20 • 4• 2010
Denosumab: léãba postmenopauzální osteoporózy a prevence zlomenin Prof. MUDr. Jan Štěpán, DrSc.
Aktuality
Revmatologick˘ ústav a 1. LF UK, Praha
Souhrn Štěpán J. Denosumab: léčba postmenopauzální osteoporózy a prevence zlomenin. Remedia 2010; 20: 258–262. Denosumab je lidská monoklonální protilátka (IgG2), která vazbou na RANKL zabraňuje aktivaci receptoru RANK na osteoklastech a na jejich prekurzorech a tlumí tak osteoklastickou osteoresorpci. Nástup účinků denosumabu je rychlý a po vysazení léku účinky opět rychle odeznívají. Podávání denosumabu (60 mg s.c.) po 6 měsících významně snížilo riziko obratlových i neobratlových zlomenin a fraktur v oblasti kyčle a po dobu 3 let nebylo spojeno s významnými nežádoucími projevy. Klíčová slova: denosumab – osteoresorpce – zlomeniny – kostní minerál.
Summary Stepan J. Denosumab in the treatment of postmenopausal osteoporosis and prevention of fractures. Remedia 2010; 20: 258–262. Denosumab is a fully human monoclonal antibody (IgG2) that inhibits osteoclastic-mediated bone resorption by binding to RANKL and preventing activation of the RANK receptor on osteoclasts and their precursors. Denosumab has rapid onset and offset effects. Denosumab (60 mg subcutaneously every 6 months) significantly reduced vertebral, nonvertebral, and hip fracture risk compared with placebo, and had an excellent safety profile through 3 years of use. Key words: denosumab – bone resorption – fractures – bone mineral.
Denosumab je nov˘m antiresorpãním léãivem k terapii onemocnûní kostí (ATC kód: M05BX04). V Evropské unii je registrován jako injekãní roztok pro podkoÏní aplikaci v pfiedplnûné injekãní stfiíkaãce (denosumabum 60 mg v 1 ml roztoku). Denosumab je plnû humánní monoklonální protilátka (IgG2) proti RANKL (ligand pro receptor aktivující jadern˘ faktor κB). Protilátka je produkována technologií rekombinantní DNA. Denosumab vykazuje vysokou afinitu a specifitu pro RANKL, neváÏe se na jiné receptory (TNF-α, TNF-β, CD40) a nevyvolává tvorbu neutralizujících protilátek.
Mechanismus úãinkÛ Ve farmakoterapii osteoporózy a dal‰ích kostních chorob se denosumab uplatnil tím, Ïe jeho vazba na ligand RANKL brání aktivaci receptoru RANK tímto ligandem. RANKL patfií do velké skupiny ligandÛ a receptorÛ TNF (tumor necrosis factor). Vazba RANKL na jeho receptor RANK je nezbytnou podmínkou diferenciace, aktivace a pfieÏívání osteoklastÛ [1]. RANKL je exprimován na povrchové membránû stromálních bunûk kostní dfienû, aktivovan˘ch T bunûk a prekurzorÛ osteoblastÛ [1]. Naproti tomu RANK je exprimován na prekurzorech osteoklastÛ a na osteoklastech. Aktivace receptoru RANK navázáním jeho ligandu RANKL spou‰tí signální kaskádu a navozuje zmûnu exprese rÛzn˘ch genÛ umoÏÀujících diferenciaci a funkci osteoklastÛ. Nûkteré geny mohou b˘t exprimovány také prostfiednictvím TNF-α a IL-1, osteoklastogenní aktivita RANK je v‰ak aÏ stokrát vy‰‰í neÏ u jin˘ch recep-
