását jelentősen befolyásolja a vizsgált populáció etnikuma, életkora, a szűrés jellege (teljeskörű vagy rizikószűrés) és a diagnózis

módja (diagnosztikus

vércukorértékek). A gesztációs diabétesz kialakulásának kockázatát növeli a 25, vagy egyes vizsgálatok szerint a 30 év feletti anyai életkor, a 25 ill. 27 kg/m2 feletti testtömeg-index, a nem kaukázusi (fehér) etnikum, cukorbetegség előfordulása az elsőfokú rokonok között, ill. az előző terhességben diagnosztizált GDM (7, 8). (NB: korábbi GDM után valóban gyakoribb lehet a következő terhesség során a szénhidrátanyagcsere-zavar előfordulása, de ezt terminológiailag nem nevezzük gesztációs diabétesznek!) Korábbi hazai adatok szerint a gesztációs diabétesz előfordulása 1,7-7,9 % közötti (9). A legfrissebb magyar, validáltan teljeskörű szűrés eredménye alapján incidenciája 6,4 % - magas. Az asszonyok döntő többsége –

3

elsődlegesen a szülési kor kitolódása miatt – nem tartozik az alacsony kockázatú csoportba (10). Két évtizede még több szerző megkérdőjelezte a gesztációs diabétesz klinikai jelentőségét. Hunter és Milner szerint a GDM olyan diagnózis, amelyhez nem tartozik betegség, Jarrett véleménye szerint pedig gesztációs diabétesz nem létezik (11, 12). Az elmúlt években azonban több, nagy betegszámú obszervációs epidemiológiai, ill. randomizált kontrollált vizsgálat szolgáltatott bizonyítékot arra, hogy a GDM megfelelő kezelése javítja a terhesség kimenetelét (13, 14). Nem kezelt GDM esetekben a makroszómia ill. az LGA (large for gestational age) gyakorisága elérheti akár a 40 %-ot, és gyakrabban fordulnak elő

társult

neonatális komplikációk: hipoglikémia,

hiperbilirubinémia, eritrocitózis, légzési zavarok, vállelakadás (kulcscsonttörés és a brachialis plexus sérülése). Magasabb a császármetszés aránya is a kezelt GDM esetkehez képest (13, 14, 15). A fent említett szövődmények annál gyakrabban jelentkeznek, minél nagyobb a szénhidrát-anyagcsere eltérése az egészségestől (16), így GDM kezelésekor a legfontosabb cél a normoglikémia elérése.

1.2 A gesztációs diabétesz szülést követően jelentkező szövődményei 1.2.1 Szénhidrátanyagcsere-zavar Gesztációs diabéteszt követően, az élet későbbi szakaszában gyakran alakul ki 2-es típusú cukorbetegség (T2DM). Kim és munkatársai 28, korábbi epidemiológiai vizsgálat eredményét áttekintve a 2-es típusú diabétesz GDM-et (6 héttől 28 évig) követő kialakulását 2,6-70 %-nak találták. (1. táblázat) Megállapították, hogy a GDMet követően kialakuló T2DM prevalenciája a szülést követő ötödik évig jelentősen emelkedik, ezt követően már alig változik (17). A gesztációs diabétesz jelentőségét mi sem bizonyítja jobban, mint hogy a Lancet közelmúltban megjelent diabetológiai különszámában ismét foglalkoznak a témával. A University College London kutatóinak metaanalízise szerint a 2-es típusú diabétesz szülést követő előfordulásának kockázata legalább hétszerese a terhessége alatt GDM-től mentes népességhez képest (18). (1. ábra) Munkacsoportunk korábbi vizsgálatában 8 évvel szülést követően 42% volt a T2DM előfordulása (19). Számos, már a gesztációs diabétesszel szövődött terhesség alatt, vagy közvetlenül a szülést követően észlelhető kockázati tényezőről számol be az irodalom, amely előrevetítheti a későbbi életszakaszban kialakuló 2-es típusú diabétesz

4

lehetőségét. A 2-es típusú diabétesz szülést követő 5 éven belüli megjelenésének valószínűségét növeli a GDM diagnózisakor fiatalabb terhességi kor, az idősebb anyai életkor, a GDM diagnózisának felállításakor és a szülést követő első ellenőrzéskor mért magasabb éhomi vércukorérték, az oGTT nagyobb vércukorgörbe alatti területe, a károsodott β-sejt működés, a túlsúly (és elhízás), diabétesz a családi anamnézisben, elsőfokú rokonnál és a korábbi terhességek magasabb száma is (20, 21).

5

1. táblázat Szénhidrátanyagcsere-zavar és diabétesz előfordulása GDM-et követően részben Kim szerint (17) DM: Diabetes mellitus, GI: Glukóz-intolerancia (csökkent glukóztolerancia és emelkedett éhomi vércukor és DM). Követés hossza

GI (%)

DM (%)

N

Szerző

Év

4-8 hét

23,7

8,2

549

Agarwal (22)

2004

5-6 hét

19

9

246

Kjos (23)

1990

6 hét

13,1

8,1

801

Ko (24)

1999

6 hét

34

16

94

Greenberg (25)

1995

3 hónap

25

9

102

Bartha (26)

1999

1-4 hónap

35,9

14,1

1636

Schaefer-Graf (27)

2002

3-6 hónap

22

5

788

Pallardo (28)

1999

3-6 hónap

18,7

3,5

838

Pallardo (29)

2003

1 év

57

19

113

Metzger (30)

1981

1-12 hónap

14

2,1

120

Costa (31)

2000

91

Buchanan (32)

1999

13,3

192

Kousta (33)

1999

47

671

Kjos (34)

1995

11–26 hónap

15,4

1-86 hó

44,8

5 év 6 év

42,4

13,8

352

Albareda (35)

2003

1- 8 év

37,2

24,8

193

Cypryk (36)

2004

7-11 év

42

16

111

Steinhart (37)

1997

2–11 év

34,4

17,4

241

Damm (38)

1992

6-15 év

67,9

40,9

330

Lauenborg (39)

2004

8 év

49%

42%

124

Kerényi (19)

1999

50

615

O’Sullivan (40)

1984

22-28 év

6

1. ábra 2-es típusú diabétesz előfordulásának emelkedett kockázata gesztációs diabéteszt követően a Lancet metaanlízise alapján (18)

X-tengely, logaritmikus skála. A négyzetek a relatív kockázatot, a vízszintes vonalak a 95 %-os konfidencia intervallumot jelölik. Df: szabadságfok *a vizsgálat időpontja nem ismert.

7

1.2.2 „Klasszikus” kardiovaszkuláris rizikófaktorok Csaknem 20 éve születtek meg az első közlemények, melyek a szénhidrát-anyagcsere mellett, a manapság a metabolikus szindróma klasszikus alkotóelemeinek tartott kardiovaszkuláris rizikófaktorokat (mikroalbuminuria, lipidek, derék/csípő-hányados, elhízás) vizsgálták korábban gesztációs diabéteszes asszonyokban. A szülést követően ezeket a markereket kedvezőtlenebbnek találták, az előzőleg GDM csoportban (akár manifeszt diabétesz hiányában is) terhességük alatt GDM-től mentes, kontroll asszonyok adataival összehasonlítva (19, 20, 41, 42, 43). A vizeletben kóros mennyiségben megjelenő albumin, a diabéteszes nefropátia első tünete, ill. szív- és érrendszeri betegségek fontos rizikófaktora. 2-es típusú diabéteszes páciensek esetében - a nefropátiától függetlenül - magasabb kardiovaszkuláris mortalitással társul. Veseszövődményként 5 évnél rövidebb diabétesz tartam esetén ritkán fordul elő (41). 5-8 évvel a szülést követően már gyakrabban fordul elő emelkedett vizelet albumin kiválasztás előzetesen GDM asszonyokban (42, 19). Az 1990-es évek közepétől ismert, hogy GDM-et követően aterogén jellegű zsíranyagcsere-zavar jelentkezhet (20). Emelkedett triglicerid értékeket mértek azon korábban GDM asszonyok csoportjában, akiknél a vizsgálatkor szénhidrátanyagcserezavar állt fenn (IGT és DM). Ez alacsonyabb HDL koleszterin értékkel is társult a szülést követően diabéteszes csoportban (43). A magasabb triglicerid érték összefüggést mutatott a nagyobb testtömeg-index-szel, a magasabb szérum inzulin értékkel, és a magasabb vérnyomással, míg az alacsonyabb HDL-koleszterin értékhez magasabb szérum inzulinszint társult (44). Munkacsoportunk korábbi megfigyelése szerint 8 évvel GDM-et követően magasabb koleszterin, Lp(a) és alacsonyabb HDL-koleszterin mérhető az asszonyok vérében a korábban nem GDM vizsgált személyek eredményeihez képest (19). Az antropometriai adatok közül elsőként a magasabb derék/csípő-hányados, és a kardiovaszkuláris megbetegedések gyakoribb előfordulása közötti kapcsolat nyert bizonyítást. A CARDIA (Coronary Artery Risk Development in Young Adults) vizsgálatban a derék/csípő-hányados és a korábbi GDM (az anamnézis alapján) szoros pozitív összefüggést mutatott (45). 1997-ben már az az elképzelés is körvonalazódott, hogy a gesztációs diabétesz az „inzulinrezisztencia szindróma” egyik előfutára, mivel már a terhesség alatt nagyobb

8

BMI-vel, magasabb inzulin, C-peptid és triglicerid, és alacsonyabb HDL-koleszterin értékekkel társul (46). Ezt alátámasztotta a fent említett, a klasszikus szív- és érrendszeri betegségek kockázati tényezőinek együttes és halmozott előfordulása GDM-et követően (19, 29, 47, 48). (2. táblázat)

9

2 táblázat. Kardiovaszkuláris kockázati tényezők együttes és halmozott előfordulása gesztációs diabéteszt követően Kerényi (19) szerint IRS: inzulinrezisztencia szindróma; TG: triglicerid; BMI: Testtömeg-index; RR: vérnyomás; ↑: emelkedett; N: esetszám; W/H: derék/csípő-hányados. Követés hossza

Vizsgált paraméter

N

Szerző

Év

3-18 hónap

IRS↑ TG↑ BMI↑ RR↑

21

Davis (47)

1999

3-6 hónap

TG↑ BMI↑ RR↑ W/H↑

788

Pallardo (29)

2003

4-11 év

IRS↑ Elhízás↑

106

Verma (48)

2002

8 év

IRS↑ TG↑ BMI↑ RR↑ W/H↑

124

Kerényi (19)

1999

10

1.2.3 Újabb kardiovaszkuláris rizikófaktorok Korunk preventív szemléletének megfelelően a gesztációs diabétesszel kapcsolatos vizsgálatok egyre inkább az élet későbbi szakaszában bekövetkező (esetleg még visszafordítható) kórképek prediktorainak kutatására irányulnak. A gesztációs diabétesz kiváló modell a kardiovaszkuláris szempontból nagy kockázatú, de még kimutatható betegségtől mentes népességre. Az érelmeszesedés (vagy az érelmeszesedésre való hajlam) korai kimutatására szolgáló, korábban gesztációs diabéteszes populációban is vizsgált paraméterek: az endothelialis funkció, az aszimmetrikus dimetil-L-arginin (ADMA), az osteoprotegerin és a gyulladásos (CRP; sziálsav, TGF-β1), ill. hemosztatikus (PAI-1) folyamatok jelzői. Kóros

szénhidrát-anyagcserével,

inzulinrezisztenciával,

elhízással

és

ezek

következtében ugyancsak megnövekedett kardiovaszkuláris morbiditási és mortalitási kockázattal járó, napjainkban is sokat vizsgált mutatók: a D-vitamin-hiány, a TNF-α, valamint a zsírszövet által termelt egyéb hormonok és parakrin hatású peptidek (adipocitokinek: leptin, adiponectin, resistin, ghrelin) vérszintje.

1.2.3.1 Az ateroszklerózis korai biológiai és biokémiai markerei Az érelmeszesedés folyamatának egyik első állomása az endothel diszfunkció. Általában endothel diszfunkció jellemzi azon betegcsoportokat, amelyeknél nagy valószínűséggel alakul ki a későbbiekben ateroszklerózis. Ilyen csoport pl. az 1-es és a 2-es típusú diabéteszes betegek, ill. az előzetesen GDM asszonyok (49). Feltételezhető, hogy a kóros endothel működés a normálistól eltérő vazomotor funkcióhoz vezet, fokozva a vérlemezkék aggregációs és a monociták adhéziós készségét, hozzájárulva a plakk-képződés folyamatának beindulásához. Anastasiou normoglikémiás, normotenzív előzőleg GDM asszonyokat vizsgálva csökkent áramlás-szabályozta (flow mediált) vazodilatációt talált, amelyhez az elhízott, előzőleg GDM páciensekben csökkent nitrogénoxid által kiváltott vazodilatáció is társult (50). Az endogén nitrogénoxid (NO) L-argininből szintetizálódik, és fontos szerepet játszik az értónus, a vérlemezke aktiváció, a neurotranszmissziós- és immunfolyamatok szabályozásában. Az aszimmetrikus dimetil-L-arginin (ADMA) az endothelsejtekben gátolja az L-arginin felvételét és a nitrogénoxid-szintetáz aktivitását. Az ADMA-val megegyező koncentrációban termelődik a szimmetrikus dimetil-L-arginin (SDMA), ez

11

azonban nem gátolja a nitrogénoxid szintézist. Magasabb ADMA koncentrációt írtak le emelkedett koleszterin értékek mellett, hipertóniában, obliteratív verőérbetegségben, krónikus veseelégtelenségben ill. preeclampsiában (51). Mittermayer előzőleg GDM ill. kontroll asszonyokban vizsgálva magasabb ADMA koncentrációt talált 14-16 héttel a GDM-mel szövődött terhességet követően (normoglikémiás állapotban), mely nem csökkent a szülést követő egy év elteltével sem. A magasabb ADMA koncentráció független összefüggést mutatott az emelkedett triglicerid értékekkel (51). A gyulladásos folyamatok markerei, a szív- és érrendszeri betegségek fontos előrejelzői is lehetnek (52). GDM-et követően magasabb sziálsav (53) és C-reaktív protein (54, 55) értéket találtak, mindkét inflammatorikus marker pozitív összefüggést mutatott a metabolikus szindróma komponenseivel. Emelkedett TGF-β1 (szintén gyulladásos marker) jellemezte az előzőleg gesztációs diabéteszes asszonyokat. Ez a marker független összefüggést mutatott az idősebb életkorral, a nagyobb testtömeg-index-szel és a magasabb étkezést követő vércukorértékekkel (56). Az endothel diszfunkció, és a gyulladásos folyamatok mellett, a hemosztatikus ill. fibrinolitikus folyamatok is szerepet játszhatnak az érelmeszesedés kezdeti lépéseinél. A fibrinolitikus rendszer zavara, emelkedett PAI-1 jellemző GDM-t követően, amelyhez kedvezőtlenebb szénhidrát-anyagcsere és metabolikus komponensek társulnak (57).

1.2.3.2 Adipocitokinek A zsírszövetre egészen az utóbbi 2 évtizedig úgy tekintettünk, mint egyszerű energiaraktárra. Az elhízás mind gyakoribbá válása pedig kifejezetten negatív színben tüntette fel, különösen a közgondolkodásban. Leginkább az elhízás világméretű, járványszerű terjedése volt, mely 20 éve ismét a tudományos kutatások kedvelt célterületévé tette a zsírszövetet. Igazolódott, hogy nem csupán a táplálékból származó energia raktározásában, de az immunrendszer, a csontanyagcsere és a pajzsmirigy működésében, a vérnyomás szabályozásában, valamint a reprodukciós rendszerekben is fontos szerepe lehet, elsősorban a zsírsejtekben szintetizált és belőlük felszabaduló polipeptid faktorok révén (58). A TNF-α (tumornekrózisfaktor-α) volt az elsőként felfedezett olyan fehérje, amelyet a zsírsejtek választanak el. Szerepe bizonyított a szénhidrát-anyagcserében, a vaszkuláris remodellingben, és a gyulladásos folyamatokban is. Szérumszintje emelkedik elhízásban, inzulinrezisztens állapotokban (pl. szepszisben). Állatmodellben TNF-α

12

adásakor csökkent az inzulin hatása. A TNF-α hatás gátlásakor pedig az inzulinérzékenység helyreállt (58). Gesztációs diabéteszben a terhesség során kontroll terhesekhez képest emelkedett TNF-α szintek mérhetőek (59, 60), összefüggésben a magasabb HbA1c-vel és testtömeg indexszel. A TNF-α független prediktora a terhesség előtti ill. a terhesség alatt / során mért BMI volt (60). A ghrelin a gyomorban, a hasnyálmirigy α- és β-sejtjeiben, a placentában, a neutrofil granulocitákban és a hipotalamuszban termelődik. Ez a citokin a növekedési hormon szekretagóg receptorának endogén ligandja, bizonyított hatása a táplálékfelvétel fokozása. Elősegíti a zsírsejtek érését. A ghrelin receptorai a központi idegrendszerben, a zsírszövetben, az endokrin szervekben és az izomszövetben találhatóak. Magasabb ghrelin szint mérhető éhezéskor. Szerepe emberben nem teljesen tisztázott, valószínűleg jelentősége eltér az egér modellben bizonyítottól. Ghrelin adagolása állatmodellben gátolja a hasnyálmirigy β-sejtjeiből az inzulinszekréciót, serkenti a glukoneogenezist a májban, fokozza a mitogén aktiválta proteinkináz aktivitását, elősegíti az inzulinreceptor-szubsztrát tirozin-foszforilációját (61). Gesztációs diabéteszben a második trimeszterben magasabb ghrelin szint mérhető, és ez valószínűleg hozzájárul a terhesség alatti nagyobb testsúlygyarapodáshoz (59). Egy másik tanulmány szerint a ghrelin értéke nem különbözött GDM-ben szenvedő, ill. normál szénhidrát-anyagcseréjű várandós asszonyok esetében. Szintje átlagosan 300%-kal emelkedett minden vizsgált egyénnél a szülést követően. A ghrelin értéke és az inzulinérzékenység mértéke között nem volt összefüggés (62). A resistint elsősorban a monocita-macrophag sejtek és a placenta választják el, a zsírsejtek csak kisebb mértékben. Állatmodellben inzulinrezisztenciát okoz, csökkenti az izomsejtek glukózfelvételét, és a GLUT 4 aktivitást. Adagolása csökkenti az inzulin által szabályozott glukózfelvételt, inzulinrezisztenciát okozva a májban. Humán vizsgálatokban hatása nem egyértelmű. Elhízásban emelkedett értékeket találtak, ellentmondásosak azonban az adatok inzulinrezisztens állapotokban, 2-es típusú diabéteszben és hipertóniában (63). Gesztációs diabéteszben alacsonyabb resistin szintet találtak, és a szülést követően egészséges terhesekhez képest értéke tovább csökkent. Az inzulinérzékenységgel nem sikerült összefüggést kimutatni (64). Egy másik munkacsoport GDM-ben a terhesség során hiperresistinemiát talált, és a resistin az éhomi C-peptid koncentráció független prediktora volt (59).

13

Leptin A leptin egy 167 aminosavból álló polipeptid. Elsősorban a zsírszövet, de számos egyéb szövet, pl. a méhlepény, a petefészek, a vázizomzat, a gyomor, és a máj is termeli. A leptin jóllakottsági jelként működik, befolyásolva az étvágyat és a testsúlyt mind rágcsálókban, mind emberekben. Hatása számos szövetre kiterjed: az agyra, a hasnyálmirigyre, a májra, a zsírszövetre és az immunrendszerre egyaránt. Vezető szerepet játszik a zsírraktárak szabályozásában, a táplálkozási szokások, az anyagcsere és az autonóm idegrendszer befolyásolásával (65). A hipotalamusz szabályozó központjait befolyásolva csökkenti a táplálékfelvételt és elősegíti az energia felhasználását. Élettani körülmények között állatmodellben a leptinreceptor leginkább a hipotalamuszban és a nucleus arcuatusban expresszálódik. Két különböző típusú leptinérzékeny

idegsejtet

ismerünk:

az

egyik

neuropeptid

Y-t,

a

másik

proopiomelanocortint tartalmaz. A neuropeptid Y tartalmú sejteket, melyek fokozzák a táplálékfelvételt, és ezáltal testsúlygyarapodást okoznak, gátolja a leptin, míg a proopiomelanocortint

termelőket,

melyek

az

energia leadásért

és

ezáltal

a

testsúlycsökkenésért felelősek, serkenti a leptin (68). A fentiek miatt korábban úgy gondolták, hogy az elhízás gyógyszeres kezelését a leptin fogja megoldani. Megtartott, normál testsúly mellett a keringő leptin koncentrációja napszaki ingadozást mutat és pozitív összefüggésben áll a test teljes zsírtartalmával. Rövid időtartamú csökkent táplálékbevitel mellett a leptin szintje csökken. Ugyanez fordítottan igaz a rövid időtartamú túltáplálásra. (69). Feltételezhetően az oGTT során bevitt 75g glukóz is befolyásolja a keringő leptin mennyiségét, bár az irodalmi adatok ellentmondásosak e tekintetben (70, 71, 72, 73, 74, 75). Elhízás esetén, a megnövekedett testzsír hatására nő a keringő leptin mennyisége. Állatmodellben (egér) azonban bizonyították, hogy a megnövekedett perifériás termelés miatt a magasabb leptin koncentráció szabályozó hatása nem kellően érvényesül (76). A hiperleptinémia általánosan megfigyelhető mind humán elhízás, mind állatmodellek esetében. A hyperleptinemiát a hormon hatásának zavara kíséri (leptinrezisztencia), melynek oka a különböző fokú transzport és/vagy jelátvitelben tapasztalható zavar lehet. A hipotalamuszban megzavart leptin jeladás (szignáció) miatt elmarad az étvágycsökkentő hatás, ami a testsúly további növekedését eredményezi, és egyben bizonyítja a leptin központi szerepét az energia egyensúly kialakításában (77). A fentiek

14

alapján nem meglepő, hogy a leptinhiányos állapotok kivételével, a leptin adagolása nem alkalmas a humán elhízás kezelésére (78, 79).

