–––––
Academiejaar 2010 - 2011
3D dosisverificatie van een intensiteitsgemoduleerde radiotherapiebehandeling van een hersentumor door middel van geldosimetrie
Laure VANDERDONCKT
Promotor: Prof. Dr. Yves De Deene Co-promotor: Jan Vandecasteele
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot
MASTER IN DE GENEESKUNDE
Academiejaar 2010 - 2011
3D dosisverificatie van een intensiteitsgemoduleerde radiotherapiebehandeling van een hersentumor door middel van geldosimetrie
Laure VANDERDONCKT
Promotor: prof. dr. Yves De Deene Co-promotor: Jan Vandecasteele
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot
MASTER IN DE GENEESKUNDE
“De auteur en de promotor geven de toelating dit afstudeerwerk voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit dit afstudeerwerk.”
2 mei 2011
Laure Vanderdonckt (student)
Yves De Deene (promotor)
Voorwoord Het tot stand brengen van deze thesis was niet gelukt zonder de hulp van enkele mensen. Graag wil ik hen dan ook bedanken. Vooreerst is er natuurlijk mijn promotor prof. dr. Yves De Deene. Iemand die mij van bij het eerste contact gerust heeft gesteld en bij wie ik steeds terecht kon voor verdere uitleg. Ook voor het aanreiken van dit interessante onderwerp dank ik hem. Mijn co-promotor Jan Vandecasteele dient zeker en vast ook vermeld te worden. Hij stond elke week klaar om me verder te begeleiden in het onderzoek. Het tot stand komen van de resultaten was niet gelukt zonder zijn bijdrage. Mijn promotor, co-promotor en Steven Baete zorgden ook steeds voor een vrolijke toets gedurende het proces, inclusief taart! Ook daarvoor bedankt. Een woord van dank dient eveneens te gaan naar prof. dr. Tom Boterberg, de fysici en de verpleging van de dienst radiotherapie, UZ Gent. Hun hulp tijdens het uitvoeren van het experiment wordt erg gewaardeerd. Tot slot wil ik ook mijn ouders, zus en vrienden bedanken voor hun steun en luisterend oor de voorbije twee jaar. In het bijzonder Lien Vanmarsnille voor het nalezen van de thesis met het oog op spelling en grammatica.
Inhoudstafel 1
ABSTRACT..............................................................................................................................1
2
INLEIDING..............................................................................................................................3
2.1 KANKER..................................................................................................................................3 2.1.1 EPIDEMIOLOGIE ....................................................................................................................3 2.1.2 HET ONTSTAAN VAN KANKER ..............................................................................................3 2.1.3 TUMOREN VAN HET ZENUWSTELSEL ....................................................................................4 2.1.4 HET HYPOFYSEADENOOM .....................................................................................................5 2.2 RADIOTHERAPIE ....................................................................................................................6 2.2.1 DE LINEAIRE VERSNELLER ...................................................................................................7 2.2.2 IONISERENDE STRALING .......................................................................................................8 2.2.3 BESTRALING VAN TUMOREN ................................................................................................9 2.2.4 BESTRALING VAN GEZOND WEEFSEL ..................................................................................10 2.2.5 FRACTIONERING .................................................................................................................12 2.2.6 KWALITEITSCONTROLE VOOR RADIOTHERAPIE ..................................................................12 2.3 GELDOSIMETRIE ..................................................................................................................13 2.3.1 VEREISTEN WAARAAN EEN 3D-DOSIMETER MOET VOLDOEN .............................................13 2.3.2 VERSCHILLENDE SOORTEN GELSYSTEMEN .........................................................................14 2.3.3 VERSCHILLENDE UITLEESMETHODEN.................................................................................15 3
METHODOLOGIE ...............................................................................................................24
3.1 LITERATUUR ........................................................................................................................24 3.2 EXPERIMENT ........................................................................................................................24 3.2.1 AANMAAK VAN EEN 3D DOSIMETRIE FANTOOM ................................................................24 3.2.2 CT-SCAN VAN EEN 3D DOSIMETRIE FANTOOM ...................................................................26 3.2.3 PLANNING VAN DE BEHANDELING ......................................................................................26 3.2.4 AANMAAK VAN DE GEL ......................................................................................................30 3.2.5 BESTRALING VAN DE GEL MET DE LINEAIRE VERSNELLER .................................................31 3.2.6 BEELDVORMING .................................................................................................................32 4
RESULTATEN ......................................................................................................................34
4.1 POLYMEERGEL – MRI.........................................................................................................34 4.1.1 CALIBRATIE-CURVE EN DOSISDISTRIBUTIE ........................................................................34 4.1.2 VERSCHILMAP EN PROFIEL .................................................................................................36 4.1.3 GAMMAMAP .......................................................................................................................38 4.1.4 DOSIS-VOLUME HISTOGRAM ..............................................................................................41 4.2 MICELGEL – OPTISCHE CT-SCANNER ................................................................................42 5
DISCUSSIE ............................................................................................................................43
5.1 POLYMEERGEL – MRI.........................................................................................................43 5.1.1 CALIBRATIE-CURVE EN DOSISDISTRIBUTIE ........................................................................43 5.1.2 VERSCHILMAP EN PROFIEL .................................................................................................44 5.1.3 GAMMAMAP .......................................................................................................................45
i
5.1.4 DOSIS-VOLUME HISTOGRAM ..............................................................................................46 5.2 MICELGEL – OPTISCHE CT-SCANNER ................................................................................46 6
REFERENTIELIJST.............................................................................................................47
7
BIJLAGEN .................................................................................................................................
