A GENOMIKAI KUTATÁSOK HASZNOSÍTÁSA A NÉPEGÉSZSÉGÜGYBEN

209

A GENOMIKAI KUTATÁSOK HASZNOSÍTÁSA A NÉPEGÉSZSÉGÜGYBEN Ádány Róza (Debreceni Egyetem Népegészségügyi Kar)

Vezetõi összefoglaló A „Genomikai kutatások hasznosítása a népegészségügyben” projekt célkitûzése alapvetõen arra irányult, hogy megvizsgálja a genomikai kutatási eredmények hasznosításának lehetõségeit a magyar népegészségügyi szolgáltatások szintjén, illetve tisztázza, hogy ez milyen szakmai, jogi, etikai normák betartásával valósulhat meg. A projekt keretében sor került egyrészt az eddigi vizsgálatok eredményeinek összegzésével strukturált irodalom áttekintésére, lehetõvé téve a legnagyobb népegészségügyi súlyú betegségekkel szmbeni fogékonyságot jelentõ mutációk eloszlásának tisztázását, ami nélkülözhetetlen a genomikai ismeretek hasznosításához; másrészt létrejött a hiányzó vizsgálatok elvégzéséhez nélkülözhetetlen, a magyar populációra reprezentatív DNSmintabank, valamint kidolgozták a genomikai kutatások eredményeinek hasznosítására képes népegészségügyi szakembergárda képzéséhez adekvát kurrikulumot és magyar nyelvû tankönyvet.

I. A NÉPEGÉSZSÉGÜGYI SZEMPONTBÓL JELENTÕS BETEGSÉGEKRE HAJLAMOSÍTÓ GENETIKAI MUTÁCIÓK ELÕFORDULÁSA A MAGYAR POPULÁCIÓBAN A vizsgálat keretében elkészült egy összefoglaló epidemiológiai tanulmány, amely a népegészségügyi szempontból jelentõs genetikai mutációk elõfordulását jellemzi a magyar populációban. A fogékonysággal kapcsolatba hozható génváltozatok gyakorisága különbözõ népcsoportokban igen eltérõ. Kérdés, hogy egy bizonyos populációban rizikóallélként szereplõ génváltozat felelõs lehet-e adott betegségre való fogékonyságért egy másik populációban is. A magyar lakosság esetében egyrészt a szakmai szempontból korrekt epidemiológiai tanulmányok száma alacsony, másrészt az ismeretanyag strukturált áttekintésére eddig nem került sor. A projekt keretében célkitûzés volt azoknak a kutatási eredményeknek összegyûjtése és elemzõ áttekintése, amelyek a népegészségügyi szempontból jelentõs betegségekre hajlamosító genetikai mutációknak a magyar populációban való elõfordulását jellemzik. MÓDSZEREK A releváns szakirodalom összegyûjtéséhez strukturált irodalom áttekintését hajtottuk végre a National Library of Medicine által mûködtetett PubMed segítségével, mely széles körben használt orvosbiológiai publikációs adatbázis. A korábbi tapasztalatok alapján

210

Ádány Róza

a PubMed tartalmazza az Embase/Medline, Embase and Cohrane Library-ben fellelhetõ eredeti közleményeket és összefoglaló tanulmányokat. Az elsõ lépésben a kereséshez felhasznált kulcsszavak „genetics AND (Hungary OR Hungarian) AND allele frequency AND)” voltak bárhol a szövegben, amelyeket kiegészítettük a tanulmány célja szempontjából releváns krónikus betegségek neveivel (1. táblázat). Az adatgyûjtéshez angolul és magyarul (angol nyelvû absztrakttal) publikált, humán vizsgálatok eredményeit bemutató közleményeket használtunk fel. A keresést 2009. március 31-ével zártuk le, kezdeti idõpontját nem korlátoztuk. A PubMed eredményablakban megjelenõ közlemények közül csak azokat választottuk ki az absztrakt szövegének áttekintése után, amelyek valamely génpolimorfizmusnak adott betegségre való fogékonyság kialakulásában betöltött szerepét vizsgálták. 1. táblázat. AZ IRODALOMKERESÉSHEZ FELHASZNÁLT KULCSSZAVAK ÉS AZOK KOMBINÁCIÓI*

1 genetics AND (Hungary OR Hungarian) AND allele frequency AND (cardiovascular disease OR ‘coronary heart disease’ OR ‘coronary heart diseases’) 2 genetics AND (Hungary OR Hungarian) AND allele frequency AND (cancer OR malignant OR tumor OR tumour OR carcinogenesis) 3 genetics AND (Hungary OR Hungarian) AND allele frequency AND diabetes 4 genetics AND (Hungary OR Hungarian) AND allele frequency AND (mental OR mood OR psychiatric OR Alzheimer OR schizophrenia OR dementia OR depression) 5 genetics AND (Hungary OR Hungarian) AND allele frequency AND (respiratory disease OR asthma OR copd OR emphysema) 6 genetics AND (Hungary OR Hungarian) AND allele frequency AND (gastrointestinal disease OR liver disease OR liver cirrhosis) *A kereséseket a 2009. március 31-ig publikált humán vizsgálatokra szûkítettük le.

A fenti szempontok alapján kiválasztott közleményekben elemzett génpolimorfizmusokat és a hozzájuk tartozó allélfrekvenciákat összegyûjtöttük, és betegségek szerint csoportosítottuk. A következõ lépésben szûkítettük az eredményeket azokra a krónikus betegségekre, amelyek a lakosság körében gyakorta elõfordulnak. Abban az esetben, ha egy adott mutáció populációs elõfordulási gyakoriságáról több közleményben is közöltek adatokat, az átlagos allélfrekvenciát a vizsgálatok mintaelemszámának megfelelõ súlyozással becsültük meg. Ahol hiányzott az esetszám, és emiatt nem tudtunk súlyozott átlagot számolni, ott az allélfrekvencia-értékeket nem összevonva, hanem külön-külön szerepeltettük. Azokban az esetekben pedig, ahol genotípus-gyakoriság volt megadva, az ún. gene counting módszert alkalmazva a következõ képlet segítségével számítottuk ki az allélgyakoriságot:

A genomikai kutatások hasznosítása a népegészségügyben

211

f(A)=X+Y/2 f(a)=Z+Y/2 ahol f(A) és f(a) a két allél frekvenciája X=f(AA) egyik allélra homozigóták aránya Y=f(Aa) heterozigóták aránya Z=f(aa) másik allélra homozigóták aránya EREDMÉNYEK A kulcsszavak szerinti keresés és a releváns közlemények kiválogatása után 124 publikáció maradt, amelyek közül 112 jelent meg angol, 12 pedig magyar nyelvû szakfolyóiratban. Az absztraktok 100%-ban, a teljes közleményszöveg pedig 66%-ban volt a PubMed-en keresztül elérhetõ. A releváns közlemények közül a legkorábbi 1995-ben jelent meg, de többségük az utolsó 5 évben került közlésre. A 1. ábra mutatja a magyar populáción elvégzett genetikai kutatások betegségcsoportok szerinti megoszlását. A legtöbb vizsgálat kardiovaszkuláris (31 közlemény), gasztrointesztinális (29 közlemény) és pszichiátriai (27 közlemény) betegségek kapcsán került elvégzésre.

gasztrointesztinális kardiovaszkuláris

23%

25% légzõszervi

3% tumoros

15%

pszichiátriai

22% diabetes mellitus

12%

1. ábra. A MAGYAR POPULÁCIÓN 1995 ÉS 2009 KÖZÖTT VÉGZETT GENETIKAI KUTATÁSOK BETEGSÉGCSOPORTOK SZERINTI MEGOSZLÁSA

A publikációk túlnyomó többségben a kandidáns gén megközelítést használták, azt vizsgálva, hogy bizonyos génpolimorfizmusok milyen szerepet töltenek be a betegségre való fogékonyság kialakulásában. A magyar populáción elvégzett genetikai epidemiológiai vizsgálatok az eset-kontroll elrendezést alkalmazva jellemzõen ún. asszociációs vizsgálatok, amelyek alapvetõen a két vizsgálati csoportban elõforduló mutáns allél frekvenciájának összehasonlítására épülnek. Ritkán, de elõfordulnak ún. kapcsoltsági (linkage) és transzmissziós analízisek (transmission disequilibrium test) is. A vizs-

212

Ádány Róza

gált esetszámok néhány százas nagyságrendûek, az esetek mellé választott kontrollcsoport, pedig jellemzõen nem reprezentatív a magyar lakosságra, hanem az adott betegségtõl mentes, epidemiológiai módszertani szempontból nem szabályszerûen képzett csoportot jelent. A kardiovaszkuláris betegségcsoporton belül végzett genetikai vizsgálatok képviselték a vizsgált idõszakon belül elvégzett kutatások közel egynegyedét, melyen belül a koronáriabetegség, valamint az ischaemiás stroke szerepel kiemelt hangsúllyal. Kevesebb figyelmet kapott, de szerepelt még az essentialis hypertonia és a metabolikus szindróma is a vizsgált betegségek között (2. táblázat). A daganatos betegségek közül a colorectalis, az emlõ- és az ovárium carcinoma és a myeloma multiplex genetikai fogékonyságvizsgálata kapott központi szerepet (3. táblázat). Diabetes mellitusszal kapcsolatosan nem csak az 1-es és 2-es fõcsoportok, hanem az elõbbi csoportba tartozó felnõttkori látens e való fogékonyság vizsgálatára is sor került (4. táblázat). Az Alzheimer-kórra és a depresszióra hajlamosító génpolimorfizmusok iránti érdeklõdés volt a leggyakoribb a mentális betegségcsoportban (5. táblázat). Míg a légúti betegségek közül elsõsorban az asthma bronchiale felé fordult az érdeklõdés, addig a gasztrointesztinális rendszert érintõ betegségek közül a colitis ulcerosa genetikai hátterének vizsgálata kapott prioritást.