Adiponectin Az adiponectint a leptinnel egyidőben fedezték fel 1995 körül. Nem tulajdonítottak neki különösebb jelentőséget addig, míg be nem bizonyosodott protektív szerepe a különböző elhízást kísérő kórképekben. Szerkezetét tekintve a kollagén szupercsaládhoz tartozik, hasonlóságot mutat a kollagénnel, a komplement rendszer elemeivel és a tumornekrózisfaktor-α-val. 247 aminosavból álló fehérje. C-terminalis része felelős az adiponectinnek tulajdonított hatásokért. Az adiponectint főként az érett zsírsejtek termelik, az adipocita érése során egyre több adiponectin kerül elválasztásra. Az emberi plazmafehérjék mintegy 0,01%-át teszi ki. Férfiakban szintje alacsonyabb, a nemi különbség a pubertás során válik kifejezetté. Fiziológiás hatása részleteiben még nem ismert, elsősorban állatmodellek adatai állnak rendelkezésre. Az adiponectin receptorok elsősorban a vázizomzatban és a májban találhatóak, de kisebb mértékben előfordulnak a hasnyálmirígy β-sejtjein, a macrofágokon, az osteoblast-szerű sejteken is. Hatására csökken a macrofágokból a gyulladásos citokinek, mint a TNF-α, és az interleukin 6 felszabadulása. Gátolja a monociták előalakjainak érését és érfalhoz tapadását. „Zsírégető” molekulának is nevezik, mivel fokozza a vázizomban a glukóz és a szabadzsírsav felvételét és oxidációját. A májban hatására csökken a szabadzsírsav felvétel, és a triglicerid érték, melyek együtt járnak a hepatikus inzulinrezisztencia csökkenésével is. A későbbiekben az adiponectin lehet a kulcs a gyulladásos folyamatok és az elhízás együttes, gyakoribb előfordulásának megértéséhez (63, 65). Alacsonyabb adiponectin szint mérhető elhízásban, és inzulinrezisztenciával járó állapotokban, valamint diabéteszben. Alacsony az adiponectin értéke szív- és érrendszeri betegségekben is (melyek súlyosságával az adiponectin szintje fordított összefüggést mutat). A csökkent adiponectin szint mind a cukorbetegség, mind a kardiovaszkuláris megbetegedések előjelzője lehet (80). A

metabolikus

szindrómában

„őrangyalnak”

nevezik,

mivel

véd

mind

az

érelmeszesedés, mind az inzulinrezisztencia kialakulásával szemben. Az előzetes vizsgálatok egyöntetűen szoros összefüggést találtak az adiponectin értéke és a metabolikus szindróma komponenseinek jelenléte között: negatív korrelációt az

15

inzulinrezisztencia, a hiperinzulinémia, a triglicerid és LDL-koleszterin esetében, míg pozitív korrelációt a HDL-koleszterinnel (81). Genetikai vizsgálatok igazolták a különböző polimorfizmusok jelentőségét, melyek alacsony adiponectint eredményeznek és inzulinrezisztenciával ill, szív- és érrendszeri betegségekkel

társulnak.

Az

adiponectin

gén

egyes

polimorfizmusairól

bebizonyosodott, hogy előrejelzik a diabétesz kialakulását és progresszióját (82).

1.2.3.3 Osteoprotegerin Az

osteoprotegerin

(OPG)

elsősorban

a

csontanyagcserét

szabályozza

az

osteoclastogenezis gátlása révén. Klinikai megfigyelések szerint a kifejezett csontritkulás, ill. annak szövődménye kapcsán kórházi ápolásra szoruló betegek körében igen magas volt az érelmeszesedés ill. a manifeszt kardiovaszkuláris megbetegedések előfordulása. A fentiek miatt intenzív kutatások kezdődtek, a közös kórok azonosítása végett, melyek alapján felmerült az OPG (ill. az OPG-t kódoló gén polimorfizmusainak) lehetséges szerepe is. Az OPG mind a csontszövetben, mind az érfalban egyaránt kimutatható (83). Ezt elsőként hemodializált vesebetegekben igazolták, akikben a szívés érrendszeri halálozás megnövekedett előfordulását nem lehetett csupán tradicionális kardiovaszkuláris kockázati tényezőkkel magyarázni. Esetükben magasabb volt az OPG szintje manifeszt kardiovaszkuláris megbetegedés mellett (84). Egy másik vizsgálatban, szintén hemodializált betegekben az összmortalitás és az OPG összefüggését U alakú görbével írták le (85). Az ateroszklerózis és a magasabb OPG szint közötti kapcsolat a mai napig nem tisztázott. Alapkutatások adatai több ellentmondásra hívják fel a figyelmet: OPG deficiens egerekben kifejezett ateroszklerózis diagnosztizálható, ugyanakkor emberekben koszorúér meszesedésben volt magasabb a vizsgálati alanyok szérum OPG szintje (86, 87, 88).

1.2.3.4. Az inzulinrezisztencia terhességben– újabb mutatók Az

inzulinrezisztencia

kialakulásának

pontos

mechanizmusa

terhesség

során

részleteiben még nem ismert. A gesztáció során a placenta kontrainzuláris hormonokat termel, és ezek túlsúlyba kerülnek. Amennyiben a szervezet válaszlépéseként kialakuló hiperinzulinémia mellett a vércukor emelkedése meghaladja a normál tartományt, terhességi cukorbetegség alakul ki (7). A terhesség során ill. gesztációs diabétesszel szövődött terhességet követően tapasztalható inzulinrezisztenciát vizsgáló legfrissebb

16

kutatások szerint az inzulinrezisztencia kialakulásához a P-IPG (inozitolfoszfoglikán Ptipus) szint emelkedése, valamint a D-vitamin relatív hiánya is kismértékben hozzájárulhat. A P-IPG az inzulin másodlagos hírvivője (second messenger), amely pozitív összefüggést mutat az inzulinrezisztencia mértékével. GDM-ben a terhesség alatt egészséges terhesekhez képest magasabb vizelet P-IPG mérhető, amely magasabb vércukor értékkel és nagyobb magzati születési súllyal társul. A fentiek alapján elképzelhető, hogy a P-IPG szerepet játszik az anyai szénhidrát-anyagcsere és a magzati növekedés szabályozásában (89). A 25-hidroxi-D-vitamin az utóbbi időben, mint az inzulin szekréció szabályozásának egyik eleme tűnt fel. GDM-ben a terhesség alatt gyakran tapasztalható D-vitamin-hiány. A

szérum

D-vitamin

alacsony

szintje

szoros

összefüggést

mutatott

az

inzulinrezisztenciával. Ezek alapján feltételezhetően a D-vitamin-hiány is hozzájárulhat a GDM kialakulásához (90).

1.2.4 Metabolikus szindróma Az inzulinrezisztencia számos kardiovaszkuláris rizikófaktor és szív-érrendszeri betegség pathogenesisében is szerepet játszhat. A kardiovaszkuláris rizikófaktorok gyakran együttesen fordulnak elő. Az inzulinrezisztencia, aterogén diszlipidémia, hipertónia, centrális elhízás társulását évtizedek óta metabolikus szindrómának nevezik (91). Bár a diagnosztikus kritériumrendszerek eltérőek (3. táblázat), a metabolikus szindróma elfogadottsága sokáig egyértelműnek tűnt (6, 92, 93, 94). Tény azonban, hogy az egyes elemek közös etiológiája mindmáig nem bizonyított, ezért az utóbbi időben a metabolikus szindróma elnevezést többen megkérdőjelezik (95). A ma elfogadott

irányelvek

szerint,

-a

metabolikus

szindróma

definíciójától

és

terminológiájától függetlenül- amennyiben az egyes kardiovaszkuláris rizikófaktorok értéke meghaladja a célértéket, mindegyik kezelését individuálisan, célzottan kell elkezdeni (95, 96). (3. táblázat) Évtizedek óta ismert, hogy gesztációs diabéteszt követően a már részletezett „klasszikus” kardiovaszkuláris rizikófaktorok előfordulása együttes és halmozott (19, 46, 47, 29, 48). Az utóbbi években egyre több közlemény látott napvilágot a metabolikus szindróma GDM-et követően megnövekedett (de elég nagy szórást mutató) előfordulási gyakoriságáról (48, 97, 98, 99, 100). (4. táblázat)

17

Feltételezhető ezek alapján, hogy a gesztációs diabétesz a metabolikus szindróma előjelzője, vagy korai megnyilvánulása.

18

3. táblázat A metabolikus szindróma definíciója a WHO, ATP III, IDF és az MDT Metabolikus Munkacsoportja diagnosztikus kritériumrendszere szerint (6, 92, 93, 94) * Hiperinzulinémiás, euglikémiás klemp technikával vizsgálva, a glukóz felvétel a legalacsonyabb kvartilis alatt; IFG: emelkedett éhomi vércukor; IGT: csökkent glukóztolerancia; DM: 2-es típusú diabétesz; GI: glukóz-intolerancia (IGT vagy IFG vagy DM); IR: inzulinrezisztencia; HOMA: Homeostasis Model Assessment – éhomi szérum inzulin (μE/ml) x éhomi vércukor (mmol/l) / 22.5; HDL: HDL-koleszterin; LDL: LDL-koleszterin; TG: triglicerid.

Glukóz-

WHO

ATP III

IDF

MDT

IFG, IGT, DM

Éhomi

Éhomi glukóz

IFG, IGT,

glukóz

≥ 5,6 mmol/l

DM

intolerancia

≥ 6,1 mmol/l Inzulin-

*

HOMA > 4,4

rezisztencia Hipertónia

≥ 140/90

≥130/85

≥130/85

≥ 140/90

Hgmm

Hgmm

Hgmm

Hgmm

Derék

Derék

Derék

> 88 cm

> 80 cm

> 80 cm

Mikro-

Albumin/kreatinin

albuminuria

≥30 mg/g; 20μg/min

Centrális elhízás

Derék/csípő > 0,85

Obezitás

BMI > 30 kg/m2

BMI >27 kg/m2

Diszlipidémia

HDL<1,0 mmol/l TG ≥1,7 mmol/l

HDL

HDL

HDL

<1,29 mmol/l

<1,29 mmol/l

<1,0 mmol/l

TG

TG

TG

>1,7 mmol/l

>1,7 mmol/l

>1,7 mmol/l

Vagy kezelt

LDL >3,4 mmol/l Összkoleszterin >5,2 mmol/l

MS

GI és/vagy IR + 2

Bármely 3

19

Centrális elhízás

GI vagy IR

+2

+2

4. táblázat Metabolikus szindróma (MS) előfordulása gesztációs diabéteszt követően Követés

MS definíció

MS (%)

N

Szerző

Év

ATP III.

30,7

155

Wender-Ozegowska (97)

2007

IDF

37

368

Kousta (98)

2006

4

ATP III

3,2

106

Verma (48)

2002

5

ATP III

4,8

88

Verma (48)

2002

5

ATPIII

11,1

262

Albareda (99)

2005

6

ATP III

11,6

87

Verma (48)

2002

7

ATP III

14,1

81

Verma (48)

2002

9

ATP III

14,6

57

Verma (48)

2002

9,8

WHO

38,8

464

Lauenborg (100)

2005

9,8

ATP III

43,5

457

Lauenborg (100)

2005

11

ATP III

27,2

58

Verma (48)

2002

hossza (év) 1 1,8

20

2. Célkitűzések Munkám során célul tűztem ki: 1. a szénhidrátanyagcsere-zavar (2-es típusú diabétesz, IFG, IGT), előfordulási gyakoriságának vizsgálatát; 2. a

kialakuló

szénhidrát-anyagcserezavar

terhesség

kapcsán

észlelhető

előjelzőinek felkutatását; 3. a metabolikus szindróma gyakoriságának vizsgálatát három, a világirodalomban használt, és egy, a Magyar Diabetes Társaság Metabolikus Munkacsoportja által meghatározott kritériumrendszer szerint; 4. az éhomi szérum leptin és 75 g oGTT során mérhető leptin értékek változásának és az ezeket meghatározó klinikai jellemzőknek a vizsgálatát; 5. az éhomi szérum adiponectin és meghatározóinak vizsgálatát; 6. az éhomi szérum resistin és meghatározóinak vizsgálatát; 7. az éhomi szérum osteoprotegerin meghatározását és összefüggéseinek elemzését szív-és érrendszeri betegségek kockázati tényezőivel; négy évvel gesztációs diabétesszel szövődött terhességet követően.

21

3. Módszerek 3.1 Vizsgált személyek Előzetesen munkacsoportunk gondozásában, GDM diagnózissal, 1996-1998 között szült asszonyok (n=200) adatait dolgoztuk fel. A GDM diagnózisa az akkor érvényes WHO (1985) kritériumokon alapult. Ennek megfelelően GDM-et diagnosztizáltunk, ha az éhomi vércukor ismételten ≥ 7 mmol/l, és/vagy, ha 75g oGTT során a 2 órás vércukor érték ≥11,1 mmol/l volt. Ha a 120 perces érték 7,8 - 11,1 mmol/l között volt, gesztációsIGT-t vélelmeztünk. A gesztációs IGT-t a WHO ajánlása alapján GDM-nek tekintettük és annak megfelelően kezeltük (1). 2000-ben vizsgálatra hívtuk vissza az asszonyokat, 105 (52,5%) töltötte ki a levélhez csatolt kérdőívet, amelyben adatokat kértünk a családi, szülészeti és belgyógyászati anamnézisről, esetleges jelen betegségekről (szénhidrátanyagcserezavar, hipertónia), a jelenleg szedett gyógyszerekről, antropometriai adatokról (testsúly, testmagasság), az utolsó mért vércukor, esetleg HbA1c értékről és a GDM terhességből született gyermekről. Nem találtunk különbséget a kérdőívet visszaküldő és a nem válaszoló asszonyok között a terhesség alatti adatokban (életkor, a GDM terhesség alatti diagnózisának ideje, a terhesség alatti diagnosztikus oGTT éhomi és 120 perces vércukor értéke, a terhesség előtti BMI, a terhesség alatti testsúlygyarapodás és a terhesség alatti inzulinkezelés). A nem válaszoló asszonyok szülést követő szénhidrátanyagcsere állapotáról nem volt adatunk. (5. táblázat) Kontrollként 39 asszonyt, -egészségügyi dolgozókat, és ismerőseiket- választottunk. Beválasztási kritérium volt: szülés/ek, mely/ek kapcsán (legalább az utolsó esetében) 75g

oGTT

történt

a

terhesség

24-28.

hetében,

és

annak

eredménye

szénhidrátanyagcsere-zavart nem igazolt. A kontroll és előzőleg gesztációs diabéteszes asszonyokat megegyező protokoll szerint vizsgáltuk. (2. ábra) A vizsgálat megkezdése előtt a vizsgált személyek minden esetben tájékoztatást követően beleegyező nyilatkozatot írtak alá. Mivel kutatásunk egyes különálló részeibe nem mindig volt lehetőségünk minden korábban GDM asszonyt bevonni, az adott vizsgálatban résztvevő egyének alapadatait az eredmények részletes ismertetését megelőzően minden esetben külön is feltüntettük.

22

5. táblázat Az utánvizsgálati felkérésre válaszoló és nem válaszoló korábban GDM asszonyok terhesség alatti adatai oGTT: 75g orális glukóztolerancia teszt; G-IGT: gesztációs csökkent glukóztolerancia. Nem válaszolt (N=95)

Válaszolt (N=105)

P

Kor a szüléskor (év)

30,4±6,1

31,9±5,7

NS

Diagnózis ideje

26,3±8,1

26,8±7,1

NS

5,3±1,3

5,3±0,8

NS

9,7±2,0

9,5±1,4

NS

45 (46,9)

51 (49,0)

NS

84 (88,5)

98 (93,3)

NS

éhomi vc N (%)

4 (4,2)

3 (2,9)

NS

random vc N (%)

7 (7,3)

4 (3,8)

NS

72 (75,0)

85 (81,7)

NS

(terhességi hét) oGTT éhomi vércukor a GDM diagnózisakor oGTT 120 perces vércukor a GDM diagnózisakor inzulinkezelés terhesség alatt N (%) GDM diagnózisa oGTT N (%)

G-IGT N (%)

23

2. ábra A vizsgálati terv Kitöltve visszaküldött postai kérdőív (N=105)

Teljes előzőleg GDM csoport (N=200)

Vizsgálat Előzőleg GDM (N=68)

Kontroll (N=39)

Kérdőív

Laboratóriumi vizsgálatok

Értékelés

24

Egyéb vizsgálatok

3.2 Vizsgálati terv A megjelenés alkalmával, az asszonyokkal személyes beszélgetés során egy, az előző (postán kiküldöttnél) részletesebb kérdőívet töltöttünk ki. A vizsgálat tárgyát képező (GDM) terhesség alatti eredményeket részben a terhesség adatait tartalmazó gondozási kartonok, kórlapok, lázlapok, részben a betegek rendelkezésére álló egyéb egészségügyi dokumentációjának alapján rögzítettük. A kérdőívben a belgyógyászati, szülészeti anamnézisről, az első- és, másodfokú, ill. távolabbi rokonoknál előforduló diabéteszről, szív- és érrendszeri betegségek előfordulásáról, a korábban és a vizsgálat ideje alatt szedett gyógyszerekről, és a szénhidrát-anyagcserét jellemző laboratóriumi leletekről érdeklődtünk. Fizikális vizsgálat történt, melynek kapcsán mértük a testmagasságot, a testsúlyt, a derék- és csípőkörfogatot, valamint a vérnyomást. A testmagasságot cipő nélkül mértük, az eredményeket a legközelebbi centiméterre kerekítve. A testtömeg mérésére hitelesített, digitális mérlegen, könnyű ruházatban, cipő nélkül került sor, a legközelebbi kg-ra kerekítve. A testzsír meghatározására bioelektromos impedancia elven működő műszert (Omron BF 300; normál érték nőknél: 10-25 %) használtunk. A derékkörfogat mérése a köldök magasságában történt, a csípőkörfogatot pedig annak legnagyobb kerületén mértük. A fenti értékekből határoztuk meg a derék/csípő-hányadost. A vérnyomásmérésre 5 perc ülést követően, hitelesített higanyos vérnyomásmérővel a felkaron került sor, a karkörfogatnak megfelelő méretű mandzsettával. Hipertóniának tekintettük, ha a vérnyomás legalább 2 alkalommal ≥140/90 Hgmm volt (vérnyomásmérés történt az autonóm neuropátia vizsgálata során is), vagy ismert és kezelt magasvérnyomás szerepelt az anamnézisben.

3.2.1 Laboratóriumi vizsgálatok Vérvétel történt 12 órás éhezést követően glukóz, HbA1c, inzulin, C-peptid, vérlipidek (koleszterin, HDL-koleszterin, LDL-koleszterin és triglicerid), kreatinin, γGT, húgysav, fibrinogén, PAI-1, adipocitokinek és gyulladásos markerek (leptin, adiponectin, resistin, osteoprotegerin, CRP) meghatározására. A mintákat 30 percen belül a laboratóriumba küldtük. A később meghatározásra kerülő centrifugált, majd elválasztott szérumot -20

25

ºC-ra fagyasztottuk. Az esetleges további molekulárbiológiai meghatározásra szánt és megfelelően előkészített vérmintákat -70Co-on tároltuk. A glukóz meghatározása kolorimetriás enzimatikus (glukóz-oxidáz) módszerrel történt, fluorid-EDTA plazmát alkalmazva. A vérlipideket enzimatikus módszerrel határozták meg. A kreatinin mérésére kinetikus kolor tesztet alkalmaztak. A HbA1c vizsgálatára kapilláris mintát használtunk (Diamat BioRad; normál érték: <6,3 %). Az inzulin meghatározása heparinozott vérvételi csőből nyert plazmából (RK-400M, Izotóp Intézet, Budapest), a C-peptid (BioChem ImmunoSystems, Bologna, Olaszország,) és a leptin (LINCO, Research, USA) egyaránt RIA, az osteoprotegerin (Biomedica, Germany), az adiponectin és a resistin (Quantikine ELISA, R&D System, Europe Ltd), meghatározása pedig szérumból ELISA módszerrel történt. Előzőleg nem ismert diabétesz esetében az első vérvételt követően orális glukóztolerancia-tesztet terveztünk a szénhidrát-anyagcsere helyzet felmérésére (6). Az esetlegesen már fennálló, de nem ismert diabétesz kizárására (nem fordult elő ilyen eset) a későbbi laboratóriumi meghatározás mellett gyors helyszíni (éhomi) vércukor vizsgálat is történt, mikroküvettákkal, B-Glucose fotométer (HemoCue AB, Svédország) segítségével. 75 g oGTT: a 75 g glukózt 2,5 dl vízben oldottuk fel, egyes esetekben frissen facsart citrom, pár csepp mennyiségű levével ízesítettük, majd a beteg az oldatot 5 percen belül elfogyasztotta. Ezt követően 30 percenként – a 240. percig ismételt vérvételek történtek. A szénhidrát-anyagcsere állapotát az 1999-es WHO kritériumok szerint klasszifikáltuk (2): diabetes mellitus: ismételten ≥ 7 mmol/l éhomi vércukor és/vagy, ha a 75 g oGTT során a 2 órás vércukor érték ≥11,1 mmol/l. Csökkent glukóztolerancia (IGT): éhomi vércukor < 7 mmol/l, ha 75 g oGTT során a 2 órás vércukor érték 7,8 - 11,1 mmol/l közötti. Emelkedett éhomi vércukor (IFG): ha az éhomi vércukor 6,1 - 6,9 mmol/l közötti, és a 75 g oGTT során a 2 órás vércukor érték < 7,8 mmol/l. A vizsgálat időpontjában ismert és tablettával kezelt 2-es típusú diabétesz esetén (N=7) éhomi vérvétel, majd az antidiabetikumok bevételét követően 30g lassan felszívódó szénhidrátot tartalmazó reggeli elfogyasztása után 90 perccel történt vérvétel. Ismert 1-es típusú diabétesz (N=1) fennállásakor a páciens a reggeli inzulinját otthon beadta és megreggelizett, ezt követően történt egy alkalommal a rendelőbe érkezést követően vérvétel.

26

Az inzulinrezisztenciát a Homeostasis Model Assessment (HOMA), vagy HOMA insulin szenzitivitás (HOMA2-%S), a β-sejt funkciót a HOMA β-sejt funkció (HOMA2%B) kalkulátorok segítségével határoztuk meg (HOMA2 calculator v2.2; Diabetes Trials Unit, University of Oxford, Oxford, UK) (101, 102). A β-sejt funkció becslésére az inzulinogén indexet alkalmaztuk (inzulin30perc-inzulinéhomi)/(glukóz30perc-glukózéhomi) (103). 24 órás gyűjtött vizeletből végeztük az albuminürítés vizsgálatát (immunturbidimetria). A hematuria (menses), és a húgyúti infekció vizsgálatra gyakorolt zavaró hatásának kizárása végett a minta feldolgozása előtt, frissen ürített vizeletből tesztcsíkkal kémiai vizsgálatot végeztünk (nitrit és hemoglobin). Csak azon adatok kerültek felhasználásra munkánk során, amely esetekben a vizelet nitrit és hemoglobin negatív volt.

3.2.2 Egyéb vizsgálatok A perifériás, szenzoros neuropátiát a vibrációs küszöbérték meghatározásával diagnosztizáltuk Biothesiometer (Biomedical Instruments Ltd., USA) segítségével. Kórosként értékeltük a tesztet, amennyiben valamelyik alsóvégtag öregujjának hegyén a mért érték >10 V, vagy a belbokán ugyanez a paraméter >14 V volt (104). A kardiovaszkuláris autonóm neuropátiát a Ewing által kidolgozott és leírt standard kardiovaszkuláris reflex-tesztek segítségével mértük fel. Az inkább paraszimpatikus funkciót tükröző teszteknél csak kóros értékek esetén tekintettük a vizsgálatot pozitívnak, azaz a határérték tartományba eső eredményt nem véleményeztük kórosként. Így a mélylégzés-teszt esetében teszt-pozitivítást jelentett, amennyiben a manőverre bekövetkező szívfrekvencia változás ≤10/perc, a Valsalva-tesztnél a hányados értéke <1.1, illetve a felállás során regisztrált 30/15 hányados értéke <1.0 volt. Vizsgáltuk a túlnyomórészt szimpatikus funkciót jellemző, felállást követő szisztolés vérnyomásváltozást, melyet kórosnak véleményeztünk, amennyiben a vérnyomásesés ≥ 30 Hgmm, valamint a kézszorításkor mért diasztolés vérnyomás emelkedése <10 Hgmm volt (104, 105). Standard 12 elvezetéses EKG vizsgálat is történt. A szemészeti protokoll szerint látásélesség vizsgálat, szemnyomásmérés, majd pupillatágítást követően szemfenéki vizsgálat történt (ophthalmoscopia) az esetleges diabéteszes és/vagy hipertóniás eredetű elváltozások felmérésére.