7.1
LIJST VAN AFKORTINGEN ........................................................................................................
ii
1 Abstract Inleiding Dit werkstuk heeft tot doel een 3D dosisverificatie van een intensiteitsgemoduleerde radiotherapiebehandeling (IMRT) van een hersentumor uit te voeren door middel van geldosimetrie. Twee verschillende gelsystemen worden hierbij gebruikt: polymeergel en leucomalachietgroen micelgel. Polymeergeldosimeters bestaan uit stralingsgevoelige chemicaliën die onder invloed van straling gaan polymeriseren. De hoeveelheid gevormde polymeren is evenredig met de lokaal geabsorbeerde dosis. Leucomalachietgroen micelgel is een radiochrome transparante gel. Onder invloed van ioniserende straling oxideert het leucomalachietgroen, wat zorgt voor de kleurverandering van de dosimeter. Geldosimeters zijn uniek in het feit dat ze de stralingsdosisdistributie in drie dimensies kunnen weergeven. Dit in tegenstelling tot eendimensionale dosimeters zoals ionisatiekamers of diamand detectors, en tweedimensionale dosimeters zoals film. Het is om die reden dat geldosimetrie zo belangrijk is, zeker in situaties waar scherpe dosisgradiënten voorkomen, zoals het geval is bij IMRT. De stralingsgevoelige gels worden in een menselijke vorm gegoten en doorlopen de volledige behandeling zoals ook een patiënt die zou doorlopen. De geldosimeters worden in dit werkstuk gebruikt voor de verificatie van een IMRT behandeling van een hersentumor, meer bepaald een hypofyseadenoom. Dit is een goedaardige tumor van de hypofyseklier, gelegen aan de basis van de hersenen. Methodologie De eerste stap omvatte het aanmaken van een antropomorf fantoom in de vorm van een hoofd. Deze vorm werd aangemaakt op basis van het Rando-Alderson-fantoom. In dit hoofdfantoom is een uitsparing voorzien waarin glazen flessen passen die gevuld worden met een stralingsgevoelige gel. Om het hoofdfantoom te fixeren tijdens de computergestuurde tomografie (CT-scan) en bestraling werd een bijpassend thermoplastisch masker aangemaakt. Het hoofdfantoom met daarin de glazen fles werd gescand met een CT-scanner. De CT-beelden werden doorgestuurd naar de afdeling radiotherapie. De radiotherapiebehandeling werd gepland door middel van het software programma Eclipse. Het hypofyseadenoom werd ingetekend, alsook omliggende kritische organen, huid en hersenen. De IMRT behandeling bestaat uit zes bundels, waarvan vijf coplanaire bundels. Aan de hand van IMRT kunnen kritische structuren zoveel mogelijk worden gespaard. Twee verschillende gels werden aangemaakt: een polymeergel en een leucomalachietgroen micelgel. De eigenlijke bestraling van de gels werd uitgevoerd met een Varian Clinac (model
1
2300IX). Daarnaast werden ook proefbuisjes gevuld met polymeergel en cuvetjes gevuld met micelgel bestraald met gekende dosissen. Na de bestraling werden de geregistreerde dosisverdelingen in de flessen uitgelezen. De fles en proefbuisjes gevuld met polymeergel werden gescand door middel van een magnetische resonantie beeldvormingsscanner (MRI). De uitlezing door middel van MRI vond tweemaal plaats. Meting 1 werd uitgevoerd zo’n 40 uur na bestraling van de gel. Meting 2 vond een week later plaats. De fles gevuld met leucomalachietgroen micelgel werd uitgelezen met behulp van een optische CTscanner. Resultaten en discussie De data van de optische CT-scanner werden verwerkt met Matlab. Omwille van ernstige randartefacten waren de dosismappen niet bruikbaar. De randartefacten waren het gevolg van het verschil in brekingsindex tussen de glazen fles en de gel, waardoor informatie aan de rand van de fles niet werd geregistreerd. Verdere testmetingen en optimalisatie zijn noodzakelijk voor gebruik van de micelgel met optische CT-scanner in een driedimensionale cilindrische configuratie. De MRI-data werd eveneens verwerkt met Matlab. Op basis van de meting van de proefbuisjes kon een calibratie-curve worden opgesteld om de gemeten R2-waarden in de fles om te zetten tot dosis. Aan de hand van een glazen staafje in de fles konden de geplande dosisdistributie en de gemeten dosisdistributie op elkaar worden gelegd (‘matching’) en worden vergeleken. De vergelijking gebeurde aan de hand van verschilmappen, profielen, gammamappen en dosis-volume histograms (DVH’s). Wanneer de opgemeten dosis in het isocentrum in de polymeergeldosimeters werd vergeleken met de planning werd een grote discrepantie vastgesteld tot 13,513%. Het dosisverschil tussen planning en meting 1 is groter dan tussen de planning en meting 2. Een mogelijke verklaring hiervoor zou een verschil in temperatuur tijdens de scanning kunnen zijn. Verder onderzoek betreffende de invloed van temperatuur tijdens scanning is aan te raden. Het werd ook duidelijk dat omwille van het uitgesproken dosisverschil in het isocentrum tussen de geplande en de gemeten dosisdistributie, de polymeergeldosimeter in dit geval niet als absolute dosimeter kan worden gebruikt. Een lineaire herschalingsmethode is ontwikkeld om de meetresultaten alsnog te gebruiken als relatieve dosimetrietechniek. Een grondige evaluatie van de lineaire schalingsmethode moet worden doorgevoerd alvorens deze schalingsmethode klinisch kan worden ingezet. Via verschilmappen werd aangetoond dat dosisverschillen vooral aan de rand van de bundels en aan de rand van de fles te vinden zijn. Dit wijst eerder in de richting van positioneringsonnauwkeurigheden. Verder gevonden afwijkingen stellen een uitdaging voor zowel radiotherapeuten als medische fysici.
