Denosumab: nová moïnost prevence a léãby kostní nádorové choroby

21 • 6 • 2011

Denosumab: nová moÏnost prevence a léãby kostní nádorové choroby MUDr. Michaela Matoušková

Přehledy-názory-diskuse

Urocentrum Praha

Souhrn Matoušková M. Denosumab: nová možnost prevence a léčby kostní nádorové choroby. Remedia 2011; 21: 494–500. Zhoubná nádorová onemocnění často metastazují do kostí. S rozdílnou frekvencí u jednotlivých malignit pak dochází nejen ke vzniku algického syndromu, ale i k výskytu kostních komplikací, patologických zlomenin, kompresí míšních, hyperkalcemií a eventuálně ke karcinomatóze kostní dřeně s důsledky pro krvetvorbu. Výskyt kostních metastáz a jejich komplikací koreluje s přežitím nemocných. K léčbě osteolýzy a k oddálení výskytu kostních komplikací jsou používány bisfosfonáty, a to jak perorální, tak i intravenózní. Jednoznačné postavení mají v léčbě hyperkalcemie. Po vyhodnocení klinických studií ve srovnání se současným standardem schválily regulační úřady v USA a Evropě (FDA – Food and drug administration, EMA – Evropská léková agentura) novou molekulu – denosumab – v indikaci léčby pacientů s úbytkem kostní hmoty navozeným hormonální léčbou (CTIBL – cancer treatment-induced bone loss) a v indikaci léčby maligní osteolýzy, tedy v prevenci kostních příhod u nemocných s metastatickým postižením u solidních nádorů. Monoklonální protilátka denosumab se liší od bisfosfonátů mechanizmem účinku, bezpečnostním profilem i způsobem podání. Denosumab je možné podat i nemocným, u kterých pro kontraindikace nebylo možné zahájit léčbu bisfosfonáty a nebo bylo nutné jejich dávkování redukovat. Klíčová slova: kostní postižení – kostní komplikace SRE – bisfosfonáty – denosumab.

Summary Matouskova M. Denosumab: a novel option in osteoporosis prevention and in the treatment of malignant osteolysis. Remedia 2011; 21: 494–500. Malignancies often metastasize to the bone. Not only the rate of algic syndrome varies depending on cancer type, but also bone complications, pathological fractures, spinal cord compression, hypocalcemia, and eventually bone marrow carcinomatosis with consequences for the blood cells formation. The rates of bone metastasis and their complications correlate with survival. Bisphosphonates, both oral and intravenous, are used for osteolysis treatment and bone complications delay. They are the first-line therapy for hypocalcemia. Based on the evaluation of clinical studies in comparison with the current standard, the European Medicines Agency (EMA) and the Food and Drug Administration (FDA) approved a novel molecule – denosumab – for bone protection in patients with cancer treatment-induced bone loss (CTIBL) and for the treatment of malignant osteolysis, i.e. skeletal-related events prevention in patients with metastatic solid tumors. Denosumab, a fully human monoclonal antibody, differs from bisphosphonates in the mechanism of action, safety profile and administration. Denosumab can be used even in patients contraindicated for bisphosphonates or required bisphosphonate dose reduction. Key words: bone disorders – skeletal-related events – bisphosphonates – denosumab.

Metastatické postiÏení kosti s vysokou prevalencí provází solidní zhoubná nádorová onemocnûní. Vysokou míru postiÏení vykazují hormonálnû dependentní, ale i dal‰í malignity (tab. 1) [1]. Kostní postiÏení v˘znamn˘m zpÛsobem ovlivÀuje sobûstaãnost pacienta a tím i jeho kvalitu Ïivota, ale navíc i zásadnû koreluje s jeho pfieÏitím. Klinicky dominuje kostnímu postiÏení algick˘ syndrom. U velkého poãtu postiÏen˘ch dochází ke kostním komplikacím (SRE, skeletal-related events), tedy pfiedev‰ím k patologick˘m zlomeninám a pfii postiÏení obratlÛ i k mí‰ním lézím. Riziko kostních komplikací je rÛznû vysoké, napfi. u karcinomu prostaty dosahuje 49 % a riziko léze mí‰ní aÏ 8 % [2]. Karcinomatóza kostní dfienû vede k myelosupresi. V souvislosti s osteol˘zou se pak objevuje Ïivot ohroÏující hyperkalcemie. Hormonální suprese u muÏÛ s karcinomem prostaty zvy‰uje obecnû mortalitu nemocn˘ch. Potlaãení hormonálních hladin analogy LHRH (event. LHRH antagonisty) nebo chirurgickou kastrací vede nejen ke zv˘‰ení rizika kardiovaskulárních one-