27

3.2.3 A metabolikus szindróma A metabolikus szindrómának napjainkban sincs egységes, világszerte elfogadott kritériumrendszere. Munkánk során ezért három, jelenleg világszerte – illetve egy hazánkban elfogadott és használt kritériumrendszer (6, 92, 93, 94) szerint is megvizsgáltuk a metabolikus szindróma prevalenciáját az előzőleg gesztációs diabéteszben szenvedő asszonyok és kontrollcsoportunk esetében. (3. táblázat) Mivel a WHO

definícióban

szereplő

inzulinrezisztencia

megállapításához

euglikémiás,

hiperinzulinémiás klemp technikára van szükség, ezt a kritériumot a nemzetközi gyakorlatnak megfelelően módosítottuk: inzulin rezisztensnek tekintettük azt az egyént, akinek éhomi inzulin értéke magasabb volt a kontroll asszonyok csoportjában a legmagasabb kvartilisben mértnél (106).

3.2.4 Statisztikai elemzés A statisztikai elemzéshez az SPSS 14.0 szoftvert használtuk. A folyamatos változók normál eloszlású értékeit számtani középként [± SD], nem normál eloszlás esetében mediánként [interkvartilis tartomány], a kategorikus változókat esetszámként (N) vagy előfordulásuk százalékos arányában adtuk meg. Amennyiben a paraméterek eloszlása ezt megkívánta, log-transzformációt végeztünk. Két adatcsoport összehasonlítására folytonos változók esetén kétmintás t-próbát vagy Mann-Whitney U-tesztet, kategórikus változók esetén Fisher-exakt tesztet vagy chi2 tesztet (ill. trendanalízist) használtunk. Amennyiben szignifikáns különbség mutatkozott az előzőleg GDM ill. kontroll (rész)csoportok között korban ill. testtömeg-indexben, akkor az összehasonlítást BMI-re ill. korra igazítva is elvégeztük, a folyamatos változók esetében többszörös lineáris regressziót, míg a kategorikus változók esetében többszörös logisztikus regressziót alkalmazva. A GDM-et követő 2-es típusú diabétesz előfordulása, ill. az éhomi leptin, az adiponectin, a resistin, és az osteoprotegerin (függő változó) és az egyéb változók közötti kapcsolat vizsgálatához egyváltozós és többváltozós logisztikus regressziót alkalmaztunk (a független változók automatikus kiválasztásával). A független változók és a függő változó közötti összefüggéseket esélyhányadosként (OR) és 95% konfidencia intervallumként adtuk meg. Az éhomi és az oGTT 90. percében levett leptin értékek meghatározóinak vizsgálata többszintű longitudinális modell segítségével történt (107). Ez a módszer figyelembe

28

veszi, hogy az éhomi és a 90 perces értékek egy személyre vonatkoznak, és ezen értékek kapcsoltságát figyelembe véve történik a konfidencia intervallumok számítása is. Az éhomi értékek független meghatározóit főhatásként léptettük be a modellekbe, majd a vizsgált paraméterek időinterakcióit egyesével vizsgálva választottuk ki a végső modellbe kerülő változókat. Végül a nem szignifikáns változókat egyesével eltávolítottuk,

hogy

a

modell

jellemzésére

használt

információs

minimalizáljuk. Szignifikánsnak különbségnek tekintettük, ha a kétoldalú P <0,05 volt.

29

kritériumot

4. Eredmények 200, korábban gesztációs diabéteszes asszonyt (terhessége során inzulinnal kezelt: 96 [48%]) kértünk fel a levélben kiküldött kérdőív kitöltésére és utánvizsgálatra. 105 (53%) asszony válaszolt, 68 vizsgálata történt meg. A postai kérdőívet visszaküldő 105 közül 68 asszony (68/200; 34% a teljes csoportból) jelent meg a vizsgálatokon. Nem találtunk különbséget a vizsgálaton megjelent és a csak kérdőívet kitöltő (37/105) asszonyok között a terhesség alatti adatokat, valamint a jelenlegi BMI-t és dohányzási szokásokat elemezve. Aki részt vett a vizsgálaton, az többször szült (2,1 [0,9] vs. 1,8 [0,9]; P= 0,049) és gyakoribb volt családi anamnézisében bármely rokonnál a diabétesz előfordulása (71 % vs. 42 %; P=0,006). (6. táblázat)

30

6. táblázat Csak a levélre válaszoló és a levélre válaszoló vizsgálatban is résztvevő, korábban gesztációs diabéteszes asszonyok alapadatai az utánvizsgálatkor Az adatokat átlag±SD formájában tüntettük fel; GDM-I: terhességük során GDM miatt inzulinnal kezelt asszonyok. Válaszolt, de

Válaszolt és

nem vizsgált alanyok

vizsgált alanyok

37

68

Kor (év)

35,4±5,1

36,1±6,0

NS

Testsúly (kg)

76,9±17,2

71,9±17,4

NS

Testmagasság (m)

1,64±0,06

1,63± 0,06

NS

28,5±5,7

27,2±6,8

NS

17/37 (46)

32/68 (47)

NS

3,6±1,0

3,5±0,6

NS

3/37 (8)

8/68 (12)

NS

16/37 (43)

23/68 (34)

NS

18/37 (49)

48/68 (71)

0,006

N

2

BMI (kg/m ) Terhesség alatt inzulinnal kezelt n/N (%) Követési idő (év) Vizsgálat előtt ismert diabétesz N (%) Diabétesz az elsőfokú rokonok között n/N (%) Diabétesz bármely rokonnál n/N (%)

31

P

4.1 A szénhidrátanyagcsere-zavar terhesség alatti prediktorai A terhességük során inzulinnal kezelt, korábban GDM asszonyok (32/68; 47%) csoportjában jóval gyakoribb volt a glukóz-intolerancia (GI) előfordulása (63%) a terhessége alatt csak diétával egyensúlyban tartható csoporthoz képest (24%; P=0,002). A terhesség alatti inzulinkezelés ténye csaknem tízszeresére növelte a diabétesz (OR: 9,4 [95 % CI: 1,9 – 46,5]; P= 0,004), és ötszörösére a későbbi GI kialakulásának kockázatát (OR: 5,0 [1,8 – 14,1]; P=0,003) átlagosan 4 évvel a szülést követően. Többszörös logisztikus regressziós analízist alkalmazva a GDM diagnózisakor mért éhomi vércukorszint mértéke volt a GDM-et követően kialakuló szénhidrátanyagcserezavar egyetlen terhesség alatti független meghatározója (R2: 0,13; P=0,002). A modell számára elérhető egyéb paraméterek a diagnosztikus oGTT 120 perces vércukorértéke, a terhesség alatti inzulinkezelés ténye, a hipertónia és a diabétesz előfordulása a családi anamnézisben voltak.

4.2 Szénhidrátanyagcsere-zavar gesztációs diabéteszt követően A vizsgálaton megjelent 68, előzőleg GDM asszony idősebb volt [36,1±6,0 év vs. 33,6±5,9 év (P=0.043)], és rövidebb idő telt el a GDM terhességet követő szüléstől, mint a 39, terhessége alatt szénhidrát-anyagcsere szempontjából egészséges kontroll asszony esetében [3,6 ± 0,8 év vs. 8,1 ± 5,1 év (P<0,0001)]. GDM-et követően háromszor gyakoribb volt a glukóz-intolerancia (T2DM, IFG és IGT együttesen) előfordulása (43 % [29/68]) vs 15 % [6/39]; P=0,004) és 2-es típusú diabétesz (21%) csak GDM-et követően fordult elő. Ez a különbség BMI-re igazítást követően is szignifikáns maradt. Szignifikánsan magasabbak voltak mind az éhomi, mind az oGTT során mért éhomi és 120 perces vércukor és plazma inzulin értékek a kontroll csoporthoz viszonyítva. A HOMA inzulinérzékenység (HOMA2-%S) és az inzulinogén index is alacsonyabb volt GDM-et követően, ami mind az inzulinérzékenység mind a βsejt funkció együttesen fennálló zavarát jelzi. (7. táblázat)

32

7. táblázat Szénhidrát-anyagcsere jellemzői és kardiovaszkuláris kockázati tényezők Az adatokat átlag±SD, medián [interkvartilis tartomány] vagy az esetszám (n/N) százalékában (%) adtuk meg; IFG: emelkedett éhomi vércukor; IGT: csökkent glukóztolerancia; HOMA2-%S: Homeostasis Model Assessment inzulinérzékenység; HOMA2-%B: Homeostasis Model Assessment β-sejt-működés; Inzulinogén index: (inzulin30perc-inzulinéhomi) / (glukóz30perc-glukózéhomi); A számítás részleteit a módszereknél ismertettük;*a P-értékek, BMI-re és korra igazítást követően.

33

Előzőleg GDM N Kor (év) Követési idő (év) 2

Testtömeg-index (kg/m ) Derékkörfogat (cm) Derék/csípő-hányados Glukóz-intolerancia (%)

Kontroll

P

P*

68

39

36,1±6,0

33,6±5,9

0,043

3,5±0,6

8,2±5,1

0,0001

26,1 [7,7]

22,9 [4,8]

0,001

85 [20]

75 [14]

0,001

0,26

0,83±0,07

0,77±0,07

0,0001

0,003

42,6%

15,8%

0,005

0,044

0,003

0,005

Szénhidrátanyagcsere-zavar formái Szénhidrát-anyagcsere eltérés nélkül (%)

57,4%

84,2%

Emelkedett éhomi vércukor (%)

5,9%

0

Csökkent glukóztolerancia (%)

16,2%

15,8%

Diabetes mellitus (%)

20,6%

0

HbA1c (%)

5,8±1,0

5,4±0,5

0,017

0,25

Éhomi inzulin (µE/ml)

33 ± 17

20 ± 12

0,0001

0,0001

611 [313]

368 [425]

0,007

0,002

HOMA2-%S (%)

24 [12]

47 [38]

0,0001

0,0001

HOMA2-%B (%)

184±72

166±84

0,24

0,20

Inzulinogén index

109 [126]

143 [150]

0,051

0,033

Szisztolés vérnyomás (Hgmm)

114±13

108±11

0,019

0,40

Diasztolés vérnyomás (Hgmm)

74±9

68±7

0,001

0,017

Hipertónia (%)

17,6%

0

0,004

Triglicerid (mmol/l)

1,0 [0,7]

0,7 [0,4]

0,001

0,042

LDL-koleszterin (mmol/l)

3,3±0,7

3,0±0,9

0,027

0,18

HDL-koleszterin (mmol/l)

1,3±0,3

1,4±0,4

0,087

0,68

γGT (U/l)

18 [16]

19 [13]

0,48

0,56

Húgysav (mmol/l)

198±51

184±49

0,15

0,89

7 [8]

8 [6]

0,34

0,34

oGTT 120 perces inzulin (pmol/L)

Albumin (vizeletben) (mg/24h)

34

4.3 Kardiovaszkuláris rizikófaktorok szülést követően Kedvezőtlenebb volt az előzőleg GDM asszonyok kardiovaszkuláris kockázati helyzete: kifejezettebbek voltak a centrális elhízás jegyei (BMI: 26,1 [7,7 - medián] vs. kontroll 22,9 [4.8] kg/m2; derékkörfogat: 85 [20] vs. 75 [14] cm). Szignifikánsan magasabb volt az éhomi inzulin (33 ± 17 vs. 20 ± 12 µE/ml - ± SD), triglicerid (1,2 ± 0,7 vs. 0,8 ± 0,5 mmol/l) és LDL-koleszterin (3,3 ± 0,7 vs. 3,0 ± 0.9 mmol/l) koncentráció és a vérnyomás (114 ± 13 / 74 ± 9 vs. 108 ± 11 / 68 ± 7 Hgmm) értékük. (7. táblázat) A különbség a derék-csípő hányadosban, a diasztolés vérnyomásban, és a triglicerid értékekben korra és testtömeg-indexre igazítást követően is szignifikáns maradt.

4.4 Szemészeti és neuropátia vizsgálatok eredményei Szemészeti vizsgálat csak a korábban gesztációs diabeteses asszonyoknál történt, diabeteses retinopátia nem volt igazolható. Kilenc esetben írtak le hipertóniás szemfenéki képet. Perifériás, szenzoros és kardiovaszkuláris autonóm (szimpatikus és paraszimpatikus)

neuropátia

előfordulásával

különbséget közöttük nem találtunk. (8. táblázat)

35

mindkét

csoportban

találkoztunk,

8. táblázat Szemészeti és neuropátia vizsgálatok eredményei korábban gesztációs diabéteszes és kontroll asszonyok csoportjaiban * P érték a korábbi GDM és kontroll csoport között; n /N: eltérés/vizsgált. Vizsgálat

Előzőleg GDM

Kontroll

P

Szemészeti vizsgálat Diabéteszes retinopátia (n/N) Hipertóniás fundus (n/N)

0/64 9/64

NA

Neuropátia perifériás szenzoros (n/N)

4/68

3/35

NS

12/57 6/57 6/57

9/28 7/28 3/28

NS NS NS

kardiovaszkuláris autonóm Minimum 1 teszt pozitív (n/N) Kóros szimpatikus funkció (n/N) Kóros paraszimpatikus funkció (n/N)

36

4.5 Metabolikus szindróma A metabolikus szindróma (MS) és egyes elemeinek előfordulását a WHO, az ATP III, az

IDF

és

az

Magyar

Diabetes

Társaság

Metabolikus

Munkacsoportjának

kritériumrendszerei szerint elemeztük. (3. táblázat) Az értékelésnél az előzőleg GDM asszonyoknál: N=57 (WHO), N=68 (ATP III), N=68 (IDF) N= 58 (MDT MM) és a kontroll csoportban: N=26 (WHO) N=35 (ATP III), N=35 (IDF) N= 37 (MDT MM) esetben állt rendelkezésünkre a definíciókban szereplő összes paraméter. A metabolikus szindróma előfordulását a 9. táblázat mutatja. A metabolikus szindróma mindegyik kritériumrendszer szerint szignifikánsan gyakrabban volt igazolható az előzőleg GDM asszonyok között: WHO - 30 vs. 0%; ATP III - 27 vs. 9%, IDF - 37 vs. 14%, MDT MM - 38 vs. 8% (P<0,05). Az MS prevalenciáját a testtömeg-index függvényében is vizsgáltuk az előzőleg GDM csoportban. A BMI alapján a következő csoportokat definiáltuk: normál testtömegűek (BMI < 25 kg/m2), enyhén túlsúlyosak (BMI: 25-30 kg/m2) és elhízottak (BMI >30 kg/m2). A korábban GDM asszonyoknál a WHO szerint definiált MS normál testtömeg esetén 4%, az enyhén túlsúlyosaknál: 39% és a kifejezetten elhízottaknál 64% volt (P=0,0031). Az ATP III kritériuma szerint az MS prevalenciája a fenti bontásban: 3%, 29% és 69% (P=0,0004), az IDF kritériumok szerint: 7%, 48% és 81% (P=0,0005) az MDT MM kritériumai szerint: 7%, 58%, 82% (P=0,018) volt. A kontroll csoportunkban a WHO MS előfordulása: 0%, 0%, 0%, az ATP III MS előfordulása: 4%, 20%, 25% (P=0,14), az IDF MS prevalenciája: 4%, 60% és 25% (P=0,06), az MDT MM definíció szerinti MS előfordulás pedig: 0%, 33%, és 25% (P=0,0024) volt. Bármely metabolikus szindróma definíciót alkalmaztuk, az előzőleg GDM csoportban a BMI növekedésével szignifikánsan gyakoribbá vált a MS előfordulása, melyet a trendanalízis is megerősített. A kontroll csoportban feltehetően a kisebb esetszámok miatt a trend csak az MDT MM definíció esetében volt szignifikáns. (10. táblázat) A vizsgálat időpontjában metabolikus szindrómás, előzőleg GDM asszonyok a definíció szerinti MS paramétereken kívül egyéb rizikófaktoraik alapján is különböztek a nem MS, korábban GDM-es csoportttól: már a terhességük kezdetekor súlyosabbak voltak (80,7 ± 21,8 vs. 62,5 ± 9,5 kg), testsúlygyarapodásuk ezzel szemben a terhesség során csekélyebb maradt (4,9 ± 7,0 vs. 10,6 ± 5,4 kg). Az utánvizsgálat idején jelentősen kevesebb időt töltöttek sporttevékenységnek megfelelő fizikai aktivitással (0,06 ± 0.24

37

vs. 1,17 ± 2,14 óra/hét); emelkedettebb húgysav (233 ± 53 vs. 186 ± 45 mmol/l), γGT (33 ± 14 vs. 20 ± 13 U/l), fibrinogén (3,4 ± 0,4 vs. 3,1 ± 0,5 g/l), leptin (24,1 ± 10,8 vs. 14,1 ± 12,6 µg/ml) és alacsonyabb adiponectin (6,3± 3,6 vs. 10,5 ± 5,5 µg/ml) értékeik voltak (minden esetben P <0,05). A vizsgálatkor a szénhidrátanyagcsere-zavar súlyosságával párhuzamosan nőtt a metabolikus szindróma előfordulási gyakorisága az előzőleg GDM csoportban: az utánvizsgálatkor diagnosztizált 2-es típusú diabéteszes asszonyok körében a WHO szerinti MS előfordulása 57% volt, IGT és IFG diagnózis esetén 47%, míg a szénhidrát-anyagcsere szempontjából egészségesek körében: 26% (P=0,024).

38

9. táblázat A metabolikus szindróma (MS) és elemeinek előfordulási gyakorisága a vizsgált asszonyok között a WHO, ATP III, IDF és MDT MM definíciók szerint *: Módosítva: Éhomi szérum inzulin ≥ kontroll asszonyok csoportjában a legmagasabb kvartilisben mértnél (106); A P értékek az előzőleg GDM és kontroll csoportok MS előfordulási gyakoriságának összehasonlítására vonatkoznak; Glukóz-intolerancia: az ATP III szerint az éhomi vércukor ≥ 6,1 mmol/l; az IDF szerint az éhomi vércukor ≥ 5,6 mmol/l, a WHO és az MDT MM definícióknál IFG, IGT és DM; HDL: a definíciók szerint kóros HDL-koleszterin érték előfordulási gyakorisága; TG: a definíciók szerint kóros triglicerid érték előfordulási gyakorisága; Koleszterin: a definíciók szerint kóros össz-koleszterin érték előfordulási gyakorisága; LDL: az MDT MM definíció szerint kóros LDL-koleszterin érték előfordulási gyakorisága; † WHO: akinél mindegyik diagnosztikus elem rendelkezésre áll; †† WHO 2: mindenki, akinél a diagnózis egyértelműen felállítható, vagy kizárható, de nem áll rendelkezésre minden elemről adat; N: összes vizsgált személy, akinél az adott elemről van adat; *MDT MS a vizsgálatkor ismert és kezelt diabétesz nélkül. †WHO

††WHO 2

ATP III

IDF

MDT*

24/57 (42)

28/66 (42)

29/68 (43)

38/68 (56)

20/58 (35)

43/57 (75)

49/65 (75)

10/57 (18)

12/66 (18)

4/57 (7)

4/58 (7)

30/57 (53)

32/66 (49)

20/57 (35)

21/66 (32)

Előzőleg GDM Glukóz-intolerancia n/N (%) Inzulinrezisztencia* n/N (%) Hipertónia n/N (%) Mikroalbuminuria n/N (%) Centrális obezitás/ elhízás n/N (%) Diszlipidémia n/N (%)

47/58 (81) 14/68 (21)

14/68 (21)

7/58 (12)

26/68 (38)

42/68 (62)

34/58 (59)

14/68 (21)

11/58 (19)

33/68 (49)

8/58 (14)

TG 14/68 (21) HDL 33/68 (49)

LDL 20/57 (35) Koleszterin 22 (38) MS – előzőleg GDM

17/57 (30)

18/66 (27)

18/68 (27)

25/68 (37)

22/58 (38)

MS – kontroll n/N (%)

0/26

0/39

3/35 (9)

5/35 (14)

3/37 (8)

P

0,001

0,0001

0,039

0,012

0,002

n/N (%)

39

10. táblázat A metabolikus szindróma WHO, ATP III, IDF és MDT MM definíciók szerinti előfordulása, BMI kategóriák szerint - trendanalízis n: kóros esetek száma; N: összes vizsgált egyén;*Metabolikus szindróma a WHO definíció szerint, akinél minden paraméterről van adat; **Metabolikus szindróma WHO definíció szerint, akinél nem minden alkotóelemről van adat, de a diagnózis egyértelműen felállítható, vagy kizárható; ***MDT MS a vizsgálatkor ismert és kezelt diabétesz nélkül. BMI (kg/m2)

< 25

25-30

> 30

P

Előzőleg GDM n/N (%)

n/N (%)

n/N (%)

WHO MS1*

1/25 (4)

7/18 (39)

9/14 (64)

0,0031

WHO MS2 **

1/30 (3)

7/21 (33)

10/15 (63)

0,0008

ATP III MS

1/31 (3)

6/21 (29)

11/16 (69)

0,0004

IDF MS

2/31 (7)

10/21 (48)

13/16 (81)

0,0005

MDT MM***

2/28 (7)

11/19 (58)

9/11 (82)

0,0018

Kontroll N (%)

N (%)

N (%)

WHO MS1*

0/18

0/4

0/4

NA

WHO MS2 **

0/29

0/6

0/4

NA

ATP III MS

1/26 (4)

1/5 (20)

1/4 (25)

0,1422

IDF MS

1/26 (4)

3/5 (60)

1/4 (25)

0,0623

0/27

2/6 (33)

1/4 (25)

0,0241

MDT MM***

40

4.6 Leptin A vizsgált, korábban gesztációs diabéteszes páciensek közül 57, a terhessége során egészséges, kontroll személyek közül 36 rendelkezett a 180 perces oGTT során is leptin értékekkel, jelen vizsgálat során az ő adataikat dolgoztuk fel. Nem kerültek be ezen elemzésbe azon személyek adatai, akiknél az utánvizsgálatkor ismert és kezelt 1-es (N=1), vagy 2-es típusú diabétesz (N=8) állt fent, így az oGTT nem volt elvégezhető. A vizsgálatban résztvevő alanyok alapadatait táblázatban tüntettük fel. (11. táblázat)

