5. HELYETTESÍTETT KARBONSAVAK ÉS SZÁRMAZÉKOK 5.1. Helyettesített karbonsavak szerkezete Helyettesített karbonsavaknak nevezzük, azokat a karbonsavakat, amelyek szénláncában a karbonsav funkciós csoporton kívül a karbonsavhoz képest α-, β-, γ-, vagy δ- (stb.)i helyzetben egy másik funkciós csoport is található. A lehetséges funkciós csoportok közül ebben a fejezetben a halogén-, hidroxil-, amino- és oxocsoportokat tárgyaljuk. A két funkciós csoportot tartalmazó vegyületek kémiai tulajdonságai, előállítási lehetőségei alapvetően a két funkciós csoport elhelyezkedésétől függenek. Ha a két funkciós csoport olyan távolságra van egymástól, hogy már nem alakul ki közöttük kölcsönhatás, akkor a két csoport egymástól függetlenül fejti ki hatását.
OH
O Karbonsavak szénatomjainak helyzetjelölése.
1. ábra:
Az α-helyettesített savak esetén a két funkciós csoport ugyanarra az α-helyzetű szénatomra fejti ki induktív (–I) effektusátii, és a vegyületek kémiai tulajdonságát ez a közvetlen elektronikus kölcsönhatás határozza meg.
X
OH
O Az α-helyettesített savak közvetlen induktív kölcsönhatása (piros nyíl a –I effektust ábrázolja).
2. ábra:
A β-helyettesített savak két funkciós csoportja között ún. vinilóg-kölcsönhatás alakul ki, ezek a vegyületek (az oxoszármazékok kivételével) könnyen alakulnak át α,β-telítetlen karbonsavakká, illetve könnyen képződnek ezekből a telítetlen karbonsavakból. A β-oxosavakra ellenben a fragmentálódás a jellemző kémiai reakció.
X OEt
OH
OH O
O
OEt
OEt
RO
+ O 3. ábra:
O
O
O
O
OR
+
O R = Et, H A β-helyettesített savak vinilóg-, illetve a β-oxoészterek fragmentációs egyensúlyi reakciói.
A γ-, és δ-helyettesített savak gyűrűzárási reaktivitással rendelkeznek.
X
Y
X HO
O
4. ábra:
O
HO
O
Y
O
A γ- és δ-helyettesített savak gyűrűzárási egyensúlyai.
Ha a két funkciós csoport távolabb helyezkedik el egymáshoz képest a szénláncon, akkor általában már nem befolyásolják jelentősen egymás reaktivitását, ezért ebben a fejezetben nem tárgyaljuk őket.
i
A szénlánc szénatomjainak helyzetét görög betűkkel jelöljük: a karbonilcsoport szénatomjához kapcsolódó szénatom helyzete α-, és a további szénatomok helyzete rendre β-, γ-, δ- stb. ii Induktív effektusnak nevezzük a σ-kötéseknek a kötés pillératomjai elektronegativitási különbsége miatt fellépő polarizációját. A vonatkoztatási alapnak a hidrogént tekintjük. –I effektusnak nevezzük, ha a vizsgált csoport a kötés elektronfelhőjéből a hidrogénhez képest nagyobb elektronmennyiséget vonz magához.
1
5.2. α-Helyettesített savak előállítása 5.2.1. Első stratégia: szubsztitúció a karbonsav α-helyzetében a. Gyökös szubsztitúció A gyökös szubsztitúció általában nem regioszelektíviii, ezért elsősorban akkor alkalmazzuk, ha szerkezeti okokból nincs melléktermék-képződésre lehetőség. Miután gyökös reagensként legkönnyebben a klór- és bróm-gyököket tudjuk előállítani, e szintézismódszer egyes αhalogénkarbonsavak előállítására korlátozódik. Klór-gyököket a klórgáz UV-fény, míg bróm-gyököket a bróm kékfény hatására történő gyökös bomlásával állíthatunk elő. Br Br H H C H
O
H H C
O
+ Br
Br
H HBr + H C
O
OH
OH
Br H H C + Br
Br OH
Br Br
5. ábra:
O OH
Az ecetsav gyökös brómozása.
b. Elektrofil szubsztitúció Karbonsavszármazékok enol-alakjának α-helyzetű szénatomja nukleofil tulajdonságú, ezért elektrofilekkel reagáltatható. Elektrofil reagensként elemi klór és bróm, valamint nitrozil-kation használatával α-halogénkarbonsavak, illetve α-aminokarbonsavakiv állíthatóak elő. A legnagyobb mértékben enolizáló karbonsavszármazékok a savhalogenidekv, ezért az α-halogénkarbonsavakat általában savhalogenidekből állítjuk elő. Pri H2C
SOCl2
O
Pri H2C
O SO2
OH Pri H2C
O
Pri HC
Cl Pri HC Br Br
OH Cl Pri H C Br
O H Br Cl
H2O Pri H C Br 6. ábra:
HCl
Cl
O OH
O
H
Cl EtOH Pri H C Br
O OEt
Az izovaleriánsav (3-metilbutánsav) elektrofil brómozása. (Pri = izopropil)
iii
Hosszabb szénláncú karbonsavak gyökös szubsztitúciójakor nem az α-szubsztitúció a kedvezményezett reakcióirány. A gyökös reakciók a szénlánc elágazásainál, illetve benzil-, vagy allil-helyzetben játszódnak le könnyen. iv A nitrozálás szubsztrátjai általában 1,3-dikarbonilvegyületek, pl. malonészter, acetecetészter. Ezekkel a reakciókkal az „Aminosavak, peptidek, fehérjék” c. fejezetben fogunk részletesen foglalkozni. v Az oxo-enol egyensúllyal részletesen a „Karbonilcsoportot tartalmazó vegyületek” c. fejezetben foglalkoztunk.
2
Karbonsavakból savkloridokat pl. tionil-kloriddalvi lehet előállítani. A tionil-klorid használata azért előnyös, mert a melléktermék kén-dioxid és hidrogén-klorid gázként távozik a reakcióelegyből. A savkloridot elemi brómmal reagáltatva α-brómsavkloridot kapunk, a melléktermékként képződő hidrogén-bromid katalizálja az enol-képződést. Az α-brómsavkloridot jeges vízzel megbontva αbrómsavhoz jutunk, míg ha alkohollal reagáltatjuk, az α-brómsav észterét kapjuk termékként. Savhalogenidek előállításához nemcsak a tionil-klorid, hanem egyéb szervetlen savhalogenidek (pl. foszfor-halogenidek) is felhasználhatóak. A foszfor-tribromid elemi foszforból és brómból in situvii is előállítható. A Hell–Volhard–Zelinszkij-eljárás szerint, ha karbonsavat elemi brómmal katalitikus mennyiségű vörös foszfor jelenlétében reagáltatunk, termékként az α-brómsavhoz jutunk. 2P
+ 3 Br2
Pri H2C
2 PBr3 Pri H2C
1/3 PBr3
O OH
Pri H2C O
O
+
Pri H2C
Br2
O
Br
OH
Pri H2C
+ 1/3 H3PO3 Br
Br Pri CH Br
O
Pri CH Br
O
Pri CH Br
O
Pri HC Br Br
O Br
Pri
OH
Br
Br
+ HBr Br +
O
OH
Br
O H Br
Pri H
O Br
Br
Pri H2C
Br
H
O
Pri CH2
H O Pri H
O H2C Pri Br
Pri
O
H C Br
OH
H
O O
Br
7. ábra: Az izovaleriánsav (3-metilbutánsav) Hell–Volhard–Zelinszkij féle brómozása A katalitikus ciklus tagjai kék színnel, a katalitikus ciklus bemenő és termék molekulái piros színnel jelölve.