494

mocnûní ãi ovlivnûní psychiky, ale i k úbytku kostní hmoty a moÏnému vzniku patologick˘ch zlomenin také u pacientÛ bez kostní generalizace (CTIBL, cancer treatment-induced bone loss). Endokrinní léãba karcinomu prostaty je spojena s úbytkem kostní hmoty dvakrát vy‰‰ím neÏ v pfiípadû postmenopauzálních Ïen [3]. V léãbû a prevenci komplikací maligní osteol˘zy jsou farmakologicky pouÏívány bisfosfonáty v kombinaci s kalciem a vitaminem D. Podání kalcia a vitaminu D je nedílnou souãástí léãby, av‰ak bez bisfosfonátÛ nebo jiné úãinné léãby je pro léãbu metastatické kostní choroby nedostateãné [4].

Mechanizmus úãinku denosumabu Pojivovou tkání s biomechanickou pevností obdobnou oceli je kost. Její kolagenní matrix impregnují minerální soli. Hlavním proteinem kostní matrix, ale i kÛÏe, ‰lach a dal‰ích pojiv je kolagen I. typu. Remodelace kosti, tedy odbourávání a novotvorba, je fiízena koordinovanou ãinností osteo-

Denosumab: nová možnost prevence a léčby kostní nádorové choroby

Tab. 1

FREKVENCE V¯SKYTU KOSTNÍCH METASTÁZ

primární nádor

incidence*

mnohoãetn˘ myelom

75–95 %

ZN prsu

60–80 %

ZN prostaty

35–85 %

ZN ‰títné Ïlázy

20–60 %

ZN moãového mûch˘fie

30–55 %

ZN plic

30–40 %

ZN ledvin

25–45 %

*zji‰tûná pfii pitvû; podle [1] – Coleman, 2001

klastÛ a bunûk osteoblastické fiady (osteoblasty, osteocyty a „lining cells“) v intervalu pfiibliÏnû 100 dní. Procesem remodelace procházejí v‰echny kosti, ale doba trvání se u rÛzn˘ch typÛ kostí li‰í. Blokáda vazby RANK ligandu (RANKL, receptor activator of nuclear factor κB ligand) na receptor RANK vede k inhibici tvorby, funkce a Ïivot-

21 • 6 • 2011

Tab. 2

SOUâASNÉ SCHVÁLENÉ INDIKACE DENOSUMABU Prolia ®

Xgeva®

dávka

60 mg s.c.

120 mg s.c.

reÏim

a` 6 mûsícÛ

a` 4 t˘dny

schválené indikace

• schváleno FDA i EMA pro léãbu postmenopauzálních Ïen s osteoporózou a vysok˘m rizikem zlomenin • schváleno FDA ke ↑ kostní hmoty u muÏÛ s vysok˘m rizikem zlomenin léãen˘ch androgenní supresí pro nemetastatick˘ karcinom prostaty • schváleno FDA ke ↑ kostní hmoty u Ïen s vysok˘m rizikem zlomenin léãen˘ch adjuvantnû inhibitory aromatázy pro karcinom prsu • schváleno EMA pro léãbu úbytku kostní hmoty spojenou s androgen-deprivaãní terapií u muÏÛ s karcinomem prostaty a zv˘‰en˘m rizikem zlomenin

• schváleno FDA pro prevenci SRE u pacientÛ s kostními metastázami solidních tumorÛ • schváleno EMA pro prevenci kostních pfiíhod (patologické fraktury, mí‰ní komprese, stavy vyÏadující radiaãní léãbu kostí ãi kostní operaci) u dospûl˘ch s metastázami solidních nádorÛ do kostí

podle [11] – Body, 2011

nosti osteoklastÛ, ãímÏ sniÏuje osteoresorpci a brání destrukci kosti zpÛsobené nádorov˘m bujením. RANKL existuje ve formû transmembránového nebo solubilního proteinu a je nepostradateln˘ pro tvorbu, funkci a Ïivotnost osteoklastÛ, jediného typu bunûk zodpovûdného za resorpci kostní tkánû. Zv˘‰ená aktivita osteoklastÛ, kterou stimuluje RANKL, je klíãov˘m prostfiedkem destrukce kostí pfii jejich metastatickém postiÏení u solidních tumorÛ i mnohoãetného myelomu (obr. 1). Signální cesta RANKL