R219K V771M 883M M235T I/D A1166C 3279TT 252GG C56G PvuII XbaI -308G/A Leiden PLA2

ABCA1

FV, ACE ABCA1

TNF-alpha FV PG IIb/IIIa Leiden, I/D R219K V771M I883M IVS3+G476A T1259C Trp64Arg C677T

kópiaszám PlA2 A/O

C4A és C4B GP IIb/IIIa MBL

AGT ACE AT1R LGALS2 LTA APOA5 ESR1

mutáció Val34Leu

gén FXIII-A

metabolikus APL A5 szindróma obesitas 3-BAR hyperhomocistenaemia MTHFR

ischemiás stroke

essentialis hypertonia

betegség koronáriabetegség

295:147 36:143

213:142

244:193

664:199

336:333 254:171 168/210/167:123

180/124/99:171 198:180

385:303

30:130

150:193

eset:kontroll (n) 302(CC):1146 619(CS):1146 341(MI):1146 233:274 158:199 210:257

rizikó allélfrekvenciája referencia 0,2585:0,259 (Bereczky, Balogh et al. 2008) 0,253:0,259 0,2485:0,259 33:6 doh+, és 39:37 doh- (Arason, Kramer et al. 2007) 0,59:0,51 (Papp, Havasi et al. 2005) 0,24:0,25 (Rugonfalvi-Kiss, Endresz et al. 2002) 0,257:0,308 (Andrikovics, 0,013:0,049 Pongracz et al. 2006) NA 0,51:0,5 (Papp, Friedman et al. 2003) 0,44:0,5 0,31:0,25 0,632:0,627 (Szolnoki, Maasz et al. 2009) 0,36:0,35 0,05/0,109/0,081:0,056 (Maasz, Kisfali et al. 2008) 0,513:0,511 (Molvarec, Szeplaki 0,591:0,592 et al. 2007) 0,115:0,197 (Harcos, Laki et al. 2006) 0,119:0,072 (Pongracz, Tordai et al. 2003) 0,23/0,122/0,144:0,117 (Szolnoki, Somogyvari et al. 2003) 0,05:0,04 (Szolnoki, Somogyvari 0,52:0,47 et al. 2001) 0,287:0,308 (Andrikovics, 0,031:0,049 Pongracz et al. 2006) NA 0,0805:0,0247 (Kisfali, 0,0829:0,0752 Mohas et al. 2008) 0,118:0,0905 (Erhardt, Czako et al. 2005) 0,48:0,32 (Szamosi, Roth et al. 2004)


213

2. táblázat. A LEGNAGYOBB NÉPEGÉSZSÉGÜGYI SÚLYÚ BETEGSÉGEKKEL KAPCSOLATBAN VIZSGÁLT GENETIKAI MUTÁCIÓK ÉS ALLÉLFREKVENCIÁK A MAGYAR POPULÁCIÓBAN

rövidítés: NA- nincs adat, CC-klinikai kontroll, CS+: coronaria sclerosis, MI+:myocardialis infarktus

BRCA2

betegség gén colorectalis carcinoma LCT CaSR TNF-alpha RAGE HSP70-2 LTA 252 myeloma mutiplex TNF alfa LTalfa HSP70-2 RAGE gyermekkori ALL MDR1 BCRP emlõ cc és ovárium BRCA1

mutáció 13910 C/T A986S -308 G > A -429 T > C -1267 A > G A>G -308G>A +252A>G 1267A>G -429T>C C3435T és G2677T/A G34A és C421A 185delAG 300T->G 5382insC 617delT 9326insA 500 és 90:350

396:192

94:141

0,3855:0,337

183:141

eset:kontroll 278:260

0,3225:0,284 0,096:0,213 0,459:0,511 0,635:0,538 0,261:0,308 0,538:0,492 és 0,501:0,529 0,033:0,04 és 0,094:0,106 0,002 és 0,056:0 0,018 és 0,044:0 0,014 és 0,011:0,003 0 és 0:0 0,002 és 0:0

rizikóallél frekvencia 0,62:0,59 0,2:0,15 0,147:0,1065 0,142:0,159

(Semsei, Erdelyi et al. 2008) (Van Der Looij, Szabo et al. 2000)

(Kadar, Kovacs et al. 2008)

referencia (Bacsi, Hitre et al. 2008) (Toth, Kocsis et al. 2007)

214 Ádány Róza

3. táblázat. DAGANATOS BETEGSÉGEKKEL KAPCSOLATBAN VIZSGÁLT GÉNEK, MUTÁCIÓK ÉS ALLÉLFREKVENCIÁK A MAGYAR POPULÁCIÓBAN

215

A genomikai kutatások hasznosítása a népegészségügyben 4. táblázat. DIABETES MELLITUSSZAL KAPCSOLATBAN VIZSGÁLT GÉNEK, MUTÁCIÓK ÉS ALLÉLFREKVENCIÁK A MAGYAR POPULÁCIÓBAN

betegség gén mutáció eset:kontrol 1-es típusú Gb3 C825T 96:97 diabetes mellitus HLA-DRB1 DRB1*02 147:177 DQB1*302 DQB1*301 CCR2 CCR5delta32 115:280 CCR5 CCR2-64I felnõttkori 1-es típusú HLA DQB1 HLA DQB1*0201 54(a) / 57(b):336 diab. mell. (a) és1-es HLA DQB1 HLA DQB1*0302 típusú dia- DR3 betes DR4 mellitus (b) TNFalfa G-308A 126:

VDR

HLA-DQB

TNFalfa 2-es típusú ApoE diabetes mellitus

Fokl BsmI TaqI ApaI Tru9I HLA-DQB1*0201, HLADQB1*04 HLADQB1*05 HLADQB1*06 HLADQB1*0301 HLADQB1*0302 HLADQB1*0303 HLA-DRB1*01 HLA-DRB1*03 HLA-DRB1*04 HLA-DRB1*07 HLA-DRB1*08 HLA-DRB1*09 HLA-DRB1*10 HLA-DRB1*11 HLA-DRB1*12 HLA-DRB1*13 HLA-DRB1*14 HLA-DRB1*15 HLA-DRB1*16 G-308A ε2,3,4

107:103

69 (b) és 41 (a):336

69 (b) és 42 (a):138 298:98 (idõs kontroll) 298:101 (fiatal kontroll)

allélfrekvencia 0,34:0,37

referencia (Deak, Dobos et al. 2003)

0,653:0,362 0,564:0,096 0,082:0,401 0,117:0,111 0,226:0,114

(Hermann, Mijovic et al. 2001) (Szalai, Csaszar et al. 1999)

0,42/0,44:0

(Hosszufalusi, Vatay et al. 2003)

0,34/0,4:0,15 0,42/0,44:0,25 0,38/0,5:0,18 0,26:0,14

0,44:0,43 0,6:0,58 0,41:0,45 0,51:0,46 0,1:0,09 0,369/0,268:0,235 0,007/0,024:0,014 0,174/0,219:0,198 0,13/0,109/0,165 0,072/0,134:0,287 0,23/0,231:0,075 0,0144/0,012/0,023 0,13/0,097:0,062 0,297/0,195:0,137 0,289/0,268:0,093 0,065/0,085:0,117 0/0,036:0,023 0,007/0:0,004 0/0,024:0,013 0,021/0,073:0,214 0,014/0:0,024 0,072/0,06:0,113 0/0,036:0,032 0,05/0,048:0,081 0,05/0,073:0,081 0,181/0,071:0,178 0,067:0,061 0,067:0,0134

(Krikovszky, Vasarhelyi et al. 2002) (Gyorffy, Vasarhelyi et al. 2002)

(Endreffy, Laszlo et al. 1997)

(Kalina, Szalai et al. 2002)

Ádány Róza

216

5. táblázat. MENTÁLIS BETEGSÉGEKKEL KAPCSOLATBAN VIZSGÁLT GÉNEK, MUTÁCIÓK ÉS ALLÉLFREKVENCIÁK A MAGYAR POPULÁCIÓBAN

betegség

gén

depresszió

migrén Alzheimer demencia

vaszkuláris demencia

módszertan

mutáció

eset: kontroll

allélfrekvencia

referencia

L/S 218 beteg -703 rs4570625 218 Val66Met 218 Gln4060Arg 389:178 STin2 .9 71:99 STin2.10 STin2.12 5HTTLPR L/S 47:54