A reakcióelegyben katalitikus mennyiségű foszfor-tribromid keletkezik, amely a karbonsav egy kis részét savbromiddá alakítva hozza létre a katalitikus ciklus indító vegyületét. A keletkezett savbromid a már ismertetett mechanizmussal α-helyzetben brómozódik, majd az α-brómsavbromid a még el nem vi vii
A tionil-klorid a kénessav savkloridja. In situ: Nem külön lépésben előállítva, hanem abban a reakcióelegyben, ahol azonnal továbbreagál.
3
reagált savval vegyes anhidridet képez, és a vegyes anhidrid hidrogén-bromiddal elreagálva a savbromid és az α-brómsav elegyévé alakulva zárja a katalitikus ciklust. A karbonsav + α-brómsavbromid — savbromid + α-brómsav egyensúly a végtermék irányába van eltolva az α-brómsavbromid nagyobb reaktivitásaviii (kisebb termodinamikai stabilitása) miatt. 5.2.2. Második stratégia: két funkciós csoport együttes kialakítása (szénlánchosszabbítás) Az α-helyzetű szénatomon karbonsav és egy másik funkciós csoportot is tartalmazó vegyületeket aldehidek nukleofil addíciós reakciójával lehetséges előállítani. A karbonsav funkciós csoport az aldehidre addícionáló C-nukleofil reagensből, míg a másik funkciós csoport az aldehid oxocsoportjából jön létre. Az aldehid karbonil-szénatomja lesz a termék α-helyzetű szénatomja. A Cnukleofil reagens célszerűen a cianid ion. Az aldehid – hidrogén-cianid addíciós-eliminációs egyensúly pH-függő. Savas körülmények között az addíció, míg bázikus körülmények között az elimináció irányában tolódik el az egyensúly. Ennek megfelelően, ha aldehidre savas körülmények között addícionálunk hidrogén-cianidotix, majd a termék adduktot izolálás nélkül savas hidrolízisnek vetjük alá, α-hidroxisavakhoz jutunk. Ph HC O
H
C N Ph CH C N HO
H
O H
OH2 Ph CH C NH HO
H
Ph OH CH C OH2 HO NH2
8. ábra:
Ph CH C N HO
Ph OH CH C OH HO NH3
OH Ph CH C NH2 HO
O H
H
OH Ph CH C OH HO
NH3
O Ph CH C OH HO
NH4
A mandulasavx előállítása benzaldehidből kiindulva
Ha az aldehidből a hidrogén-cianid addíció előtt imint képzünk, és az iminre addícionálódik a hidrogén-cianid, a savas hidrolízis után α-aminosavat kapunk termékként. Mind az imin-képzés, mind az addukt képzés in situ történik, ha az aldehid savas oldatába ammónium-kloridot és nátrium-cianidot adagolunk. Ezt a reakciót nevezik Strecker–Zelinszkij-szintézisnek. Az ammónium-klorid és nátriumcianid vizes oldatban – mint gyenge bázis és gyenge sav sók – egyensúlyi mértékben ammónia és hidrogén-cianid elegyévé alakulnak, in situ létrehozva a reagenseket. Az aldehiddel nagyobb reaktivitása miatt az ammónia reagál el először, és a hidrogén-cianid az így létrejövő iminre addícionál.
viii
A reakcióelegyben az α-brómsavbromid is enolizálhat, azonban az α-brómsavbromid enol-alakja kevésbé reaktív, mint a savbromid enol-alakja, ezért dibróm-származékok képződésére nem kell számítanunk. ix A savas reakcióelegybe nátrium-cianidot mérünk be. x A mandulasav szisztematikus neve: 2-fenil-2-hidroxiecetsav.
4
NH4 Cl Ph HC O
+
Na
H
C N
NH3
Ph CH OH H3N
NH3 Ph HC NH
Ph HC NH
OH3
Ph CH C N H2N OH2 Ph CH C NH H2N
H
Ph OH CH C OH2 H2N NH2
9. ábra:
+ Na Cl
H
H
O H
HC N
Ph CH OH2 H2N
C N Ph CH C N H2N
+
Ph OH CH C OH H2N NH3
OH Ph CH C NH2 H2N
O H
H
OH Ph CH C OH H2N
NH3
O Ph CH C O H3N
NH4
A fenilglicinxi előállítása benzaldehidből kiindulva
Ha az aldehid helyett karbonsavszármazékból indulunk ki, hasonló reakcióban α-oxosavhoz jutunk. Karbonsav-kloridok reakciója réz(I)-cianiddal α-oxosavnitrilt eredményez, amely savas hidrolízise a termék α-oxosavat szolgáltatja. Ph
Ph C O
Cl
C N H
Ph C C N O
O H
H
OH C C OH2 O NH2
Ph
C C N O OH2 C C NH O
Ph
OH C C OH O NH3
Ph
OH C C NH2 O
Ph
O H
H
OH C C OH O
NH3
O C C OH O
NH4
Ph
Ph
10. ábra: Az 2-fenil-2-oxoecetsav előállítása benzoil-kloridból kiindulva xi
A fenilglicin szisztematikus neve: 2-amino-2-fenilecetsav, a fenilglicin ikerionos formában létezik, a karbonsav funkciós csoport megprotonálja a bázikus aminocsoportot.
5
Megfigyelhetjük, hogy a hidrogén-cianid addíciója során a karbonil-szénatom redukálódik, míg a cianid szénatomja oxidálódik. A +1 oxidációs állapotú aldehid karbonil-szénatomból 0 oxidációs állapotú, míg a +3 oxidációs állapotú sav-klorid karbonil-szénatomból +2 oxidációs állapotú szénatom lesz. A hidrogén-cianid +2 oxidációs állapotú szénatomja pedig +3 oxidációs állapotúvá válik. Ph
+1
C O H
Ph
+2
C N
+3
C O Cl
+2
C N
Ph 0 +3 CH C N HO
Ph 0 O CH C +3 OH HO
Ph +2 +3 C C N O
Ph +2 O C C +3 OH O
11. ábra: Oxidációs állapot változások a cianid addíció következtében. Az oxidációs állapotokat piros szín jelöli.
5.2.3. Harmadik stratégia: átrendeződés, intramolekuláris redox-reakció 1,2-Dioxovegyületek, melyek nem tartalmaznak α-helyzetű hidrogénatomot, bázikus közegben intramolekuláris átrendeződéssel lejátszódó redox-reakcióval α-hidroxisavakká alakulnak át. Dialdehid (pl. glioxál) esetén hidrogén-xii, míg aromás diketon (pl. benzil) esetén fenilcsoport-vándorlással jár a diszproporcionálódásixiii reakció. H O
+1 +1
H
K O
O
OH H
H
OH O K
O K
H
OH O
HO
H
-1
H
O +3
K O
H
12. ábra: A glikolsav-kálium-sóxiv előállítása glioxálból kiindulva intramolekuláris Cannizzaro-reakcióval. Az oxidációs állapotokat piros szín jelöli.
A benzilxv hasonló reakcióját benzilsav-átrendeződésnek nevezzük. Az átrendeződés során intramolekuláris aromás elektrofil szubsztitúció játszódik le ipszo-helyzetben.xvi
K O
+2 +2
O
O OH
OH O K
O
OH O K
HO +1 +3
O
K
O
13. ábra: A benzilsav-kálium-só előállítása benzilből kiindulva átrendeződési-reakcióval. Az oxidációs állapotokat piros szín jelöli.