41

11. táblázat A leptin értékek vizsgálatában résztvevő előzőleg GDM és kontroll személyek szénhidrát-anyagcserével ill. szív- és érrendszeri betegségek kockázati tényezőivel kapcsolatos adatai az utánvizsgálatkor (akiknél az oGTT során a 0 és 90. percben levett leptin eredménye is rendelkezésre állt.) Az adatokat átlag±SD, vagy medián [interkvartilis tartomány], esetszám (N) és százalékos arányban tüntettük fel; (a) A GDM-mel szövődött terhesség szülésétől ill a kontrolloknál az utolsó szüléstől eltelt idö;(b) Glukóz-intolerancia: emelkedett éhomi vércukor, csökkent glukóztolerancia és diabetes mellitus együttesen, a 75g oGTT eredményei alapján; (c) HOMA2-%S: Homeostasis Model Assessment inzulinérzékenység: a HOMA2 kalkulátor 2.2 verzióját alkalmaztuk (Diabetes Trials Unit, University of Oxford, Oxford, UK); (d) Kezelt hipertónia a terhesség alatt: krónikus, a terhesség előtt ismert és kezelt esetek, és a terhesség indukálta hipertónia együttesen. Kontroll (N=36)

Előzőleg GDM (N=57)

P

33,7±5,8

35,8±5,8

0,09

8,0±5,1

3,5±0,5

NA

Testtömeg-index (kg/m2)

23,8±4,1

25,9±4,8

0,03

oGTT éhomi vércukor (mmol/l)

5,2±0,4

5,7±0,9

0,001

oGTT 2 órás vércukor (mmol/l)

5,8±1,8

6,9±2,3

0,.013

0

6 (10,5)

0,08

5 (13,9)

22 (38,6)

0,01

55,8±31,6

35,5±29,3

<0,0001

Össz-koleszterin (mmol/l)

4,9±0,9

5,1±0,7

0,19


1,4±0,4

1,3±0,3

0,23


3,1±0,8

3,3±0,6

0,13


0,7[0,4]

0,9[0,6]

0,005


109±11

113±11

0,08


68±7

73±9

0,003

13 (36,1)

6 (10,5)

0,004

2 (5,6)

14 (24,6)

0,02

Éhomi leptin (ng/ml)

7,6[5,5]

11,4[13,0]

0,002

oGTT 90 perces leptin (ng/ml)

6,4[6,8]

12,6[10,8]

<0.0001

Kor (év) GDM-mel szövődött terhesség ill. utolsó szülés óta eltelt idő (év)

Diabetes mellitus

N (%)

Glukóz-intolerancia N (%) HOMA 2-%S (%)

a

b

c

Jelenleg dohányzik N (%) Terhesség alatti hipertónia N (%)

d

42

4.6.1 Az éhomi leptin meghatározói, testtömeg-indexre igazítást követően Az éhomi leptin legfontosabb meghatározója a vizsgált paraméterek közül a testtömegindex volt (55%-ban magyarázva az éhomi leptin varianciáját), ezért a lehetséges további prediktorokat az adatok BMI-re történő igazítása után határoztuk meg. A 12. táblázatban bemutatott, nem standardizált koefficiensek alapján a BMI értékének 1 kg/m2-es emelkedéséhez 11%-kal magasabb éhomi leptin szint társult. A regressziós modellben a (log-transzformált) éhomi leptin, mint kimeneteli mutató negatív összefüggést mutatott az HOMA-inzulinérzékenységgel 0,4%-os (95%CI 0,2-0,7%) éhomi leptin csökkenés / 1%-os HOMA-inzulinérzékenység emelkedés, a jelenlegi dohányzó státusszal: 32%-kal alacsonyabb éhomi leptin a vizsgálatkor dohányzó alanyokban (95%CI 17-44%). Pozitív összefüggésben állt az LDL-koleszterinnel: 13% (95%CI 0,3-27%) éhomi leptin emelkedés / 1 mmol/l LDL-koleszterin emelkedés; és az előzőleg GDM állapottal: 24%-kal magasabb éhomi leptin érték társult a korábbi gesztációs diabéteszes állapothoz (95%CI 3-48%). (12. táblázat)

4.6.2 A leptin érték oGTT alatti (éhomi – 90 perc) változása Mivel az éhomi és a 90 perces (oGTT alatti) leptin értékek kivételesen szoros összefüggésben álltak egymással (r=0,936; P<0,0001), nem készítettünk külön modellt a 90 perces leptinérték független meghatározóira. A leptin oGTT alatti (0-90 perc) változását többszintű modellel írtuk le: az oGTT során csökkent a leptin a teljes csoportban (GDM és kontroll asszonyok együttesen), az éhomi és 90 perces értéket figyelembe véve. A csökkenés mértéke negatív összefüggést mutatott az utánvizsgálatkor fennálló szénhidrát-anyagcserezavarral: 16%-kal kevesebb csökkenés az utánvizsgálatkor fennálló glukóz-intolerancia állapotában (95%CI 4-28%) és a korábbi GDM státusszal: 11%-kal kisebb csökkenés, ha korábban gesztációs diabéteszes volt az alany (95%CI 0,4-22%), pozitív összefüggésben állt az HOMAinzulinérzékenységgel 0,2%-kal (95%CI 0-0,3%) nagyobb csökkenés / 1%-os HOMAinzulinérzékenység (%) emelkedés. (12. táblázat)

43

12. táblázat. Az éhomi és az oGTT alatti 90 perces leptin értékek meghatározói előzőleg GDM és kontroll asszonyokban A modell feltételeinek megfelelően a leptin értékeket log-transzformáltuk.; (a) Glukózintolerancia: emelkedett éhomi vércukor, csökkent glukóztolerancia, és diabétesz összessége, a 75g oGTT eredménye alapján.; (b) Homeostasis model assessment inzulin érzékenység (HOMA2-S%), kiszámolásához a HOMA2 kalkulátor 2.2 verzióját alkalmaztuk (Diabetes Trials Unit, University of Oxford, Oxford, UK);(c) Kezelt hipertónia a terhesség alatt: krónikus, a terhesség előtt ismert és kezelt esetek, és a terhesség indukálta hypertonia együttesen.; (d) Többszörös lineáris regresszió, az éhomi leptinnel (log-transzformálva), mint kimeneteli mutatóval, a lehetséges prediktorok (kivéve testtömeg-index) BMI-re igazítását követően, nem standardizált együttható; (e) A leptin (log-transzformált, kimeneteli mutató) oGTT alatti 90 perces értékének meghatározói, az éhomi leptin független prediktoraira igazítást követően (BMI, glukózintolerancia, HOMA-inzulinérzékenység [HOMA2-%S], jelenlegi dohányzás) többszintű lineáris modellt alkalmazva, nem standardizált együttható. Éhomi leptin

d

P§

oGTT 90 perces leptin e

P ||


0,15

<0,0001

0,011

0,16

Kor (év)

0,002

0,85

-0,006

0,316

oGTT éhomi vércukor (mmol/l)

-0,12

0,15

0,066

0,12

oGTT 2 órás vércukor (mmol/l)

-0,028

0,33

0,021

0,18

Diabétesz (%)

-0,34

0,19

0,15

0,30

-0,20

0,15

0,21

0,008

-0,006

0,003

-0,0024

0,035

Össz-koleszterin (mmol/l)

0,13

0,10

-0,009

0,84


-0,11

0,62

-0,16

0,16


0,17

0,048

-0,006

0,89


0,03

0,70

0,043

0,32


0,001

0,84

-0,003

0,31


0,01

0,19

0,001

0,72

Jelenlegi dohányzás (%)

-0,56

<0,0001

-0,12

0,16

0,095

0,58

0,005

0,96

0,31

0,02

0,144

0,043

Glukóz-intolerancia (%) HOMA2-%S (%)

a

b

Hipertónia terhesség alatt (%) Előző GDM

c

44

Többszintű lineáris modell segítségével vizsgáltuk az éhomi leptin és a leptin oGTT alatti változásának együttes független prediktorait. Minden olyan változó bekerült a modellbe, amely az éhomi leptin független prediktora volt, vagy amelynek időbeli jelentősége volt (12. táblázat). A leptin éhomi és az oGTT alatti változását is figyelembe vevő optimális modell (amely esetén az információs kritérium minimális volt) alapján az éhomi leptin független meghatározói a BMI (10,1%-kal alacsonyabb éhomi leptin / 1 kg/m2 BMI emelkedés esetén, 95%CI 8,1-12,1 kg/m2); a HOMAinzulinérzékenység (0,4% éhomi leptin csökkenés / 1% HOMA-inzulinérzékenység javulás, 95%CI 0,2-0,7%); a glukóz-intolerancia (24%-kal alacsonyabb éhomi leptin GI utánvizsgálatkori jelenlétekor, 95%CI 8-37%); és az utánvizsgálatkor fennálló dohányzó státusz (31%-kal alacsonyabb éhomi leptin társult hozzá, 95%CI 16-44%) voltak. (13.táblázat) Ugyanezen modell alapján az oGTT 90. percére 13%-kal csökkent (95%CI 8-18%) az utánvizsgálatkor szénhidrát-anyagcsere szempontjából egészséges asszonyok leptin értéke, míg az utánvizsgálatkor jelenlévő szénhidrátanyagcsere-zavar esetében nem volt szignifikáns változás (16%-kal kevesebb csökkenés; átlagosan 16% - 13% = 3%-os emelkedés; 95%CI -4-29%). (3. ábra) A fent említett 2 csoport (az utánvizsgálatkor szénhidrát-anyagcsere szempontjából egészséges és kóros szénhidrát-anyagcseréjű (IFG, IGT és DM együttesen) oGTT alatti leptin értékének változása szignifikánsan különbözött egymástól. (13. táblázat) A modell robosztusságának igazolására az elemzéseket a kontroll csoport kizárását követően is elvégeztük. A leptin oGTT alatti változását befolyásoló tényezők nem változtak, megegyeztek a 12. táblázatban közöltekkel, de az utánvizsgálatkori dohányzás leptint befolyásoló hatása ebben a modellben nem volt szignifikáns.

45

13. táblázat A leptin oGTT alatti (0-90 perc) változás meghatározói előzőleg GDM (n=57) és kontroll (n=36) asszonyokban (többszintű lineáris modell) A leptin értékeket log-transzformáltuk, a modell feltételeinek megfelelően; (a) A metszéspont mutatja az éhomi leptin log-transzformált értékét egy olyan hipotetikus személyben, akinek testtömeg-indexe 23.8 kg/m2, a HOMA inzulin érzékenysége 55,8%, szénhidrát-anyagcseréje normális és nem dohányzik; (b) A testtömeg-index és a HOMA inzulinérzékenység értéke a volt GDM és kontroll csoportok együttes átlagára központosítva; (c) Homeostasis model assessment (HOMA2-%S) inzulin érzékenység, kiszámolásához a HOMA2 kalkulátor 2.2 verzióját alkalmaztuk (Diabetes Trials Unit, University of Oxford, Oxford, UK).; (d) Glukóz-intolerancia: emelkedett éhomi vércukor, csökkent glukóztolerancia, és diabétesz összessége, a 75g oGTT eredménye alapján.; (e) Standard error. Regressziós együttható

SEe

P

3.36

0.08

<0.0001

0.14

0.01

<0.0001

-0.006

0.002

0.003

-0.39

0.13

0.005

-0.54

0.14

<0.0001

-0.20

0.04

<0.0001

0.21

0.08

0.033

Éhomi leptin Metszéspont a 2 b

Testtömeg-index (kg/m )

HOMA inzulinérzékenység (%) Glukóz-intolerancia

c

d

Dohányzás Leptin változás az oGTT során oGTT hatás Glukóz-intolerancia – oGTT interakció

46

3. ábra Többszintű lineáris modell alapján számított leptin értékek az oGTT során (éhomi

és

90

perces

érték)

az

utánvizsgálatkor

szénhidrát-anyagcsere

szempontjából egészséges és glukóz intoleráns asszonyok csoportjában (a korábban GDM és kontroll asszonyok adatait együttesen elemezve; n=93)

Szérum leptin ng/ml

Éhomi

oGTT 90 perces érték

Folyamatos vonal jelzi a normál szénhidrát-anyagcseréjű, szaggatott a kóros szénhidrát-anyagcseréjű (emelkedett éhomi vércukor, csökkent glukóztolerancia, és diabétesz összessége, 75g oGTT eredménye alapján, WHO kritériumok szerint) asszonyok éhomi és az oGTT 90. percében becsült leptin értékeit. A 95%-os konfidencia intervallumokat jelzik a függőleges szakaszok, egy feltételezett 24,9 kg/m2 testtömeg-indexű, 44,3%-os HOMA-inzulinérzékenységű (HOMA2-%S) csoportra, melynek 21,1%-a vizsgálatkor dohányzó személy esetén.

47

4.7 Adiponectin és resistin Az adiponectinnel és resistinnel kapcsolatos számításokat azon volt gesztációs diabéteszes (N=63) és kontroll (N=30) alanyok esetében végeztük el, akiknél mindkét vizsgált paraméter rendelkezésre állt. A vizsgálatban résztvevő asszonyok szénhidrátanyagcserével és a szív- és érrendszeri betegségekkel kapcsolatos alapadatait táblázatban tüntettük fel. (14. táblázat) Magasabb éhomi resistint (25,4±9,8 vs. 17,6±6,7 ng/ml; P=0,0001) és alacsonyabb éhomi adiponectint (9,1±5,1 vs. 14,3±5,5 ng/ml; P=0,0001) találtunk a volt GDM csoportban. Az előzőleg GDM csoportban magasabb éhomi resistinhez (univariációs korreláció alapján) magasabb HDL-koleszterin (r=0,265; P=0,032), magasabb CRP (r=0,494; P=0,005) és magasabb fibrinogén érték (r=0,38; P=0,002) társult. Az előzőleg GDM csoportban alacsonyabb éhomi adiponectinhez (univariációs korreláció alapján) nagyobb testtömeg-index, magasabb testzsír értékek, nagyobb derékkörfogat és derék/csípő-hányados, magasabb szisztolés és diasztolés vérnyomás, magasabb húgysav, fibrinogén, és alacsonyabb HDL-koleszterin társult. Alacsonyabb adiponectin társult a metabolikus szindrómához is, annak definíciójától függetlenül: WHO (6,3±3,6 vs. 10,1±5,3 ng/ml; P=0,002); ATP (5,9±2,4 vs. 10,3±5,3 ng/ml; P=0,0001), IDF (6,2±3,5 vs. 10,9±5,1 ng/ml; P=0,0001), ill. MDT MM (7,3±4,3 vs. 12,0±5,5 ng/ml; P=0,0001). Ugyancsak alacsonyabb adiponectin koncentrációval járt az utánvizsgálatkor fennálló diabétesz (6,9±3,2 vs. 9,5±5,0 ng/ml; P=0,03) és hipertónia (6,0±2,0 vs. 9,8±5,3 ng/ml; P=0,0001).

48

14. táblázat Az éhomi adiponectin és resistin vizsgálatban résztvevő előzőleg GDM és kontroll személyek szénhidrát-anyagcserével ill. szív és érrendszeri kockázati tényezőikkel kapcsolatos adatai az utánvizsgálatkor Átlag ±SD; n: kóros esetek száma; Glukóz-intolerancia: emelkedett éhomi vércukor és csökkent glukóztolerancia és diabétesz; HOMA: Homeostasis Model Assessment: éhomi szérum inzulin (μE/ml) x éhomi vércukor (mmol/l) / 22.5. Előzőleg GDM

Kontroll

(N=63)

(N=30)

35,9±6,0

34,3±6,2

NS

Glukóz-intolerancia n (%)

25 (42)

6 (18)

0,027

Diabétesz n (%)

12 (20)

0

0,005

Hipertónia n (%)

11 (18)

0

0,008

Szisztololés vérnyomás (Hgmm)

114±13

107±12

0,013


74±9

67±8

0,001

27.2±6.9

23,7±3,8

0,002

87±16

79±12

0,013

Derék/csípő-hányados

0,83±0,07

0,77±0,07

0,001

Testzsír (%)

30,4±8,2

25,3±6,6

0,004


1,2±0,7

0,9±0,6

0,037


3,3±0,7

2,9±0,9

0,017

HDL-koleszterinl (mmol/l)

1,3±0,3

1,5±0,4

0,048

Fibrinogén (g/l)

3,2±0,5

3,0±0,6

NS

Húgysav (mmol/l)

197±51

189±49

NS

Éhomi vércukor (mmol/l)

6,0±1,7

5,2±0,5

0,001

32,8±16,1

17,6±9,9

0,0001

HbA1 c (%)

5,8±1,0

5,4±0,5

NS

HOMA

9,2±5,8

4,1±2,3

0,0001

IDF metabolikus szindróma n (%)

25 (37,9)

5 (18,5)

NS

WHO metabolikus szindróma n (%)

18 (28,6)

0

0,001

ATP III metabolikus szindróma n (%)

18 (27,3)

3 (11,1)

NS

MDT MM metabolikus szindróma n (%)

22 (38,6)

2 (6,9)

0,0001

Kor (év)

2

Testtömeg-index (kg/m ) Derékkörfogat (cm)

Éhomi inzulin (μE/ml)

49

P

15. táblázat. Az éhomi adiponectinnel összefüggésben álló, szénhidrát-anyagcserét vagy

kardiovaszkuláris

kockázatot

jellemző

paraméterek

előzőleg

asszonyokban (N=60, Spearman korreláció) Korrelációs együttható (r)

P


-0,433

0,0001

Testzsír érték (%)

-0,368

0,002

Derékkörfogat (cm)

-0,448

0,0001


-0,453

0,0001


-0,284

0,021

Diasztolés vérnyomás

-0,355

0,003

Húgysav (mmol/l)

-0,334

0,006

Fibrinogén (g/l)

-0,257

0,037


0,564

0,0001

(Hgmm)

50

GDM

4.8 Osteoprotegerin 30, korábban gesztációs diabéteszes és 14 terhessége során szénhidrát-anyagcsere szempontjából

egészséges

asszony

esetében

történt

osteoprotegerin

(OPG)

meghatározás. A vizsgálatkor szénhidrátanyagcsere-zavart (diabétesz mellitus és IGT) 18/30 esetben (60%) találtunk az előzőleg GDM és 2/14 esetben (14%) a kontroll csoportban. Az előzőleg GDM asszonyok túlsúlyosak, inzulinrezisztensek (HOMA alapján) voltak, és éhomi C-peptid értékük alacsonyabb volt mint a kontroll csoporté. (16. táblázat) Nem találtunk különbséget az éhomi OPG értékében az előzőleg GDM és kontroll asszonyok között (3,35±1,42 vs. 3,82±1,38 pmol/l, P NS), ezért a továbbiakban a kontroll és a volt GDM asszonyok adatait együttesen elemeztük. Magasabb osteoprotegerin szintet mértünk azon asszonyokban, akiknek a vizsgálatkor ismert szénhidrátanyagcsere-zavara volt, (4,04±1,34 vs. 3,05±1,32 pmol/l, P=0.018). Magasabb szérum OPG társult az idősebb életkorhoz (r=0.33; P=0.031), a magasabb trigliceridhez (r=0.38; P=0.012), a magasabb éhomi C-peptid értékhez (r=0.50; P=0.0001), γGT-hez (r=0.52; P=0.0001), jelenleg fennálló szénhidrátanyagcserezavarhoz (r=0.36; P=0.018); alacsonyabb HDL-koleszterin értékhez (r=-0.31; P=0.004) és alacsonyabb szérum kálciumhoz (r=-0.503; P=0.028). Nem találtunk összefüggést az OPG értéke és a testtömeg-index, derék/csípő-hányados, koleszterin, fibrinogén, a vizsgálatkor fennálló hipertónia, és a pozitív családi anamnézis (diabéteszre és kardiovaszkuláris betegségekre) között (minden esetben P>0,05). Az éhomi OPG független meghatározói a γGT (β=0,3; P<0,0001), az éhomi C-peptid (β=0.014; P=0.014) és a vizsgálatkor fennálló szénhidrátanyagcsere-zavar (β=0,231, P=0,037) voltak (r=0,76 az egész modellre; P<0,0001). A modell számára elérhető egyéb változók: kor, triglicerid, HDL-koleszterin és szérum kálcium.