se uplatÀuje i pfii vzniku osteopenie aÏ osteoporózy indukované androgenní supresí [5] nebo u syndromu z nedostatku androgenÛ. Ty mají schopnost inhibovat produkci RANKL a M-CSF. Dlouhodobé sníÏení hladin androgenÛ vede k vy‰‰í aktivitû RANKL a osteoklastÛ. Dojde-li k poru‰e remodelace, dochází ke sníÏení mechanické odolnosti kosti a ke zv˘‰ení rizika zlomenin. Denosumab je humánní monoklonální protilátka IgG2 produkovaná savãí bunûãnou linií (CHO, Chinese Hamster Ovary cells)


pfiípravek

pomocí technologie rekombinantní DNA. Denosumab se s vysokou specificitou i afinitou zamûfiuje a váÏe na RANKL a neutralizuje jej [6], viz obr. 2. Ve srovnání s terapeutick˘mi protilátkami, které obsahují jiné neÏ lidské peptidové sekvence, má jen minimální schopnost vyvolat tvorbu protilátek. V rámci klinick˘ch studií byl prakticky pozorován v˘skyt neutralizujících protilátek v ménû neÏ 1 %. Jejich pfiítomnost neovlivnila úãinnost léãiva [7]. Markery kostního obratu (resorpce ãi novotvorby) umoÏÀují laboratorní sledování metabolizmu kosti. Dfiíve se uplatÀovaly pouze markery kostní novotvorby – alkalická fosfatáza (ALP), pozdûji její kostní frakce (B-ALP). V posledních dekádách se diagnosticky uplatÀují markery signalizující zv˘‰enou resorpci kostní matrix – 1CTP (C-terminální telopeptid kolagenu v séru), NTx (N-terminální telopeptid kolagenu I v moãi), β-CTx (oktapeptidov˘ fragment C-terminálního telopeptidu kolagenu I) nebo deriváty PYR (3-hydroxypyridin a pyridinolin) a DPYR (deoxypyridinolin v moãi). Osteoblastická aktivita vede k elevaci sérov˘ch hladin osteokalcinu, jiÏ zmínûného kostního izoenzymu ALP ãi P1CP (C-terminálního propeptidu prokolagenu typu I) a P1NP (N-terminálního propeptidu prokolagenu typu I). K nov˘m markerÛm kostní remodelace, které v‰ak zatím v klinické praxi nena‰ly uplatnûní, patfií osteoprotegerin (OPG), sRANKL (soluble receptor activator of nuclear factor κB ligand) a hodnota pomûru sRANKL/OPG [4].

Obr. 1 Interakce mezi nádorovými buňkami a kostní tkání; volně podle [8] – Roodman, 2004; RANK – receptor activator of nuclear factor κB.


495


21 • 6 • 2011

Obr. 2 Mechanismus účinku denosumabu a bisfosfonátů při metastatickém postižení kosti; volně podle [8] – Roodman, 2004; RANK – receptor activator of nuclear factor κB.

Vliv denosumabu na kostní mikroarchitekturu Vliv denosumabu na kostní mikroarchitekturu byl zkoumán ve dvou studiích u pacientek s postmenopauzální osteoporózou, nepfiedléãen˘ch (studie FREEDOM – Fracture REduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis every 6 Months) a pfiedléãen˘ch (studie STAND – Study of Transitioning from AleNdronate to Denosumab) alendronátem. V obou studiích dostávaly pacientky denosumab v dávce 60 mg jednou za 6 mûsícÛ. Ve studii FREEDOM byly z lopaty kosti kyãelní pacientek zafiazen˘ch do klinického sledování odebrány bioptické vzorky po dvou a tfiech letech, u pacientek ve studii STAND po 12 mûsících. Architektura kosti byla fyziologická, bez prÛkazu defektÛ mineralizace, vláknité kosti ãi fibrózy kostní dfienû. Histomorfometrická anal˘za prokázala signifikantní pokles známek kostní formace i resorpce ve srovnání s placebem i ve srovnání s alendronátem [9, 10].