258
torÛ. RANKL se uplatÀuje ve v‰ech stupních v˘voje preosteoklastÛ za pfiedpokladu, Ïe byl myeloidní progenitor osteoklastÛ iniciován navázáním makrofágového faktoru stimulujícího tvorbu kolonií na jeho receptor na progenitoru. Tuto iniciaci brzdí glukokortikoidy, a proto pfii hyperkortizolismu vázne diferenciace osteoklastÛ a jejich schopnost resorbovat kost. ProtoÏe osteoklasty jsou signálnû spfiaÏeny s osteoblasty, zhor‰uje se pfii utlumené funkci osteoklastÛ i kostní novotvorba [2]. Aktivaci receptoru RANK jeho ligandem moduluje za fyziologick˘ch i patologick˘ch stavÛ osteoprotegerin (OPG), solubilní glykoprotein secernovan˘ fiadou bunûk mezenchymálního pÛvodu, zejména osteoblasty a stromálními buÀkami kostní dfienû. OPG brání interakci RANKL s RANK na osteoklastech a jejich prekurzorech a tlumí tak osteoresorpci. Vyrovnaná produkce OPG a RANKL je podmínkou rovnováhy mezi osteoresorpcí a novotvorbou kostní hmoty. Fyziologicky je tato rovnováha poru‰ena pfii nedostatku estrogenÛ u Ïen po menopauze, za patologick˘ch stavÛ je poru‰ena úãinkem prozánûtliv˘ch cytokinÛ, glukokortikoidÛ, hormonÛ ‰títné Ïlázy, parathormonu nebo kalcitriolu. Pfiízniv˘ úãinek podávání estrogenÛ nebo selektivních modulátorÛ estrogenov˘ch receptorÛ na mnoÏství a kvalitu kostní hmoty a sníÏení rizika zlomenin byl vysvûtlen úpravou rovnováhy mezi produkcí OPG a RANKL v kostních buÀkách [3]. OPG by byl ideálním antiresorpãním lékem, protoÏe stupnûm jeho dávky by bylo moÏné regulovat osteoresorpci. Klinické vyuÏití OPG je v‰ak znev˘hodnûno jeho velmi krát-
Denosumab: léčba postmenopauzální osteoporózy a prevence zlomenin
k˘m poloãasem. Ve farmakoterapii osteoporózy a dal‰ích kostních onemocnûní se proto uplatnil denosumab, kter˘ podobnû jako OPG brání aktivaci RANK jeho ligandem. Na rozdíl od aminobisfosfonátÛ se denosumab nehromadí ve skeletu, dosahuje rychlej‰ího nástupu úãinkÛ a jeho efekty na osteoklastickou osteoresorpci jsou po vysazení léku rychle reverzibilní. Pro pouÏití v klinické praxi byla úãinnost denosumabu ovûfiena ve tfiech indikacích: pro léãbu osteoporózy u Ïen po menopauze, pro léãbu úbytku kostní hmoty vzniklého u muÏÛ v souvislosti s androgen deprivaãní terapií a pro léãbu úbytku kostní hmoty navozeného u Ïen adjuvantní terapií inhibitory aromatázy [4, 5]. Cílem tohoto ãlánku je podat informace o úãinnosti a bezpeãnosti této léãby pfii postmenopauzální osteoporóze.