0,175 0,175 0,175 0,164:0,19 0,012:0,033 0,42:0,344 0,56:0,623 0,45:0,36

(Nagy, Ronai et al. 2008)

CYP46

T/C,

125:102

0,3:0,27

ApoE

ε2,3,4

362:380

0,28:0,09

5HTTLPR TPH2 BDNF P2RX7 SLC6A4

(Sarosi, Gonda et al. 2008) (Gonda, Rihmer et al. 2007) (Juhasz, Rimanoczy et al. 2005) (Kalman, Juhasz et al. 1997; Zsurka, Kalman et al. 1998; Janka, Juhasz et al. 2002;

Juhasz, Rimanoczy et al. 2005; Rakonczay, Horvath et al. 2005) 0,37:0,35 (Rakonczay, Horvath et al. 2005) késõiben 0,25:0,139 (Nemeth, Urbanics et al. 1995) késõiben 0,305:0,225 (Nemeth, Urbanics et al. 1995)

BCHE C4 Lp(a) PON2

K variáns C4AQ0 F allél Cys311Ser

64:71 NA NA 53:55

0,75:0,73

(Janka, Juhasz et al. 2002)

PON2

Cys311Ser

51:55

0,77:0,73

(Janka, Juhasz et al. 2002)

APOE ApoE

ε2,3,4 ε2,3,4

0,17:0,08 0,19:0,08

DRD4 DRD4

27bp deléció -615A6G

51:55 NA 959 egészséges 534

Ser9Gly

75:47

VNTR10/9 C270T

75:45 101:68

schizophrenia DRD3 DAT BDNF

(Janka, Juhasz et al. 2002) (Kalman, Juhasz et al. 1998) (Szantai, Szmola 0,16 et al. 2005) 0.48 (Ronai, Szantai et al. 2004) 0,18:0,27 (nem reagálók) (Szekeres, 0,36:0,27 (reagálók) Keri et al. 2004) 0,34:0,27 (nem reagálók) (Szekeres, 0,23:0,27 (reagálók) Keri et al. 2004) 0,14:0,03 (Szekeres, Juhasz et al. 2003)

NA: nincs adat 6. táblázat. LÉGÚTI BETEGSÉGEKKEL KAPCSOLATBAN VIZSGÁLT GÉNEK, MUTÁCIÓK ÉS ALLÉLFREKVENCIÁK A MAGYAR POPULÁCIÓBAN

eset: allélfrekkontroll vencia

betegség atópiás tünetek és asthma bronchiale (gyermek)

referencia

CCR5

CCR5Delta32 118:303 145:303

0,114:0,112 0,11:0,112

(Nagy, Kozma et al. 2002)

MCP-1

-2581A/G

0,34:0,211 0,209:0,211 0,05:0,03 0,053:0,03 0,138:0,165 0,182:0,165

(Szalai, Kozma et al. 2001) (Szalai, Kozma et al. 2001)

RANTES -28C/G -103G/A

160:303 151:303 160:304 151:304 160:305 151:305

betegség

gén

Arg381Gln

C3435T és G2677T/A G34A, C421A C3435T és G2677T/A G34A, C421A +49A/G

R30Q

-238 G-308A Leiden

IL23R

MDR1 ABCG2 MDR1 ABCG2 CTLA4

DLG5

TNFalfa

CARD15 R702W G908R, 1007finsC R702W G908R, 1007finsC

FV

Cys10Te

185:315 (CU) 451:315 (CD) 119:202 (CU) 149:202 (CD) 118:200 (CU) 148:200(CD) 149:149 (CU) 265:149 (CU) 149:149(CD) 265:149(CD) 150:170 (CU) 130:170 (CD) 134:150(CU) 639:150(CD) 50:138(CU) 74:138(CD) 29:57(CU) 49:57(CD) 128:208 (UC)

S138G és G330R

0,3841:0,3451

0,116:0,175 és 0,162:0,175 és 0,34:0,309 0,325:0,309 0,02:0,05 0,02:0,05 0,484:0,493 és 0,04:0,04 0,52:0,493 0,05:0,04 0,406:0.374 0,381:0,374 0,208:0,28 0,276:0,28 0,09:0,18 és 0,075:0,18 0,2758:0,0526 0,148:0,0526 0,031:0,026 0,016:0,012 0,023:0,022 222:315(CD) 0,0816:0,0331 0,029:0,0126 0,101:0,022

712:384

eset:kontroll allélfrekvencia

Hp-1

mutáció

CARD8

colitis ulcerosa Hp és Crohnbetegség IL-10R1

0,03:0,018 0,04:0,018

0,413:0,448/ 0,117:0,94 0,387:0,448/ 0,096:0,094

0,283:0,33 0,319:0,33

referencia

(Magyari, Farago et al. 2007) (Lakatos, Fischer et al. 2006) (Vatay, Bene et al. 2003) (Nagy, Nagy et al. 2001) (Buning, Molnar et al. 2005; Lakatos, Lakatos et al. 2005)

(Kocsis, Lakatos et al. 2008) (Buning, Schmidt et al. 2008) (Buning, Schmidt et al. 2007) 0,043:0,028 (Fischer, Lakatos et al. 2007) 0,026:0,028

(Papp 2008)


ALLÉLFREKVENCIÁK A MAGYAR POPULÁCIÓBAN

217

7. táblázat. GASZTROINTESZTINÁLIS BETEGSÉGEKKEL KAPCSOLATBAN VIZSGÁLT GÉNEK, MUTÁCIÓK ÉS

betegség

gén

rövidítés:CU-colitis ulcerosa, CD-Crohn-betegség, NA-nincs adat

colitis ulcerosa

Hsp70-2 IL-10 CD14 CARD15 TLR4 SLC22A4 SLC22A5

SLC22A4 SLC22A5 CARD15

duodenum fekély IL-8 TNFalfa CD14 primer biliaris VDR cirrhosis Crohn-betegség Hp

1672T -207C R702W G908R 1007finsC A1267G G-1082A C-159T R702W,G908R,1007finsC D299G 1672T -207C 527:200 527:200 121:110

133:75

0,61:0,395

0,5:0,5 és 0,4:0,5 0,685:0,531 és 0,464:0,531 0,0263:0,408 és 0,0909:0,0408 0,184:0,0102 és 0,0182:0,102 0,211:0,0306 és 0,118:0,0306 0,39:0,37 0,43:0,39 0,48:0,46 NA 0,0515:0,0625 0,467:0,464 0,488:0,514

0,395:0,345

Hp1

462:384 19 gyermek, 55 felnõtt:49

allélfrekvencia 0,5145:0,3723 0,1232:0,2128 0,47:0,5 31:51:00

69:47:00

eset:kontroll

BsmI

A-251T -308

mutáció

referencia

(Lakatos, Lakatos et al. 2005) (Magyari, Bene et al. 2007)

(Klausz, Molnar et al. 2005)

(Papp, Lakatos et al. 2007)

(Halmos, Szalay et al. 2000)

(Gyulai, Klausz et al. 2004)

218 Ádány Róza


219

A humán genetika utóbbi évtizedben elért eredményei alapján lehetõvé vált annak elõrejelzése, hogy bizonyos komplex patogenezisû betegségek (genetikai és környezeti tényezõ által együttesen meghatározott) kialakulásának egy egyén, avagy egy populáció esetében mekkora a kockázata. Az utóbbi idõben bevezetésre került genom szintû asszociációs vizsgálatok lehetõvé teszik, hogy egyszerre több ezer/tízezer gén-polimorfizmus szerepét vizsgáljuk olyan komplex betegségekben, mint pl. a 2-es típusú diabetes, a stroke vagy az obesitas. Így az allélfrekvenciák számításához szükséges genotípus-gyakoriságok megoszlása, a genotípus-fenotípus-betegség asszociációk vizsgálata egyre több újonnan felfedezett génlókusz kapcsán valósítható meg. Adott populációban egy-egy rizikóallélhez rendelhetõ járulékos kockázat minden allél esetén más és más, és eltekintve más allélok és környezeti tényezõk hatásától, ez a kockázat az allél populációs prevalenciájának függvényében változik. Ismert tény, hogy az allélgyakoriságok népcsoportról népcsoportra változnak, így tehát az egyik populációban jelen lévõ allélspektrum direkt módon nem alkalmazható rizikóbecslésre egy másik populációban. Így ahhoz, hogy becsülni tudjuk adott betegspecifikus génvariánsok fogékonyságban betöltött szerepét a magyar populációban, elõször meg kell becsüljük a rizikóallélek prevalenciáját. Tanulmányunk azzal a céllal készült, hogy a magyar populációban bizonyos kiemelt népegészségügyi jelentõségû krónikus betegségek kialakulásáért felelõssé tehetõ rizikóallélek populációs elõfordulását jellemezzük. A rizikóallélek magyar lakosságra jellemzõ prevalenciájának becslését számos tényezõ akadályozta. A hazai populáción végzett genetikai epidemiológiai vizsgálatok egy részében nem állt rendelkezésre ingyenesen elérhetõ teljes közlemény, az absztraktok pedig nem minden esetben tartalmazták a szükséges információkat. Általában a rizikóalléleknek adott betegség kialakulásában betöltött szerepét eset-kontroll vizsgálati elrendezésben, asszociációs vizsgálatok segítségével becsülték, ahol a kontroll a betegségtõl mentes egyedek random módon kiválasztott csoportja volt. Az ilyen módszerrel kialakított vizsgálati populációkon a becsült allélfrekvenciák nem az általános magyar lakosságra jellemzõ eloszlást becsülik, s nem alkalmazhatók általában annak eldöntésében, hogy az adott mutáció és a betegség között van-e kapcsolat. A jellemzõen alacsony eset-, s még inkább kontrollszám gátja a biostatisztikai elemzésnek. A jövõben végzett fogékonysági vizsgálatokhoz elengedhetetlen egy olyan DNS mintapopuláció kialakítása, mely a magyar lakosságot megfelelõen reprezentálja, így populációs referenciakontrollként használható fel. Az ily módon kiterjesztett populációs vizsgálatok mellett szükséges lenne azon környezeti tényezõk kvantifikálása is, amelyek interakcióba lépnek, ezáltal módosítják a génvariációk hatását. Az így becsült járulékos kockázaton alapuló intervenciók népegészségügyi hasznossága felbecsülhetetlen.

