A denosumab helye a kezelésben, a legújabb irányelvek alapján Dr. Szekeres László
Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet
2016. április 15.
Az osteoporosis • „A törékeny csontok” betegsége, kizárva minden más anyagcsere csontbetegséget (osteomalácia, prim.hyperparathyreosis, Paget-betegség stb.) • A törési kockázat Életkor Nem Alacsony csont ásványi anyag tartalom (BMD) Romló csont minőség (quality of bone) Mikroarchitektura károsodása Fokozott/gyorsult csontforgalom (turnover)
Fokozott (el)esési hajlam (romló koordináció) Prevalens (megelőző) törés Antiporotikus terápiával kapcsolatos alacsony adherencia
vBMD lokalizáció és férfi vs. pre,-post-menopausalis nők esetén
RED pre-menopauzális nő BLUE post-menopazális nő BLACK férfi
B. L. Riggs et al.: J Bone Miner Res 19:1945–1954, 2004
ADAMO vizsgálat Férfi OP törzskönyvező vizsgálata
Multicenterikus, randomizált, kettős vak, placebo kontrollált klinikai vizsgálat 12 hónap kettős vak, 12 hónap open-label fázis DAY 1
S C R E E N I N G
N = 242
M6
DAY 15
R A N D O M n = 121 I Z n = 121 Á C I Ó
M12
M18
Bone Biopsy
Denosumab SC 60 mg Q6M
Denosumab SC 60 mg Q6M
Calcium és D vitamin D
Denosumab SC 60 mg Q6M
Placebo
0-35 nap Fő beválasztási kritériumok:
• 30-85 év közötti férfi • T-score : • ≤ -2.0 és ≥ -3.5 a lumbális gerincen, vagy a teljes csípőn, VAGY • ≤ -1.0 és ≥ -3.5 az anamnezisben megelőző osteoporotikus töréssel Orwoll E, et al, J Clin Endocrin Metab. June 21, 2012
24 hónap Fő kizárási kritériumok: •Súlyos, vagy>1 mérsékelt csigolya törés rtg vizsgálattal diagnosztizálva, >6 hónappal a beválasztás előtt •Bármilyen, a csont anyagcserére hatással lévő betegség •Se 25(OH) d vitamin <20ng/ml •Megelőző biszfoszfonát terápia
M24/ET
V I Z S G Á L A T V É G E
Eredmények,1 Lumbális gerincen szignifikáns BMD növekedés
P<0.001
BL. Langdahl et al. J Clin Endocrinol Metab 100: 1335–1342, 2015
Eredmények,2 Teljes csípő és femur nyak: szignifikáns BMD növekedés
P<0.001
P<0.001
BL. Langdahl et al. J Clin Endocrinol Metab 100: 1335–1342, 2015
Eredmények,3 Szignifikáns BMD növekedés a radius distális harmadán
P<0.001
BL. Langdahl et al. J Clin Endocrinol Metab 100: 1335–1342, 2015
Eredmények, 4 sCTX szintjének szignifikáns csökkenése
P<0.01
BL. Langdahl et al. J Clin Endocrinol Metab 100: 1335–1342, 2015
Nemkívánatos események
BL. Langdahl et al. J Clin Endocrinol Metab 100: 1335–1342, 2015
Összefoglalás Férfi osteoporosis terápiájában denoszumabbal a vizsgálat 2 éves időtartama alatt folyamatos és a placebo karhoz viszonyítva szignifikáns BMD növekedést lehetett elérni, valamennyi vizsgált régióban A klinikai hatékonyság a PMO-ban tapasztaltakkal megegyező mértékű A denoszumab jól tolerálható terápiának bizonyult férfi OP-ban is
FREEDOM Extension vizsgálati terv Nemzetközi, multicentrikus, nyílt klinikai vizsgálat
FREEDOM
Évek R A N D O M I Z Á C I Ó
0
1
2
EXTENSION
3
4
5
6
7
8
9
10
Hosszú távú denosumab terápia
Denosumab 60 mg SC Q6M (N = 2343)