Úãinnost Po podkoÏním podání 60 mg denosumabu bylo v prÛmûru za 10 dní dosaÏeno maximální sérové koncentrace léku 6 µg/ml a sníÏení osteoresorpce bylo maximální, nezávisle na dávce denosumabu [6]. Sérová koncentrace markeru osteoresorpce (CTX1, C-telopeptid kolagenu I, ukazatel degradace kolagenu typu 1) se do 3 dnÛ sníÏila o 87 %, viz graf 1. Poté klesaly sérové koncentrace denosumabu s poloãasem 26 dní (6–52 dní). Pokud je denosumab pfiítomen v krevním obûhu, brání diferenciaci osteoklastÛ a blokuje jejich aktivitu. Doba pfietrvávání tûchto úãinkÛ závisí na velikosti podané dávky léku. Po aplikaci denosumabu (1 mg/kg) zÛstává osteoresorpce utlumena po dal‰ích 6 mûsícÛ. ProtoÏe
20 • 4• 2010
Aktuality
aktivity osteoklastÛ a osteoblastÛ jsou spfiaÏeny, sniÏuje se bûhem 3 mûsícÛ také sérová koncentrace markerÛ kostní novotvorby. Na základû v˘sledkÛ klinick˘ch studií byla pro klinické uÏití zvolena dávka 60 mg s.c. jednou za 6 mûsícÛ [7]. Pokud se lék takto opakovanû podává, zÛstává na konci kaÏdého dávkovacího intervalu koncentrace CTX1 utlumena o 45–80 %, tedy v prÛmûru ménû neÏ v prvním mûsíci. Vypovídá to o reverzibilitû úãinku denosumabu na remodelaci kosti. Pokud po 6 mûsících není lék podán, dosáhnou markery kostního obratu hladin pfied zahájením léãby obvykle bûhem dal‰ích 9 mûsícÛ. Hodnota BMD se pfiitom vrací do pfiibliÏnû pfiedléãebn˘ch úrovní, ale zÛstává je‰tû 18 mûsícÛ po poslední dávce vy‰‰í neÏ u placeba. K udrÏení úãinku je tedy tfieba denosumab podávat opakovanû. Pfii znovuzahájení léãby denosumabem jsou zmûny BMD a ukazatelÛ kostního metabolického obratu obdobné jako na samotném zaãátku léãby (graf 1). V˘povûì biochemick˘ch ukazatelÛ byla potvrzena histomorfometrick˘m vy‰etfiením vzorkÛ kosti získan˘ch biopsií u 92 postmenopauzálních Ïen s osteoporózou nebo s úbytkem kostní hmoty, které dfiíve nebyly léãeny anebo pfie‰ly z dfiívûj‰í léãby alendronátem na 1–3letou léãbu denosumabem [8]. Aktivaãní frekvence (pravdûpodobnost nové remodelace v úseku kostní jednotky) byla v prÛmûru sníÏena o 99 %. Vzorky kosti vykazovaly normální architekturu kosti bez poruchy mineralizace, bez pfiítomnosti vláknité kosti ãi fibrózy kostní dfienû. Po ukonãení léãby se histomorfometrické ukazatele remodelace kosti zv˘‰ily. Pokud se 60 mg denosumabu podávalo opakovanû v intervalu 6 mûsícÛ, nebyla zji‰tûna kumulace nebo zmûna farmakokinetiky léku. Farmakokinetika denosumabu byla podobná u muÏÛ i Ïen, nebyla ovlivnûna rasou, vûkem ani základní diagnózou a byla konzistentní v ‰irokém rozmezí tûlesn˘ch hmotností. Pfii léãbû denosumabem nebyl v klinick˘ch hodnoceních pozorován v˘skyt neutralizujících protilátek. Úãinnost denosumabu podávaného v dávce 60 mg s.c. injekcí jednou za 6 mûsícÛ po dobu tfií let byla dokumentována u postmenopauzálních Ïen (7808 Ïen ve vûku 60–91 let, z nichÏ 23,6 % mûlo prevalentní zlomeniny obratlÛ) se vstupní hodnotou BMD bederní pátefie nebo celé kyãle v rozmezí -2,5 aÏ -4,0 T-skóre [7, 9–11]. Absolutní pravdûpodobnost zlomeniny bûhem dal‰ích 10 let byla u uvedeného souboru Ïen na zaãátku studie v prÛmûru 18,6 % pro hlavní osteoporotické zlomeniny a 7,2 % pro zlomeninu kyãle. Îeny, které mûly jiná onemocnûní, nebo Ïeny, kter˘m byla podávána jiná léãba, jeÏ mohla mít úãinky na kost, byly z klinického
Graf 1 Změny a) denzity kostního minerálu (bone mineral density – BMD) v bederní páteři, b) markeru osteoresorpce (S-CTX, C-telopeptid kolagenu I) během prvních dvou let léčení denosumabem v dávce 30 mg každé 3 měsíce nebo alendronátem (70 mg jednou týdně); podle [7] – Miller, et al., 2008.