IRODALOM Andrikovics, H., E. Pongracz, et al. (2006). “Decreased frequencies of ABCA1 polymorphisms R219K and V771M in Hungarian patients with cerebrovascular and cardiovascular diseases.” Cerebrovasc Dis 21(4): 254–9. Arason, G. J., J. Kramer, et al. (2007). “Smoking and a complement gene polymorphism interact in promoting cardiovascular disease morbidity and mortality.” Clin Exp Immunol 149(1): 132–8.

220

Ádány Róza

Bacsi, K., E. Hitre, et al. (2008). “Effects of the lactase 13910 C/T and calcium-sensor receptor A986S G/T gene polymorphisms on the incidence and recurrence of colorectal cancer in Hungarian population.” BMC Cancer 8: 317. Bereczky, Z., E. Balogh, et al. (2008). “Decreased factor XIII levels in factor XIII A subunit Leu34 homozygous patients with coronary artery disease.” Thromb Res 121(4): 469–76. Buning, C., T. Molnar, et al. (2005). “NOD2/CARD15 gene polymorphism in patients with inflammatory bowel disease: is Hungary different?” World J Gastroenterol 11(3): 407–11. Buning, C., H. H. Schmidt, et al. (2007). “Heterozygosity for IL23R p.Arg381Gln confers a protective effect not only against Crohn’s disease but also ulcerative colitis.” Aliment Pharmacol Ther 26(7): 1025–33. Buning, C., H. H. Schmidt, et al. (2008). “No association of the CARD8 (TUCAN) c.30T>A (p.C10X) variant with Crohn’s disease: a study in 3 independent European cohorts.” Inflamm Bowel Dis 14(3): 332–7. Deak, B., M. Dobos, et al. (2003). “HbA1c levels and erythrocyte transport functions in complication-free type 1 diabetic children and adolescents.” Acta Diabetol 40(1): 9–13. Endreffy, E., Laszlo, et al. (1997). “Molecular genetic studies in monogenic and polygenic human diseases.” Acta Biol Hung 48(1): 121–8. Erhardt, E., M. Czako, et al. (2005). “The frequency of Trp64Arg polymorphism of the beta3adrenergic receptor gene in healthy and obese Hungarian children and its association with cardiovascular risk factors.” Eur J Clin Nutr 59(8): 955–9. Fischer, S., P. L. Lakatos, et al. (2007). “ATP-binding cassette transporter ABCG2 (BCRP) and ABCB1 (MDR1) variants are not associated with disease susceptibility, disease phenotype response to medical therapy or need for surgeryin Hungarian patients with inflammatory bowel diseases.” Scand J Gastroenterol 42(6): 726–33. Gonda, X., Z. Rihmer, et al. (2007). “High anxiety and migraine are associated with the s allele of the 5HTTLPR gene polymorphism.” Psychiatry Res 149(1-3): 261–6. Gyorffy, B., B. Vasarhelyi, et al. (2002). “Gender-specific association of vitamin D receptor polymorphism combinations with type 1 diabetes mellitus.” Eur J Endocrinol 147(6): 803–8. Gyulai, Z., G. Klausz, et al. (2004). “Genetic polymorphism of interleukin-8 (IL-8) is associated with Helicobacter pylori-induced duodenal ulcer.” Eur Cytokine Netw 15(4): 353–8. Halmos, B., F. Szalay, et al. (2000). “Association of primary biliary cirrhosis with vitamin D receptor BsmI genotype polymorphism in a Hungarian population.” Dig Dis Sci 45(6): 1091–5. Harcos, P., J. Laki, et al. (2006). “Decreased frequency of the TNF2 allele of TNF-alpha -308 promoter polymorphism is associated with lacunar infarction.” Cytokine 33(2): 100–5. Hermann, R., C. H. Mijovic, et al. (2001). “HLA alleles and IDDM in children in Hungary: a comparison with Finland.” Hum Immunol 62(4): 391–8. Hosszufalusi, N., A. Vatay, et al. (2003). “Similar genetic features and different islet cell autoantibody pattern of latent autoimmune diabetes in adults (LADA) compared with adult-onset type 1 diabetes with rapid progression.” Diabetes Care 26(2): 452–7. Janka, Z., A. Juhasz, et al. (2002). “Codon 311 (Cys → Ser) polymorphism of paraoxonase-2 gene is associated with apolipoprotein E4 allele in both Alzheimer’s and vascular dementias.” Mol Psychiatry 7(1): 110–2. Juhasz, A., A. Rimanoczy, et al. (2005). “CYP46 T/C polymorphism is not associated with Alzheimer’s dementia in a population from Hungary.” Neurochem Res 30(8): 943–8. Kadar, K., M. Kovacs, et al. (2008). “Polymorphisms of TNF-alpha and LT-alpha genes in multiple myeloma.” Leuk Res 32(10): 1499–504. Kalina, A., C. Szalai, et al. (2002). “Association of plasma lipid levels with apolipoprotein E polymorphism in Type 2 diabetes.” Diabetes Res Clin Pract 56(1): 63–8. Kalman, J., A. Juhasz, et al. (1997). “Apolipoprotein E allele frequencies in patients with lateonset sporadic Alzheimer’s dementia in Hungary.” Acta Neurol Scand 95(1): 56–9.


221

Kalman, J., A. Juhasz, et al. (1998). “Increased apolipoprotein E4 allele frequency is associated with vascular dementia in the Hungarian population.” Acta Neurol Scand 98(3): 166–8. Kisfali, P., M. Mohas, et al. (2008). “Apolipoprotein A5 IVS3+476A allelic variant associates with increased trigliceride levels and confers risk for development of metabolic syndrome in Hungarians.” Circ J 72(1): 40–3. Klausz, G., T. Molnar, et al. (2005). “Polymorphism of the heat-shock protein gene Hsp70-2, but not polymorphisms of the IL-10 and CD14 genes, is associated with the outcome of Crohn’s disease.” Scand J Gastroenterol 40(10): 1197–204. Kocsis, A. K., P. L. Lakatos, et al. (2008). “Association of beta-defensin 1 single nucleotide polymorphisms with Crohn’s disease.” Scand J Gastroenterol 43(3): 299–307. Krikovszky, D., B. Vasarhelyi, et al. (2002). “Association between G-308A polymorphism of the tumor necrosis factor-alpha gene and 24-hour ambulatory blood pressure values in type 1 diabetic adolescents.” Clin Genet 62(6): 474–7. Lakatos, P. L., S. Fischer, et al. (2006). “DLG5 R30Q is not associated with IBD in Hungarian IBD patients but predicts clinical response to steroids in Crohn’s disease.” Inflamm Bowel Dis 12(5): 362–8. Lakatos, P. L., L. Lakatos, et al. (2005). “Toll-like receptor 4 and NOD2/CARD15 mutations in Hungarian patients with Crohn’s disease: phenotype-genotype correlations.” World J Gastroenterol 11(10): 1489–95. Maasz, A., P. Kisfali, et al. (2008). “Apolipoprotein A5 gene C56G variant confers risk for the development of large-vessel associated ischemic stroke.” J Neurol 255(5): 649–54. Magyari, L., J. Bene, et al. (2007). “Prevalence of SLC22A4 1672T and SLC22A5 -207C combination defined TC haplotype in Hungarian ulcerative colitis patients.” Pathol Oncol Res 13(1): 53–6. Magyari, L., B. Farago, et al. (2007). “No association of the cytotoxic T-lymphocyte associated gene CTLA4 +49A/G polymorphisms with Crohn’s disease and ulcerative colitis in Hungarian population samples.” World J Gastroenterol 13(15): 2205–8. Molvarec, A., G. Szeplaki, et al. (2007). “Estrogen receptor alpha (ESR1) PvuII and XbaI gene polymorphisms in ischemic stroke in a Hungarian population.” Clin Chim Acta 382(1-2): 100–5. Nagy, A., G. T. Kozma, et al. (2002). “No association between asthma or allergy and the CCR5Delta 32 mutation.” Arch Dis Child 86(6): 426. Nagy, G., Z. Ronai, et al. (2008). “P2RX7 Gln460Arg polymorphism is associated with depression among diabetic patients.” Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 32(8): 1884–8. Nagy, Z., A. Nagy, et al. (2001). “Prevalence of the factor V Leiden mutation in human inflammatory bowel disease with different activity.” J Physiol Paris 95(1-6): 483–7. Nemeth, A., K. Urbanics, et al. (1995). “[Molecular genetic markers of Alzheimer dementia].” Orv Hetil 136(36): 1931–5. Papp, E., V. Havasi, et al. (2005). “Glycoprotein IIIA gene (PlA) polymorphism and aspirin resistance: is there any correlation?” Ann Pharmacother 39(6): 1013–8. Papp, F., A. L. Friedman, et al. (2003). “Renin-angiotensin gene polymorphism in children with uremia and essential hypertension.” Pediatr Nephrol 18(2): 150–4. Papp, M. (2008). “[Possible pathogenic role of vascular, immunologic and genetic factors in certain gastroenterologic disorders].” Orv Hetil 149(48): 2269–76. Papp, M., P. L. Lakatos, et al. (2007). “Haptoglobin polymorphisms are associated with Crohn’s disease, disease behavior, and extraintestinal manifestations in Hungarian patients.” Dig Dis Sci 52(5): 1279–84. Pongracz, E., A. Tordai, et al. (2003). “[Significance of Factor V gene A506G mutation (Leiden) in the pathogenesis of ischemic stroke].” Ideggyogy Sz 56(5-6): 157–64. Rakonczay, Z., Z. Horvath, et al. (2005). “Peripheral cholinergic disturbances in Alzheimer’s disease.” Chem Biol Interact 157-158: 233–8.