5.2.4. Funkciós-csoport átalakítások: Az α-helyettesített savak más α-helyettesített savak funkciós csoportjainak átalakításával is előállíthatóak, mely reakciókkal az 5.4. fejezetben foglalkozunk.
xii
A hidrogénvándorlással lejátszódó reakció tulajdonképpen egy intramolekuláris Cannizzaro-reakció. Intramolekuláris diszproporcionálódás: A molekula két azonos oxidációs állapotú csoportja között lejátszódó redoxreakció. Az egyik csoport oxidálódik, míg a másik redukálódik. xiv A glikolsav szisztematikus neve: 2-hidroxiecetsav xv A benzil és benzilsav szisztematikus neve: 1,2-difeniletán-1,2-dion, illetve 2,2-difenil-2-hidroxietánsav xvi Ipszo-szusztitúciónak nevezzük, ha a belépő csoport a kilépő csoport helyére kerül. xiii
6
5.3. β-, γ- és δ-Helyettesített savak és észterek előállítása 5.3.1. Szénlánc-kapcsolási stratégia: Mivel a karbonsav melletti β-, γ- és δ-pozícióban szelektív szubsztitúció nem valósítható meg, a β-, γés δ-helyettesített savak és észterek előállítására a legkézenfekvőbb megoldás a szénlánc-kapcsolás. Az összekapcsolandó két fragmens közül az egyik tartalmazza a karbonsav-észter funkciós csoportot (vagy prekurzorát), a másik a hidroxil-, az amino-, vagy az oxo-csoport prekurzorát. Azaz ezzel a stratégiával β-hidroxi-, β-amino-, illetve β-, γ- és δ-oxokarbonsavak és -észterek állíthatóak elő. R
O
H
a
+
O R
+
H NH2 O
R H
OH
A O
L
d
+
O OEt
O
+ A +
O
R
OEt O
OEt
R
L
O
L + A
O
O
R
R
OEt O
OEt
L
O
O
R
O
R
f
OEt OH O
OH
O
e
H
R H
O
H +
R
R H
O
H
O
c
OEt A
b R
OH O
OEt O
O
O OEt
R
O OEt
14. ábra: Szénlánc-kapcsolási stratégiák. Kék színnel a karbonsav-észter funkciós-csoportot tartalmazó fragmenst, piros színnel a karbonil-csoportot tartalmazó fragmenst, míg zöld színnel az újonnan létrejött szén-szén kötést jelöltük. L: leválócsoport, A: aktiváló-csoport
a. A β-hidroxikarbonsav-észterek előállítása, Reformatszkij-szintézis Karbonsav-észterek α-helyzetű szénatomja könnyen nukleofillá tehető, ha a szénatomnál kevésbé elektronegatív atomot kapcsolunk hozzá. Ha α-brómecetsav-etil-észtert megfelelő fémmel kezelünk, a Grignard-reakcióhoz hasonlóan SET-folyamatbanxvii umpolung-reakcióxviii játszódik le, és az eredetileg δ+ töltésű szénatom δ– töltésűvé válik. A fémnek a magnéziumnál nagyobb elektronegativitásúnak kell lennie, hogy a létrejövő fémorganikus vegyület az észter funkciós csoporttal ne reagáljon el. A Reformatszkij-szintézisben cinket használunk. (ENZn = 1,6; ENMg = 1,2; a fémorganikus vegyület reaktivitása a fém-szén kötés polaritásától függ, amely pedig a szén és a fém elektronegativitás-különbségének a függvénye.) A Reformatszkij-reagens oldatban a karbonil-oxigén és a cink között létrejövő datív kötéssel dimerként stabilizálódik.
xvii xviii
SET: single electron transfer, egy-elektron-átmenet a redox reakció elemi lépése. Umpolung-reakció: átpolározás, elektrofil – nukleofil reaktivitás váltás.
7
Ha a Reformatszkij-reagens oldatához oxo-vegyületet adunk a Grignard-reakcióhoz hasonló reakcióban β-hidroxikarbonsav-észterhez jutunk. A savas vizes feldolgozás előtti reakcióelegyben a termék molekula a cinkkel kelát-komplexetxix képezve stabilizálódik. Et
H2C Br
O
O
O H2C
OEt
Zn
Br
Zn
H2C Zn Br
OEt
O
H2C Zn Br
OEt
O
O
O
Br Zn O
O +
H2C Zn Br
O
Br Zn CH2
O
OEt
Et
OH O
H3O+ OEt
C H2
OEt
15. ábra: A Reformatszkij-reagens képződése és dimer szerkezete. Piros szaggatott nyíllal a datív kötést jelölve. A ciklohexanon Reformatszkij-reakciója. Piros színnel a datív kötést jelölve.
b. A β-hidroxikarbonsavak előállítása aldol-reakcióval Az aldehidek α-helyzetű szénatomja könnyen deprotonálható, pl. az acetaldehid pKa értéke kb. 17. Azaz: 𝐾𝑎 =
[𝑂𝐶𝐻𝐶𝐻2 − ] × [𝐻 + ] = 10−17 [𝑂𝐶𝐻𝐶𝐻3 ]
Ennek megfelelően az enolát-arány az alábbi képlettel számolható: [𝑂𝐶𝐻𝐶𝐻2 − ] 10−17 = = 10𝑝𝐻−17 [𝑂𝐶𝐻𝐶𝐻3 ] [𝐻 + ]
Például ha az aldehidet 13 pH értékű vizes oldatba helyezzük az aldehid molekulák kb. 0,1%-a deprotonálódik. Az így létrejött ambidens enolát-anionxx lágy nukleofil támadást hajt végre a nem deprotonált oxovegyület karbonil-szénatomja ellen. A nukleofil addíciós reakció, az aldol dimerizáció végterméke a β-hidroxialdehid (aldol), melyet enyhe oxidációval β-hidroxikarbonsavvá lehet oxidálni. pKa ~ 17 Na
O H2C H
H2C
H
O
Na
H3C
C H H2
H3C H
OH
2) H3O+
C H H2
OH O
O H3C
H
H3O+
1) Ag2O
OH O
Na
Na
H O
OH
H3C
O
C H H2
H
H
- NaOH
OH O H3C
C H H
H3C
H C
O C H
1) Ag2O + H 2) H3O
H3C
H C
O C H
OH
16. ábra: Az acetaldehid aldol-reakciójával előállítható karbonsavak. xix
Kelát-komplex: a központi fématomhoz a szerves ligandum több donor atommal gyűrűt képezve kapcsolódik. Az enolát anion három atomra kiterjedő négyelektronos delokalizált π-rendszerének lágy reakciócentruma az αszénatom. xx
8
A lúgos közegben a köztitermék addukt-anion két tautomer formában létezik. Az enolát tautomerből eliminációval α,β-telítetlen aldehidxxi keletkezik, mely enyhe oxidációjával α,β-telítetlen karbonsavat kaphatunk. Az eliminációnak a magasabb reakcióhőmérséklet kedvez. Az így szintetizált α,β-telítetlen karbonsavakat is felhasználhatjuk β-helyettesített karbonsavak előállítására. Ezeket a reakciókat az 5.5. fejezetben tárgyaljuk. c. Az α,β-telítetlen karbonsavak és β-aminokarbonsavak előállítása, Knoevenagel– Doebner-szintézis és Rodionov-szintézis Aldehidek dikarbonsav-észter-enolátokkal végbemenő reakcióját Knoevenagel-kondenzációnak nevezzük. Mivel a monokarbonsav-észterek α-helyzetű szénatomján levő hidrogén kb. nyolc nagyságrenddel kevésbé savanyú (pKa kb. 25) mint az aldehidek α-helyzetű szénatomján levő hidrogén (pKa kb. 17), az észter-komponens α-szénatomján aktiváló (a savasságot növelő elektronszívó) csoportnak kell helyet foglalni. Ilyen aktiváló csoport lehet egy második karbonil-csoport. Pl. a malonsav-dietil-észterxxii pKa értéke kb. 13, így az aldehid és malonészter elegyét vízmentes közegben megfelelő szerves bázissal (általában szekunder aminok, pl. piperidin, pirrolidin, stb.) kezelve a malonészter deprotonálódik, és a malonészter-enolát-anionxxiii indít lágy nukleofil támadást az aldehidből és a szekunder aminból létrejött iminium-só karbonil-szénatomja ellen. pKa ~ 13 O EtO
O
O OEt
CH H
O OEt
EtO
O
H
NH
EtO
OEt H
NH H O Ph
O
OH H
Ph
NH
N
OH2
H
Ph
N
H
+ H2O
Ph
H
O
O
NH O EtO Ph
O C C
OEt H
NH
EtO
H Ph
OEt H
N
NH H
17. ábra: A malonészter és benzaldehid Knoevenagel-kondenzációja.