hodnocení vyfiazeny. Îeny pfiijímaly dennû nejménû 1000 mg vápníku a 400 IU vitaminu D. Léãba denosumabem v˘znamnû sníÏila riziko nov˘ch zlomenin obratlÛ (po 3 letech o 68 %), viz graf 2. Prodûlané obratlové zlomeniny v˘znamnû zvy‰ují riziko dal‰ích obratlov˘ch i neobratlov˘ch fraktur a riziko úmrtí. ProtoÏe v klinické studii denosumabu byla vût‰ina Ïen mlad‰ích a bez dfiíve prodûlané zlomeniny, je uveden˘ v˘sledek uji‰tûním, Ïe léãba nejenom zv˘‰í BMD, ale také v˘znamnû ovlivní riziko první zlomeniny obratle. Incidence zlomenin kyãle za tfiíleté období byla pfii léãbû denosumabem (0,7 %) v˘znamnû niωí neÏ u kontrolní skupiny (1,2 %, p < 0,05). Léãbou bylo riziko zlomeniny kyãle sníÏeno o 40 % (graf 3). Pro farmakoekonomické hodnocení pfiínosu léãby je zvlá‰tû dÛleÏit˘ v˘sle-
dek anal˘zy úãinnosti léãby u Ïen ve vûku nad 75 let. V tomto vûkovém období se bez léãby exponenciálnû zvy‰uje incidence nejenom zlomenin obratlÛ, ale také nákladn˘ch zlomenin v oblasti kyãle. U Ïen v této vûkové skupinû bylo pfii podávání denosumabu relativní riziko sníÏeno o 62 % (1,4% absolutní sníÏení rizika, p < 0,01). Koneãnû je u Ïen léãen˘ch denosumabem nutné uvést sníÏení rizika neobratlov˘ch zlomenin (po 3 letech o 20 %), viz graf 3. Tyto zlomeniny jsou nejv˘znamnûj‰í pfiíãinou nemocnosti v dÛsledku zlomeniny (93 % prostonan˘ch dnÛ). Pokud se úãinnost léãby hodnotila u Ïen s osteoporózou v proximálním femuru (T-skóre ≤ 2,5), bylo relativní riziko neobratlov˘ch zlomenin sníÏeno o 35 % (4,1% sníÏení absolutního rizika, p < 0,001). SníÏení incidence nov˘ch zlomenin obratlÛ, nevertebrálních
Denosumab: léčba postmenopauzální osteoporózy a prevence zlomenin
259
20 • 4• 2010
Aktuality
rál (primární mineralizace). V takto vytvofiené kostní hmotû i ve star‰í neresorbující se kosti pokraãuje sekundární mineralizace. ProtoÏe denosumab se obûhem dostává do v‰ech míst skeletu, zvy‰ovala se po 1, 2 a 3 letech léãby v˘znamnû (v porovnání s placebem) denzita kostního minerálu (BMD) nejenom v bederní pátefii (o 9,2 %) a velkém trochanteru (o 7,9 %), kde pfievaÏuje trámãitá kostní hmota, ale také v místech s pfievahou kortikalis (v proximálním femuru o 6,0 %, v krãku femuru o 4,8 %, v distální tfietinû radia o 3,5 % a v celém tûle o 4,1 %, vÏdy p < 0,0001). Pfii pokraãujícím útlumu osteoklastické osteoresorpce pokraãuje v celém skeletu sekundární mineralizace kostní hmoty a je nadále zpomaleno zhor‰ování mikroarchitektury kosti.
Bezpeãnost
Graf 2 Riziko nových zlomenin obratlů po jednom až třech letech léčby denosumabem u žen s postmenopauzální osteoporózou; podle [11] – Cummings, et al., 2009.