Denosumab 60 mg SC Q6M (N = 3902)
Calcium és D Vitamin Placebo SC Q6M (N = 3906) Évek
Cross-over denosumab terápia
Denosumab 60 mg SC Q6M (N = 2207) 0
1
2
3
4
5
6
7
Fő beválasztási kritériumok az Extension vizsgálatba: • FREEDOM vizsgálat befejezése (befejezett 3 éves vizitek,a vizsgálati készítmény adagolását nem függesztették fel, nem maradt ki > 1 adag) • Nem részesült semmilyen egyéb antiporotikus terápiában 12
Kiindulási jellemzők Cross-over denosumab Extension betegek N = 2207
Hosszú távú denosumab Extension betegek N = 2343
FREEDOM kiindulás
Extension kiindulás
FREEDOM kiindulás
Extension kiindulás
71.8
74.8
71.9
74.9
≥ 65 év
93.7%
97.4%
94.3%
97.9%
≥ 75 év
28.3%
52.2%
28.3%
53.7%
Vertebrális törések prevalenciája (%)
22.0%
25.0%
23.9%
24.5%
Lumbáris gerinc BMD Tscore
–2.84
–2.81
–2.83
–2.14
Teljes csípő BMD T-score
–1.85
–1.93
–1.85
–1.50
sCTXa (ng/mL), median
0.555
0.568
0.505
0.182
P1NPa (µg/L), median
55.81
48.80
46.17
17.25
Életkor (évek) Életkor csoportok (%)
N = az Extension vizsgálatba bevont betegek. Az adatok átlag értékben szerepelnek, hacsak az nincs másképpen jelölve.aCsont turnover marker alcsoport azokat a betegeket foglalja magába, akik a BTM substudy-ba voltak bevonva. A premenopauzális referencia tartomány a sCTX és P1NP-re:0.20 to 0.90 ng/mL és 17.4 to 61.6 µg/L.
13
Denosumab terápia hatása a BTM értékekre: 9 éves eredmények Placebo
Cross-over denosumab
Hosszú távú denosumab
sCTX (ng/mL) 1.0
Aktuális értékek
P1NP (µg/L) 100
FREEDOM
Extension
FREEDOM
0.9
90
0.8
80
0.7
70
0.6
60
0.5
50
0.4
40
0.3
30
0.2
20
0.1
10
0.0
0 1
2
3
4
5
6
7
8
9
Cross-over n 35 35 35 35 Hosszú távú 60 60 60 60
0
35 60
32 26 32 27 56 56 72 65
28 60
293 315
277 292
272 278
246 250
0
1
35 35 35 35 60 60 60 60
Extension
2
3
35 60
32 29 31 22 56 59 69 60
4
5
6
7
8
9
28 62
263 266
277 283
268 269
103 121
Az adagolás előtti BTM koncentrációk:serum C-telopeptide I típúsú collagen (sCTX) és serum procollagen 1 típúsú N-terminal propeptide (P1NP). A szaggatott vonal a premenopauzális referencia tartományokat jelöli: 0.20 to 0.90 ng/mL for sCTX and 17.4 to 61.6 µg/L for P1NP. Az adatok medián értékben és interquartilis tartományban értelmezendőek. Időpontok: kiindulás, 1. hónap, 0.5, 1, 2, 3, 3 évek (10. nap), 3.5, 4, 5, 6, 7 és 8 év. n = azon betegek száma, akiknél kiértékelhető adatok álltak rendelkezésre.
Csípőtáji törések éves incidenciája a 9 éves kezelési csoportban Placebo Yearly Incidence of Hip Fractures (%)
FREEDOM
1 Csípőtáji törések éves incidenciája (%)
Denosumab
n N
2
Extension
3
4 5 6 Denosumab terápia években
21 11 13 3 9 11 3906 3902 3688 3682 3454 3487
6 2343
1 2244
FREEDOM
21 3906
13 3688
3 2067
7
8
9
2 1867
3 1742
1 1583
Extension
1 n N
Cross-over denosumab
9 3454
13 2207
2 3 4 5 Denosumab terápia években 3 2105
3 1965
1 1756
2 1646
6 2 1515
n = azon betegek száma, akiknél ≥ 1 törés jelentkezett. N = azon betegek száma, akik a randomizációtól számítva végig a klinikai vizsgálatban maradtak.