A Knoevenagel-kondenzáció Doebner-féle módosítása vizes közegben malonészter helyett malonsavból indul ki, és piridint használ szerves bázisként. A reakció eredményeként α,β-telítetlen karbonsavhoz jutunk. A piridin szerepe sokrétű, egyrészt elősegíti a malonsav-enolát képződését, másrészt reaktív adduktot képez az aldehiddel, és végül sót képezve a köztitermék dikarbonsavval, elősegíti annak spontán dekarboxileződését. A malonsav vizes piridines közegben részben dianiont képez (pKa1 kb. 1,9, pKa2 kb. 5,7), és a malonát-anion a piridin közreműködésével kismértékben enolát-anionná tautomerizál. Az enolát-anion indít lágy nukleofil támadást az aldehid-piridin-addukt ellen. A piridin mint proton-akkceptor, illetve a piridinium-kation mint proton-donor fejti ki katalitikus xxi
A termék triviális neve krotonaldehid, innét kapta az aldol-kondenzáció a krotonizáció elnevezést. A dietil-malonátot egyszerűen malonészternek szoktuk nevezni. xxiii Az ambidens malonészter-enolát öt atomra kiterjedő hatelektronos delokalizált π-rendszerének lágy reakciócentruma az α-szénatom. xxii
9
hatását a reakció során. Az így szintetizált α,β-telítetlen karbonsavakat felhasználhatjuk β-helyettesített karbonsavak előállítására. Ezeket a reakciókat az 5.5. fejezetben tárgyaljuk.
O O
N H
O CH H
O
O
O
O
N
O
OH
O
H H
N N H
O
O Ph
OH H
Ph
N
H
H
+ H2O + CO2
Ph
O
O
H Ph
C C
O H
N H
OH
N
18. ábra: A fahéjsav előállítása Knoevenagel–Doebner-szintézissel, bíbor színnel a kilépő szén-dioxidot jelölve
A reakció Rodionov-féle változatában a malonsav és aldehid elegyéhez ammónium-sót (pl. ammónium-acetát) adunk. Az ammónia a piridinhez hasonlóan elősegíti a malonsav-enolát képződését, valamint egyensúlyi reakcióban iminium-sót képez az aldehiddel. A malonsav-enolát az iminium-sóra addicionál, és az addukt bomlása két úton játszódhat le. A Knoevenagel-Doebner-szintézishez hasonló b) úton ammónia és szén-dioxid eliminációval α,β-telítetlen karbonsav keletkezik, míg az a) úton csak szén-dioxid elimináció történik, és a köztitermék enol-alakon keresztül β-aminokarbonsav keletkezik. Az ammónia koncentráció emelése és az alacsonyabb hőmérséklet az a) útnak, míg a magasabb hőmérséklet a b) útnak kedvez.
O O
H3N H
H3N H
O CH H
O
O
H
OH H
Ph
OH2
H NH3
Ph
NH3 O O
CH2 C Ph NH3 H
OH
O
NH3
O Ph
O
H NH2
NH3
H3N
OH
+/- 2H+
H
HO Ph
H
NH2
NH2
a)
Ph
H
O
O
H
+ H2O
O b)
HO
H Ph
O H
NH2
HO H
NH3
H
C C
H Ph
19. ábra: A β-fenilalaninxxiv előállítása Rodionov-szintézissel, bíbor színnel a kilépő szén-dioxidot jelölve.
xxiv
A β-fenilalanin szisztematikus neve: 3-amino-3-fenilpropánsav, az aminosav ikerionos formában keletkezik.
10
Vegyük észre a hasonlóságot a Knoevenagel-, a Rodionov- és a Mannich-szintézis között. Mindhárom esetben aminokból és aldehidekből in situ képzett iminium-sók reagálnak el enol-vegyületekkel, és a reakciókörülményektől függően β-amino-, vagy α,β-telítetlen karbonil-vegyületek keletkeznek termékként. O
H
R1
OH R2
R2
R1
H R' NH2 R''
O
H R'
O
+ R3
H
N
R1
R'' + H2O
O R2
H R3
H
H
R3
R''
N R'
R2 vagy H
és/vagy R1 H
R3
20. ábra: A Knoevenagel-, a Rodionov- és a Mannich-reakció általános ábrája. Mannich: R1 = aril, R2 = H, R3 = H, R’ és R’’ = alkil(gyűrű) Knoevenagel: R1 = OEt, R2 = COOEt, R3 = aril, R’ és R’’ = alkil(gyűrű) Rodionov: R1 = OH, R2 = COOH, R3 = aril, R’ és R’’ = H
A szerves kémiai gyakorlatban a fenti reakciók további változatait is széleskörűen alkalmazzák. d. A β-oxokarbonsav-észterek előállítása, Claisen-kondenzáció Karbonsav-észterek α-helyzetű szénatomja vízmentes közegben kismértékben deprotonálható. Bázisként az észter alkohol komponensének nátrium-sóját használhatjuk. xxv Az etanol pKa értéke kb. 16, míg az etil-acetát pKa értéke kb. 25. Ha az etil-acetát Ka értékét elosztjuk az etanol Ka értékével, megkapjuk az „etil-acetát + etoxid-anion = etil-acetát-enolát-anion + etanol” reakció K egyensúlyi állandóját, amely értékére a 10–9 értéket kapjuk.xxvi [𝐸𝑡𝑂𝑂𝐶𝐶𝐻2 − ] × [𝐻 + ] [𝐸𝑡𝑂𝐻] [𝐸𝑡𝑂𝑂𝐶𝐶𝐻2 − ] × [𝐸𝑡𝑂𝐻] 10−25 × = = −16 = 10−9 [𝐸𝑡𝑂𝑂𝐶𝐶𝐻3 ] [𝐸𝑡𝑂− ] × [𝐻 + ] [𝐸𝑡𝑂𝑂𝐶𝐶𝐻3 ] × [𝐸𝑡𝑂 − ] 10
𝐾=
Az így létrejött észter-enolát-anion lágy nukleofilként rátámad a nem deprotonált észter molekula karbonil-csoportjára, és a BAc2 mechanizmus szerinti reakció során etoxid-anion lép ki az adduktból. pKa ~ 25 Na
O
O pKa ~ 11
Na H2C H
OEt
H2C
Et
O
O
Na
H3C
OEt O H3C
OEt
O
O
O O
Et
H3C
Et
O H3C
O C H2
O
Et
O H3C
C H2
Na
Na H3O+
O
O
O
Et
Et
O C H
O HO
Et
Et
21. ábra: A Claisen-kondenzáció. Piros szaggatott nyíllal a datív kötés jelölve.
xxv
Az alkalmazott alkoholát bázis anionja nukleofilként rátámadva az észter karbonil-szénatomjára BAc2 mechaniznusú átészterezést hajthat végre. Ha az alkoholát-bázis megegyezik az észter alkohol komponensével a végbemenő átészterezés nem hoz létre érzékelhető összetétel változást. Másik lehetőség, hogy nem nukleofil bázist használunk a deprotonálásra. xxvi Például, ha poláris aprótikus szerves oldószerben (pl. THF) 1 mól etil-acetátot 1 mól nátrium-etoxiddal reagáltatjuk, akkor kb. 3,16 10–5 mól enolát-anion keletkezik.