Graf 3 Riziko nových zlomenin (fx) po třech letech léčby denosumabem u žen s postmenopauzální osteoporózou; podle [11] – Cummings, et al., 2009. RRR – relativní snížení rizika; neobratlové zlomeniny – pánev, distální femur, proximální tibie, žebra, proximální humerus, předloktí a kyčel; osteoporotické zlomeniny (podle definice WHO) – klinické zlomeniny obratlů, zlomeniny kyčle, předloktí a humeru
zlomenin a zlomenin kyãle pfii léãbû denosumabem bylo bûhem 3letého období konzistentní, bez ohledu na vstupní 10leté riziko zlomeniny. SníÏení rizika zlomenin oproti neléãen˘m Ïenám je pfii léãbû denosumabem dÛsledkem jednak zv˘‰ení tvrdosti kosti (BMD), jednak zastavení osteoresorpce
260
(uchování mikroarchitektury kosti). Úãinek denosumabu na BMD se podobnû jako u jin˘ch antiresorpãních lékÛ uplatÀuje zejména bûhem prvních 6 mûsícÛ, kdy i pfii zcela zastavené osteoresorpci pokraãuje ãinnost osteoblastÛ a dfiíve vytvofiené resorpãní kavity se vyplÀují novou organickou hmotou, do které se ukládá mine-
Denosumab: léčba postmenopauzální osteoporózy a prevence zlomenin
Kromû úãinnosti je v klinické praxi v˘znamn˘m kritériem bezpeãnost léãby pro kost a pro ostatní tkánû. ProtoÏe funkce kostních bunûk jsou spfiaÏeny, je pfii léãbû utlumena primárnû osteoresorpce, ale pozdûji také aktivita osteoblastÛ. Pro dlouhodob˘ úspûch léãby je dÛleÏité, aby byla zachována obnova kostní hmoty, nezbytná pro prÛbûÏné odstraÀování po‰kozen˘ch úsekÛ kosti a pro prÛbûÏné obnovování elasticity kosti novou organickou matrix. U zdrav˘ch dospûl˘ch lidí se trámãitá kostní hmota obnovuje po 4 letech, zatímco obmûna kortikální kostní hmoty trvá 20 aÏ 25 let. Dlouhodobû zpomalená remodelace kosti (napfi. po dlouhodobé léãbû velmi úãinn˘mi aminobisfosfonáty nebo pfii hypotyreóze) mÛÏe zhor‰ovat kvalitu kosti a zvy‰ovat riziko zlomenin [12, 13]. Z hlediska dlouhodobé bezpeãnosti pro kost je proto dÛleÏité, Ïe bûhem 3 let léãby denosumabem kontrolované placebem nebyly zji‰tûny neÏádoucí úãinky léãby na kvalitu kosti. Souãasnû víme, Ïe pokud by taková pochybnost vznikla, uÏ v krátké dobû po ukonãení léãby denosumabem se remodelace kosti plnû upravuje. DÛleÏitá je moÏnost podávat denosumab i pacientÛm se zhor‰en˘mi funkcemi ledvin. Ve studii, která sledovala 55 pacientÛ s rÛzn˘mi stupni funkce ledvin, vãetnû dialyzovan˘ch pacientÛ, nemûl stupeÀ poruchy funkce ledvin Ïádn˘ vliv na farmakokinetiku denosumabu. Také se nepfiedpokládá, Ïe by farmakokinetiku denosumabu ovlivnily poruchy funkce jater, protoÏe játra se nepodílejí na vyluãování monoklonálních protilátek. V pediatrické populaci do 18 let zatím nebyla úãinnost a bezpeãnost denosumabu hodnocena. Podle v˘sledkÛ preklinick˘ch zkou‰ek mÛÏe denosumab naru‰it rÛst kostí u dûtí a mÛÏe bránit profiezávání zubÛ. NeÏádoucí úãinky pozorované pfii léãbû denosumabem (infekce kÛÏe, moãov˘ch cest a horních cest d˘chacích, obstipace,