51

16. táblázat Az osteoprotegerin vizsgálatba bekerült, előzőleg GDM (N=30) és terhessége alatt szénhidrát-anyagcsere szempontjából egészséges, kontroll (N=14) asszonyok adatai Átlag ± SD; N: esetszám; IGT: csökkent glukóztolerancia; DM: diabetes mellitus; * HOMA: Homeostasis Model Assessment: éhomi szérum inzulin (μE/ml) x éhomi vércukor (mmol/l) / 22.5. Előzőleg GDM

Kontroll

30

14

Kor (év)

35,7 ± 6,0

35,8 ± 5,7

NS


27,4 ± 8,5

23,5 ± 3,0

0,03


0,83 ± 0,08

0,77 ± 0,06

NS

Össz-Koleszterin (mmol/L)

5,2 ± 0,8

5,1 ± 1,1

NS

HDL-koleszterin (mmol/L)

1,3 ± 0,3

1,4 ± 0,2

NS

Triglicerid (mmol/L)

1,1 ± 0,6

0,8 ± 0,4

NS

γGT (U/L)

24 ± 16

23 ± 11

NS

Fibrinogén (g/L)

3,1 ± 0,5

2,9 ± 0,4

NS

C-Peptid (ng/mL)

1,31 ± 1,36

1,66 ± 0,74

0,03

9,7 ± 3,7

4,4 ± 2,1

<0.0001

2,41 ± 0,10

2,45 ± 0,10

NS

Glukóz-intolerancia (IGT+DM; N)

18

2

0.008

Diabétesz (N)

11

0

0,009

Hipertónia (N)

7

0

NS

Pozitív diabéteszes

24

9

NS

16

9

NS

2

3

NS

N

HOMA* Szérum kálcium (mmol/L)

P

családi anamnézis (N) Pozitív kardiovaszkuláris családi anamnézis (N) Dohányzás (korábban vagy jelenleg) (N)

52

5. Megbeszélés 5.1 Szénhidrátanyagcsere-zavar terhességet követően A rendelkezésre álló irodalmi adatok alapján gesztációs diabéteszt követően az élet későbbi szakaszában igen gyakori a szénhidrátanyagcsere-zavara, ezen belül a diabétesz kialakulása. A publikált prevalencia adatok azonban igen széles határok között mozognak. Az elmúlt években megjelent metaanalízisek szerint a GDM után kialakuló diabétesz kockázata 6-7szerese a terhessége során szénhidrát-anyagcsere szempontjából egészséges, hasonló korú női népességben megfigyelt rizikónak (18, 108). Kim és mtsai azt találták, hogy a GDM-et követően kialakuló diabetes kumulatív incidenciája az első 5 évben folyamatosan emelkedik, a későbbiekben azonban már nem változik számottevően (17). Jelen vizsgálati adataink az 1996-98 között munkacsoportunk által GDM miatt gondozott és szült asszonyok átlagosan 3,5 éves követéséből származnak, így a diabétesz gyakorisági adatok körükben feltehetőleg még emelkedőben vannak. Az utánvizsgálat idejében 43% volt a szénhidrátanyagcsere-zavar, és 21% a diabétesz előfordulási gyakorisága. Korábbi vizsgálatunkban, egy hasonló korábbi GDM kohorsz 9 éves követése során 49% szénhidrátanyagcsere-zavart, és 42 % diabéteszt igazoltunk (19, 109). Ez a megfigylésünk lényegében megegyezett a korábbi irodalmi adatokkal, jelezve a plató elérését (34, 110, 111, 112). Saját korábbi és jelenlegi adataink összevetéséből látható, hogy a szénhidrátanyagcsere-zavar prevalenciájának kisfokú emelkedése mellett a diabétesz előfordulása megkétszereződött. Ez egyértelműen igazolta a szüléstől eltelt idő meghatározó szerepét. Az utóbbi évek irodalma saját eredményeinkhez hasonló adatokat közöl. Damm és mtsai 1978-85 között szült (n=241), terhessége során csak diétával kezelt korábban GDM asszonyok csoportjában 2-11 évvel a szülést követően a diabétesz előfordulását 17,4%-nak, a glukóz-intolerancia gyakoriságát 34,4%-nak találták (38).Ugyanez a munkacsoport az 1987-1995 között szült (n=330), szintén csak diétával kezelt korábban terhességi diabéteszes beteganyagán átlagosan 7,4 évvel a szülést követően már 41% diabétesz gyakoriságról számolt be, míg a GI előfordulását 67 %-nak találta. A növekedést a dán populációban mintegy 10 év alatt bekövetkezett kedvezőtlen

53

életmódbeli változásokkal, testsúlygyarapodással magyarázták (39). Az elhízás terjedése sajnálatosan a magyar népességben is megfigyelhető. Ezt igazolta a vizsgált, korábban GDM asszonyok BMI-je (27,6 kg/m2 a követéskor). Homogén kaukázusi, terhessége alatt inzulinnal (68%) és diétával is kezelt nagy esetszámú (n=696), korábban GDM asszony követéses vizsgálati adatai alapján, Albareda és mtsai spanyol populációban átlagosan 6 évvel GDM-et követően 13,8%nak találták a diabétesz és 42,4%-nak az IFG és az IGT együttes kumulatív incidenciáját (35). Ez azonos korú kontroll csoportban 0 és 2,8% volt. E szerzők is azt gondolják, hogy a diabétesz aránya (az IGT és IFG rovására) a követési idő növekedésével emelkedik. Német szerzők felmérésében előzetesen GDM asszonyok (n=227) átlagosan 6 éves követése során a GI gyakorisága 31%, és a diabétesz előfordulása 11,5% volt (111). Saját adatainkhoz hasonlóan azt találták, hogy a terhességük alatt inzulinnal kezelt betegek között gyakoribb volt a későbbi 2-es típusú diabétesz előfordulása. A korábban már idézett metaanalízis szerint a GDM terhességet követő 5 éven belül jelentkező diabétesz kockázati tényezői a terhesség korai szakaszában diagnosztizált GDM, a túlsúlyos állapot, a GDM terhességet követő szülések száma, valamint a diagnóziskor és a szülést követő korai utánvizsgálat során mért éhomi vércukor értéke (17). Ugyancsak e két vércukorérték előjelző szerepét találták Damm és mtsai, valamint Albareda és csoportja is (35). Saját adataink a fentiekkel összhangban azt igazolták, hogy a GDM diagnózisakor mért éhomi vércukorszint mértéke volt a GDM-et követően kialakuló szénhidrátanyagcsere-zavar terhesség alatti független meghatározója. Az irodalmi adatok szerint szerepe lehet a terhesség előtti magasabb BMI-nek, valamint a pozitív családi anamnézisnek vagy a derék/csípő-hányadosnak is (99, 112, 113, 114). Ezt saját vizsgálatunk adatai nem erősítik meg. A gesztációs diabéteszt követően kialakuló szénhidrátanyagcsere-zavar igen eltérő előfordulási gyakoriságának több oka is lehet. Etnikai különbözőségek, vagy a terhesség alatti diagnosztikus eljárások eltérései egyaránt hozzájárulhatnak. Fontos ok lehet az utánvizsgálatban való csekély részvételi hajlandóság is. A legtöbb esetben ez világszerte 50% körül mozog. Tan felmérése szerint az általuk gondozott betegek 37,1%-a nem válaszolt az utánvizsgálati felkérésre (115). Saját vizsgálatunkban is csak 53% volt a felkutatott asszonyok aránya. Ennek egyik oka az lehet, hogy az anyák – és esetenként orvosaik - számára nem világos a későbbi életszakaszban kialakuló diabétesz

54

kockázatának jelentősége (116). Smirnakis és mtsai szerint az USA-ban a helyi Szakmai Kollégiumok nem egyértelmű állásfoglalása is állhat annak hátterében, hogy a korábban GDM asszonyok csupán mintegy harmada vesz részt a reklasszifikációban (117). Annak ellenére, hogy az Amerikai Diabetes Társaság állásfoglalásában ennek szükségességét egyértelműen megfogalmazza, az Amerikai Szülészeti Társaság ajánlásában ez már nem szerepel, és a többnyire szülész orvosát felkereső betegnél a glukóz terhelés - az ADA ajánlása szerinti 75g oGTT – nem történik meg (5). E tény sajnálatos következménye, hogy e diabétesz szempontjából magas rizikójúnak tekinthető csoport szűrése elmarad, így a prevenciós lehetőségek is jelentősen beszűkülnek. Az előzőleg GDM asszonyok ideális csoportot alkotnak a korai intervenciós lehetőségek vizsgálatára, ennek azonban feltétele a szülést követő vércukor vizsgálatok elvégzése. Számos korábbi megfigyelés és saját, jelenlegi vizsgálatunk alapján valószínűsíthető, hogy a nem reklasszifikált asszonyok jelenlegi szénhidrát-anyagcsere helyzete kedvezőtlenebb, mint ellenőrzött társaiké. Számos glukózintoleranciás és (jelenleg is, vagy később) diabéteszes beteg diagnózis és kezelés nélkül marad (115). Mivel egy metaanalízis adatai szerint a generatív korú diabéteszes női populáció legalább 1/3-ánál korábban, terhessége során gesztációs diabéteszt diagnosztizáltak, a későbbi diabétesz kialakulásának megelőzése, vagy progressziójának lassítása mindenképpen jelentős és költséghatékony népegészségügyi feladat lehet (108). Az utóbbi években több randomizált, kontrollált vizsgálat igazolta, hogy GDM-et követően (IGT vagy IFG fennállása esetén) a később kialakuló diabétesz kockázata életmód változtatással, a testsúly csökkentésével és a fizikai aktivitás növelésével és/vagy gyógyszeres beavatkozással (metformin, troglitazon [Magyarországon nem került törzskönyvezésre súlyos, életveszélyes mellékhatásai miatt], pioglitazon) jelentősen csökkenthető, ill. kialakulásának folyamata lassítható (118, 119, 120, 121).

5.2 Metabolikus szindróma - kardiovaszkuláris rizikófaktorok terhességet követően A metabolikus szindróma prevalenciája az utóbbi években folyamatosan emelkedik. Ez a kórkép növeli a 2-es típusú diabétesz, valamint a szív- és érrendszeri megbetegedések kialakulásának esélyét (122). A metabolikus szindróma prevalenciája az USA felnőtt lakossága körében igen magas: az ATP III kritériumok szerint 19,5% volt az NHANES III (National Health and

55

Examination Survey), és 25,9% az NHANES 1999-2000 vizsgálat adatai szerint (123). Európai felnőtt lakosság körében végzett populációs vizsgálatok a fentinél valamivel alacsonyabb prevalenciát találtak, azonban az előzőleg gesztációs diabéteszes asszonyokat vizsgálva magasabb volt a metabolikus szindróma előfordulása, bármely definíciót alkalmazták. Lauenborg és munkatársai (100) 481 dán, terhessége alatt csak diétával kezelt előzőleg GDM asszony (kor: 42,9 év) adatait dolgozták fel és hasonlították össze terhessége során szénhidrát-anyagcsere szempontjából egészséges nők adataival (N=1000; kor: 45 év). A metabolikus szindróma előfordulása a korábban GDM asszonyok körében 39% (WHO), illetve 44% (ATP III), a kontroll csoportban pedig 13% (WHO) és 15% (ATP III) volt. Guzder és mtsai vizsgálatában újonnan diagnosztizált 2-es típusú diabéteszes nők körében (N=557; kor: 58,9 év) 90%-os MS (ATP III) előfordulást találtak (124). Kousta munkacsoportja (98) előzőleg gesztációs diabéteszes, vegyes etnikumú, az Egyesült Királyságban élő, a vizsgálatkor ismert szénhidrátanyagcsere-zavartól mentes (N=368; kor: 35,7 év), és kontroll asszonyok (N=482; kor 34,8 év) adatait feldolgozva az IDF kritériumok alapján a metabolikus szindróma előfordulását 37 vs. 10%-nak találta. Az eltérő előfordulási gyakoriságokért az egészséges, ill. előzőleg GDM csoportokon belül a definícióbeli különbségeken túl etnikai okokat tehetünk felelőssé (98). A fent említett Kousta vezette vizsgálatában az előzőleg GDM asszonyok csoportjában a metabolikus szindróma az ázsiai-indiai etnikumban volt a leggyakoribb (49%), ezt követte az afrikai-karib csoport (43%), legkisebb mértékben pedig az európaiak körében fordult elő (28%). Hazai, rizikószűrés (N=545; kor=46,3 év) női populációjának vizsgálata során a metabolikus szindróma (MDT MM) előfordulása 27,7% volt (125). Jelenlegi és korábbi (19, 109, 126) saját vizsgálati eredményeinket a nemzetközi irodalmi adatokkal összevetve megállapíthatjuk, hogy gesztációs diabéteszt követően a metabolikus szindróma előfordulása definíciótól függetlenül gyakori, és megfelel az előzőleg

GDM

kohorszon

végzett

európai

vizsgálatok

eredményeinek.

Az

anamnézisben szereplő GDM miatt nem érvényesül az európai etnikumból adódó alacsonyabb rizikó, az MS előfordulása csaknem megegyezik az USA-ban élő legmagasabb kockázatú latin asszonyoknál tapasztalt prevalenciával. A fentiek hátterében a gesztációs diabétesz kialakulásában is jelentős szerepet játszó, inzulinrezisztencia és hiperinzulinémia állhat, amely az esetek többségében fennáll a

56

szülést követően is, még a manifeszt szénhidrátanyagcsere-zavar kialakulását megelőzően (7, 127). Korábbi megfigyelések szerint inzulinrezisztens egyéneknél az egyéb szív- és érrendszeri kockázati faktorok halmozottan jelennek meg (128, 129, 130). Ezt az állapotot - Reaven 1988-as publikációja óta - metabolikus szindrómának nevezik (91). A fentiek vezettek arra, a mindmáig nem teljesen bizonyított következtetésre, hogy a szindróma egyes elemeinek közös kóreredete lenne. A metabolikus szindrómának több mint 15 év elteltével még mindig nincs széleskörűen elfogadott, egységes definíciója. E fenti kételyeket fogalmazta meg 2005-ben az Európai Diabetes Társaság és az Amerikai Diabetes

Társaság

közös

közleménye

(95),

megkérdőjelezve

a

szindróma

létjogosultságát. A fentiek tükrében döntöttünk úgy, hogy 3, világszerte elfogadott és egy, a magyar népességre igazított definíció alapján is megvizsgáljuk előzőleg GDM és kontroll csoportunkban a metabolikus szindróma előfordulását. Eredményeink szerint az előzőleg GDM és kontroll csoportjaink között az előfordulási gyakoriságban leginkább a WHO (30 vs. 0%) és az MDT MM (38 vs. 8%) definíciói szerint mutatkozott különbség. Ezen definíciókban a hangsúly az inzulinrezisztenciára kerül, míg az alapvetően a túlsúlyt középpontba állító ATP III és IDF definíciók alapján a különbség kevésbé kifejezett. Verma és mtsai. gesztációs diabéteszt követően szintén a WHO definiálta metabolikus szindróma előfordulását figyelte meg a leggyakrabban (48). Második lépésként megvizsgáltuk, hogy az MS egyes elemeinek megjelenése mutat-e különbséget a normál testtömegű (BMI≤25 kg/m2), a túlsúlyos (BMI 25-30 kg/m2) és az elhízott (BMI≥30 kg/m2), előzőleg GDM és kontroll egyének esetében. A WHO definíció szerint a glukóz-intolerancia szignifikánsan gyakoribb volt a túlsúlyos előzőleg GDM egyéneknél, a többi MS paraméter esetében (vélhetően a kis esetszám miatt) további szignifikáns különbséget kimutatni nem sikerült. A WHO és ATP III definíciót tekintve az MS előfordulása az elhízás mértékével nőtt, de a kontroll és előzőleg GDM asszonyok közötti gyakoriság-különbség végig megmaradt. Lauenborg nagyobb esetszámú vizsgálatában a WHO definíció összes paramétere (kivéve a microalbuminuriát) szignifikánsan gyakoribb volt a túlsúlyos és elhízott csoportokban előzőleg GDM asszonyokat vizsgálva (100). Kousta publikációjában (98) pedig a különbség az előzőleg GDM és kontroll asszonyok között, az IDF definíció szerinti MS paraméterek előfordulásában megmaradt (kivéve a vérnyomást) az adatok BMI-re

57

igazítását követően is. Albareda spanyolországi felmérésében (99) az ATP III kritériumok szerint vizsgálva, a metabolikus szindróma prediktorának az obesitást találta, a megelőző GDM állapot hatása nélkül. Felvetődik a kérdés, hogy a metabolikus szindróma szempontjából a túlsúly, vagy az anamnesztikus GDM a jelentősebb. Dán vizsgálati adatok alapján (100) testtömeg-index szerinti bontásban (BMI<25; BMI: 25-30; BMI≥30 kg/m2) a megfelelő csoportokat összehasonlítva az előzőleg GDM asszonyok csoportjában szignifikánsan magasabb volt az MS (WHO) előfordulása a kontroll csoporthoz képest. A terhessége alatt nem GDM asszonyoknál, akiknél a BMI 25-30 kg/m2 volt az utánkövetéskor, az MS prevalenciája megegyezett a vizsgálatkor normál súlyú előzőleg GDM asszonyokéval. A fentiek alapján a metabolikus szindróma kialakulásában az anamnézisben szereplő gesztációs diabétesz vezető szerepet játszik, azonban elhízás kialakulásakor a terhességkor tapasztalt normál glukóztolerancia védő szerepe egyre csökken, és a metabolikus szindróma a testsúly növekedésével egyre gyakoribbá válik. Ezért, ha szénhidrátanyagcsere-zavar kialakulása szempontjából magas kockázatú csoportot vizsgálunk, célszerű a WHO kritériumok alapján felmérni a metabolikus szindróma előfordulását. Ha azonban szénhidrátanyagcsere-zavar szempontjából normál kockázatú populációt követünk több kardiovaszkuláris morbiditás szempontjából magasabb rizikójú egyén emelhető ki az IDF vagy ATP III. diagnosztikus kritériumok alkalmazásával (131). A metabolikus szindróma diagnózisának, kezelésének jelentőségét számos vizsgálat alátámasztja (130, 132). Amowitz és mtsai (133) szerint az MS 45 év alatti nőkben a nem fatális szívinfarktus kialakulásának fontos prediktora, míg Kip és mtsai (134) vizsgálataiban az MS – mint tünetegyüttes - az angiográfiával kimutatható koszorúér elváltozás kialakulásában jelentősebb rizikófaktornak minősült, mint a centrális elhízás önmagában. A metabolikus szindróma (és/vagy alkotóelemei) megelőzésének és kezelésének a fentiek tükrében vitathatatlan jelentősége van. Ennek alappillére, randomizált vizsgálatokkal igazoltan a testsúly normalizálása, ill. a normál testsúly megtartása, a kalóriabevitel csökkentésével és a fizikai aktivitás növelésével (96, 135, 136). Klinikofarmakológiai vizsgálatok eredményei alapján (121) az inzulinrezisztencia csökkentésére gyógyszeres beavatkozással is lehetőség van (pl: metformin, glitazonok).

58

Amennyiben akárcsak szubklinikus formában is, de fennáll ateroszklerózis, vagy az egyéni rizikóbecslés során az alany szív- és érrendszeri megbetegedés szempontjából magas vagy közepes kockázatú csoportba tartozik, alacsony dózisú aszpirin és a szindróma

alkotóelemeinek

célzott

gyógyszeres

kezelése

ajánlott,

egyénileg

meghatározott célértékekre (137). Korunk preventív szemléletének megfelelően a veszélyeztetett, fiatal és ismert kórisméjű, korábban GDM asszonyok szülést követően korán megkezdett rendszeres ellenőrzése, követése és gondozása – szükség szerint kezelése – népegészségügyi szempontból is költséghatékony betegségmegelőzést biztosíthat.

5.3 Adipocitokinek és osteoprotegerin 5.3.1 Leptin A GDM mind az élet későbbi időszakában diagnosztizált szénhidrátanyagcsere-zavar és a 2-es típusú diabétesz, mind a későbbi szív – és érrendszeri megbetegedések fontos rizikófaktora. Vizsgálatunkban volt gesztációs diabéteszes asszonyok (viszonylag homogén és fiatal) csoportjában a szénhidrát-anyagcsere és a vér leptin szintjének összefüggéseit elemeztük (138). Jelen vizsgálatunkban alátámasztottuk, hogy magasabb éhomi leptin érték társul a magasabb testtömeg-indexhez, a nemdohányzó státuszhoz, és alacsonyabb a fennálló szénhidrátanyagcsere-zavarhoz, valamint kedvezőbb inzulinérzékenységhez, az éhomi leptinszintet magyarázó többváltozós modellben, volt gesztációs diabéteszes és terhessége

során

szénhidrátanyagcsere-zavartól

mentes,

kontroll

asszonyok

csoportjaiban. Szignifikánsan alacsonyabb leptin értéket mértünk az oGTT 90. percében, a vizsgálatkor (az előző GDM státusztól függetlenül) szénhidrát-anyagcsere szempontjából egészséges asszonyok csoportjában. Ez, az oGTT alatti csökkenés nem volt kimutatható a vizsgálatkor fennálló szénhidrátanyagcsere-zavar esetében. Vizsgálatunk fő erőssége az igen korszerű, kifinomult, és részletes statisztikai elemzés, amely figyelembe veszi, hogy a leptin értékek egy adott betegen belül erősen korrelálnak. A módszer használatával jelentősen nő a statisztikai erő, így kisfokú különbségek, ill. változások is kimutathatók lehetnek. Legjobb tudomásunk szerint egyetlen olyan korábbi vizsgálat sincs, amelyben a leptin oGTT alatti változásának elemzésekor figyelembe vette volna a vizsgált csoport éhomi értékeit.

59

Kautzky-Willer és mtsai 8 héttel a szülést követően előzőleg GDM asszonyok csoportjában emelkedett éhomi leptint értéket találtak, terhessége alatt egészséges, kontroll személyek adataival összehasonlítva (139). Eredményeink évekkel a szülés után is megerősítik ezt, függetlenül az elhízás hatásától. Az

éhomi

leptin

értékét

befolyásoló

tényezőket

számos

nagy

esetszámú,

epidemiológiailag is jelentős vizsgálat írja le egészségesekben, elhízottakban, diabéteszes, sőt még gesztációs diabéteszes asszonyok csoportjában is (139, 140, 141, 142, 143, 144). A legtöbb tanulmány (a sajátunk is) kiemeli az elhízás, mint a legfőbb, leptint befolyásoló tényező szerepét – habár az elhízás definíciója közleményenként különböző (139, 140, 141, 142, 143, 144). Az inzulinérzékenység – akár clamp technikával, akár bármely HOMA módszerrel, vagy az éhomi inzulin érték (mely fordítottan arányos az inzulinérzékenységgel) alapján becsülve gyakran negatív kapcsolatban áll az éhomi leptin értékével, a testtömeg-indexre igazítást követően (140, 141, 142, 143, 144). Az inzulinérzékenység – mint a leptin egyik független negatív prediktora – szerepét saját vizsgálatunk is megerősíti, kiegészítve a dohányzás, mint éhomi leptint csökkentő független paraméterrel (144). A minden tényezőre kiterjedően korrigált modellünk szerint, a vizsgálatkor szénhidrátanyagcsere-zavarban szenvedő asszonyok számított leptin értéke alacsonyabb volt, mint a vizsgálatkor szénhidrátanyagcsere-zavartól mentes egyénekben. Ez utóbbit egyetlen tanulmányban sem írták le korábban, (142, 144), és a legvalószínűbben azzal függ össze, hogy az ismert és kezelt diabéteszes eseteket a korábbi vizsgálatokból kizárták, így az éhomi izulin értékek és a szénhidrátanyagcsere-zavar hatása együttesen nem volt vizsgálható. Irodalmi adatok szerint a szénhidrát-anyagcsere követését szolgáló HbA1c (2-es típusú diabéteszes betegekben) negatív összefüggésben állt a keringő leptin értékével (143), éppen úgy, mint az előzőleg fennálló GDM ténye, a leptin értékének BMI-re történő igazítását követően (145). Igen kevés előzetes adat áll rendelkezésre a leptin értékének cukorterhelést követő változásairól. A korábbi közleményekben általában nem homogén csoportokat hasonlítottak össze, és közel sem annyira megfelelően kidolgozott, több szempontot figyelembe vevő statisztikai módszerrel, mint az saját vizsgálatunk esetében történt. (73, 74, 75, 139, 146, 147). Az egyetlen vizsgálat, mely előzőleg gesztációs diabéteszes asszonyokban követi a leptin változását oGTT alatt, nem talált szignifikáns különbséget

60

a terhelés 0 és 30 perces értékei között, sem a fenti csoportban, sem terhessége alatt egészséges, kontroll asszonyok csoportjában. (139). A fenti korlátokat figyelembe véve, a korábbi vizsgálatok adatai alapján elmondhatjuk, hogy általában az inzulinérzékeny egyének leptin értéke az oGTT hatására csökken (146, 147), saját megfigyelésünkhez hasonlóan. Az elhízott egyéneknél nem változott az oGTT alatt a leptin értéke, míg normál testsúly esetén megemelkedett, (73, 74), ezt a megfigyelést vizsgálatunk nem támasztotta alá. Feltételezésünk szerint az egészséges egyénekben megfigyelhető leptin csökkenés – mint a glukózterhelésre, ill. étkezésre adott válasz elveszítése - összefüggésben állhat a leptinrezisztenciával, ill. a leptinrezisztencia önmagában magyarázhatja azt. Mivel a leptin oGTT alatti változásának egyetlen független meghatározója a glukóz-intolerancia fennállása volt, elképzelhető, hogy a szénhidrátanyagcsere-zavara okozza a leptin csökkenés elvesztését a cukorterhelés során. Ez utóbbi feltételezést az is alátámaszthatja, hogy egészséges egyénekben is eltérő diurnális leptin görbék alakultak ki, eltérő glikémiás indexű táplálékbevitel hatására. (148). Az étkezésre adott leptin csökkenés, mint válasz elmaradása - egyébként magas éhomi leptinértékekkel rendelkező vizsgálati alanyok esetében magyarázható a leptin receptorok downregulációjával, a circulus viciosus kezdő lépéseként. (149, 150). Mivel keresztmetszeti vizsgálatot végeztünk, jelen kutatásunk alapján nem volt lehetséges az eredmények ok-okozati hátterének feltárása, így nem tudjuk eldönteni, hogy miért maradt el a leptin szint csökkenése 75g glukóz bevitelét követően fennálló szénhidrát anyagcserezavar esetében. Az alacsony esetszám sem segítette elő a leptin értékét befolyásoló egyéb tényezők tisztázását, mivel a vizsgálat statisztkai erőssége korlátozott. Az alacsony részvételi arány az utánkövetésen – sajnálatosan - tovább gyengítette eredményeinket. Megjegyzendő azonban, hogy az utánvizsgálatban résztvevő és távolmaradó, volt gesztációs diabéteszesek terhesség alatti adatai nem különböztek szignifikánsan. Az eset-kontroll vizsgálatok különösen sarkalatos pontja a kontroll személyek kiválasztása. A legtöbb, a vizsgálati eredmény kapcsán felmerülő kétely is ezzel áll összefüggésben. Vizsgálatunk kapcsán pl. a dohányzási szokások jelentős eltérést mutattak a két vizsgált csoport között. A dohányzók / nemdohányzók arányának különbsége feltehetőleg azzal magyarázható, hogy a gesztációs diabéteszesek kezelése kapcsán különösen hangsúlyos volt az egészséges életmód szerepének

61

kiemelése, emiatt csökkenhetett a dohányzó asszonyok aránya e csoportban. Eredményeink azt is igazolták, hogy a leptin értékének oGTT alatti változását elsősorban az utánvizsgálatkori szénhidrátanyagcsere-zavar, vagy annak hiánya határozta meg, és a leptin változására a dohányzás ténye már nem hatott statisztikailag szignifikánsan.