11
A termék β-oxokarbonsav-észter két karbonil-csoport közötti metilén-csoportja (pKa kb. 11) 14 nagyságrenddel savasabb, mint a kiindulási észter metil-csoportja (pKa kb. 25), ezért a reakcióelegyben gyakorlatilag teljes mértékben deprotonálódik. Az így létrejövő öt atomra kiterjedő hatelektronos πrendszerrel rendelkező β-oxokarbonsav-észter-enolát-anion a nátrium-kationnal kelát-komplexet képezve stabilizálódik, ezért az egyensúlyi reakció eltolódik a termékképződés irányába. A reakcióelegyből a termék β-oxokarbonsav-etil-észtertxxvii savas feldolgozással kaphatjuk meg. Ha egy α-helyzetben nem deprotonálható és egy α-helyzetben deprotonálható észter elegyét kezeljük megfelelő bázissal vegyes Claisen-kondenzáció játszódik le, mely során a deprotonálható észter enolátja indít nukleofil támadást a nem deprotonálható észter karbonil-szénatomja ellen. O
O Ph
H3C
OEt
O
OEt
H3C
OEt O
NaOEt
+ OEt
O
Ph
O
O EtO
NaOEt
+
O
EtO
OEt
OEt
O O 22. ábra: A vegyes Claisen-kondenzáció. A benzoilecetsav-etil-észter és oxálecetsav-etil-észter előállítása.xxviii
Alternatív lehetőség a β-oxokarbonsav-észterek előállítására, hogy ketont reagáltatunk dietilkarbonáttal megfelelő bázis jelenlétében. Ez esetben a ketonból képződik az enolát, amely a szénsavészter karbonil-szénatomja ellen indít támadást. pKa ~ 20 Na
O H3C Et
O O
O
O Na
EtO
pKa ~ 11
Na
CH2
H3C
CH2 H
H3C
O
O O O Et
OEt
Et
H3C Na
Na O H3C
H3O+
O C H2
O
Et
O H3C
O C H2 O
O
Et
Et
O C H
O HO
Et
Et
23. ábra: Az aceton és a dietil-karbonát Claisen-reakciója. Piros szaggatott nyíllal a datív kötés jelölve.
e. A γ-oxokarbonsav-észterek előállítása acetecetészter-szintézissel A legegyszerűbb β-oxokarbonsav-észtert, az acetecetésztert használhatjuk kiinduló anyagként γoxokarbonsav-észterek előállításához. Az acetecetészter metiléncsoportjának pKa értéke kb. 11, azaz alkoholos oldatban nátrium-etoxid bázis hatására deprotonálódik, és ha az így létrejövő enolát-aniont α-brómecetsav-etil-észterrel alkilezzük egy olyan köztitermékhez jutunk, amelyben az acetecetészter oxocsoportja az újonnan beépített észter-csoporthoz képest γ-helyzetben található. Ha e köztitermék észtercsoportjait lúgosan elhidrolizáljuk, majd a reakcióelegyet megsavanyítjuk, az eredetileg az acetecetészterben lévő észtercsoportból létrejött karboxilcsoport intramolekuláris hidrogén-hidat tud létrehozni az oxocsoporttal. E hidrogénhidas szerkezetben létrejövő elektronáramlás spontán xxvii
A termék triviális neve acetecetészter, szisztematikus neve: etil-(3-oxobutanoát), és további használatos neve még az etil-acetoacetát. xxviii A termékek szisztematikus nevei: etil-(3-fenil-3-oxopropanoát) és dietil-(2-oxobutanoát).
12
dekarboxileződést eredményez, aminek eredményeként létrejött enol-alak γ-oxokarbonsavvá tautomerizál. pKa ~ 11 O H3C
O C H2
Na
Na O O
O
O
Et H3C
C H
O
Et
O
O
Br Et
H3C CH
Et
O O O
Et
O
O 2.) H3O+
1.) NaOH O
OH
O
H3C
Et
H3C
- CO2
CH
H3C
OH
OH
H
O OH
H O
O
O
O C
24. ábra: A γ-oxokarbonsav előállítása acetecetészter-szintézissel. Piros szaggatott nyíllal a datív kötést, bíbor színnel a kilépő szén-dioxidot jelölve.
f. A δ-oxokarbonsav-észterek előállítása acetecetészter-szintézissel Az acetecetésztert felhasználhatjuk kiinduló anyagként δ-oxokarbonsav-észterek előállításához is. Ha az acetecetészter deprotonálásával létrejövő enolát-aniont β-brómpropionsav-etil-észterrel alkilezzük egy olyan köztitermékhez jutunk, amelyben az acetecetészter oxocsoportja az újonnan beépített észtercsoporthoz képest δ-helyzetben található. Ha e köztitermék észtercsoportjait lúgosan elhidrolizáljuk, majd a reakcióelegyet megsavanyítjuk, az eredetileg az acetecetészterben lévő észtercsoportból létrejött karboxilcsoport intramolekuláris hidrogén-hidat tud létrehozni az oxocsoporttal. E hidrogénhidas szerkezetben létrejövő elektronáramlás spontán dekarboxileződést eredményez, aminek eredményeként létrejött enol-alak δ-oxokarbonsavvá tautomerizál. pKa ~ 11 O H3C Na
Na
O C H2
O O
O
O
O
Et H3C
C H
H3C CH
Et
O
O O
Et
Br Et O Et
O Et
O
O 2.) H3O+
1.) NaOH OH
O
H3C
HO
O
H3C CH HO
O
O - CO2
H3C
H
H
HO
O C
O
O
25. ábra: A δ-oxokarbonsav előállítása acetecetészter-szintézissel. Piros szaggatott nyíllal a datív kötést, bíbor színnel a kilépő szén-dioxidot jelölve.
13
5.3.2. Funkciós-csoport átalakítások: A további helyettesített savak más helyettesített savak funkciós csoportjainak átalakításával állíthatóak elő, mely reakciókkal az 5.5. fejezetben foglalkozunk. 5.4. α-Helyettesített savak reaktivitása Az α-helyettesített karbonsavak karbonilcsoportja és α-helyzetű funkciós csoportja egyaránt –I effektust fejt ki az α-szénatomra. Az α-helyzetű funkciós csoporton lévő magányos elektronpár ellenben nem tud +M effektustxxix kifejteni, mert az α-szénatom sp3 hibridállapotú. E közvetlen induktív kölcsönhatás eredményeként az α-helyzetű szubsztituens elektronegativitásának függvényében növeli a karbonsav saverősségét, míg a karboxilcsoport növeli az α-szénatom δ+ töltését, így növeli az α-szénatomra történő nukleofil támadás valószínűségét. 5.4.1. Az α-helyettesített karbonsavak savas tulajdonságai A saverősséget a pKa értékkel tudjuk számszerűsíteni. A pKa érték a savas disszociációs egyensúlyi állandó negatív logaritmusa. [𝐴𝑐𝑂 − ] × [𝐻3 𝑂+ ] 𝐾𝑎 = 𝑝𝐾𝑎 = −𝑙𝑜𝑔𝐾𝑎 [𝐴𝑐𝑂𝐻] O H3C OH pKa
4,76
O H2C OH OH 3,83
Cl HC Cl
O OH
1,29
O H2C I
OH
3,16
Cl Cl C Cl
O OH
0,65
O H2C Br
OH
2,90
F F C F
O H2C Cl
OH
2,86
O OH
0
26. ábra: Néhány α-helyettesített karbonsav saverőssége.