20 • 4• 2010
Aktuality
Denosumab: léčba postmenopauzální osteoporózy a prevence zlomenin
261
Aktuality
20 • 4• 2010
bolesti konãetin, hypokalcemie) nebyly v klinick˘ch studiích zaznamenány v˘znamnû ãastûji neÏ u kontrolní skupiny, která dostávala placebo. Hypokalcemií byli více ohroÏeni pacienti s tûÏkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 0,5 ml/s) nebo pacienti dialyzovaní, pokud neuÏívali vápník. Uspokojivé byly také v˘sledky preklinick˘ch zkou‰ek. U makakÛ nemûly vysoké dávky denosumabu (vedly k systémové expozici 100–150krát vy‰‰í, neÏ jaké je dosahováno po podání doporuãen˘ch dávek u ãlovûka) Ïádn˘ vliv na fyziologii kardiovaskulární soustavy, reprodukãní schopnost a nevyvolaly ani po‰kození plodu ani Ïádnou specifickou toxickou reakci u cílov˘ch orgánÛ. Mechanická odolnost kosti se zlep‰ila a histologick˘ nález v kosti byl normální. U dospívajících primátÛ, kter˘m byl aplikován denosumab ve 27násobku a 150násobku klinické expozice (dávka 10 a 50 mg/kg), v‰ak byly zji‰tûny abnormality rÛstov˘ch plotének. Geneticky upravené my‰i postrádající RANK nebo RANKL vykazovaly niωí tûlesnou hmotnost, sníÏen˘ rÛst kosti a nedostateãné profiezávání zubÛ. U dospûl˘ch jedincÛ nebyly zji‰tûny poruchy imunity. Kontraindikacemi léãby denosumabem jsou hypokalcemie a hypersenzitivita na denosumab nebo na nûkterou z pomocn˘ch látek v roztoku. Tûhotné Ïeny by nemûly
b˘t denosumabem léãeny. U pacientÛ s pokroãil˘m maligním nádorov˘m onemocnûním léãen˘ch 120 mg denosumabu jednou za mûsíc mÛÏe b˘t (podobnû jako pfii léãbû aminobisfosfonáty) závaÏnou komplikací osteonekróza ãelisti. Mezi její známé rizikové faktory patfií zhoubné nádory s kostními lézemi, soubûÏná léãba (napfi. chemoterapie, antiangiogenní léãba biologick˘mi léãiv˘mi pfiípravky, podávání kortikoidÛ, radioterapie hlavy a krku), ‰patná hygiena dutiny ústní, extrakce zubÛ a pfiidruÏená onemocnûní (napfi. preexistující dentální onemocnûní, anémie, koagulopatie, infekce) a pfiedchozí léãba bisfosfonáty. Ani pacienti s osteoporózou, pokud mají tyto rizikové faktory, by nemûli po dobu léãby denosumabem podstupovat invazivní zubní zákroky.
Závûr Denosumab je mimofiádnû úãinn˘m antiresorpãním lékem, kter˘ se (na rozdíl od aminobisfosfonátÛ) nehromadí ve skeletu a má velmi rychl˘ nástup úãinkÛ. Klinicky se antiresorpãní úãinky denosumabu po 3 letech uplatÀují v˘znamn˘m sníÏením rizika v‰ech typÛ nízkotraumatick˘ch zlomenin, bez v˘znamn˘ch neÏádoucích efektÛ. Úãinky denosumabu na osteoklastickou osteoresorpci a remodelaci kosti jsou po pfieru‰ení léãby rychle a plnû reverzibilní.