5.3.2 Adiponectin és resistin Alacsonyabb adiponectin és magasabb resistin értékek jellemezték volt gesztációs diabéteszes betegeinket 4 évvel a szülést követően, terhességük alatt szénhidrátanyagcsere szempontjából egészséges kontroll asszonyok értékeihez hasonlítva. Az adiponectin értéke negatívan korrelált számos, ismert szív- és érrendszeri betegséget okozó kockázati tényező előfordulásával, mint az elhízás, érelmeszesedést okozó vérzsíreltérés, magasvérnyomás, és diabétesz, valamint az ezeket csoportba foglaló metabolikus szindróma. A resistin esetében a fenti „klasszikus” kockázati tényezőkkel nem sikerült összefüggést kimutatni jelen vizsgálatunkban, de a resitin pozitív korrelációban állt olyan véralvadási elemekkel, mint a fibrinogén, ill. a szubklinikus gyulladást jelző a CRP-vel, melyek szintén szerepet játszhatnak az aterotrombótikus folyamatok kialakulásában. Kevés irodalmi adat áll rendelkezésre a resistinről és adiponectinről gesztációs diabétesszel szövődött terhességet követően. A korábbi tanulmányok elsősorban az adiponectin és resistin terhesség alatti változásait vizsgálták, mivel mindkét adipocitokin számottevő mennyiségben termelődik a placentában. Az irodalmat áttekintve nem találtunk publikációt a resistin alakulásáról évekkel gesztációs diabéteszt követően. Alacsonyabb adiponectin értéket írtak le GDM-mel szövődött terhesség harmadik trimeszterében, és az alacsonyabb adiponectin negatív összefüggést mutatott az inzulinrezisztenciát jellemző HOMA index-szel (151). Megfigyeléseinkkel összhangban, 3 korábbi vizsgálatban találtak alacsonyabb adiponectin értéket előzőleg terhességi cukorbeteg asszonyokban 4-5 évvel a szülést követően, esetenként emelkedett gyulladásos markerekkel társulva. Ezekben a vizsgálatokban az adiponectin független negatív kapcsolatban állt a korábbi GDM státusszal és a vizsgálatkor talált insulinrezisztencia mértékével (153, 154, 155). Egy korábbi tanulmány pedig független összefüggést igazolt GDM-mel szövődött

62

terhességet követően az alacsonyabb adiponectin, az alacsonyabb HDL-koleszterin és a magasabb étkezést követő vércukorértékek között (156). Magasabb (152) és alacsonyabb resistin értékről is beszámol az irodalom GDM-mel szövődött terhesség alatt, amellett, hogy szülést követően a resistin értéke jelentősen csökkent. A GDM terhesség során mért emelkedett resistin érték magasabb TNF-α-val, TNF-α-receptorral és magasabb C-peptid ill. C-peptid / napi inzulindózis hányadossal állt összefüggésben (59). A szülést követő resistin csökkenés azonban, nem állt kapcsolatban az insulinrezisztencia terhesség alatti mértékével (64). A resistin és adiponectin értékek kapcsolata az inzulinrezisztencia mutatóival még nem tisztázott, további vizsgálatok szükségesek az összefüggések hátterének feltárásához.

5.3.3 Osteoprotegerin Az osteoprotegerin csonthatása jól ismert: ez a peptid a csontrezorpció egyik erős inhibitora. Az utóbbi években azonban, egyre nyilvánvalóbbá válik az érrendszerre kifejtett szabályozó szerepe is. Emelkedett OPG értékeket találtak cukorbetegekben és szénhidrát-anyagcsere szempontjából egészséges, szív- és érrendszeri betegségben szenvedő egyénekben (83, 84, 86, 87, 88, 157). Legjobb tudomásunk szerint közeleményünk megjelenéséig egy cikk vizsgálta a szérum osteoprotegrin és a kardiovaszkuláris rizikótényezők kapcsolatát gesztációs diabéteszt követően. Akinci és munkatársai GDM-et követően tendenciájában (de nem szignifikánsan!) magasabb OPG értékekről számolnak be. A magasabb OPG értékhez idősebb életkor, magasabb C-reaktív protein és magasabb vércukor érték, valamint carotis intima media megvastagodás társult. (158). GDM-t követően gyakrabban fordul elő szénhidrátanyagcsere-zavar, és ezen asszonyok szív- és érrendszeri kockázati profilja is kedvezőtlen, noha manifeszt kardiovaszkuláris megbetegedés és késői diabétesz szövődmény a szülést követő években még csak elvétve tapasztalható. (158). A fentiek alapján emelkedett OPG értéket feltételeztünk előzőleg GDM asszonyokban, de vizsgálatunkban (lehetséges, hogy az alacsony esetszám miatt) ez nem igazolódott. Számos, elfogadott “klasszikus” kardiovaszkuláris kockázati tényezővel elsőként sikerült az emelkedett OPG-t összefüggésbe hozni előzőleg gesztációs diabéteszes asszonyokban: a lipidekkel, a fennálló szénhidrátanyagcsere-zavarral, azonban az

63

irodalommal ellenkezően az abdominális elhízás jellemzőivel (nagyobb testtömeg-index és kedvezőtlen derék/csípő-hányados) nem találtunk kapcsolatot (160). Egy, a közelmúltban megjelent közlemény szerint, ha az emelkedett γGT-t belevették a metabolikus szindróma kritériumai közé, annak kardiovaszkuláris megbetegedést előrejelző értéke megnőtt. (161). A szénhidrátanyagcsere-zavar, az emelkedett májfunkciós érték és a kardiovaszkuláris kockázati tényezők között kimutatott összefüggés

magyarázhatja,

hogy

vizsgálatunkban

az

OPG

egyik

független

meghatározójának a γGT bizonyult. A fenti elméleti megfontolások alapján érdemes lehet megismételni az osteoprotegerin és kardiovaszkuláris kockázati tényezők összefüggéseinek elemzését magasabb esetszámú vizsgálatban.

64

6. Következtetések 1. Átlagosan 4 évvel gesztációs diabéteszt követően háromszor gyakoribb volt a szénhidrátanyagcsere-zavara az előzőleg GDM asszonyok között, terhessége alatt szénhidrát-anyagcsere egészséges kontrollokhoz hasonlítva (OR 4,10, 95%CI 1,51-11,05), 2-es típusú diabéteszt csak a korábbi GDM asszonyok között diagnosztizáltunk. Ezek alapján megerősítettük, hogy a gesztációs diabétesz az élet későbbi időszakában kialakuló 2-es típusú diabétesz előjelzője. 2. A gesztációs diabéteszt követően diagnosztizálható szénhidrátanyagcsere-zavar terhesség alatti független előjelzője a GDM diagnózisakor mért éhomi vércukorszint volt. 3. Kedvezőtlenebbek voltak az előzőleg GDM asszonyok kardiovaszkuláris kockázati tényezői: kifejezettebbek voltak a centrális elhízás jegyei (nagyobb testtömeg-index, kedvezőtlenebb derék/csípő-hányados), magasabb volt az éhomi inzulin, triglicerid, LDL-koleszterin koncentráció és a vérnyomás. A metabolikus szindróma előfordulása diagnosztikus kritériumtól függetlenül szignifikánsan magasabb volt az előzőleg GDM asszonyok között. Elsőként határoztuk meg a magyar népességre alakított MDT MM szerint definiált metabolikus szindróma előfordulását előzőleg GDM asszonyok csoportjában. Eredményeink alapján, ezen szénhidrátanyagcsere-zavar szempontjából magas kockázatú betegcsoportban a legtöbb, metabolikus szindróma szempontjából kóros eset a WHO és az MDT MM kritériumrendszere szerint szűrhető ki. 4. Magasabb éhomi leptin értéket mértünk előzőleg GDM asszonyokban. Az éhomi leptin legfőbb meghatározója a testtömeg-index volt. A korábbi vizsgálatok eredményét befolyásoló zavaró körülmények kizárása végett, az irodalomban elsőként alkalmazva, többszintű lineáris modell segítségével elemeztük a leptinszintek változását az oGTT során. Az éhomi leptin független meghatározója a nagyobb testtömeg-index, a kedvezőtlenebb inzulinérzékenység és a nemdohányzó állapot volt, míg a vizsgálatkor fennálló glukózintoleranciához alacsonyabb számított leptin társult. Alacsonyabb leptin értéket kalkuláltunk az oGTT 90. percében a vizsgálatkor szénhidrát-anyagcsere szempontjából egészséges asszonyok csoportjában (függetlenül az előző GDM státusztól), míg ez a csökkenés nem volt igazolható a vizsgálatkor fennálló

65

szénhidrátanyagcsere-zavar esetében. A fentiek alapján előzőleg GDM asszonyok csoportjában, mind a leptinrezisztencia, mind a szénhidrátanyagcserezavarhoz társuló leptinregulációs-zavar is feltételezhető. 5. Alacsonyabb adiponectin értékek jellemezték volt gesztációs diabéteszes betegeinket. Az adiponectin értéke negatívan korrelált számos, ismert szív- és érrendszeri betegséggel összefüggő kockázati tényezővel, mint az elhízás, érelmeszesedést okozó vérzsíreltérések, a magasvérnyomás, és a diabétesz, valamint az ezeket csoportba foglaló metabolikus szindróma. Eredményeink tovább erősítik azt az irodalmi véleményt, hogy az adiponectin alacsonyabb értéke manifeszt kardiovaszkuláris betegségtől mentes, de arra nézve nagyobb kockázatú, előzőleg GDM asszonyok körében is kimutatható. 6. Elsőként igazoltuk, hogy magasabb az éhomi resistin értéke még átlagosan 4 évvel GDM-mel szövődött terhességet követően is. A resistin szintje pozitív kapcsolatban áll a véralvadási rendszerben résztvevő fibrinogénnel, és a szubklinikus gyulladást jelző CRP-vel. Adataink alapján a resistin és összefüggéseinek további elemzése az érelmeszesedés kockázati tényezőivel az ateroszklerózis megelőzése szempontjából is jelentős lehet. 7. Az irodalomban elsőként igazoltunk összefüggést a magasabb éhomi OPG, a magasabb éhomi C-peptid, a vizsgálatkor fennálló szénhidrátanyagcsere-zavar és a magasabb γGT között, volt gesztációs diabeteszes asszonyok csoportjában. Ez az összefüggés megerősítheti, hogy az osteoprotegerin nem csupán a szív- és érrendszeri megbetegedések manifesztációjában vehet részt, hanem összefügg az érelmeszesedés kialakulásában szerepet játszó kockázati tényezőkkel is. 8.

Mindezek alapján, gesztációs diabétesszel szövődött terhességet követően, az asszonyok vizsgálata, és korán megkezdett kezelése a XXI. század preventív egészségügyi szemléletének megfelelő, társadalmi jelentőségű feladat lehet.

66

7.1 Összefoglalás A gesztációs diabétesz (GDM) az adott terhesség során jelentkező vagy először annak kapcsán diagnosztizált szénhidrátanyagcsere-zavar, és mind a későbbi életkorban kialakuló 2-es típusú diabétesz prediktora, mind a metabolikus szindróma korai manifesztációja lehet. Jelen munkánk során gondozásunkban korábban GDM diagnózissal kezelt asszonyokat vizsgáltunk, átlagosan 4 évvel a szülést követően. Vizsgálati eredeményeiket összehasonlítottuk egy, a terhessége során szénhidrátanyagcsere szempontjából egészséges (kontroll) csoport adataival. Háromszor gyakoribb volt a szénhidrátanyagcsere-zavara (2-es típusú diabétesz, emelkedett éhomi vércukor és csökkent glukóztolerancia együttesen) az előzőleg GDM asszonyok között (OR 4,10, 95%CI 1,51-11,05), és 2-es típusú diabéteszt csak közöttük találtunk. A szülést követően diagnosztizált szénhidrátanyagcsere-zavar terhesség alatti előjelzője a GDM diagnózisakor mért éhomi vércukorérték volt. Kedvezőtlenebb volt az előzőleg GDM asszonyok kardiovaszkuláris kockázatai helyzete: kifejezettebbek voltak a centrális elhízás jegyei (nagyobb testtömeg-index, kedvezőtlenebb derék/csípőhányados),

magasabb

volt

az

éhomi

inzulin,

triglicerid,

LDL-koleszterin

koncentrációjuk és vérnyomásuk. A szív- és érrendszeri megbetegedésekre hajlamosító kockázati tényezőket összefogó metabolikus szindróma előfordulása diagnosztikus kritériumtól függetlenül gyakoribb volt az előzőleg GDM asszonyok között. Az újabban egyre nagyobb jelentőségű, a kardiovaszkuláris betegségekkel ugyancsak összefüggő adipocitokinek közül magasabb éhomi leptin, resistin és alacsonyabb adiponectin értékeket mértünk előzőleg GDM asszonyokban. Új megfigyelésként közöltük, hogy az oGTT során csökken a leptin értéke a vizsgálatkor szénhidrátanyagcsere egészséges asszonyok csoportjában, míg a vizsgálatkor glukóz intoleráns egyének leptin értéke cukor adásakor nem változott. Szintén elsőként igazoltuk a mind a csontanyagcserében, mind az érelmeszesedésben szerepet játszó osteoprotegerin kapcsolatát a vizsgálatkor fennálló szénhidrátanyagcsere-zavarral, a magasabb éhomi Cpeptiddel és a magasabb γGT-vel előzőleg GDM és kontroll asszonyok csoportjában. Eredményeink megerősítik, hogy a GDM-mel kapcsolatos vizsgálatok elősegíthetik mind a 2-es típusú diabétesz, mind a kardiovaszkuláris betegségek okainak feltárását, ill.lehetőséget adnak e betegségek megelőzésére.

67

7.2 Summary Gestational diabetes (GDM) is carbohydrate intolerance resulting in hyperglycaemia of variable severity with onset or first recognition during pregnancy. GDM is a wellknown risk factor of incident diabetes later in life, and is probably a predictor or an early manifestation of metabolic syndrome. In the present work we analyzed data of previous GDM women under our care during pregnancy in an average 4 years after delivery, and compared their results to that of a group women, who had been metabolically healthy during pregnancy. While glucose intolerance (type 2 diabetes, impaired fasting glucose and impaired glucose tolerance) was almost 3 times more frequent in the previous GDM group compared to controls (OR 4,10, 95%CI 1,5111,05), type 2 diabetes was found exclusively among previous GDM women. The only independent predictor of follow-up glucose intolerance was the fasting blood glucose measured during the diagnostic oGTT during pregnancy. Previous GDM women had a worse cardiovascular risk profile compared to healthy subjects. They had more pronounced obesity (measured as body mass index, waist circumference, waist to hip ratio), higher fasting plasma insulin, triglycerides, LDL-cholesterol, and blood pressure levels. Using any criteria to diagnose the metabolic syndrome (a cluster of cardiovascular risk factors), its prevalence was increased among previous GDM women compared to controls. Novel observations suggest that adipocytokines may be important determinants of later diabetes and cardiovascular disease. We found higher circulating fasting leptin and resistin levels, and lower adiponectin values in women with previous gestational diabetes. We described first, that leptin levels significantly decreased 90 minutes after an OGTT in women without glucose intolerance, while this decrease was significantly lower (and not different from 0) in women with present glucose intolerance, independently of prior GDM status. According to our novel observation, OPG levels (a marker of both bone metabolism and atherosclerosis) were independently associated with current glucose intolerance, higher gamma-glutamyl transferase and fasting serum C-peptide levels. Our results highlight that the investigations of gestational diabetes may help us to to better understand the etiology of type 2 diabetes and cardiovascular disease and may

68

also advance our knowledge on their prevention.

69

8. Irodalomjegyzék 1.

World Health Organization. Diabetes Mellitus: Report of a WHO Study Group. Geneva, World Health Org. (Tech. Rep. Ser. No. 727) 1985.

2.

Miller HC. The effect of diabetic and prediabetic pregnancies on fetus and newborn infant. J. Pediatr. 26:455-461, 1946.

3.

Carrington ER, Shuman CR, Reardon HS. Evaluation of the prediabetic state during pregnancy. Obstet. Gynecol. 9:664-669, 1957.

4.

O’Sullivan JB, Mahan CM. Criteria for the oral glucose tolerance in pregnancy. Diabetes 13:278-285, 1964.

5.

American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 27(S1):S5-10, 2004.

6.

World Health Organization. Definition, diagnosis, and classification of diabetes mellitus and its complications. Report of a WHO consultation. World Health Org. Geneva 1999.

7.

Buchanan TA, Xiang AH. Gestational diabetes mellitus. J. Clin. Invest. 115:485491, 2005.

8.

Hollander MH, Paarlberg KM, Huisjes AJM. Gestational diabetes: A review of the current literature and guidelines. Obstet. Gynecol. Surv. 62:125-136, 2007.

9.

Tamás Gy, Kerényi Zs. Gestational diabetes: Current aspects on pathogenesis and treatment. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 109(S2):S400-411, 2001.

10.

Kerényi Zs, Bosnyák Zs, Dobos A, Rákóczi I, Tamás Gy. Universal screening for gestational diabetes mellitus: 3 year results. Diabet. Med. 23(S4):387, 2006.

11.

Hunter DJ, Milner R. Gestational diabetes and birth trauma. Am. J. Obstet. Gynecol. 152:918-919, 1985.

12.

Jarrett RJ. Gestational diabetes: non entity? BMJ 306:37-38, 1993.

13.

Langer O, Yogev Y, Most O, Xenakis EM. Gestational diabetes: The consequences of not treating. Am. J. Obstet. Gynecol. 192:989–997, 2005.

14.

Crowther CA, Hiller JE, Moss JR, McPhee AJ, Jeffries WS, Robinson JS. Australian Carbohydrate Intolerance Study in Pregnant Women (ACHOIS) Trial Group. Effect of treatment of gestational diabetes mellitus on pregnancy outcomes. N. Engl. J. Med. 352:2477-2486, 2005.

70

15.

Greene MF, Solomon CG. Gestational diabetes mellitus – Time to treat. N. Engl. J. Med. 352:2544–2546, 2005.

16.

HAPO Study Cooperative Research Group, Metzger BE, Lowe LP, Dyer AR, Trimble ER, Chaovarindr U, Coustan DR, Hadden DR, McCance DR, Hod M, McIntyre HD, Oats JJ, Persson B, Rogers MS, Sacks DA. Hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes. N. Eng. J. Med. 358:1991-2002, 2008.

17.

Kim C, Newton KM, Knopp RH. Gestational diabetes and the incidence of type 2 diabetes. Diabetes Care 25:1862–1868, 2002.

Bellamy L, Casas JP, Hingorani

AD, Williams D. Type 2 diabetes mellitus after gestational diabetes: a systematic review and meta-analysis. Lancet 373:1773-1779, 2009

Kerényi Zs, Stella P,

Tabák ÁGy, Nádasdi Á, Madarász E, Bosnyák Zs, Baranyi É, Csákány MGy, Karádi I, Tamás Gy. Gestational diabetes mellitus: early manifestation or predictor of the metabolic syndrome. Diabetol. Hung. 10(S2):32–36, 2002. 20.

Kjos SL, Buchanan TA, Montoro M, Coulson A, Mestman JH. Serum lipids within 36 mo of delivery in women with recent gestational diabetes. Diabetes 40 (S2)142-146, 1991.

21.

Henry OA, Beischer NA. Long-term implications of gestational diabetes for the mother. Baillieres Clin. Obstet. Gynaecol. 5:461-483, 1991.

22.

Agarwal MM, Punnose J, Dhatt GS. Gestational diabetes: implications of variation in post-partum follow-up criteria. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 113:149-153, 2004.

23.

Kjos SL, Buchanan TA, Greenspoon JS, Montoro M, Bernstein GS, Mestman JH. Gestational diabetes mellitus: the prevalence of glucose intolerance and diabetes mellitus in the first two months post partum. Am. J. Obstet. Gynecol. 163:93-98, 1990.

24.

Ko GT, Chan JC, Tsang LW, Li CY, Cockram CS. Glucose intolerance and other cardiovascular risk factors in chinese women with a history of gestational diabetes mellitus. Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. 39:478-483, 1999.

25.

Greenberg LR, Moore TR, Murphy H. Gestational diabetes mellitus: antenatal variables as predictors of postpartum glucose intolerance. Obstet Gynecol. 86:97101, 1995.

71

26.

Bartha JL, Martinez-del-Fresno P, Comino-Delgado R. Postpartum metabolism and antibody markers in women with gestational diabetes mellitus diagnosed in early pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 184:965-970, 2001.

27.

Schaefer-Graf UM, Buchanan TA, Xiang AH, Peters RK, Kjos SL. Clinical predictors for a high risk for the development for diabetes mellitus in the early puerperium in women with recent gestational diabetes mellitus. Am. J. Obstet. Gynecol. 186:751-756, 2002.

28.

Pallardo F, Herranz L, Garcia-Ingelmo T, Grande C, Martin-Vaquero P, Jañez M, Gonzalez A. Early postpartum metabolic assessment in women with prior gestational diabetes. Diabetes Care 22:1053-1058, 1999.

29.

Pallardo LF, Herranz L, Martin-Vaquero P, Garcia-Ingelmo T, Grande C, Janez M. Impaired fasting glucose and impaired glucose tolerance in women with prior gestational diabetes are associated with a different cardiovascular profile. Diabetes Care 26:2318-2322. 2003.