222

Ádány Róza

Ronai, Z., E. Szantai, et al. (2004). “A novel A/G SNP in the -615th position of the dopamine D4 receptor promoter region as a source of misgenotyping of the -616 C/G SNP.” Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 126B(1): 74–8. Rugonfalvi-Kiss, S., V. Endresz, et al. (2002). “Association of Chlamydia pneumoniae with coronary artery disease and its progression is dependent on the modifying effect of mannose-binding lectin.” Circulation 106(9): 1071–6. Sarosi, A., X. Gonda, et al. (2008). “Association of the STin2 polymorphism of the serotonin transporter gene with a neurocognitive endophenotype in major depressive disorder.” Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 32(7): 1667–72. Semsei, A. F., D. J. Erdelyi, et al. (2008). “Association of some rare haplotypes and genotype combinations in the MDR1 gene with childhood acute lymphoblastic leukaemia.” Leuk Res 32(8): 1214–20. Szalai, C., A. Csaszar, et al. (1999). “Chemokine receptor CCR2 and CCR5 polymorphisms in children with insulin-dependent diabetes mellitus.” Pediatr Res 46(1): 82–4. Szalai, C., G. T. Kozma, et al. (2001). “Polymorphism in the gene regulatory region of MCP-1 is associated with asthma susceptibility and severity.” J Allergy Clin Immunol 108(3): 375–81. Szamosi, T., E. Roth, et al. (2004). “Hyperhomocysteinemia, enzyme polymorphism and thiobarbituric Acid reactive system in children with high coronary risk family history.” J Am Coll Nutr 23(5): 386–90. Szantai, E., R. Szmola, et al. (2005). “The polymorphic nature of the human dopamine D4 receptor gene: a comparative analysis of known variants and a novel 27 bp deletion in the promoter region.” BMC Genet 6(1): 39. Szekeres, G., A. Juhasz, et al. (2003). “The C270T polymorphism of the brain-derived neurotrophic factor gene is associated with schizophrenia.” Schizophr Res 65(1): 15–8. Szekeres, G., S. Keri, et al. (2004). “Role of dopamine D3 receptor (DRD3) and dopamine transporter (DAT) polymorphism in cognitive dysfunctions and therapeutic response to atypical antipsychotics in patients with schizophrenia.” Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 124B(1): 1–5. Szolnoki, Z., A. Maasz, et al. (2009). “Galectin-2 3279TT variant protects against the lymphotoxinalpha 252GG genotype associated ischaemic stroke.” Clin Neurol Neurosurg 111(3): 227–30. Szolnoki, Z., F. Somogyvari, et al. (2003). “Increased prevalence of platelet glycoprotein IIb/IIIa PLA2 allele in ischaemic stroke associated with large vessel pathology.” Thromb Res 109(5-6): 265–9. Szolnoki, Z., F. Somogyvari, et al. (2001). “Evaluation of the roles of the Leiden V mutation and ACE I/D polymorphism in subtypes of ischaemic stroke.” J Neurol 248(9): 756–61. Toth, E. K., J. Kocsis, et al. (2007). “The 8.1 ancestral MHC haplotype is strongly associated with colorectal cancer risk.” Int J Cancer 121(8): 1744–8. Van Der Looij, M., C. Szabo, et al. (2000). “Prevalence of founder BRCA1 and BRCA2 mutations among breast and ovarian cancer patients in Hungary.” Int J Cancer 86(5): 737–40. Vatay, A., L. Bene, et al. (2003). “Relationship between the tumor necrosis factor alpha polymorphism and the serum C-reactive protein levels in inflammatory bowel disease.” Immunogenetics 55(4): 247–52. Zsurka, G., J. Kalman, et al. (1998). “No mitochondrial haplotype was found to increase risk for Alzheimer’s disease.” Biol Psychiatry 44(5): 371–3.


223

II. A „NÉPEGÉSZSÉGÜGYI GENOMIKA” TANKÖNYV A népegészségügyi genomika tantárgyi megjelenítése a népegészségügyi szakemberképzésben csak a releváns multidiszciplináris tananyag kidolgozásával, s az ennek elsajátítását segítõ tankönyv megjelentetésével valósítható meg. Összefogva a Genomikai Nemzeti Technológiai Platform résztvevõ intézeteivel a magyar tudomány e téren legkiválóbb szakembereinek szerzõi, illetve szerkesztõi közremûködésével elkészült a tankönyv kézirata, a szerkesztési munkálatok a befejezéshez közel állnak. Az Ádány Róza és Sándor Judit szerkesztésében a Medicina Könyvkiadó gondozásában megjelenõ könyv az egészségtudományi BSc és MSc szakok, kiemelten a népegészségügyi alap- és mesterképzési, szakirányú továbbképzési szakok, valamint a szakorvosi szakképzés hallgatói számára készült. Az alábbiakban röviden bemutatjuk a könyv egyes fejezeteit. 1. A HUMÁN GENOM SZERKEZETE ÉS MÓDOSULATAI (Nagy László) A tankönyv bevezetõ fejezete az emberi genomról szól. Az 1950-es évek óta a molekuláris biológusok önálló géneket vagy kisebb géncsoportokat tanulmányoztak, és ezen tanulmányok alapján épült fel az a tudás, hogy hogyan mûködnek a gének. De csak az utóbbi tíz év folyamán vált elérhetõvé az a technológia, amely lehetõvé teszi a teljes genomok vizsgálatát. Az egyedi géneket még mindig intenzíven tanulmányozzák, de most az így kapott információkat a genom egészének tükrében értelmezik. Már nem elegendõ az önálló, sejten belüli biokémiai folyamatokat vagy szubcelluláris folyamatokat megérteni. A kihívást jelenleg a rendszerbiológia szolgáltatja, amely megkísérli e folyamatok és útvonalak összekapcsolását hálózatokba, amelyek leírják az élõ sejtek és élõ szervezetek teljes mûködését. Az 1980-as évek elejéig a részletes emberi géntérképet elérhetetlen célnak tartották. Habár a muslicák és néhány más szervezet részletes géntérképe elkészült, az ember származásának elemzésében rejlõ problémák és a polimorfikus genetikai markerek relatív szûkössége azt jelentette, hogy a legtöbb genetikus kétségbe vonta azt, hogy az emberi géntérkép valaha elérhetõ lesz. Az 1980-as évek végén a Humán Genom Projekt genetikusok széles körû, de szervezett kollaborációjaként indult el az egész világon. A Projekt egyik célkitûzéseként a géntérkép megalkotását fogalmazták meg. Egy egész emberi kromoszóma (22-es számú) elsõ szekvenciáját 1999 decemberében tették közzé, és a 21-es kromoszóma elsõ változata is elkészült. Végül 2000. június 26án, az USA elnökének társaságában Francis Collins (NIH) és Craig Venter (Celera Genomics) bejelentette az elsõ változat elkészültét, amely nyomtatásban is megjelent nyolc hónappal késõbb. Az elsõ teljes kromoszómaszekvenciák 2004-ben kezdtek feltûnni, míg az elsõ teljes genomszekvenciát egy évvel késõbb nyilvánították késznek. A fejezet szerzõje – Nagy László egyetemi tanár, az MTA Biológiai Osztályának levelezõ tagja – az alfejezetekben áttekinti: y a Genom Projektek technikai hátterét, y a Humán Genom Projekt elõkészítõ szakaszát, y a humán genom szekvenálását, y a humán géntérképet, y hány génnel rendelkezünk, és melyek azok funkciói,