Zafiazení denosumabu do palety léãiv ovlivÀujících kostní metabolizmus Denosumab je novou molekulou z armamentária léãiv s antiresorpãním úãinkem. Zatímco v léãbû osteoporózy ãi v prevenci kostních pfiíhod pfii metastatickém kostním postiÏení roz‰ifiuje paletu léãiv, pro prevenci

496

kostního úbytku navozeného hormonální léãbou pfiedstavuje zcela novou moÏnost (tab. 2) [11]. Velká ãást tûchto nemocn˘ch, pfiedev‰ím se zhoubn˘mi nádory prostaty, byla ohroÏena kostní patologií a byla léãena neadekvátnû nebo vÛbec. Léčba osteoporózy u postmenopauzálních žen se zvýšeným rizikem zlomenin Denosumab signifikantnû sniÏuje riziko vzniku vertebrálních kompresivních fraktur, nevertebrálních zlomenin a zlomenin kyãle. Úãinnost a bezpeãnost denosumabu (v dávce 60 mg subkutánnû) podávané-

Tab. 3

ho jednou za 6 mûsícÛ po dobu 3 let byla studována u postmenopauzálních Ïen v registraãní studii FREEDOM [12]. Zafiazeno bylo 7808 Ïen ve vûku 60–91 let se vstupním T-skóre denzity kostního minerálu (BMD) bederní pátefie nebo celé kyãle v rozmezí -2,5 aÏ -4,0 a stfiední absolutní pravdûpodobností zlomeniny za 10 let 18,60 % (7,9–32,4 %) pro hlavní osteoporotické zlomeniny a 7,22 % (1,4–14,9 %) pro zlomeninu kyãle. Îeny mûly pravidelnou denní suplementaci kalciem (1000 mg) a vitaminem D (nejménû 400 IU). Primárním cílem studie byl prÛkaz incidence nov˘ch vertebrálních fraktur, a to jak symptomatick˘ch, tak i verifikovan˘ch

ÚâINEK DENOSUMABU* NA RIZIKO NOV¯CH ZLOMENIN OBRATLÒ (p < 0,0001) podíl Ïen se zlomeninou (%)

absolutní sníÏení rizika (95% CI)

relativní sníÏení rizika (95% CI)

placebo n = 3906

denosumab n = 3902

0–12 mûsícÛ

2,2

0,9

1,4 % (0,8; 1,9)

61 % (42; 74)

0–24 mûsícÛ

5,0

1,4

3,5 % (2,7; 4,3)

71 % (61; 79)

0–36 mûsícÛ

7,2

2,3

4,8 % (3,9; 5,8)

68 % (59; 74)

*60 mg subkutánnû 1krát za 6 mûsícÛ podle [12] – Cummings, et al., 2009


21 • 6 • 2011

Léčba úbytku kostní hmoty (CTIBL) v souvislosti s androgen-deprivační léčbou Úãinnost a bezpeãnost denosumabu (v dávce 60 mg subkutánnû) podávaného jednou za 6 mûsícÛ byla hodnocena v placebem kontrolovan˘ch klinick˘ch studiích fáze II a III u 1468 muÏÛ ve vûku 48–97 let s nemetastatick˘m karcinomem prostaty, se zv˘‰en˘m rizikem vzniku zlomeniny (definováno jako vûk > 70 let nebo < 70 let s T-skóre BMD bederní pátefie, celé kyãle nebo krãku kosti stehenní < -1,0 nebo s osteoporotickou zlomeninou v anamnéze), ktefií byli léãeni farmakologickou (analoga LHRH) nebo chirurgickou kastrací. V‰ichni muÏi uÏívali kaÏd˘ den vápník (1000 mg) a vitamin D (nejménû 400 IU). Za 3leté období léãby se ve skupinû léãené deno-

Tab. 4

ÚâINEK DENOSUMABU* NA RIZIKO VZNIKU KLINICK¯CH ZLOMENIN ZA OBDOBÍ 3 LET podíl Ïen se zlomeninou (%)

absolutní sníÏení rizika (95% CI)

relativní sníÏení rizika (95% CI)

placebo n = 3906

denosumab n = 3902

fraktury obratÛ a nevertebrální zlomeniny

10,2

7,2

2,9 % (1,6; 4,2)

30 % (19; 41)

klinická fraktura obratle

2,6

0,8

1,8 % (1,2; 2,4)

69 % (53; 80)

fraktura pánve, distálního femuru, proximální tibie, Ïeber, proximálního humeru, pfiedloktí a kyãle

6,4

5,2

1,2 % (0,1; 2,2)