30.

Metzger BE, Bybee DE, Freinkel N, Phelps RL, Radvany RM, Vaisrub N. Gestational diabetes mellitus. Correlation between the phenotypic and genotypic characteristics of the mother and abnormal glucose tolerance during the first year postpartum. Diabetes 34(S2):111-115, 1985.

31.

Costa A, Carmona F, Martinez-Roman S, Quinto L, Levy I, Conqet I. Post-partum reclassification of glucose tolerance in women with previously diagnosed with gestational diabetes mellitus. Diabet. Med. 17:595-598, 2000.

32.

Buchanan TA, Xiang AH, Kjos SL, Trigo E, Lee WP, Peters RK. Antepartum predictors of the development of type 2 diabetes in Latino women 11-26 months after pregnancies complicated by gestational diabetes. Diabetes 48:2430-2436, 1999.

33.

Kousta E, Lawrence NJ, Penny A, Millauer BA, Robinson S, Dornhorst A, de Swiet M, Steer PJ, Grenfell A, Mather AM, Johnston DG, McCarthy MI. Implications of new diagnostic criteria for abnormal glucose homeostasis in women with previous gestational diabetes. Diabetes Care 22:933-937, 1999.

34.

Kjos SL, Peters RK, Xiang A, Henry OA, Montoro MN, Buchanan TA. Predicting future diabetes in Latino women with gestational diabetes: utility of early postpartum glucose tolerance testing. Diabetes 44:586-591, 1995.

72

35.

Albareda M, Caballero A, Badell G, Piquer S, Ortiz A, de Leiva A, Corcoy R. Diabetes and abnormal glucose tolerance in women with previous gestational diabetes. Diabetes Care 26:1199-1205, 2003.

36.

Cypryk K, Czupryniak L, Wilczynski J, Lewinski A. Diabetes screening after gestational diabetes mellitus: poor performance of fasting plasma glucose. Acta Diabetol. 41:5-8, 2004.

37.

Steinhart JR, Sugarman JR, Connell FA. Gestational diabetes is a herald of NIDDM in Navajo women. High rate of abnormal glucose tolerance after GDM. Diabetes Care 20:943-947, 1997.

38.

Damm P, Kühl C, Bertelsen A, Molsted-Pedersen L. Predictive factors for the development of diabetes in women with previous gestational diabetes mellitus. Am. J. Obstet. Gynecol. 167:607-616, 1992.

39.

Lauenborg J, Hansen T, Moller-Jensen D, Vestergaard H, Molsted-Pedersen L, Hornnes P, Locht H, Pedersen O, Damm P. Increasing incidence of diabetes after gestational diabetes: A long-term follow-up in a Danish population. Diabetes Care 27:1194-1199, 2004.

40.

O'Sullivan JB. Diabetes mellitus after GDM. Diabetes 40(S2):131-135, 1991.

41.

Stehouwer CD, Smulders YM. Microalbuminuria and risk for cardiovascular disease: Analysis of potential mechanism. J. Am. Soc. Nephrol. 17:2106-2111, 2006.Friedman S, Rabinerson D, Bar J, Erman A, Hod M, Kaplan B, Boner G, Ovadia J. Microalbuminuria following gestational diabetes. Acta Obstet. Gyneol. Scand. 74:356-360. 1995.Hollingsworth DR, Grundy SM. Pregnancy associated hypertrigliceridemia in normal and diabetic women: differences in insulindependent, non-insulin-dependent and gestational diabetes. Diabetes 31:10921097, 1982.

44.

Meyers-Seifer CH, Vohr BR. Lipid levels in former gestational diabetic mothers. Diabetes Care 19:1351-1355, 1996.

45.

Zhang S, Folsom AR, Flack JM, Liu K. Body fat distribution before pregnancy and gestational diabetes: Findings from coronary artery risk development in young adults (CARDIA) study. BMJ 311:1139-1140, 1995.

73

46.

Clark CM, Qui C, Amerman B, Porter B, Fineberg N, Aldasouqi S, Golichowskí A. Gestational diabetes: Should it be added to the Syndrome of Insulin Resistance? Diabetes Care 20:867-871, 1997.

47.

Davis CL, Gutt M, Llabre MM, Marks JB, O’Sullivan MJ, Potter JE, Landel JL, Kumar M, Schneiderman N, Gellmann M, Skyler JS. History of gestational diabetes, insulin resistance and coronary risk. J. Diabetes Complications 13:216223. 1999.

48.

Verma A, Boney CM, Tucker R, Vohr BR. Insulin resistance in women with prior history of gestational diabetes mellitus. J. Clin. Endocrinol. Metab. 87:3227-3235, 2002.

49.

Hu J, Norman M, Wallensteen M, Genneser G. Increased large arterial stiffness and impaired acetylcholine induced skin vasodilatation in women with previous gestational diabetes mellitus. Br. J. Obstet. Gynaecol. 105:1279-1287, 1998.

50.

Anastasiou E, Lekakis JP, Alevizaki M, Papamichael CM, Megas JM, Souvatzoglou

A,

Stamatelopoulos

E.

Impaired

endothelium-dependent

vasodilatation in women with previous gestational diabetes. Diabetes Care 21:2111-2115, 1998. 51.

Mittermayer F, Mayer BX, Meyer A, Winzer C, Pacinin G, Wagner OF, Wolzt M, Kautzky-Willer A. Circulating concentrations of asymmetrical dimethyl-Larginine are increased in women with previous gestational diabetes. Diabetologia 45:1372-1378, 2002.

52.

Stern MP. Diabetes and cardiovascular disease. The "common soil" hypothesis. Diabetes 44: 369-374, 1995.

53.

Sriharan M, Reichelt A, Opperman ML, Duncan BB, Mengue SS, Crook M, Schmidt M. Total sialic acid and associated elements of the metabolic syndrome in women with and without previous gestational diabetes. Diabetes Care 25:13311335, 2002.

54.

Ferraz TB, Motta RS, Ferraz CL, Capibaribe DM, Forti AC, Chacra AR. Creaktiv protein and features of metabolic syndrome in Brazilian women with previous GDM. Diab. Res. Clin. Pract. 78:23-29, 2007.

74

55.

Di Cianni G, Lencioni C, Volpe L, Ghio A, Cuccuru I, Pellegrini G, Benzi L, Miccoli R, Del Prato S. C-reaktive protein and metabolic syndrome in women with previous gestational diabetes. Diabetes Metab. Res. Rev. 23:135-140, 2007.

56.

Yener S, Demir T, Akinci B, Bayraktar F, Kebapcilar L, Ozcan MA, Biberoglu S, Yesil S. Transforming growth factor-beta 1 levels in women with prior history of gestational diabetes mellitus. Diab. Res. Clin. Pract. 76:193-198, 2007.

57.

Morimitsu LK, Fusaro AS, Sanchez VH, Hageman CC, Bertini AM, Dib SA. Fibrinolytic dysfunction after gestation is associated to components of insulin resistance and early type 2 diabetes in latino women with previous gestational diabetes. Diab. Res. Clin. Pract. 78:340-348, 2007.

58.

Rosen ED, Spiegelman BM. Adipocytes as regulators of energy balance and glucose homeostasis. Nature 444:847-853, 2006.

59.

Palik É, Baranyi É, Melczer Z, Audikovszky M, Szöcs A, Winkler G, Cseh K. Elevated serum acylated (biologically active) ghrelin and resistin levels associate with pregnancy-induced weight gain and insulin resistance. Diab. Res. Clin. Pract. 76:351-357, 2007.

60.

Altinova AE, Toruner F, Bozkurt N, Karakoc A, Yetkin I, Ayvaz G, Cakir N, Arslan M. Circulating concentrations of adiponectin and tumor necrosis factoralpha in gestational diabetes mellitus. Gynecol. Endocrinol. 23:161-165, 2007.

61.

Mlinar B, Marc J, Janez A, Pfeifer M. Molecular mechanism of insulin resistance and associated diseases. Clin. Chim. Acta 357:20-35, 2007.

62.

Riedl M, Maier C, Handisurya A, Luger A, Kautzky-Willer A. Insulin resistance has no impact on ghrelin suppression in pregnancy. J. Intern. Med. 262:458-465, 2007.

63.

Katagiri H, Yamada T, Oka Y. Adiposity and cardiovascular disorders. Disturbance of the regulatory system consisting of humoral and neuronal signals. Circ. Res. 101:27-39, 2007.

64.

Megia A, Vendrell J, Gutierrez C, Sabate M, Broch M, Fernandez-Real JM, Simon I. Insuln sensitivity and resistin levels in gestataional diabetes mellitus and after parturition. Eur. J. Endocrinol. 158:173-178. 2008.

75

65.

Koerner A, Kratzsch J, Kiess W. Adypocytokines: leptin-the classical, resistin-the controversial, adiponectin-the promising, and more to come. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 19:525-546, 2005.

66.

Heymsfield SB, Greenberg AS, Fujioka K, Dixon RM, Kushner R, Hunt T, Lubina JA, Patane J, Self B, Hunt P, McCamish M. Recombinant leptin for weight loss in obese and lean adults: a randomized, controlled, dose-escalation trial. JAMA 282:1568-1575, 1999.

67.

Staels B. When the Clock stops ticking, metabolic syndrome explodes. Nat. Med. 12:54-55, 2006.

68.

Badman MK, Flier JS. The adipocyte as an active participant in energy balance and metabolism. Gastroenterology 132:2103-2115, 2007.

69.

Meier U, Gressner AM. Endocrine regulation of energy metabolism: review of pathomechanical and clinical chemical aspects of leptin, ghrelin, adiponectin, and resistin. Clin Chem. 50:1511-1525, 2004.

70.

Considine RV, Sinha MK, Heiman ML, Kriauciunas A, Staphens TW, Nyce MR, Ohannesian JP, Marco CC, McKee LJ, Bauer TL. Serum immunoreactive-leptin concentrations in normal-weight and obese humans. N. Eng. J. Med. 334:292-295, 1999.

71.

Dagogo-Jack S, Fanelli C, Paramore D, Brothers J, Landt M. Plasma leptin and insulin relationship in obese and nonobese humans. Diabetes 45:695-698, 1996.

72.

Korbonits M, Trainer PJ, Little JA, Edwards R, Kopelman PG, Besser GM, Svec F, Grossman AB. Leptin levels do not change acutely with food administration in normal or obese subjects, but are negatively correlated with pituitary adrenal activity. Clin. Endocrinol. (Oxf.) 46:751-757, 1997.

73.

Bougoulia M, Tzotzas T, Efthymiou H, Koliakos G, Konstantinidis T, Triantos A, Krassas GE. Leptin concentrations during oral glucose tolerance test (OGTT) in obese and normal weight women. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 23:625-628, 1999.

74.

Corica F, Corsonello A, Ientile R, De Gregorio T, Malara A, Artemisia A, Buemi M. Leptin and norepinephrine plasma concentrations during glucose loading in normotensive and hypertensive obese women. Am. J. Hypertens. 14:619-626, 2001.

76

75.

Cakir M, Sari R, Tosun O, Karayalcin U. Leptin response to oral glucose tolerance test in obese and nonobese premenopausal women. Endocr. Res. 31:1-8, 2005.

76.

Król E, Speakman JR. Regulation of body mass and adiposity in the field vole, Microtus agretis: a model of leptin resistance. J. Endocrinol. 192(2):271-8, 2007.

77.

Yang R, Barouch LA. Leptin signaling and obesity cardiovascular consequences. Circ. Res. 101:545-559, 2007.

78.

Heymsfield SB, Greenberg AS, Fujioka K, Dixon RM, Kushner R, Hunt T, Lubina JA, Patane J, Self B, Hunt P, McCamish M. Recombinant leptin for weight loss in obese and lean adults: a randomized, controlled, dose-escalation trial. JAMA 282:1568-1575,1999.

79.

Zhang Y, Scarpace PJ. The role of leptin in leptin resistance and obesity. Physiology & Behavior 88:249-256, 2006.

80.

Vazkeuez-Vela ME, Torres N, Tovar AR. White adipose tissue as endocrine organ and its role in obesity. Arc. Med. Res. 39:715-728, 2008.

81.

Sheng T, Yang K. Adiponectin and its association with insulin resistance and type 2 diabetes. J. Genet. Genomics 35:321-326, 2008

82.

Garaulet M, Hernandez-Morante JJ, de Heredia FP, Tebar FJ. Adiponectin the controversial hormone. Public Health Nut. 10:1145-1150, 2007

83.

Kiechl S, Schett G, Wenning G, Redlich K, Oberhollenzer M, Mayr A, Santer P, Smolen J, Poewe W, Willeit J. Osteoprotegerin is a risk factor for progressive atherosclerosis and cardiovascular disease. Circulation 109:2175-2180, 2004.

84.

Nitta K, Akiba T, Uchida K. The progression of vascular calcification and serum osteoprotegerin levels patients on long-term hemodialysis. Am. J. Kidney Dis. 42:303-309, 2003.

85.

Baber U, Lemos JA, Khera A, McGuire DK, Omland T, Toto RD, Hedayati SS. non-traditional risk factors predict coronary calcification in chronic kidney disease in a population-based cohort. Kidney Int. 73:615-621, 2008.

86.

Browner WS, Lui LY, Cummings SR. Associations of serum osteoprotegerin levels with diabetes, stroke, bone density, fractures, and mortality in elderly women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 86:631-637, 2001.

77

87.

Knudsen ST, Foss CH, Poulsen PL, Andersen NH, Mogensen CE, Rasmussen LM. Incresed plasma concentrations of osteoprotegerin in type 2 diabetic patients with microvascular complications. Eur. J. Endocrinol. 149:161, 2003.

88.

Secchiero P, Corallini F, Pandolfi A, Consoli A, Candido R, Fabris B, Celeghini C, Capitani S, Zauli G. An increased osteoprotegerin serum release charaterizes the early onset of diabetes mellitus and may contribute to endothelial cell dysfunction. Am. J. Path. 169:2236-2244, 2006.

89.

Scioscia M, Kunjara S, Gumaa K, McLean P, Rodeck CH, Rademacher TW. Urinary excretion of inositol phosphoglycan P-type in gestational diabetes mellitus. Diabet. Med. 24:1300-1304, 2007.

90.

Maghbooli Z, Hossein-Nezhad A, Karimi F, Shafaei AR, Larijani B. Correlation between vitamin D3 deficiency and insulin resistance in pregnancy. Diabetes Metab Res. Rev. 24:27-32, 2008.

91.

Reaven GM. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 37:1595-1607, 1988.

92.

Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adults Treatment Panel III). JAMA 285:2486-2497, 2001.

93.

Zimmet P, Alberti G, Shaw J. A new IDF worldwide definition of the metabolic syndrome: the rationale and the results. Diabetes Voice 50:31-33, 2005.

94.

Magyar Diabetes Társaság Metabolikus Munkacsoportja: Halmos T, Hidvégi Gy, Jermendy Gy, Káplár M, Korányi L, Pados Gy, Paragh Gy, Zajkás G. A metabolikus szindróma definíciója, diagnosztikai kritérium rendszere és szűrése. Orv. Hetil. 143:785-788, 2002.

95.

Kahn R, Buse J, Ferrannini E, Stern M. American Diabetes Association; European Association for the Study of Diabetes. The metabolic syndrome: time for a critical appraisal. Diabetologia 48:1684-1699, 2005.

96.

II. Magyar Terápiás Konszenzus a kardiovaszkuláris betegségek megelőzéséről és preventiv kezeléséről. Metabolizmus 4(Suppl A):A1-A76, 2006.

78

97.

Wender-Ozegowska E, Sporna M, Zawiejska A, Sporna A, Brazert J. Components of metabolic syndrome in women after gestational diabetes. Pol. Arch. Med. Wewn. 117:457-462. 2007.

98.

Kousta E, Efstathiadou Z, Lawrence NJ, Jeffs JA, Godsland IF, Barrett SC, Dore CJ, Penny A, Anyaoku V, Millauer BA, Cela E, Robinson S, McCarthy MI, Johnston DG. The impact of ethnicity on glucose regulation and the metabolic syndrome following gestational diabetes. Diabetologia 49:36-40, 2006.

99.

Albareda M, Caballero A, Badell G, Rodriguez-Espinosa J, Ordonez-Llanos J, de Leiva A, Corcoy R. Metabolic syndrome at follow-up in women with and without gestational diabetes mellitus in index pregnanacy. Metabolism Clinical and Experimental 54:1115-1121, 2005.

100. Lauenborg J, Mathiesen ER, Hansen T, Glümer C, Jorgensen T, Borch-Johnsen K, Hornnes P, Pedersen O, Damm P. The prevalence of the metabolic syndrome in a danish population with previous gestational diabetes mellitus is three-fold higher than in the general population. J. Clin. Endocrinol. Metab. 90:4004-4010, 2005. 101. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF, Turner RC. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia 28:412419, 1985. 102. Wallace TM, Levy JC, Matthews DR. Use and abuse of HOMA modeling. Diabetes Care. 27:1487-1495, 2004. 103. Ferrannini E, Mari A. Beta cell function and its relation to insulin action in humans: a critical appraisal. Diabetologia 47:943-956, 2004. 104. Stella P, Kerényi Zs, Nádasdi Á, Tabák GyÁ, Kempler P, Tamás Gy. A diabeteses neuropathia gyakorisága gestatios diabeteses nők utánvizsgálata során. Magy. Belorv. Arch. 50:397-401, 1997. 105. Ewing DJ, Clarke BF. Diagnosis and management of diabetic autonomic neuropathy. Br. Med. J. 285:916–918, 1982. 106. Hanson RL, Pratley RE, Bogardus C, Narayan KM, Roumain JM, Imperatore G, Fagot-Campagna A, Pettitt DJ, Bennett PH, Knowler WC. Evaluation of simple

79

incidences of insulin sensitivity and insulin secretion for use in epidemiologic studies. Am. J. Epidemiol. 151:190-198, 2000. 107. Singer JD, Willett JB. Applied longitudinal data analysis: modeling change and event occurrence. Oxford University Press, New York, 2003. 108. Cheung NW, Byth K. Population health significance of gestational diabetes. Diabetes Care. 26:2005-2009, 2003. 109. Kerényi Zs, Tamás Gy, Rédling M, Tóth J, Pánczél P, Nádasdi Á, Balázs O, Csákány MGy, Baranyi É. Cukorbetegséggel szövődött terhesség késői anyai következményei: "Enyhe" diabetes-formák utánvizsgálatának módszerei és első eredményei. Magyar. Belorv. Arch. 48:179-183, 1995. 110. Kerényi Zs, Tamás Gy. Gestatiós diabetes: Utánkövetés. Diabetol. Hung. 13(S2):59-66, 2005. 111. Hunger-Dathe W, Mosebach N, Sämann A, Wolf G, Müller UA. Prevalence of impaired glucose tolerance 6 years after gestational diabetes. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 114:11-17, 2006. 112. O’Sullivan JB. Body weight and subsequent diabetes mellitus. JAMA 248:949952, 1982. 113. Metzger BE, Cho NH, Roston SM, Radvany R. Prepregnancy weight and antepartum insulin secretion predict glucose tolerance five years after gestational diabetes mellitus. Diabetes Care 16:1598-1605, 1993. 114. Cho NH, Jang HC, Park HK, Cho YW. Waist circumference is the key risk factor for diabetes in Korean women with history of gestational diabetes. Diab. Res. Clin. Pract. 71:177–183, 2006. 115. Tan HH, Tan HK, Lim HS, Lim SC. Gestational diabetes mellitus: a call for systematic tracing. Ann. Acad. Med. Singapore 31:281-284, 2002. 116. Kieffer EC, Carman WJ, Gillespie BW, Nolan GH, Worley SE, Guzman JR. Obesity and gestational diabetes among African-American women and Latinas in Detroit: implications for disparities in women's health. J. Am. Med. Womens Assoc. 56(Fall):181-187, 2001. 117. Smirnakis KV, Chasan-Taber L, Wolf M, Markenson G, Ecker JL, Thadhani R. Postpartum diabetes screening in women with history of gestational diabetes. Obstet. Gynecol. 106:1297-303 2005.

80

118. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, Hamman RF, Lachin JM, Walker EA, Nathan DM. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N. Engl. J. Med. 346(6):393–403, 2002. 119. Buchanan TA, Xiang AH, Peters RK, Kjos SL, Marroquin A, Goico J, Ochoa C, Tan S, Berkowitz K, Hodis HN, Azen SP. Preservation of pancreatic beta-cell function and prevention of type 2 diabetes by pharmacological treatment of insulin resistance in high-risk hispanic women. Diabetes 51:2796-2803, 2002. 120. Xiang AH, Peters RK, Kjos SL, Goico J, Ochoa C, Marroquin A, Tan S, Hodis HN, Azen SP, Buchanan TA. Pharmacological treatment of insulin resistance at two different stages in the evolution of type 2 diabetes: impact on glucose tolerance and beta-cell function. J. Clin. Endocrinol. Metab. 89:2846-2851, 2004. 121. Xiang AH, Peters RK, Kjos SL, Marroquin A, Goico J, Ochoa C, Kawakubo M, Buchanan TA. Effect of Pioglitazone on Pancreatic β-Cell Function and Diabetes Risk in Hispanic Women With Prior Gestational Diabetes. Diabetes 55:517-522, 2006. 122. National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation 106:3143-3421, 2002. 123. Ford ES, Giles WH, Mokhad AH. Increasing prevalence of the metabolic syndrome among US adults. Diabetes Care 27:2444-2448, 2004. 124. Guzder RN, Gatling W, Mullee M, Byrne CD. Impact of metabolic syndrome criteria on cardiovascular disease risk in people with newly diagnosed type 2 diabetes. Diabetologia 49:49-55, 2006. 125. Hidvégi T, Hetyési K, Bíró L. Metabolikus szindróma szűrésének tapasztalatai Győr városában és vonzáskörzetében. Diab. Hung. 9:223-232, 2001. 126. Kerényi Zs, Stella P, Bosnyák Zs, Tabák ÁGy, Tamás Gy. Association between central adiposity and multimetabolic syndrome in a special cohort of women with prior gestational diabetes. Diabetes Care 22:876-877, 1999.