224

Ádány Róza

y a gének tanulmányozásának eredményeit különféle populációkban, majd elemzi a humán genom projektek jövõjét, s hogy a várható fejlõdés milyen perspektívát jelent a mai populációk vizsgálatában? 2. GENOMIKAI VIZSGÁLÓMÓDSZEREK (Balázs Margit) A klasszikus genetikai módszerek mellett a 80-as években jelentek meg azok a molekuláris biológiai technikák, amelyek segítségével a genetikai kutatások forradalmi átalakuláson mentek keresztül. A genomikai vizsgálómódszerek közül a népegészségügyi genomikában leginkább azok alkalmazhatók, amelyek szignifikánsan hozzájárulhatnak a betegségek iránti fogékonyság korai kimutatásához és a káros egészség-hatások kontrollálásához. Idetartoznak a y genom eltéréseit kutató módszerek, melyek segítségével új, betegségspecifikus génpolimorfizmusok/ génvariánsok ismerhetõk meg, y gének funkcionális vizsgálatai, melyek alkalmazásával különbözõ expozíciók – pl. karcinogének, toxinok – mértékét jellemzõ transzkriptum-mintázatokat lehet meghatározni, valamint olyan géneket lehet azonosítani, amelyek differenciáltan, a normálistól eltérõ szövet- vagy állapotspecifikusan fejezõdnek ki – sok esetben különbözõ mutációk, genomrendellenességek eredményeként. A fejezet szerzõje – Balázs Margit egyetemi tanár, az MTA doktora – a következõ területeket tekinti át: y a molekuláris genetika alapvetõ módszereit (polimeráz láncreakció, DNS szekvenálás) y a legújabb, nagyhatékonyságú (high through-put) mikro-array technikákat y a komparatív genom hibridizáció módszerét y a fluoreszcencia in situ hibridizációs eljárást, mely jelentõsen hozzájárul a betegségek pontos, molekuláris szintû diagnózisához, a betegségre specifikus célzott terápia kiválasztásához és a terápia hatékonyságának monitorozásához is. 3. A BIOBANKOK SZERVEZÕDÉSE ÉS ÉRTÉKESÍTÉSE (Falus András) Eredményes, szignifikáns, megbízható eredményeket szolgáltató genomikai kutatás napjainkban kizárólag nagyszámú vizsgálaton és betegen, valamint egészséges személyen végzett kutatások során valósítható meg. Ezért jelentek meg a sok biológiai mintát tartalmazó biobankok, illetve az ezekhez kapcsolódó adatbankok. Napjainkban már hatalmas adattömeg áll rendelkezésre a biológiai anyaggyûjtemények (biobankok) és a webrõl letölthetõ adatbankok révén. Ide tartoznak a klinikai, laboratóriumi adatbázisok is. Mára a biobankok a biomedicinális kutatás alapvetõ, nélkülözhetetlen kellékeivé váltak. A humán biobankok a mintagyûjtés és a késõbbi hasznosítás céljai szerint két nagy csoportba oszthatók, melyek között nyilvánvalóan jelentõs átfedések vannak: Orvosi, kifejezetten gyógyítási céllal létrehozott biobankok Ezek legismertebb fajtái a vérbankok és szövetbankok: így például számos „Szem Biobank” létezik világszerte, amelyek a szaruhártya átültetésekhez szükséges szaru-


225

hártyák gyûjtését, megfelelõ tárolását és a kórházakhoz-orvosokhoz történõ továbbítását végzik. A gyógyítási tevékenység során „melléktermékként” keletkezõ mintagyûjteményekben található mintákat a laboratóriumi/szövettani diagnosztika céljaira veszik a betegektõl, és a törvényi szabályozásnak megfelelõen a diagnózis kiadása után a kórházak-klinikák meghatározott ideig tárolják õket. Így például minden csecsemõtõl születése után vesznek egy csepp vért, melynek vizsgálata alapján bizonyos örökletes anyagcsere-betegségek megléte kizárható vagy igazolható – ezek az ún. Guthrie-kártyák, melyekbõl minden országban hatalmas gyûjtemények léteznek. Tudományos kutatási céllal létrehozott mintagyûjtemények Bizonyos betegségek és biológiai jelenségek tudományos vizsgálatához, tanulmányozásához elengedhetetlenek a nagy körültekintéssel létrehozott tudományos biobankok. A szövetminták, és a belõlük kivont DNS, RNS vagy proteinek beható vizsgálata és az így keletkezett adatbázisok, adatbankok lehetõvé teszik a betegség hatásmechanizmusának megértését, a gyógyszerfejlesztést, a gyógyszerek hatásainak vizsgálatát, diagnosztikai vizsgálatok kifejlesztését. Mivel a mintákon tervezett vizsgálatok nem tartoznak a szorosan vett gyógyítási célú vizsgálatok közé, illetve adott esetben külön mintavételre is szükség lehet, a tudományos célú biobankokat kizárólag külön etikai engedély (hazánkban az Egészségügyi Tudományos Tanács Tudományos és Kutatásetikai Bizottsága – ETT TUKEB – engedélye) megszerzése után lehet létrehozni. A modern biobankhoz a szövetmintákat igyekeznek többféleképpen is feldolgozni, tartósítani, hogy a kutatók minél többféle analízist végezhessenek, és az adott rendellenességrõl a legmodernebb technikák segítségével minél teljesebb képet kaphassanak. A tudományos biobankok integráns része a klinikai adatbank. A donorok adatainak védelme érdekében a tudományos biobankok önmagukban mindig anonimok, azaz a mintákat és a hozzájuk kapcsolt klinikai adatokat csak megfelelõ kódszám (nem személyi azonosító) segítségével tartják nyilván és kapcsolják össze azok a kutatók, akik számára ez, a betegek érdekeit szem elõtt tartva, engedélyezett. A fejezet szerzõje – Falus András egyetemi tanár, a MTA Biológiai Osztályának rendes tagja – behatóan elemzi az alábbi kérdésköröket is: y A hazai biobankrendszer y Nemzetközi biobankhálózat, az európai BBMRI y Mit adnak a biobankhálózatok a tudománynak és az iparnak y A biobankokkal és a biomolekuláris erõforrásokkal kapcsolatos páneurópai kutatóinfrastruktúra-elképzelés fejlõdésének bizonyos kritikus kérdései y Az emberi biológiai minták és adatok nemzetközi cseréjének lehetséges erkölcsi és törvényes korlátjai y Közös szabványok és minõségellenõrzés-rendelkezések y A hozzáférési szabályok definiálása és harmonizálása y Haszonelosztás-ösztönzõ rendszerek a minta- és forrás szolgáltatóinak, és megfelelõ ösztönzõ rendszerek y Fenntartott finanszírozás és költségvetési megoldások jelenlegi elégtelensége y A biobankok és a személyiségi jogok kérdése

226

Ádány Róza

4. GENETIKAI ALAPÚ ÚJSZÜLÖTTKORI SZÛRÕVIZSGÁLATOK (Kosztolányi György) Az általános értelemben vett népegészségügyi populációszûrés célja, hogy további vizsgálatok vagy közvetlen megelõzõ intézkedések alkalmazása érdekében azonosításra kerüljenek bizonyos kórállapot kialakulására fokozott kockázatú egyének azok közül, akik egyébként nem fordulnának orvoshoz az adott rendellenességre utaló tünetek hiánya miatt. A genetikai szûrés sajátos vonása, hogy a cél nem kizárólag a kiszûrt egyén betegségének megelõzése és kezelése; a genetikai szûrés hasznos tájékoztatást nyújthat egészséggel kapcsolatos reprodukciós és életmódbeli döntések meghozatalában, és családi vonatkozásai vannak. A rendellenességek, betegségek kialakulásában szerepet játszó genetikai faktorok feltárásával növekszik azoknak a kórállapotoknak a száma, amelyek genetikai populációszûrés célpontjait jelenthetik. A genetikai populációszûrés legfontosabb céljának megvalósulása leginkább az újszülöttek szûrésétõl várható. Ekkor a legjobbak a lehetõségek arra, hogy olyan kórállapotokban, amelyekben a tünetek csak késõbbi életkorban kezdõdnek, s megszületéskor az egyed még tünetmentes, megfelelõ intézkedésekkel megelõzzük a klinikai tünetek megjelenését és a kóros elváltozások kialakulását. A genetikai eredetû anyagcsere betegségek ilyen kórállapotok: az újszülöttnek szervi, morfológiai elváltozásai nincsenek, de a kiváltó ok veleszületett lévén, elõbb vagy utóbb meg fognak jelenni a tünetek, amint a csecsemõ találkozik azzal az anyaggal, amivel szemben szervezete az adott anyagcserehiba miatt nem tud megfelelõen reagálni. Újszülöttkorban foganatosított genetikai tömegszûrés további elõnye, hogy viszonylag egyszerû a szûrésbe bevonható egyének meghatározása és elérése; egy jól szervezett egészségügyi ellátórendszerben – különösen olyan országokban, ahol a szülések döntõ többsége intézetekben történik – elhanyagolható a szûrésbõl kimaradtak száma. A 80-as évek közepe óta történik hazánkban újszülöttkori tömegszûrés. A NM 1997. LXXXIII. Törvényének 87.§. a és b pontja kötelezõen elõírja minden újszülött fenilketonúria, hypothyreosis, galactosaemia és biotinidase-hiány szûrését. A program államilag finanszírozott. Tájékoztatáson alapuló beleegyezõ nyilatkozattétel birtokában gyakorlatilag valamennyi Magyarországon született újszülöttõl a 3-4. életnapon Guthrie-lapra vérvétel történik, a beszárított vérfoltokat a szülészeti vagy gyermekgyógyászati intézetek, bizonyos esetekben a házi gyermekorvosok az országos központokba küldik. A közelmúltban Magyarországon a módszertani potenciálok jelentõs fokozódásának köszönhetõen az újszülöttkori szûrés bõvítésre került. Az Eü. Min. 44/ 2007 (IX.29.) rendelete minden magyar újszülött kiterjesztett anyagcsere szûrõvizsgálatát írja elõ. A kötelezõ jellegû, kiterjesztett szûrés a fent felsorolt négy betegségen kívül, további 22 betegség szûrésére terjed ki. Ezek közt további aminosav-anyagcsere, zsírsav oxidációs zavarok, organikus savak metabolizmusának zavarai szerepelnek. A fejezet szerzõje – Kosztolányi György, a MTA Orvosi Osztályának rendes tagja – behatóan elemzi az alábbi kérdésköröket: y Újszülöttkori tömegszûrés a gyakorlatban, ezen belül a fenilketonúria, a veleszületett hypothyreosis, galactosaemia, biotinidase-hiány és a hemoglobinopathiák szûrése