Az ecetsav esetén a pKa = 4,76, azaz a Ka = 1,74 10–5, ezt az értéket behelyettesítve a fenti képletbe, feltételezve, hogy [AcO–] = [H3O+] = x, azt kapjuk, hogy x = 4,16 10–3, azaz az ecetsav kb. 0,4%-a disszociál vizes közegben. 𝑥2 −5 1,74 × 10 = 𝑥 = 4,16 × 10−3 1−𝑥 Ha ugyanezt a számítást a trifluorecetsavra végezzük el, akkor pKa = 0, azaz a Ka = 1. 𝑥2 1= 𝑥 = 0,618 1−𝑥 Azaz a trifluorecetsav 61,8%-a disszociál vizes közegben. Az α-oxosav glioxilsavxxx közepes erősségű sav, pKa = 3,33; ez esetben a karboxilcsoport elektronvonzó hatása miatt az aldehidcsoport reaktivitása megnő, és a vegyület stabil hidrátot képez. Ezért a vizes közegben mért pKa érték ehhez az alakhoz, azaz a 2,2-dihidroxiecetsavhoz tartozik. Ezt bizonyítja az is, hogy az aldehidcsoportnál kevésbé elektronvonzó karbonsavcsoportot tartalmazó oxálsav pKa1 értéke jóval kisebb, 1,27, azaz az oxálsav erősebb sav, mint a glioxilsav–hidrát. Az
xxix
Mezomer (M) effektusnak nevezzük a p-típusú magányos elektronpárok, üres p-pályák, illetve π-elektronfelhők kölcsönhatását. Ha a vizsgált szénatom elektronsűrűsége az elektron-eltolódás hatására nő, a kölcsönhatást +M, ha az elektronsűrűség csökken, –M effektusnak nevezzük. xxx A glioxilsav szisztematikus neve: 2-oxoecetsav, hidrátja a 2,2-dihidroxiecetsav
14
oxálsav monoanionja ellenben már jóval kevésbé hajlandó elveszteni a másik karboxilcsoporton található protont, így a pKa2 értéke már közel esik az ecetsav pKa értékéhez. O HC O
H2O
OH
HO CH HO
O
HO CH HO
OH
O O
pKa 3,33 HO O
O
O
O
O
O
OH
O
OH
O
O
pKa1 1,27
pKa2 4,27
27. ábra: A glioxilsav és az oxálsav savas disszociációs egyensúlyai
5.4.2. Az α-helyettesített karbonsavak átalakítása más α-helyettesített karbonsavakká Az α-helyettesített karbonsavakat az α-szénatom viszonylag nagy δ+ töltése miatt könnyen át lehet alakítani más α-helyettesített karbonsavakká. R
COO
Na + NaCl
2 NaOH OH R
COOH Hlg 2 NH4OH
R
COO
+ NH4Cl + H2O
NH3
2 SOCl2
R
COOH + HCl
+ 2 SO2 + 2 HCl
Cl R
H2O
COCl
R
Cl
COOH OH cc. HBr
R
COOH
+ H2O
Br R NaNO2 + HCl R
COO N2
-N2
R
COOH + NaCl + N2 + H2O
H2O
OH
COO NH3 NaNO2 + H2SO4
R
COO N2
-N2 NaBr
R
COOH
+ Na2SO4 + N2 + 2 H2O
Br
28. ábra: Az α-helyettesített savak átalakításai
Az α-halogénkarbonsavakat bázikus közegű nukleofil szubsztitúciós reakciókban α-hidroxi- és αaminosavakká tudjuk átalakítani. A α-aminosavak ikerionos szerkezetűek,xxxi emiatt nem kell az ammónia többszörös alkilezésével számolnunk. xxxi
A karbonsav funkciós csoport protonálja a bázikus aminocsoportot, emiatt az elveszti nukleofil reaktivitását, és nem reagál el további halogénvegyülettel.
15
Az α-hidroxikarbonsavakat savkatalizált nukleofil szubsztitúcióval tudjuk α-halogénkarbonsavakká átalakítani, e reakció ellenben csak cc.HBr alkalmazása esetén jár jó termeléssel. A klórszármazékot tionil-klorid alkalmazásával tudjuk előállítani. Az első lépésben az α-klórsavklorid keletkezik, amelyet vízzel hidrolizálva lehet α-klórsavvá átalakítani. Az α-aminosavak nitrozálása a már ismert módon nem izolálható diazónium-vegyületek képződéséhez vezet, amelyek az alifás diazónium-vegyületeknél ismertetett módon azonnal α-hidroxikarbonsavakká, vagy α-brómkarbonsavakká alakulnak át. 5.5. A β-, γ- és δ-helyettesített savak, valamint α,β-telítetlen savak reaktivitása A β-helyettesített savakból eliminációval α,β-telítetlen savak, míg az α,β-telítetlen savakból nukleofil addícióval β-helyettesített savak állíthatóak elő. 5.5.1. A β-helyettesített karbonsavak és α,β-telítetlen savak addíciós-eliminációs reakciói Az eliminációk a β-helyettesített savak α-szénatomján lévő savas hidrogén és a β-helyzetű funkciós csoport távozásával játszódnak le. Az elimináció β-halogénkarbonsavak esetén bázikus, míg βhidroxikarbonsavak esetén savas körülmények között játszódik le. A β-aminosavakból termikus hatásra történik az elimináció. A β-hidroxi- és a β-aminosavak esetén az α-szénatomra ható, az elimináció lejátszódásához elégséges –I effektus csak akkor jön létre, ha a β-hidroxi- és a βaminocsoport protonálva van. A β-aminosavak ikerionos szerkezete miatt ez már közel semleges pH-n megvalósul, míg a β-hidroxisavak esetén csak a megfelelően savas körülmények között. H
B H
X
Y
Y
+ HB + X'
O
O
X = Hlg, OH2+, NH3+
X' = Hlg-, H2O, NH3
Y = O-, OH, O-
Y = O-, OH, O-
B = OH-, H2O, NH3
HB = H2O, H3O+, NH4+
29. ábra: β-helyettesített savakban érvényesülő induktív kölcsönhatások (piros nyílak a –I effektusokat ábrázolják), és az elimináció során létrejövő elektroneltolódások
Az α,β-telítetlen karbonsavak az α- és β-helyzetű szénatomra valamint a karbonil-csoportra kiterjedő négyelektronos delokalizált π-rendszerrel rendelkeznek. A π-rendszer erőteljesen polarizált, a βszénatomon δ+, míg a karbonil-oxigénen δ– töltés alakul ki. A kötésrendszer HOMO-pályája az oxigén py magányos elektronpárja. Ennek megfelelően a vegyület nukleofil reakciócentruma az oxigén, míg elektrofil reakciócentruma a β-szénatom, és így a delokalizált π-rendszerre történő addíció e két atomon játszódik le.xxxii
C
C
C
O
30. ábra: α,β-telítetlen savak delokalizált π-rendszere, az ábra csak a π-rendszer pillératomjait ábrázolja. σ-kötések: fekete; πz-kötés: kék spx-hibrid magányos elektronpár: rózsaszín py magányos elektronpár: piros
xxxii
Az addíció megfelel a butadién 1,4-addíciójának.