Nemkívánatos események (100 betegévre) Extension évek 1–6
Évek Súlyos fertőzések Malignitások
1 1.6 1.9
Cross-over denosumab (N = 2206) 5 2 3 4
1.5 1.7
1.1 2.1
1.6 2.7
Hosszú távú denosumab (N = 2343) 2 3 4 5
6
1
1.3
2.2
1.3
1.2
1.7
2.4
1.2
1.5
2.2
2.6
1.9
2.5
2.0
2.8
1.7
2.4
FREEDOM évek 1–3
Extension Years 1–6
Placebo (N = 3883) Arány (n)
Cross-over denosumab (N = 2206) Arány (n)
Long-term denosumab (N = 2343) Arány (n)
156.1 (3614)
97.8 (2059)
98.8 (2169)
30.7 (2113)
21.5 (1313)
20.5 (1364)
Malignitások
1.6 (167)
2.0 (206)
2.1 (226)
Ekzéma
0.6 (67)
0.9 (93)
0.9 (102)
Hypocalcemia
< 0.1 (3)
< 0.1 (10)
< 0.1 (5)
Pancreatitis
< 0.1 (3)
< 0.1 (3)
< 0.1 (8)
Súlyos nemkívánatos események
10.4 (974)
10.3 (879)
10.5 (946)
Infekciók
1.3 (134)
1.3 (140)
1.4 (153)
< 0.1 (1)
< 0.1 (6)
< 0.1 (9)
0.8 (90)
0.7 (78)
0.8 (94)
Állcsont osteonecrosis
0
< 0.1 (5)
< 0.1 (5)
Atípusos femur törés
0
< 0.1 (1)
< 0.1 (1)
Összes nemkívánatos esemény Infekciók
Cellulitis , vagy erysipelas Halálos kimenetelű nemkívánatos eseményrse events
6
N = azon betegek száma, akik ≥ 1 adag vizsgálati készítményt kaptak. A kezelési csoportokat az eredeti randomizáció alapján kezelt betegek alapján állították fel. n = az összes, nemkívánatos eseményt elszenvedő beteg. AE kódolása a MedDRA v13.0. alapján történt. A 6 extenziós éveben 2 feltételezett szájüregi esemény volt, mely konzisztens a cross-over csoport ONJ-jével; egyik csoportban sem fordult elő atípusos combnyak törés.
16
Összegzés
9 éves denosumab terápia hatására: −
−
Folyamatos csont turnover csökkenést eredményez Folyamatosan alacsonyan maradt a non-vertebrális és a nagy non-vertebrális törések incidenciája
A denosumab kockázat/előny profilja továbbra a denosumab terápia előnyét támasztja alá.
17
A törvény A Magyar Közlöny 210. számában hirdették ki az egyes egészségbiztosítási tárgyú miniszteri rendeletek módosításáról szóló 59/2015. (XII. 30.) EMMI rendeletet, amely 2015.12.31-i hatálybalépéssel módosította a finanszírozási eljárásrendekről szóló 31/2010. (V. 13.) EüM rendelet.
A háttér
Kanis et al: European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporos Int (2013) 24:23–57.
Az alapok
ODM vizsgálatok “minősége” (gépek közötti diskrepancia- mérésekben a diszkordancia fogalma...)
A discordancia
A. Moayyeri et al. BMC Endocrine Disorders 2005, 5:3
A discordancia
A. El Maghraoui et al. Ann Rheum Dis 2007;66:271–272.
Az alapok ODM-park amortizációja, vizsgálatból (szolgáltatásból) kiesése nő. Emiatt pl. az un. törzsi (természetesen értelmezzük ezt az ágyéki gerinc- és a csípő régió mérésére) DEXA nem érhető el minden megyében, ennek megfelelően a morbiditás és mortalitás miatt is legjobban veszélyeztetett beteg-populáció, a mozgáskorlátozott, többszörösen tört betegek nehéz helyzetbe kerülnek, vagy el sem jutnak a vizsgálatra. A súlyosabb állapotú betegeknek egyre súlyosabb diagnosztikus kritériumoknak kell megfelelniük, hogy (például gyógyszeres) kezelést kapjanak.
Az alapok A napi kalciumot 1200 mg-ra és a D-vitamint 1000 NE-re javasoltuk módosítani a legújabb (döntően a hazai, multidiszciplináris) ajánlásnak megfelelően. Teriparatid esetén összesen 24 hónapos felírhatóságot támogat (támogasson) az egészségbiztosító figyelembe véve a dokumentáltan akut betegségek vagy akut események intézményi ellátása miatti megszakítást is, tehát a terápia össztartalma továbbra is 18 hónap lehessen!
Az alapok
A denosumab kerüljön a primer prevenciós gyógyszercsoport körébe! (nem kivitelezhető...)