20 % (3; 34)

klinické zlomeniny 8,0 obratlÛ, zlomeniny kyãle, pfiedloktí a humeru

5,3

2,7 % (1,6; 3,9)

35 % (22; 45)


pouze zobrazovacími metodami. Po 36 mûsících byl v˘skyt nov˘ch vertebrálních kompresí 2,3 % v léãené skupinû a 7,2 % ve skupinû s placebem (tab. 3). Sekundárním cílem bylo stanovení doby do první nevertebrální zlomeniny a zlomeniny proximálního konce femuru. Dal‰ím sledovan˘m parametrem byla incidence klinick˘ch zlomenin (tab. 4). U pacientek léãen˘ch denosumabem do‰lo ve srovnání s pacientkami s placebem ke sníÏení rizika zlomeniny kyãle o 40 % a rizika jakékoliv osteoporotické nevertebrální zlomeniny o 20 %. Pacientkám byla po ukonãení 3letého sledování nabídnuta úãast v prodlouÏeném otevfieném sledování. V˘sledky pûtiletého sledování byly zatím formou abstrakta zvefiejnûny v roce 2011 [13]. Sledování dokládá dal‰í vzestup BMD a pokraãující úãinnou supresi markerÛ kostního metabolizmu. Incidence nov˘ch fraktur je nízká.

*60 mg subkutánnû 1krát za 6 mûsícÛ podle [12] – Cummings, et al., 2009

sumabem oproti placebu signifikantnû zv˘‰ila BMD ve v‰ech mûfien˘ch klinick˘ch místech (v bederní pátefii o 7,9 %, v celé kyãli o 5,7 %, v krãku kosti stehenní o 4,9 %, v trochanteru o 6,9 %, v distální tfietinû radia o 6,9 % a v celém tûle o 4,7 % (ve v‰ech uveden˘ch pfiípadech byla hodnota p < 0,0001). V prospektivnû plánované explorativní anal˘ze byl zaznamenán signifikantní vzestup BMD v bederní pátefii, celé kyãli, trochanteru a krãku kosti stehenní jiÏ za 1 mûsíc po podání úvodní dávky. Aplikace denosumabu vedla k signifikantnímu sníÏení rizika nov˘ch zlomenin obratlÛ po prvním roce léãby: 85% sníÏe-

ní (1,6% absolutní sníÏení rizika) po 1 roce, 69% (2,2% sníÏení absolutního rizika) po 2 letech a 62% (2,4% sníÏení absolutního rizika) po 3 letech [14]. Léčba denosumabem v prevenci kostních příhod u pacientů se solidními nádory metastazujícími do kosti Úãinnost denosumabu (v dávce 120 mg subkutánnû kaÏdé 4 t˘dny) v prevenci kostních pfiíhod (SRE, skeletal-related events) u pacientÛ s metastatickou formou nádorového onemocnûní, které postihuje kosti, byla zkoumána ve tfiech rozsáhl˘ch mezinárodních randomizovan˘ch, aktivním kom-

Obr. 3 Design studií, které sledovaly účinnost denosumabu (v dávce 120 mg s.c. každé 4 týdny) u pacientů s metastatickou formou nádorového onemocnění (design byl shodný pro všechny tři studie); podle [15–17] – Stopeck, et al., 2010; Fizazi, et al., 2011; Henry, et al., 2011.


497


21 • 6 • 2011

Graf 1 Doba do první kostní příhody (SRE, skeletal-related event) ve studiích srovnávajících denosumab s kyselinou zoledronovou (A) u pacientek s karcinomem prsu metastazujícím do kostí, (B) u pacientů s kastračně rezistentním karcinomem prostaty s prokázanými kostními metastázami a (C) u pacientů se solidními nádory (s výjimkou ZN prsu a prostaty) a mnohočetným myelomem s generalizací do kostí; podle [15–17] – Stopeck, et al., 2010; Fizazi, et al., 2011; Henry, et al., 2011.