16
Nézzük példaként a hidrogén-halogenid addíciót. A proton a karbonil-oxigénre, míg a halogenid-ion a β-szénatomra kapcsolódik, továbbá a πz-rendszer a karbonil- és az α-szénatomokra korlátozódik. Az így létrejött enol-alak gyors reakcióban a stabil karbonsav-alakká izomerizál. A reakció formálisan olyan, mintha az α,β-kettőskötésre történt volna az addíció. H O Br
H
OH H
OH
Br
O H
OH H
OH
H Y
Y X'
O
X
Br
O
X = Hlg-, H2O, NH3, CN-
X' = Hlg, HO, NH3+, CN
Y = OH
Y = OH, OH, O-, OH
31. ábra: A krotonsavxxxiii hidrogén-bromid addíciója, illetve az α,β-telítetlen savak addíciós reakciói
Az addíciós–eliminációs reakciók felhasználásával a következő átalakítások hajthatóak végre: COOH
COOEt
COOH COOH
CN
O 1) NaBH4 2) H2O
HCN HBr
HBr
COOH
COOH
COOH NaOH
OH 1) SOCl2
H3O+
NH3
2) H2O
NaOH
Br
NH3 COOH
NH3
COO NH3
Cl
DCC
AgOH
O
HN O
O
32. ábra: β-helyettesített karbonsavak reakciói
A β-oxokarbonsav-észterek enyhe redukciójával β-hidroxikarbonsavakhoz jutunk. A nátriumtetrahidridoborátxxxiv az észter-karbonilcsoportot nem, csak a reaktívabb keton-karbonilcsoportot redukálja. A β-hidroxikarbonsavak tionil-kloriddal β-klórkarbonsav-kloriddá alakítható, mely hidrolízisével βklórkarbonsavhoz jutunk. A β-halogénkarbonsavak ezüst-hidroxiddal β-laktonokká (négytagú gyűrűs észter) alakíthatóak, e reakcióval részletesen az 5.6. fejezetben foglalkozunk. A β-hidroxikarbonsavak xxxiii xxxiv
A krotonsav szisztematikus neve but-2-énsav. Egyszerűen nátrium-borohidrid.
17
savas közegben melegítve α,β-telítetlen karbonsavakká alakulnak. Erősebben savas közegben megtörténik a hidrogén-halogenid addíció az α,β-telítetlen karbonsavra, és így β-halogénkarbonsavat kapunk. A β-halogénkarbonsavak lúgos közegben melegítve α,β-telítetlen karbonsavakká alakulnak, az α,β-telítetlen karbonsavak további lúgos vizes kezelése β-hidroxikarbonsavakat eredményez. Az α,β-telítetlen karbonsavak ammóniás közegben β-aminokarbonsavakká alakulnak. Ugyancsak βaminokarbonsavakhoz jutunk a β-halogénkarbonsavak ammóniás reakciójával. A β-aminokarbonsavak hevítés hatására ammóniát vesztve visszaalakulnak α,β-telítetlen karbonsavvá. A β-aminokarbonsavak diciklohexilkarbodiimiddel β-laktámokká (négytagú gyűrűs amid) alakíthatóak, e reakcióval részletesen az 5.6. fejezetben foglalkozunk. Az α,β-telítetlen karbonsavakra szén-nukleofilek (pl. hidrogén-cianid) is addícionálhatóak. E reakciót nevezzük Michael-addíciónak. A hidrogén-cianid addícióval kapott dikarbonsav-mononitril dikarbonsavvá hidrolizálható. 5.5.2. A γ- és δ-helyettesített savak funkcióscsoport átalakításai Ahogy az 5.3.1) fejezet e) és f) szakaszaiban említettük, hogy acetecetészter-szintézissel γ- és δoxosavakat lehet előállítani. A további γ- és δ-helyettesített karbonsavakat ezekből az oxosavakból kiindulva lehet szintetizálni. A γ- és δ-hidroxikarbonsavakat a γ- és δ-oxokarbonsav-észterek enyhe nátrium-borohidrides redukciójával lehet előállítani. A γ- és δ-halogénkarbonsavakat a γ- és δ-hidroxikarbonsavakból lehet előállítani; klórszubsztituens esetén a tionil-kloridos reakcióval kapott klórkarbonsav-klorid hidrolízise, míg brómszubsztituens esetén a cc. hidrogén-bromidos kezelés a megvalósítás módja. A γés δ-halogénkarbonsavak ammóniás reakciója γ- és δ-aminokarbonsavakat eredményez. O
O
+ OH 1) NaBH4, 2) H3O
OEt
(1) OH
O
1) SOCl2, 2) H3O+
cc.HBr O
O OH
O
NH3
(2)
(3)
Hlg
NH3
33. ábra: A 4-hidroxipentánsav (1), a 4-halogénpentánsav (2), illetve a 4-aminopentánsav (3) előállítása.
O
O
+ OH 1) NaBH4, 2) H3O
OEt
(1) HO
1) SOCl2, 2) H3O+
O
cc.HBr O
O OH
O
NH3
(2) Hlg
(3) H3N
34. ábra: Az 5-hidroxihexánsav (1), az 5-halohgénhexánsav (2), illetve az 5-aminohexánsav (3) előállítása
18
5.6. Helyettesített savak gyűrűképzési reakciói, laktonok és laktámok előállítása A helyettesített karbonsavak két funkciós csoportja megfelelő feltételek esetén egymással is elreagálhat. Az így létrejövő gyűrűs észtereket laktonoknak, míg gyűrűs savamidokat laktámoknak nevezzük. A gyűrűtagszámot a gyűrűzárásban résztvevő második funkciós csoport helyzetétől függően α- (háromtagú gyűrű), β- (négytagú gyűrű), γ- (öttagú gyűrű), δ- (hattagú gyűrű), stb. görög betűkkel jelöljük. Az α-laktonok nagyon feszült gyűrűrendszere általában a keletkezését követően azonnal in situ továbbreagál, a β-laktámgyűrű fontos természetes és szintetikus antibiotikumok vázában megtalálható, a γ- és δ-laktonok és -laktámok képződnek legkönnyebben, de ismertek a nagyobb gyűrűtagszámú makrocilusok is. O
Me
H N
Ph O
OH OH
S Et
N O
Me O
Me Me Me N OH Me O HO O OMe
O
COOH
Me O
Me OH Me
35. ábra: A β-laktámvázas Penicillin G és a 14-tagú makrociklusos gyűrűs lakton eritromicin képlete
5.6.1. Az α-helyettesített karbonsavak gyűrűképzési reakciói Az α-halogénkarbonsavak a nagyon reaktív háromtagú α-laktonokká alakíthatók, míg az αhidroxikarbonsavak és α-aminokarbonsavak melegítés hatására végbemenő kondenzációs reakcióval gyűrűs dilaktonokká, illetve gyűrűs dilaktámokká alakulnak át. Az α-laktonok a közegben jelen lévő nukleofillal elreagálva azonnal kinyílnak. Mind a laktonképződés, mind a laktongyűrű kinyílása inverzióval lejátszódó folyamat, ezért a termék molekula konfigurációja megegyezik a kiindulási molekula konfigurációjával.xxxv A laktongyűrű képződése során a karboxilát-anion indít intramolekuláris nukleofil támadást az ezüst-kation elektrofil vonzóereje miatt megnövekedett parciális pozitív töltésű α-szénatom ellen, majd az oldószer víz támadása nyitja ki a laktongyűrűt. H3C H C Br S
O OH
AgOH
H3C H C Br Ag
O + H2O O
H3C O H C O + AgBr R
H3C H C HO S
O OH
36. ábra: Az (S)-2-brómpropánsav átalakítása (S)-tejsavvá α-lakton intermedieren keresztül. A konfiguráció zöld színnel jelölve.