81

127. Bo S, Monge L, Macchetta C, Mentano G, Pinach S, Uberti B, Pagano G. Prior gestational hyperglycemia: a long term predictor of the metabolic syndrome. J. Endocrinol. Invest. 27:629-635, 2004. 128. Catalano PM, Kirwan JP, Haguel-de Mouzon S, King J. Gestational diabetes and insulin resistance: role in short- and long-term implications for mother and fetus. J. Nutr. 133(S2):S1674-1683, 2003. 129. Grundy SM, Brewer HB, Cleeman J, Smith SC, Lenfant C, National Heart, Lung, and Blood Institute. American Heart Association. Definition of metabolic syndrome: Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association Conference on scientific issues related to definition. Circulation 109:433-438, 2004. 130. Isomaa B, Almgren P, Tuomi T, Forsen B, Lahti K, Nissen M, Taskinen MR, Groop L. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome. Diabetes Care 24:683-689, 2001. 131. Lawlor DA, Smith G, Ebrahim S. Does the new International Diabetes Federation definition of the metabolic syndrome predict CHD any more strongly than older definitions? Findings from the British Women’s Heart and Health Study. Diabetologia 49:41-48, 2006. 132. Lakka HM, Laaksonen DE, Lakka TA, Niskanen LK, Kumpusalo E, Tuomilehto J, Salonen JT. The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men. JAMA 288:2709-2716, 2002. 133. Amowitz LL, Ridker PM, Rifai N, Loughrey CM, Komaroff AL. High prevalence of metabolic syndrome among young women with nonfatal myocardial infarction. J. Womens Health (Larchmt) 13:165-175, 2004. 134. Kip KE, Marroquin OC, Kelley DE, Johnson BD, Kelsey SF, Shaw LJ, Rogers WJ, Reis SE. Clinical importance of obesity versus the metabolic syndrome in cardiovascular risk in women. Circulation 109:706-713, 2004. 135. American Diabetes Association. Clinical practice recommendations 2004. Diabetes Care 27(S1):S88-90, 2004. 136. The challenge of obesity in the WHO European Region and the strategies for response. Summary. 2007.

82

137. Schneider JG, Tompkins C, Bluementhal RS, Mora S. The metabolic syndrome in women. Cardiol. Rev. 14:286-291, 2006. 138. Metzger BE. Long-term outcomes in mothers diagnosed with gestational diabetes mellitus and their offspring. Clin. Obstet. Gynecol. 50:972-979, 2007. 139. Kautzky-Willer A, Pacini G, Tura A, Bieglmayer C, Schneider B, Ludvik B, Prager R, Waldhausl W. Increased plasma leptin in gestational diabetes. Diabetologia 44:164-172, 2001. 140. Malee MP, Verma A, Messerlian G, Tucker R, Vohr BR. Association between maternal and child leptin levels 9 years after pregnancy complicated by gestational diabetes. Horm. Metab. Res. 34:212-216, 2002. 141. Donahue RP, Prineas RJ, Donahue RD, Zimmet P, Bean JA, de Court J, Collier G, Goldberg RB, Skyler JS, Schneiderman N. Is fasting leptin associated with insulin resistance among nondiabetic individuals? The Miami Community Health Study. Diabetes Care 22:1092-1096, 1999. 142. Zimmet PZ, Collins VR, de Court, Hodge AM, Collier GR, Dowse GK, Alberti KG, Tuomilehto J, Hemraj F, Gareeboo H, Chitson P, Fareed D. Is there a relationship between leptin and insulin sensitivity independent of obesity? A population-based study in the Indian Ocean nation of Mauritius. Mauritius NCD Study Group. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 22:171-177, 1998. 143. Moriya M, Okumura T, Takahashi N, Yamagata K, Motomura W, Kohgo Y. An inverse correlation between serum leptin levels and hemoglobin A1c in patients with non-insulin dependent diabetes mellitus. Diab. Res. Clin. Pract. 43:187-191, 1999. 144. Ruige JB, Dekker JM, Blum WF, Stehouwer CD, Nijpels G, Mooy J, Kostense PJ, Bouter LM, Heine RJ. Leptin and variables of body adiposity, energy balance, and insulin resistance in a population-based study. The Hoorn Study. Diabetes Care 22:1097-1104, 1999. 145. Festa A, Shnawa N, Krugluger W, Hopmeier P, Schernthaner G, Haffner SM. Relative hypoleptinaemia in women with mild gestational diabetes mellitus. Diabet. Med. 16:656-662, 1999. 146. Wurm S, Neumeier M, Weigert J, Schaffler A, Buechler C. Plasma levels of leptin, omentin, collagenous repeat-containing sequence of 26-kDa protein

83

(CORS-26) and adiponectin before and after oral glucose uptake in slim adults. Cardiovasc. Diabetol. 6:7, 2007. 147. Masuo K, Katsuya T, Ogihara T, Tuck ML. Acute hyperinsulinemia reduces plasma leptin levels in insulin-sensitive Japanese men. Am. J. Hypertens. 18:235243, 2005. 148. Herrmann TS, Bean ML, Black TM, Wang P, Coleman RA. High glycemic index carbohydrate diet alters the diurnal rhythm of leptin but not insulin concentrations. Exp. Biol. Med. (Maywood) 226:1037-1044, 2001. 149. Myers MG, Cowley MA, Munzberg H. Mechanisms of leptin action and leptin resistance. Ann. Rev. Physiol. 70:537-556, 2008. 150. Zhang Y, Scarpace PJ. The role of leptin in leptin resistance and obesity. Physiol. Behav. 88:249-256, 2006. 151. Vitoratos N, Deliveliotou A, Vlahos NF, Mastoratos G, Papadias K, Botsis D. Creatsas GK. Serum adiponectin during pregnancy and postpartum in women with gestational diabetes and normal controls. Gynecol. Endocrinol. 24:614-619, 2008. 152. Chen D, Fang Q, Chai Y, Wang H, Huang H, Dong M. Serum resistin in gestational diabetes mellitus and early postpartum. Clin. Endocrinol. (Oxf.) 67:208-211, 2007. 153. Heitritter SM, Solomon CG, Mitchell GF, Skali-Ounis N, Seely EW. Subclinical inflammation and vascular dysfunction in women with previoius gestational diabetes mellitus. J. Clin. Endocrinol. Metab. 90: 3983-3988, 2005. 154. Choi SH, Kwak SH, Youn BS, Lim S, Park YJ, Lee H, Lee N, Cho YM, Lee HK, Kim YB, Park KS, Jang HC. High plasma retinol binding protein-4 and low plasma adiponectin concentrations are associated with severity of glucose intolerance in women with previous gestational diabetes mellitus. J. Clin. Endocrinol. Metab. 93:3142-3148, 2008. 155. Thomann R, Rossinelli N, Keller U, Tirri BF, De Geyter C, Ruiz J, Kränzlin M, Puder JJ. Differences in low-grade chronic inflammation and insulin resistance in women with previous gestational diabetes mellitus and women with polycystic ovary syndrome. Gynecol. Endocrinol. 24:199-206, 2008.

84

156. Winzer C, Wagner O, Festa A, Schneider B, Roden M Bancher-Todesca D, Pacini G, Funahashi T, Kautzky-Willer A. Plasma adiponectin, insulin sensitivity and subclinical inflammation in women with prior gestational diabetes mellitus. Diabetes Care 27: 1721-1727, 2004. 157. Lacey DL, Timms E, Tan HL, Kelley MJ, Dunstan CR, Burgess T, Colombero A, Elliott G, , Scully S, Hsu H, Sullivan J, Hawkins N, Davy E, Capparelli C, Eli A, Qian YX, Kaufman S, Sarosi I, Shalhoub V, Senaldi G, Gou J, Delaney J, Boyle WJ. Osteoprotegerin ligand is a cytokine that regulates osteoclast differentiation and activation. Cell 93:165-176, 1998. 158. Akinci B, Demir T, Celtik A, Baris M, Yener S, Ozcan MA, Yuksel F, Secil M, Yesil S. Serum osteoprotegerin is associated with intima media thickness in women with previous gestational diabetes. Diab. Res. Clin. Pract. 82:172-178, 2008. 159. Shah BR, Retnakaran R, Booth GL. Increased risk of cardiovascular disease in young women following gestational diabetes mellitus. Diabetes Care 31:16681669, 2008. 160. Anand DV, Lahiri A, Lim E, Hopkins D, Corder R. the relationship between plasma osteoprotegerin levels and coronary artery calcification in uncomplicated type 2 diabetic subjects. J. Am. Coll. Cardiol. 47:1850-1857, 2006. 161. Devers MC, Campbell S, Shaw J, Zimmet P, Simmons D. Should liver function tests be included in definitions of metabolic syndrome? Evidence from association between liver function tests, components of metabolic syndrome and prevalent cardiovascular disease. Diabet. Med. 25:523-529, 2008.

85

9. Saját publikációk jegyzéke 9.1 Az értekezés témájához kapcsolódó közlemények 1.

Madarász E, Tabák GyÁ, Speer G, Lakatos P, Kerényi Zs, Tamás Gy. Abnormal glucose tolerance is associated with diminished postload change in leptin levels in women. Diabetes Metab. Res. Rev. DOI: 10.1002/dmrr.1001, 2009. IF:3,149

2.

Madarász E, Tamás Gy, Tabák GyÁ, Kerényi Zs. Carbohydrate metabolism and cardiovascular risk factors 4 years after a pregnancy complicated by gestational diabetes. Diab. Res. Clin. Pract. 85:197-202, 2009. IF: 1,888

3.

Madarász E, Tamás Gy, Tabák GyÁ, Speer G, Lakatos P, Kerényi Zs. Osteoprotegerin levels in women with prior gestational diabetes mellitus. Diabetes Care 32(1):e5, 2009.

4.

Madarász E, Tamás Gy, Tabák GyÁ, Szalay J, Kerényi Zs. Metabolikus szindróma gesztációs diabéteszt követően: négyéves utánkövetés. Orv. Hetil. 149:831-838, 2008.

5.

Madarász E, Tamás Gy, Kerényi Zs. A gesztációs diabétesz, mint a metabolikus szindróma egyik előfutára. Családorvosi Fórum 5:20-23, 2007.

6.

Madarász E, Tamás Gy, Tabák GyÁ, Bosnyák Zs, Tóth K, Szalay J, Csákány MGy, Kerényi Zs. 2-es típusú diabetes, szénhidrátanyagcsere-zavar és cardiovascularis

rizikófaktorok

előfordulása

korábbi

gesztációs

diabetest

követően: négy éves utánkövetés. Diabetol. Hung. 14:153-162, 2006. 7.

Kerényi Zs, Stella P, Tabák ÁGy, Nádasdi Á, Madarász E, Bosnyák Zs, Baranyi É, Csákány MGy, Karádi I, Tamás Gy. Gestational diabetes mellitus: early manifestation or predictor of the metabolic syndrome. Diabetol. Hung. 10 (S2):32-36, 2002.

9.2 Az értekezés témájától független közlemények 1.

Formázott: Magyar

Kerényi Zs, Tamás Gy, Kivimaki M, Péterfalvi A, Madarász E, Bosnyák Zs, Tabák

GyÁ.

Maternal

glycemia

and

risk

of

large

for

gestational

age babies in a population-based screening. Diabetes Care DOI: 10.2337/ DC091088, 2009. IF: 7.349

86

2.

Tabák GyÁ, Tamás Gy, Péterfalvi A, Bosnyák Zs, Madarász E, Rákóczi I, Kerényi Zs. The effect of paternal and maternal history of diabetes mellitus on the development of gestational diabetes mellitus. J. Endocrinol. Invest. DOI: 10.3275/6293, 2009.

3.

IF: 1,888

Tabák GyÁ, Kerényi Zs, Nagy E, Bosnyák Zs, Madarász E, Tamás Gy. Height and gestational diabetes mellitus. Diabet. Med. 19:344-345, 2002.

4.

IF: 2,172

Bosnyák Zs, Kerényi Zs, Stella P, Madarász E, Tóth K, Tabák GyÁ, Tamás Gy. Hypertonia

gestatiós

diabetesben:

előfordulása

a

terhesség

során

és

utánkövetéskor. Hypertonia és Nephrologia 4:198-209, 2000.

9.3 Idézhető előadáskivonatok 1.

Madarász E, Kerényi Zs, Zsirai L, Wudi K, Tabák GyÁ, Tamás Gy. Inzulinpumpa alkalmazás és hagyományos inzulinkezelés összehasonlítása 1-es típusú diabéteszes terhességben. Diabetol. Hung. 16(S1):76-77, 2008.

2.

Madarász E, Tamás Gy, Tabák GyÁ, Kerényi Zs. Kardiovaszkuláris rizikófaktorok (metabolikus szindróma?) együttes előfordulása gesztációs diabéteszt követően. Diabetol. Hung. 14(S2):104-105, 2006.

3.

Madarász E, Kerényi Zs, Tabák GyÁ, Speer G, Lakatos P, Tamás Gy. Az adiponectin szerepe korábban gesztációs diabéteszes asszonyokban. Diabetol. Hung. 13(S1):22, 2005.

4.

Madarász E, Tabák GyÁ, Bosnyák Zs, Kerényi Zs, Tamás Gy. Gestatios diabetest (GDM) követő hypertonia előfordulása és terhesség alatti prediktorai. Diabetol. Hung. 12(S1):20, 2004.

5.

Kerényi Zs, Péterfalvi A, Bosnyák Zs, Madarász E, Tabák GyÁ, Szánthó J, Rákóczi I, Tamás Gy. A gestatios diabetes incidenciája validált teljes körű szűrés alapján. Diabetol. Hung. 12(S1):12, 2004.

6.

Kerényi Zs, Péterfalvi A, Bosnyák Zs, Madarász E, Tabák ÁGy, Szánthó J, Rákóczi I, Tamás Gy. Incidence of gestational diabetes mellitus: results of a validated universal screening. Diabetologia 47(S1):A104, 2004. IF: 5,689

7.

Madarász E, Kerényi Zs, Tabák GyÁ, Nádasdi Á, Bosnyák Zs, Baranyi É, Csákány MGy, Tamás Gy. Characteristic features of the metabolic syndrome 3 and 8 years after a GDM complicated pregnancy. Diabetes 52 (S2):A567-567, 2003. IF: 8,298

87

8.

Tamás Gy, Madarász E, Tabák GyÁ, Speer G, Szalay J, Lakatos P, Kerényi Zs. Serum osteoprotegerin levels in prior gestational diabetic women. Diabetes 52 (S2):A168, 2003. IF:8,298

9.

Bosnyák Zs, Tamás Gy, Földesi I, Madarász E, Kerényi Zs. Do mainly nonmodifiable risk factors predict gestational diabetes in a relatively lean population? - A community-based perspective. Diabetes 52(S2):A407, 2003. IF:8,298

10.

Madarász E, Kerényi Zs, Tabák GyÁ, Speer G, Lakatos P, Szalay J, Tamás Gy. Osteoprotegerin vérszintek korábban gesztációs diabéteszes és egészséges kontroll asszonyokban. Diabetol. Hung. 11(S1):33, 2003.

11.

Breyer H, Tamás Gy, Wudi K, Stella P, Tabák GyÁ, Madarász E, Gyarmati I, Kerényi Zs. Első tapasztalataink folyamatos szöveti glukózméréssel. Diabetol. Hung. 11(S1):23, 2003.

12.

Tamás Gy, Tabák GyÁ, Madarász E, Speer G, Bekő G, Lakatos P, Kerényi Zs. A metabolikus

szindróma

jellegzetességei

korábban

gestatiós

diabeteszes

asszonyokban: a vér leptinszintje oGTT során. Diabetol. Hung. 10(S1):76, 2002. 13.

Nagy E, Wudi K, Stella P, Madarász E, Bosnyák Zs, Péterfalvi A, Tabák GyÁ, Tamás Gy, Kerényi Zs. A gestatiós diabetes gondozása: 3 év tapasztalatai. Diabetol. Hung. 10(S1):52, 2002.

14.

Madarász E, Kerényi Zs, Nagy-Szabó J, Baranyi É, Tabák GyÁ, Csákány MGy, Szalay J, Lakatos P, Tamás Gy. Korábban gestatiós diabetes miatt kezelt asszonyok korai utánvizsgálata. Diabetol. Hung. 10(S1):49, 2002

15.

Kerényi Zs, Tabák GyÁ, Bosnyák Zs, Madarász E, Nagy E, Szánthó J, Rákóczi I, Tamás Gy. A gestatiós diabetes szűrésének módszertani problémái. Diabetol. Hung. 10(S1):38, 2002.

16.

Tabák GyÁ, Tamás Gy, Madarász E, Nádasdi Á, Bosnyák Zs, Baranyi É, Csákány MGy, Stella P, Kerényi Zs. Csökkent inzulinérzékenység és metabolikus szindróma gesztációs diabéteszt követően. Magyar Belorv. Arch. 55(S3):128-129, 2002.

17.

Madarász E, Tamás Gy, Tabák GyÁ, Speer G, Lakatos P, Kerényi Zs. The determinants of fasting leptin levels and the characteristics of the leptin curves

88

following a 75g oGTT in women with previous gestational diabetes mellitus (GDM). Diabetologia 45(S2):237, 2002. IF: 5,136 18.

Tamás Gy, Madarász E, Tabák ÁGy, Szalay J, Speer G, Lakatos P, Kerényi Zs. Leptin és hypertonia: A metabolikus szindróma jellemzői korábban gesztációs diabéteszes asszonyokban. Hypertonia és Nephrológia 6:28, 2002.

19.

Kerényi Zs, Tabák ÁGy, Madarász E, Speer G, Nagy-Szabó J, Lakatos P, Tamás Gy. A986s polymorphism of the calcium-sensing receptor, insulin secretion and metabolic syndrome in women with prior gestational diabetes. Diabetologia 44(S1):332, 2001. IF: 6,299

20.

Tamás Gy, Tabák ÁGy, Madarász E, Speer G, Bekő Gy, Nagy-Szabó J, Lakatos P, Kerényi Zs. Characteristic features of the metabolic syndrome in women with prior GDM: circulating leptin concentrations during oGTT. Diabetologia 44(S1):946, 2001. IF: 5.700

21.

Kerényi Zs, Tabák ÁGy, Bosnyák Zs, Madarász E, Nagy E, Szánthó J, Rákóczi I, Tamás Gy. Universal vs. Selective screening for gestational diabetes: are Caucasian women really at low risk? Diabetes 50(S2):A385, 2001. IF: 7.700

22.

Madarász E, Kerényi Zs, Nagy-Szabó J, Speer G, Nádasdi Á, Bekő G, Tabák GyÁ, Csákány MGy, Baranyi É, Lakatos P, Tamás Gy. Korábban gesztációs diabétesz miatt kezelt asszonyok korai utánvizsgálata - első eredmények. Diabetol. Hung. 9(S1):31 2001.

23.

Tűű L, Madarász E, Vitályos T, Budai G, Kerényi Zs. Guillain-Barré-szindróma 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegben. Diabetol. Hung. 9(S1):46 2001.

24.

Kerényi Zs, Tabák GyÁ, Stella P, Bosnyák Zs, Madarász E, Nádasdi Á, Tóth K, Baranyi

É,

Csákány

MGy,

Tamás

Gy.

Gestatiós

diabetes

mellitus:

Reklasszifikáció, utánkövetés, gondozás - a multimetabolikus X-syndroma lehetséges primer prevenciója? Diabetol. Hung. 8(S1), 2000. 25.

Kerényi Zs, Tabák GyÁ, Stella P, Bosnyák Zs, Nádasdi Á, Madarász E, Baranyi É, Csákány MGy, Tamás Gy. Gestational diabetes mellitus: reclassification, follow-up, and care - primary prevention of the metabolic syndrome? Diab. Res. Clin. Pract. 50:S426, 2000. IF: 0.982

89

26.

Madarász E, Tóth K, Kerényi Zs, Tamás Gy. A gesztációs diabétesz diagnózisa, kezelése, szövődményei és a terhesség kimenetelének tükrében. Diabetol. Hung. 7(S1):20, 1999.

27.

Bosnyák Zs, Kerényi Zs, Stella P, Madarász E, Tóth K, Tamás Gy. Hypertonia gesztációs diabéteszben: előfordulása a terhesség során és utánkövetéskor. Diabetol. Hung. 7(S1):19, 1999.

28.

Madarász E, Kerényi Zs, Tabák GyÁ, Tóth K, Bosnyák Zs, Baranyi É, Csákány MGy, Mészáros J, Tamás Gy. A hypertonia előfordulási gyakorisága gesztációs diabéteszben. Hypertonia és Nephrologia. 3(S1):57,1999.

29.

Bosnyák Zs, Kerényi Zs, Stella P, Tabák GyÁ, Madarász E, Tóth K, Tamás Gy. Hypertonia gesztációs diabéteszben: a későbbi magasvérnyomás betegség előjelzője? Hypertonia és Nephrologia 3(S1):58 1999.

30.

Kerényi Zs, Tabák GyÁ, Bosnyák Zs, Madarász E, Tóth K, Baranyi É, Csákány MGy, Tamás Gy. Gestationsdiabetes und Hypertonie: Frühmanifestation oder Prädiktor

des

kardiovaskulären

Insulinrezistenzsyndroms?

Diabetes

und

Stoffwechsel 8(S4):16, 1999. 31.

Kerényi Zs, Tabák GyÁ, Bosnyák Zs, Madarász E, Tóth K, Baranyi É, Csákány MGy, Tamás Gy. Prior Gestational Diabetes: Hypertension During Pregnancy and at follow up - early manifestation of a complex metabolic cardiovascular syndrome Diabetologia 41(S1):A8, 1998. IF:4,986

32.

Kerényi Zs, Stella P, Tabák GyÁ, Bosnyák Zs, Madarász E, Tóth K, Tamás Gy. Előzetes gesztációs diabetesz és hypertonia: a multimetabolikus szindróma korai manifesztációja vagy prediktora? Hypertonia és Nephrologia 5(S2):248, 1998. Impakt faktor absztraktok nélkül:

16,446

Impakt faktor absztraktokkal:

77,832

90

10. Köszönetnyilvánítás Nagyon köszönöm Dr. de Châtel Rudolf, Dr. Farsang Csaba és Dr. Szathmári Miklós Professzor Uraknak, hogy a klinika igazgatójaként a tudományos munkám támogatták. Mély hálával és köszönettel tartozom témavezetőimnek, Kerényi Zsuzsa főorvos asszonynak és Tamás Gyula professzor úrnak hogy munkacsoportjukban már orvostanhallgató korom óta lehetőséget biztosítottak számomra a tudományos kutatás és publikálás alapjainak elsajátítására. Munkám során eredeti ötleteikkel mindvégig formálták szemléletem, gyakorlati útmutatásuk pedig a végeredmények publikálásáig biztos hátteret jelentett és nélkülözhetetlen segítség volt. Orvosi pályám kezdetétől, szülői gondoskodással segítették belgyógyásszá válásomat. Köszönetem fejezem ki munkatársaimnak dr. Tabák Ádámnak, dr. Bíbok Györgynek, dr. Speer Gábornak, dr. Mészáros Szilviának és dr. Lakatos Péternek szakmai segítségükért és baráti támogatásukért. Köszönettel tartozom terhesgondozó csapatunk nőgyógyász egykori és jelenlegi tagjainak: dr. Csákány M. Györgynek, dr. Turi Zsuzsannának, és dr. Zsirai Lászlónak. A vizsgálatok elvégzésében Benkovicsné Irén, Vitályosné Márti, az I. Belklinika Izotóp Laborjának munkatársai és a Szent Imre Kórház Diabetológiai Ambulanciáján dolgozó asszisztensnők voltak segítségemre, munkájukat nagyon köszönöm. Az elért eredményeket minden szempontból családom folyamatos, önzetlen támogatásának köszönhetem, pótolhatatlan segítségükért, aggódó gondoskodásukért és véget nem érő bíztatásukért a legnagyobb hálával és köszönettel tartozom.

91

A gesztációs diabétesz, mint a 2-es típusú diabétesz és a metabolikus szindróma előfutára

Recommend Documents