parátorem kontrolovan˘ch, dvojitû zaslepen˘ch klinick˘ch hodnoceních fáze III s identick˘m designem. Pacienti nebyli pfiedléãeni bisfosfonáty. SRE byly definovány jako jedna z následujících situací: patologická fraktura, mí‰ní komprese, stavy vyÏadující chirurgick˘ zákrok na kosti nebo stavy vyÏadující ozáfiení kosti. Pacienti byli zafiazeni v pomûru 1 : 1 do ramene se subkutánním denosumabem v dávce 120 mg a intravenózním placebem, jeÏ byly podávány kaÏdé 4 t˘dny, nebo do ramene s kyselinou zoledronovou v dávce 4 mg aplikované nitroÏilní infuzí po dobu alespoÀ 15 minut a subkutánním placebem, jeÏ byly podávány kaÏdé 4 t˘dny (obr. 3). Dávkování intravenózního pfiípravku bylo upraveno v závislosti na vstupní hladinû clearance kreatininu ≤ 60 ml/min a dávka byla vynechána pfii zhor‰ení ledvinn˘ch funkcí do doby opûtovného dosaÏení vstupní hodnoty kreatininu v rozmezí 10 %. U denosumabu nebyly úprava ani vynechání dávky poÏadovány. V‰em pacientÛm byla dÛraznû doporuãena denní suplementace kalciem a vitaminem D. V zaslepené fázi léãby bylo pokraãováno buì 2let˘m sledováním pfieÏití, nebo 2let˘m otevfien˘m sledováním; 2leté otevfiené sledování a sledování pfieÏití (pouze u tûch pacientÛ, ktefií nebyli zahrnuti do otevfiené fáze) nadále probíhá. Mezním datem primární anal˘zy byl v˘skyt SRE u 745. pacienta. Studie 20050136 porovnávala úãinnost denosumabu ve srovnání s kyselinou zoledronovou ve smyslu oddálení a prevence kostních pfiíhod (SRE) u pacientek s karcinomem prsu metastazujícím do kostí [15],

498

studie 20050103 u pacientÛ s kastraãnû rezistentním karcinomem prostaty s prokázan˘mi kostními metastázami [16], studie 20050244 u pacientÛ se solidními nádory (s v˘jimkou ZN prsu a prostaty) a mnohočetným myelomem s generalizací do kostí [17]. Primárním cílem bylo zji‰tû-

ní noninferiority, sekundárním pak zji‰tûní superiority denosumabu ve smyslu prodlouÏení doby do první SRE a doby do první a dal‰í SRE. Bezpeãnostní cíle sledovaly v˘skyt neÏádoucích úãinkÛ, zmûny laboratorních hodnot a pfiípadn˘ v˘skyt vazebn˘ch a neutralizujících protilátek. Shodn˘

Graf 2 Výsledky integrované analýzy, ve které bylo hodnoceno prodloužení doby do první kostní příhody (SRE, skeletal-related event) po podání denosumabu ve srovnání s kyselinou zoledronovou; podle [18] – Lipton, et al., 2010.


21 • 6 • 2011


design v‰ech tfií studií umoÏnil integrovat data 5723 pacientÛ do jedné pfiedem plánované integrované analýzy [18]. Nejv˘znamnûj‰í prodlouÏení doby do první SRE ve srovnání s kyselinou zoledronovou bylo dosaÏeno u pacientek s karcinomem prsu. Medián ãinil 26,4 mûsíce u pacientek se zoledronátem a nebylo ho dosaÏeno v prÛbûhu sledovaného období u Ïen léãen˘ch denosumabem. V obou dal‰ích studiích byl medián doby do v˘skytu první SRE prodlouÏen – u muÏÛ s kastraãnû refrakterním karcinomem prostaty o 3,6 mûsíce a u pacientÛ s ostatními solidními nádory je‰tû o dal‰í mûsíc (graf 1) [15–17]. V integrované anal˘ze tfií studií s 5723 pacienty dosáhl rozdíl v mediánu doby do první SRE mezi nemocn˘mi léãen˘mi denosumabem a kyselinou zoledronovou 8,2 mûsíce a léãba denosumabem vedla k 17% sníÏení rizika v˘skytu SRE (graf 2) [18]. Navíc je z v˘sledkÛ studií zfiejmé, Ïe k oddálení v˘skytu kostní komplikace vede léãba denosumabem i u pacientÛ s jiÏ pfiedcházející kostní pfiíhodou, viz graf 3 [18]. Podání denosumabu nemûlo vliv na celkové pfieÏití ani na dobu do progrese nádorového onemocnûní. V˘sledky studií naznaãují, Ïe sníÏením algického syndromu pÛsobí denosumab pfiíznivû na kvalitu Ïivota nemocn˘ch [19]. Bezpeãnostní profil denosumabu podávaného v dávce 120 mg kaÏdé 4 t˘dny vychází ze studií fáze I a II i z integrované anal˘zy studií fáze III u více neÏ 5900 pacientÛ. U pacientÛ léãen˘ch denosumabem není potfieba úpravy dávkování podle renálních funkcí. Obdobnû jako léãba aminobisfosfonáty mÛÏe i podávání denosumabu vést ke vzniku osteonekrózy ãelisti (ONJ). Její v˘skyt je po podání denosumabu ve srovnání s kyselinou zoledronovou dokonce o nûco vy‰‰í (1,8 vs. 1,3 %), rozdíl v‰ak není statisticky v˘znam-