A háromtagú α-laktongyűrű nem kedvezményezett képződése miatt az α-hidroxikarbonsavak és αaminokarbonsavak oldatát melegítve két-két molekula részvételével játszódik le a kondenzációs gyűrűképződési reakció hattagú gyűrűs dilaktonokat, illetve dilaktámokat eredményezve.
xxxv
Inverziónak nevezzük azt a folyamatot, amikor a belépő csoport a távozó csoporttal ellentétes oldalról megközelítve az sp3 hibridállapotú reakciócentrumot térszerkezetileg „átfordítja” a tetraédert. Retenciónak nevezzük, ha a belépő csoport térszerkezetileg a tetraéder ugyanarra az oldalára kerül, ahonnét a távozó csoport kilépett. Az S N2 mechanizmusú szubsztitúció inverzióval játszódik le. A kétszer lejátszódó inverzió retenciót eredményez.
19
H3C H C HO HO O
O H3C
O
O
O
O
CH3
OH OH C H CH3
H3C H C H3N
O
O
NH3 C H CH3
H3C H C H2N
O
+ 2 H2O
O H3C
O
OH HN
O
HO O
NH2 C H CH3
NH
O
+ 2 H2O
CH3
37. ábra: Az (S)-tejsav és az (S)-alanin dilaktontxxxvi, illetve dilaktámotxxxvii eredményező reakciója.
5.6.2. A β-helyettesített karbonsavak gyűrűképzési reakciói A négytagú β-lakton- és -laktámgyűrű képződése sem kedvezményezett, ezért a β-hidroxikarbonsavak és β-aminokarbonsavak oldatát melegítve eliminációs reakciók játszódnak le. Ezekkel a reakciókkal az 5.5. fejezetben foglalkoztunk. Ez esetben dilakton-, illetve dilaktám-képződés sem játszódik le, mert nyolctagú gyűrűk képződése sem kedvezményezett. A β-laktonok β-halogénkarbonsavak ezüsthidroxidos reakciójával állíthatóak elő. A β-lakton-képződés inverzióval lejátszódó folyamat. HO H3C H C Br S
O O
AgOH
H3C H C Br
O
H3C H C
O O
+ H2O + AgBr R Ag 38. ábra: Az (S)-3-brómbutánsav átalakítása (R)-β-laktonnáxxxviii. A konfiguráció zöld színnel jelölve.
A β-laktámok β-aminokarbonsavak diciklohexilkarbodiimiddel kiváltott víz-eliminációs reakciójával állíthatóak elő. A β-laktám-képződés nem változtatja meg az aszimmetrikus β-szénatom konfigurációját. A diciklohexilkarbodiimid az aminosavval vegyes karbonsav-szénsav-anhidridet képez, így aktiválva a karbonil-szénatomot az aminocsoport nukleofil támadása fogadására.
H3C H C H3N S O
DCC O
H3C H C H2N
HN N O O
H3C H C S
HN O N H
+
NH O
39. ábra: Az (S)-3-aminobutánsav átalakítása DCC segítségével (S)-β-laktámmáxxxix. A konfiguráció zöld színnel jelölve.
5.6.3. A γ- és δ-helyettesített karbonsavak gyűrűképzési reakciói Az öt- és hattagú γ- és δ-lakton- és -laktámgyűrű képződése ellenben kedvezményezett, ezért a γ- és δhidroxikarbonsavak, illetve γ- és δ-aminokarbonsavak oldatát melegítve gyűrűképzési reakciók játszódnak le. A laktonképződés egyensúlyi folyamat, a vízkilépést savas katalízissel kell elősegíteni, a gyűrűfelnyílás (észter-hidrolízis) lúgos közegben játszódik le. A γ- és δ-halogénkarbonsavak nátriumhidroxidos reakciójával ugyancsak γ- és δ-laktonokhoz jutunk. xxxvi
A termék szisztematikus neve: (3S,6S)-3,6-dimetil-1,4-dioxán-2,5-dion A termék szisztematikus neve: (3S,6S)-3,6-dimetilpiperazin-2,5-dion xxxviii A termék szisztematikus neve: (4R)-4-metiloxetán-2-on xxxix A termék szisztematikus neve: (4S)-4-metilazetidin-2-on xxxvii
20
O
O OH NaOH
O
NaOH
O (4)
(2) Cl
O Na
(1)
HCl OH
NH3
+ H2O + NaCl O
O O
NH
(3)
+ H2O
(5)
NH3 40. ábra: A 4-hidroxipentánsav (1), a 4-klórpentánsav (2), illetve a 4-aminopentánsav (3) gyűrűképzési reakciói.xl
O
O OH NaOH
O
(2) Cl
Na
(1)
HCl
(4)
NH3
O
NaOH
O
HO
+ H2O + NaCl O
O O
NH
(3)
+ H2O
(5)
H3N
41. ábra: Az 5-hidroxihexánsav (1), az 5-klórhexánsav (2), illetve az 5-aminohexánsav (3) gyűrűképzési reakciói.xli
A gyűrűzáródási reakciók egy speciális fajtája a gyűrű-lánc tautoméria.xlii A gyűrű-lánc tautoméria többek között a 4- és 5-hidroxi-oxovegyületek, illetve 4- és 5-oxokarbonsavak jellemző reakciója. A hidroxi-oxovegyületek gyűrűzárási reakcióját savkatalízissel lehet felgyorsítani, míg az oxokarbonsavak esetén a karbonsav funkciós csoport katalizálja a reakciót. A hidroxi-oxovegyületek gyűrűzárt alakját laktol-gyűrűnek, míg az oxokarbonsavak gyűrűzárt alakját hidroxilakton-gyűrűnek nevezzük. O
O OH
O O O
(1) O
OH (3)
OH
OH
OH
H
O H
(2) O
H OH
H
OH
(4) 42. ábra: A 4-oxopentánsav (1), illetve a 4-hidroxipentanal (2) gyűrű-lánc tautomer egyensúlya.xliii
A laktolképződéssel részletesebben a szénhidrátoknál fogunk foglalkozni. xl
A gyűrűs termékek neve: 5-metiltetrahidrofurán-2-on (4) és 5-metilpirrolidin-2-on (5). A gyűrűs termékek neve: 6-metiltetrahidro-2H-pirán-2-on (4), 6-metilpiperidin-2-on (5). xlii Tautomer egyensúlynak nevezzük, ha két vagy több szerkezeti (konstitúciós) izomer egymással spontán reverzibilis egyensúlyt alakít ki. A tautomer egyensúlyok két fő típusa az ún. prototróp (protonvándorlással lejátszódó) tauméria (mint pl. az oxo-enol egyensúly) és a gyűrű-lánc tautoméria. xliii A gyűrűs termékek neve: 5-hidroxi-5-metiltetrahidrofurán-2-on (3), 5-metiltetrahidrofurán-2-ol (4). xli
21