Subkutánní aplikace léku kaÏd˘ch 6 mûsícÛ zaji‰Èuje plnou compliance a umoÏÀuje potfiebn˘ kontakt lékafie s pacientem, coÏ je dal‰ím dÛleÏit˘m pfiedpokladem adherence k léãbû. Léãba není ani po 3 letech spojena s v˘znamn˘m neÏádoucím úãinkem. Podávání léku není omezeno stavem renálních funkcí nemocn˘ch, coÏ je mimofiádnû dÛleÏité v populaci star‰ích osob nebo diabetikÛ. V dosud proveden˘ch klinick˘ch studiích léãby postmenopauzální osteoporózy v‰ak nebyly sledovány Ïeny, které mûly jiná závaÏná onemocnûní, a Ïeny, jimÏ byla podávána jiná léãba s úãinky na kost. Pfii rozhodování o léãbû nemocn˘ch se zlomeninou nebo s denzitometricky prokázanou osteopenií nebo osteoporózou je proto tfieba diferenciálnû diagnosticky vylouãit jiná metabolická a nádorová onemocnûní skeletu a rÛzné typy sekundární osteoporózy. Zejména je tfieba pfied zahájením léãby ovûfiit saturování pacienta vitaminem D a bûhem léãby trvale zaji‰Èovat doporuãen˘ celkov˘ denní pfiíjem vápníku (1200 mg) a vitaminu D (800 IU). Denosumab je vítan˘m roz‰ífiením palety antiresorpãních lékÛ, které usnadní rozhodování lékafie o nejvhodnûj‰ím zpÛsobu terapie pro jednotlivé pacientky. Od denosumabu lze oãekávat dal‰í zlep‰ení adherence k léãbû, a tedy lep‰í vyuÏití vynaloÏen˘ch finanãních prostfiedkÛ [14].
Literatura [1] Martin TJ. Paracrine regulation of osteoclast formation and activity: milestones in discovery. J Musculoskelet Neuronal Interact 2004; 4: 243–253. [2] Kim HJ, Zhao H, Kitaura H, et al. Glucocorticoids suppress bone formation via the osteoclast. J Clin Invest 2006; 116: 2152–2160.
262
of a phase 3 study. Breast Cancer Res Treat 2009; 118: 81–87. [6] Bekker PJ, Holloway DL, Rasmussen AS, et al. A single-dose placebo-controlled study of AMG 162, a fully human monoclonal antibody to RANKL, in postmenopausal women. J Bone Miner Res 2004; 19: 1059–1066.
[10] Bone HG, Bolognese MA, Yuen CK, et al. Effects of denosumab on bone mineral density and bone turnover in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 2149–2157. [11] Cummings SR, San Martin J, McClung MR, et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2009; 361: 756–765.
[3] Viereck V, Grundker C, Blaschke S, et al. Raloxifene concurrently stimulates osteoprotegerin and inhibits interleukin-6 production by human trabecular osteoblasts. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 4206–4213.
[7] Miller PD, Bolognese MA, Lewiecki EM, et al. Effect of denosumab on bone density and turnover in postmenopausal women with low bone mass after long-term continued, discontinued, and restarting of therapy: A randomized blinded phase 2 clinical trial. Bone 2008; 43: 222–229.
[4] Smith MR, Egerdie B, Hernandez Toriz N, et al. Denosumab in men receiving androgen-deprivation therapy for prostate cancer. N Engl J Med 2009; 361: 745–755.
[8] Reid I, Miller P, Brown J, et al. Effects of denosumab on bone histomorphometry: The freedom and stand studies. J Bone Miner Res 2010; in press.
[13] Vestergaard P, Mosekilde L. Fractures in patients with hyperthyroidism and hypothyroidism: a nationwide follow-up study in 16,249 patients. Thyroid 2002; 12: 411–419.
[5] Ellis GK, Bone HG, Chlebowski R, et al. Effect of denosumab on bone mineral density in women receiving adjuvant aromatase inhibitors for non-metastatic breast cancer: subgroup analyses
[9] McClung MR, Lewiecki EM, Cohen SB, et al. Denosumab in postmenopausal women with low bone mineral density. N Engl J Med 2006; 354: 821–831.
[14] Hiligsmann M, Reginster JY. Potential cost-effectiveness of denosumab for the treatment of postmenopausal osteoporotic women. Bone 2010; 47: 34–40.
Denosumab: léčba postmenopauzální osteoporózy a prevence zlomenin
[12] Sayed-Noor AS, Sjoden GO. Subtrochanteric displaced insufficiency fracture after long-term alendronate therapy – a case report. Acta Orthop 2008; 79: 565–567.