227

y Szórványos kezdeményezések további tömegszûrésre, ezen belül a cystás fibrosis, Duchenne-Becker izomdystrophia, tárolási (lizoszomális) betegségek, veleszületett mellékvesekéreg-elégtelenség, fragilis X szindróma, halláskárosodás szûrése y A tömegszûrés bõvítésének érvei pro és kontra y Újszülöttkori genetikai szûrés a genomika korszakában: realitás vagy utópia? y Milyen betegségek szûrése jöhetne szóba a genomika korában? y A genetikai hajlamot jellemzõ teszteredmények prediktív jelentéstartalma y Az újszülöttkori szûrések esetleges kiterjesztésének egyéb feltételei 5. A NÉPBETEGSÉGEK GENETIKAI MEGHATÁROZOTTSÁGA y Daganatos betegségek (Oláh Edit) y Szív-érrendszeri betegségek (Muszbek László) y Anyagcsere-betegségek (Paragh György) Ma már a krónikus nem fertõzõ betegségek esetében is általánosan elfogadott az a kóroktani közelítés, hogy kialakulásukban genetikai és környezeti tényezõk egyaránt szerepet játszanak, a betegség ezek együtthatásának következményeként, ill. eredõjeként jön létre. Az egyes szív-érrendszeri, anyagcsere- és daganatos betegségek (úgy is mint nozológiai entitások, s úgy is mint egyedi kóresetek) létrejöttében a genetikai és környezeti tényezõk súlya/részesedése igen eltérõ, a szélsõségek között variálódik (pl. az örökletes familiáris colon polyposis talaján kialakuló vastagbélrák hátterében szinte kizárólag genetikai tényezõk, míg a cukorbetegség hátterében elsõsorban környezeti tényezõk állnak). Már a XX. század elején számos közlemény hívta fel a figyelmet egyes nem fertõzõ betegségek (pl. emlõrák, petefészekrák stb.) családi halmozódására, az esetek familiáris aggregációját az öröklött fogékonyság jeleként értelmezve. A genetikai kutatások nagyarányú fejlõdése, ill. a betegségek keletkezésével, progressziójával (általában meghatározottságával) kapcsolatos genetikai ismeretek exponenciális halmozódása következtében mára általánosan elfogadottá vált, hogy a genetikai meghatározottság nemcsak ritka, jellemzõen veleszületett betegségek esetében jelent kóroki tényezõt, de az igen magas incidenciával jellemezhetõ klasszikus népbetegségek esetében is. Az 1980-as évek eleje óta egyre nagyobb számban kerülnek azonosításra olyan genetikai mutációk, melyek fennállása különbözõ betegségekkel szemben kifejezett hajlamot, ill. fogékonyságot jelent. A fejezet szerzõi – Oláh Edit, a MTA Orvosi Osztályának levelezõ tagja, Muszbek László, a MTA Orvosi Osztályának rendes tagja, valamint Paragh György, a MTA doktora – behatóan elemzik az alábbi kérdésköröket: y családi halmozódást mutató, örökletes daganatszindrómák y aktivált onkogének örökletes daganatszindrómákban y tumor szupresszorgének örökletes daganatszindrómákban y astabilitás gének örökletes daganatszindrómákban y örökölt fogékonyság emlõrákra y a szív-érrendszeri betegségek (ezen belül kiemelten a magas vérnyomás és az artherosclerosis genetikai meghatározottsága) y a lipidháztartási rendellenességek genetikai héttere y diabetes genetikai fogékonyság

228

Ádány Róza

6. AZ EGÉSZSÉGMAGATARTÁS GENETIKAI HÁTTERE (Ádány Róza) Az egészségi állapotot meghatározó tényezõk – az ún. egészségdeterminánsok – között a genetikai tényezõk mellett az életmódtényezõk kiemelt jelentõséggel bírnak. Az életmódtényezõk súlya lényegesen felülmúlja – a napjainkban általánosan elfogadott népegészségügyi, etiológiai közelítés szerint – a genetikai tényezõk súlyát. Ugyanakkor az elmúlt két évtizedben egyre szaporodott azon közlemények száma, melyek az életmód, illetve az egészségmagatartás legjelentõsebb tényezõihez részleges genetikai meghatározottságot rendelnek. A fejezet szerzõje – Ádány Róza, a MTA doktora – behatóan elemzi az alábbi kérdésköröket: y a dohányzás, az alkoholizmus, a táplálkozás genetikai meghatározottsága y genetikai tényezõk a szexuális magatartás hátterében y mentális betegségek genetikai meghatározottsága 7. A FERTÕZÕ BETEGSÉGEKKEL SZEMBENI FOGÉKONYSÁG GENETIKAI MEGHATÁROZOTTSÁGA (Nagy Károly) A XIX. század elején a tudósok felfigyeltek rá, de magyarázni nem tudták, hogy egyes emberek megfertõzõdtek ugyan betegségokozó mikrobákkal, de nem lettek betegek. Ma már tudjuk, hogy vannak, akik olyan géneket örökölnek, amelyek védetté teszik õket bizonyos fertõzõ betegségekkel szemben. A fejezet szerzõje – Nagy Károly egyetemi tanár, a MTA doktora – behatóan elemzi azokat a fertõzõ betegségeket, amelyekben már ismeretes az irántuk való fogékonyságot vagy ellenkezõleg, a velük szembeni ellenálló képességet meghatározó specifikus gének hatása. y Humán herpeszvírus iránti fogékonyság genetikai kapcsolatai y A herpes simplex encephalitis genetikai meghatározottsága y Toll-like receptorok és a HSV-fertõzés y A hepatitisfertõzés genetikai meghatározottsága y Influenzafertõzések genetikai meghatározottsága y A HIV-fertõzés és az AIDS-progresszió genetikai háttere y A maláriafertõzés iránti fogékonyság genetikai meghatározottsága 8. A GENOMIKAI (Kakuk Péter)

KUTATÁSOK NÉPEGÉSZSÉGÜGYI HASZNOSÍTÁSÁNAK ETIKAI ASPEKTUSAI

A Humán Genom Projekt etikai kérdésekkel foglalkozó részének – az Etikai, Jogi és Társadalmi Ügyeknek (Ethical, Legal and Social Issues, ELSI) – alapvetõ törekvése a következõ kérdésbe sûríthetõ össze: Hogyan biztosítható a várt társadalmi haszon az egyének védelme mellett és a potenciális társadalmi károk bekövetkezése nélkül? A fejezet célja, hogy a leghangsúlyosabb etikai ügyekrõl olyan áttekintést nyújtson, mely segíti a genetikai kutatások különféle résztvevõinek tájékozódását és a genetika körüli vitákban használt fogalmak elsajátítását. Bár a fejezet az etikai aspektusra összpontosít, számos kérdésben és témában érinti a jogi és közpolitikai konzekvenciákat is.