Graf 3 Výskyt první kostní příhody (SRE, skeletal-related event) po podání denosumabu, resp. kyseliny zoledronové, v závislosti na výskytu předchozí kostní příhody; podle [18] – Lipton, et al., 2010.

Závûr

n˘ [18]. Degradace denosumabu buÀkami retikuloendotelového systému umoÏÀuje návrat kostní remodelace vedoucí pravdûpodobnû k rychlej‰ímu zhojení ONJ u vy‰‰ího procenta pacientÛ. Tím se denosumab odli‰uje od bisfosfonátÛ ireverzibilnû vázan˘ch na kostní matrix. Hypokalcemie byla pozorována u 9,6 % nemocn˘ch léãen˘ch denosumabem ve srovnání se zoledronátem (5,0 %). SníÏení hladin kalcia v souboru nemûlo klinické dopady, i v bûÏné klinické praxi je v‰ak tfieba dbát na compliance pacientÛ pfii suplementaci kalciem. Na zmínûné registraãní studie navazuje sledování v otevfiené extenzi u pacientek s karcinomem prsu a pacientÛ s kastraãnû refrakterním karcinomem prostaty, jeÏ poskytne data o úãinnosti denosumabu u pacientÛ pfiedléãen˘ch bisfosfonáty, ale i studie s pouÏitím denosumabu u vysoce rizikov˘ch pacientek se zhoubn˘m nádorem prsu v adjuvanci.

Denosumab roz‰ifiuje moÏnosti jak léãby pacientÛ s osteoporotick˘mi zmûnami na podkladû fyziologick˘ch hormonálních zmûn i zmûn navozen˘ch hormonální manipulací pfii léãbû hormonálnû dependentních nádorÛ prsu a prostaty, tak i v prevenci a léãbû kostního postiÏení na podkladû metastatického ‰ífiení. Ve srovnání se souãasnou léãbou je pfiínosn˘ pfiedev‰ím pro svoji nízkou nefrotoxicitu a podstatnû niÏ‰í v˘skyt reakcí akutní fáze, ale i jednoduchou aplikaãní formu v podobû subkutánní injekce do horní ãásti paÏe, event. bfiicha ãi stehna. Pfiedev‰ím v‰ak jednoznaãnû prodluÏuje dobu do v˘skytu první i dal‰í kostní komplikace u pacientÛ s metastatick˘m postiÏením. Ovlivnûním bolesti vede ke zlep‰ení kvality Ïivota. Odli‰n˘ mechanismus úãinku umoÏÀuje léãbu i pacientÛm, které nebylo moÏno léãit pro kontraindikace podání bisfosfonátÛ.

[6] Skácelová S. Denosumab. Remedia 2011; 21: 230–237.

Rev Anticancer Ther 2011 Dec 22. [Epub ahead of print].

[7] Tabrizi MA, Tseng CL, Roskos LK. Elimination mechanisms of therapeutic monoclonal antibodies. Drug Discovery Today 2006; 11: 81–88.

[12] Cummings SR, San Martin J, McClung MR, et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2009; 361: 756–765.

Literatura [1] Coleman RE. Metastatic bone disease: Clinical features, pathophysiology and treatment strategies. Cancer Treat Rev 2001; 27: 165–176. [2] Lipton A, Steger GG, Figueroa J, et al. Extended efficacy and safety of denosumab in breast cancer patients with bone metastases not receiving prior bisphosphonate therapy. Clin Cancer Res 2008; 14: 6690–6696. [3] Hirbe A, et al. Skeletal Complications of Breast Cancer Therapies. Clin Cancer Res 2006; 12 (20 Pt2): 6312s–6314s. [4] Matou‰ková M, Hanu‰ M. Bisfosfonáty v léãbû kostních metastáz v urologii. Urol pro praxi 2009; 10: 282–286. [5] Babjuk M. Denosumab v léãbû kostního postiÏení u karcinomu prostaty. Farmakoterapie 2010; 6: 272–275.