Az alapok
csonttörések osteopéniában
Az újdonság rizikó-tényezők listája (ua. mint szakmai protokollban) FRAX elfogadottság (magyarorszgái elérhetősége?)! Társadalombiztosítási támogatással adhatók a kalcium/D-vitamin orális/parenterális biszfoszfonátok oszteoporotikus csonttörések primer prevenciója céljából azoknak az igazolt oszteoporózissal élő (BMD érték - 2,5 SD T-score alatti), de oszteoporotikus csonttörést nem szenvedett posztmenopauzás nő vagy 55 év feletti férfi betegeknek, akiknek a FRAX alapján számított 10 éves törési kockázata magas (általános>20%, illetve csípő>3%). A terápiát megfelelő kalcium- és D-vitaminbevitel (amennyiben nem kontraindikált) biztosításával, továbbá a megfelelő életvezetésre is kiterjedő gondozás mellett kell folytatni.
Az újdonság A stroncium ranelát használata alternatív lehetőségként jön szóba. Az oszteoporotikus csonttörés primer prevenciójában, társadalombiztosítási támogatással alkalmazható azoknál a posztmenopauzás nő vagy 55 év feletti férfi betegeknél, akiknek az oszteoporózisa igazolt (BMD értéke -2,5 SD T-score alatti), és FRAX alapján számított 10 éves törési kockázata magas (általános>20%, illetve csípő>3%), amennyiben a biszfoszfonát kezelés ellenjavallt, vagy azzal szemben dokumentált intolerancia lép fel, vagy a biszfoszfonát legalább 12 hónapon át történő alkalmazása nem volt eredményes (a BMD értéke a kiindulási értékhez képest legkevesebb 5%kal csökkent, illetve oszteoporotikus csonttörés történt).
Az újdonság
Az újdonság
Kalcium és D-vitamin bevitel kiegészítő pótlása a társadalombiztosítás által akkor támogatott, ha a dokumentáltan gondozott posztmenopauzás nő vagy 55 év feletti férfi beteg oszteoporózisa igazolódott (BMD -2,5 SD T-score alatti),vagy nála a fokozott töréskockázati tényezőkből legalább három egyidejűleg bizonyítottan fennáll, vagy a FRAX alapján számított 10 éves törési kockázata magas (általános>20%, illetve csípő>3%) vagy típusos oszteoporotikus törést szenvedett el. A szükséges kalcium és D-vitaminbevitel, amennyiben nincs ellenjavallata, az oszteoporózis terápiájának folyamatos követelménye, ugyanúgy a megfelelő életvitel kialakítása.
Az újdonság Társadalombiztosítási támogatással adható orális biszfoszfonát oszteoporotikus csonttörések szekunder prevenciója céljából annak a posztmenopauzás nő vagy 55 év feletti férfi betegnek, aki típusos oszteoporotikus törést szenvedett el, és a FRAX alapján számított 10 éves törési kockázata magas (általános>20%, csípő>3%) vagy az oszteoporózisa csontsűrűség vizsgálattal igazolt (BMD -2,5 SD T-score alatti). A terápiát megfelelő kalcium- és Dvitaminbevitel (amennyiben nem kontraindikált) biztosításával, továbbá a megfelelő életvezetésre is kiterjedő gondozás mellett kell folytatni. Az oszteoporózis mértékének megállapítására, illetve a beállított terápia hatásának későbbi megítélése érdekében a terápia megkezdésétől számított legfeljebb 4 hónapon belül a csontsűrűség mérést el kell végezni.
Az újdonság
Társadalombiztosítási támogatással adható orális/parenterális biszfoszfonát (másodvonalban: stroncium ranelát, denosumab, raloxifen) oszteoporotikus csonttörések szekunder prevenciója céljából annak a posztmenopauzás nő vagy 55 év feletti férfi betegnek, aki típusos oszteoporotikus törést szenvedett el, és a FRAX alapján számított 10 éves törési kockázata magas (általános>20%, csípő>3%) vagy az oszteoporózisa csontsűrűség vizsgálattal igazolt (BMD -2,5 SD T-score alatti). A terápiát megfelelő kalcium- és Dvitaminbevitel (amennyiben nem kontraindikált) biztosításával, továbbá a megfelelő életvezetésre is kiterjedő gondozás mellett kell folytatni. Az oszteoporózis mértékének megállapítására, illetve a beállított terápia hatásának későbbi megítélése érdekében a terápia megkezdésétől számított legfeljebb 4 hónapon belül a csontsűrűség mérést el kell végezni.
KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!