229

A fejezet szerzõje – Kakuk Péter, PhD, bioetikus – behatóan elemzi az alábbi témaköröket: y Genetikai determinizmus, redukcionizmus és genetizáció y A genetika múltja: eugenika és náci fajhigiénia y A genetikai információt övezõ kortárs etikai kérdések y Etikai esettanulmány: B-thalassemia-szûrés Cipruson 9. A GENOMIKAI KUTATÁSOK NÉPEGÉSZSÉGÜGYI HASZNOSÍTÁSÁNAK JOGI ASPEKTUSAI (Sándor Judit) A genetikai kutatások, a genetikai tesztek és szûrések alkalmazása, valamint ezek népegészségügyi és piaci hasznosítása az etikai dilemmákon túl számos jogi kérdést is felvet. Ezek egy része emberi jogi vonatkozású, mások egészségügyi jogi, polgári jogi, de helyenként családi jogi, sõt büntetõjogi területeket is érintenek. E fejezet célja, hogy bemutassa a legfõbb jogi szempontokat és támpontot adjon a minden bizonnyal újonnan is keletkezõ számos további kérdés megválaszolására. Bár a genetikát érintõ jogi kérdések nagy hangsúlyt kaptak az elmúlt idõkben, és számos kísérlet született arra, hogy új jogi terminológiát alkalmazzanak a genetika területére, mégis, minden erõfeszítés dacára ez a terület döntõen az orvosbiológiai jog általános szabályaira épül. A sokat emlegetett „genetikai kivételezés” talán csak a garanciális szabályok megsokasodásában figyelhetõ meg. Így az emberi méltóság tisztelete, a diszkrimináció tilalma, a betegtájékoztatás, beleegyezés, adatvédelem, titoktartás a legfontosabb alapelvei a genetika terápiás, diagnosztikai és egyéb alkalmazásainak. A fejezet szerzõje – Sándor Judit, PhD – behatóan elemzi az alábbi témaköröket: y Nemzetközi normák y Regionális etikai és jogi normák: az Európa Tanács tevékenysége y Az emberi gének jogi státusza y A magánélet és a személyes adatok védelme y Egyes népességcsoportok genetikai vizsgálata y Adatbázisok y A genetikai tudás kereskedelmi hasznosítása y Betegcsoportok aktív részvétele a genetikai kutatásban y Magyar szabályozás a genetika területén y Biobankok jogi szabályozása y Adatvédelem y Beleegyezés a genetikai minta levételéhez, tárolásához, kutatási vagy egyéb célú felhasználásához y Igazságügyi célú genetikai adatbankok

III. REFERENCIA DNS-MINTABANK A projekt egyik alapvetõ célja volt a legnagyobb népegészségügyi súlyú betegségekre hajlamosító genetikai eltérések általános gyakoriságának jellemzésére alkalmas referencia DNS-mintabank kialakítása, melynek kapcsán a Háziorvosi Morbiditási Adat-

230

Ádány Róza

gyûjtés Program (HMAP) infrastruktúrájára építve elvégzett epidemiológiai vizsgálatok (l. a felsorolást a)–c) pontok alatt) a magyar populációra nem, kor és geográfiai eloszlás szempontjából reprezentatív kontrollcsoportok összevonására került sor. A DNS minta-bank összesen 4267 DNS mintát tartalmaz. A referenciapopulációba bekerülõ személyek kiválasztása minden vizsgálatban véletlenszerûen, elõzetesen meghatározott algoritmus alapján történt. Ezáltal a jövõben lehetõvé válik, hogy a kockázatnak kitett populáción (betegcsoport) nyert genetikai vizsgálatok eredményeit (egyes génvariánsok egyedi vagy kombinált elõfordulásához rendelhetõ genetikai kockázat mértéke) összehasonlítsuk a magyar lakosságot reprezentáló referenciapopuláció eredményeivel. a) A kardiovaszkuláris megbetegedésekre hajlamosító genetikai eltérések feltérképezést célzó genetikai epidemiológiai vizsgálatok referenciapopulációja A vizsgálat forráspopulációja a HMAP-ban 2001-ben részt vevõ Gyõr-Moson-Sopron, Hajdú-Bihar, Szabolcs-Szatmár-Bereg és Zala megyei háziorvosi praxisokhoz tartozó 20 éves és annál idõsebb férfi és nõi lakosság. A célpopulációból a megyék lakosságszáma és a lakosság 1999. évi kor és nem szerinti eloszlása alapján került meghatározásra a vizsgálati populáció nagysága: 1196 fõ. Ez a mintanagyság lehetõvé teszi, hogy a szív- és érrendszeri megbetegedések rizikógénjeinek elõfordulási gyakoriságát nagy pontossággal meghatározhassuk a magyar populációban. A vizsgálatba bevont személyek száma az alábbiak szerint alakult az egyes megyékben: Gyõr-MosonSopron megye: 136 férfi, 150 nõ; Hajdú-Bihar megye: 168 férfi, 183 nõ; SzabolcsSzatmár-Bereg megye: 172 férfi, 190 nõ; Zala megye: 91 férfi, 106 nõ. A DNS-preparálás technikailag 1184 esetben volt kivitelezhetõ. Rendelkezésre álló adatok köre: demográfiai adatok, testsúly, testmagasság, lipidprofil. b) A metabolikus szindróma elõfordulásának, klinikai jellegzetességeinek vizsgálata a felnõtt magyar lakosság körében címû keresztmetszeti vizsgálat során gyûjtött kontrollcsoport A forráspopulációt a HMAP-ban 2005-ben részt vevõ nyolc megye (Baranya, BácsKiskun, Gyõr-Moson-Sopron, Hajdú-Bihar, Heves, Komárom-Esztergom, SzabolcsSzatmár-Bereg és Zala) háziorvosi praxisaiba tartozó 20–69 éves férfi és nõi lakosság alkotta. A vizsgálati minta tervezett elemszáma 2006 fõ volt. Ez a mintanagyság lehetõvé tette, hogy a metabolikus szindróma az International Diabetes Federation kritériumrendszerének megfelelõen a legkisebb gyakorisággal bíró indikátor-paraméter (kóros HDL-koleszterinszint) korábbi vizsgálatok alapján becsült gyakoriságát (4,8%) 20-25%-os eltéréssel detektálhassuk, illetve a vizsgált gének polimorfizmusainak elõfordulását meghatározhassuk. A vizsgálati személyek tervezett száma a megyék lakosságának kor- és nem szerinti eloszlása alapján az alábbiak szerint alakul: Baranya megye: 116 férfi, 121 nõ; Bács-Kiskun megye: 151 férfi, 162 nõ; Gyõr-Moson-Sopron megye: 129 férfi, 131 nõ; Hajdú-Bihar megye: 154 férfi, 162 nõ; Heves megye: 89 férfi, 99 nõ; Komárom-Esztergom megye: 92 férfi, 96 nõ; Szabolcs-Szatmár-Bereg megye: 159 férfi, 169 nõ; Zala megye: 86 férfi, 90 nõ.


231

A DNS-preparálás technikailag 1783 esetben volt kivitelezhetõ. A gyûjtött adatok köre: demográfiai adatok, lipidprofil, testmagasság, testsúly, haskörfogat, vérnyomás, gyógyszeres kezelés, kreatinin, húgysav, májenzimek, glükóz, hipertónia, elhízottság. c) „A II-es típusú diabetes mellitus ellátásának feltérképezése a háziorvosi gyakorlatban” címû vizsgálat keretében gyûjtött kontrollcsoport Az alapsokaságot a HMAP-ban részt vevõ nyolc megye (Baranya, Bács-Kiskun, GyõrMoson-Sopron, Hajdú-Bihar, Heves, Komárom-Esztergom, Szabolcs-Szatmár-Bereg és Zala) háziorvosi praxisaiba tartozó 35 éves és idõsebb lakosság alkotta. A forráspopulációt a HMAP II-es típusú diabetes mellitusban szenvedõ 35 évnél idõsebb betegei alkották. A vizsgálati minta tervezett elemszáma 1500 fõ volt. A vizsgálati személyek tervezett száma a megyék lakosságának kor- és nem szerinti eloszlása alapján az alábbiak szerint alakul: Baranya megye: 80 férfi, 98 nõ; BácsKiskun megye: 107 férfi, 133 nõ; Gyõr-Moson-Sopron megye: 88 férfi, 103 nõ; Hajdú-Bihar megye: 104 férfi, 126 nõ; Heves megye: 63 férfi, 79 nõ; Komárom-Esztergom megye: 63 férfi, 76 nõ; Szabolcs-Szatmár-Bereg megye: 105 férfi, 131 nõ; Zala megye: 61 férfi, 75 nõ. A DNS-preparálás technikailag 1300 esetben volt kivitelezhetõ. A gyûjtött adatok köre: demográfiai adatok, lipidprofil, testmagasság, testsúly, haskörfogat, vérnyomás, HbA1c, kreatinin, húgysav, CRP, ALP, májenzimek, glükóz, hipertónia, elhízottság.

AJÁNLÁSOK A KORMÁNYZAT SZÁMÁRA y Az egészségügyi tudományos kutatások körében preferálni célszerû azokat a kutatásokat, melyek a népbetegségekre hajlamosító mutációk eloszlásának populációs kontroll- és eset-csoportokban való megismerését célozzák. y A jövõ népegészségügyi szakembereinek képzésében hangsúlyt kell helyezni az alapvetõ genomikai, valamint a genotípus-fenotípus-betegség összefüggések megismertetésére, s ezáltal a genomikai eredmények népegészségügyi hasznosítására való alkalmasságának biztosítására. y A genomikai ismeretek és azok népegészségügyi hasznosításában, illetve ennek kommunikációjában az etikai és jogi megfontolások megfelelõ hangsúlyt kell, hogy kapjanak.

A GENOMIKAI KUTATÁSOK HASZNOSÍTÁSA A NÉPEGÉSZSÉGÜGYBEN

Recommend Documents