[8] Roodman GD. Mechanisms of bone metastasis. N Engl J Med 2004; 350: 1655–1664. [9] Reid IR, Miller PD, Brown JR, et al. Effects of denosumab on bone histomorphometry: the FREEDOM and STAND studies. J Bone Miner Res 2010; 25: 2256–2265. [10] Kendler DL, Roux C, Benhamou CL, et al. Effects of denosumab on bone mineral density and bone turnover in postmenopausal women transitioning from alendronate therapy. J Bone Miner Res 1010; 25: 72–81. [11] Body JJ. Denosumab for the management of bone disease in patients with solid tumors. Expert

[13] Papapoulos S, Chapuriat R, Brandi MR, et al. Five-year denosumab treatment of postmenopausal women with osteoporosis: results from the first two years of the FREEDOM extension. 289 Abstract for ECCEO 2011. [14] Smith MR, Egerdie B, Toriz HN, et al. Denosumab in men receiving androgen deprivation therapy for prostate cancer. N Engl J Med 2009; 361: 745–755. [15] Stopeck AT, Lipton A, Body JJ, et al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advan-


499

21 • 6 • 2011 ced breast cancer: a randomized, double-blind study. J Clin Oncol 2010; 28: 5132–5139. [16] Fizazi K, Carducci M, Smith M, et al. Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study. Lancet 2011; 377: 813–822.


[17] Henry DH, Costa L, Goldwasser F, et al. Randomized, double-blind study of denosumab versus

zoledronic acid in the treatment of bone metastases in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma. J Clin Oncol 2011; 29: 1125–1132. [18] Lipton A, Siena S, Rader M, et al. Comparison of denosumab versus zoledronic acid (ZA) for treatment of bone metastases in advanced cancer patients: an integrated analysis of 3 pivotal trials [Abstract 1249P]. Ann Oncol 2010; 21

(Suppl 8): viii379. Poster presented at ESMO 35; Milan, Italy; 8–12 October, 2010. [19] Janet E, Brown C, Cleeland L, et al. Pain Outcomes in Patients With Bone Metastases From Castrate-Resistant Prostate Cancer: Results From a Phase 3 Trial of Denosumab vs Zoledronic Acid, 26th Annual EAU Congress, Vienna; 18–22 March, 2011, Abstract #1091.

Denosumab: nová moÏnost prevence a léãby kostní nádorové choroby Léãba úbytku kostní hmoty (CTIBL) v souvislosti s adjuvantní léãbou inhibitor y aromatázy MUDr. Michaela Matoušková Urocentrum Praha

Úãinnost a bezpeãnost denosumabu (v dávce 60 mg subkutánnû) podávaného jednou za 6 mûsícÛ byla hodnocena v placebem kontrolovan˘ch klinick˘ch studiích fáze III u 252 Ïen s nemetastastick˘m zhoubn˘m nádorem prsu ve vûku 35–84 let, které uÏívaly v adjuvanci inhibitory aromatázy. (Pozn. Tato indikace je schválena pouze FDA, viz tab. 2.) Jejich vstupní T-skóre BMD se pohybovalo mezi -1,0 aÏ -2,5 v bederní pátefii, celé kyãli nebo krãku

500

kosti stehenní. V‰echny Ïeny uÏívaly dennû vápník (1000 mg) a vitamin D (nejménû 400 IU). Primární promûnnou úãinnosti byla procentuální zmûna BMD bederní pátefie, úãinnost na v˘skyt fraktur nebyla hodnocena. Denosumab v porovnání s placebem signifikantnû zv˘‰il bûhem 2 let BMD ve v‰ech mûfien˘ch klinick˘ch místech, tedy v bederní pátefii o 7,6 %, v celé kyãli o 4,7 %, v krãku kosti stehenní o 3,6 %, v trochanteru kos-


ti stehenní o 5,9 %, v distální tfietinû radia o 6,1 % a v celém tûle o 4,2 % (ve v‰ech pfiípadech p < 0,0001) [1]. Literatura [1] Ellis GK, Bone HG, Chlebowski R, et al. Randomized trial of denosumab in patients receiving adjuvant aromatase inhibitors for non-metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 4875–4882.

Denosumab: nová moïnost prevence a léãby kostní nádorové choroby

Recommend Documents