2
2 Inleiding Dit werkstuk betreft de driedimensionale dosisverificatie van een intensiteitsgemoduleerde radiotherapiebehandeling van een hersentumor door middel van geldosimetrie. Twee verschillende gelsystemen werden hierbij gebruikt. De inleiding heeft tot doel enkele belangrijke begrippen te verduidelijken alvorens wordt overgegaan tot het eigenlijk experiment.
2.1 Kanker 2.1.1 Epidemiologie In 2006 werd er in België bij 33522 mannen en 27290 vrouwen een nieuwe diagnose van kanker gesteld. Dat geeft een totaal van 60812 nieuwe diagnoses op één jaar tijd. Eén man op drie en één vrouw op vier krijgt met de ziekte te maken voor de leeftijd van 75 jaar. Het is een aandoening die vooral oudere personen treft, respectievelijk 75% van de mannen en 62% van de vrouwen is op het ogenblik van de diagnose 60 jaar of ouder. Door de steeds toenemende leeftijd van de bevolking is een stijging in kankerincidentie dan ook te verwachten. Bij mannen is prostaatkanker de meest voorkomende kanker, gevolgd door longkanker en colorectale kanker. Bij vrouwen gaat het in meer dan één derde van de gevallen om borstkanker. Op plaats 2 en 3 komen respectievelijk colorectale kanker en longkanker (1).
2.1.2 Het ontstaan van kanker Tumoren zijn het gevolg van celveranderingen, waardoor cellen zich kunnen onttrekken aan de normale groeiregulerende mechanismen. Om een cel te transformeren tot tumorcel is er nood aan meerdere mutaties (=afwijkingen in het genoom). In het algemeen zijn tumoren monoklonaal, wat betekent dat alle cellen van het gezwel ontstaan zijn uit die ene getransformeerde voorlopercel. Het ontstaan van kwaadaardige tumoren (kanker) wordt oncogenese genoemd. Men gaat ervan uit dat de meeste tumoren ontstaan door omgevingsfactoren. Een veel kleiner deel is het gevolg van erfelijke afwijkingen in het genoom. Het vermogen tot het afbreken van carcinogene stoffen of de reactie van het lichaam op bestraling verschilt ook sterk per individu. Omgevingsfactoren die een rol spelen bij het ontstaan van tumoren worden carcinogene factoren genoemd. Deze induceren afwijkingen in het genoom en zijn dus mutageen. Men onderscheidt binnen deze carcinogene factoren: -Chemische agentia (voorbeelden zijn vinylchloride, wat kan leiden tot een angiosarcoom van de lever, of asbest, wat tot een mesothelioom kan leiden.)
3
-Fysische factoren (ioniserende stralen kunnen leiden tot onder andere leukemie en schildkliercarcinomen.) -Biologische agentia (voorbeelden hier zijn Helicobacter pylori (maagcarcinoom of maaglymfoom) en Humaan Papillomavirus (cervixcarcinoma.)) Van ten minste vier groepen van genen weet men dat ze een rol spelen bij het ontstaan van kanker: -Oncogenen: Proto-oncogenen worden door mutaties geactiveerd tot oncogenen wat leidt tot stimulatie van de celfunctie met ontregelde celgroei en –differentiatie. -Tumorsuppressorgenen: Deze genen onderdrukken het ontstaan van kankercellen. -Genen betrokken bij DNA-herstelprocessen: Mutaties in DNA-herstelgenen zijn niet obligaat carcinogeen. Ze leiden tot instabiliteit in het genoom en de begeleidende verhoogde mutatiefrequentie speelt een rol in de tumorontwikkeling. -Telomerase: Normale cellen hebben een beperkt replicatief vermogen omwille van verlies aan telomeren (het DNA aan de chromosomale uiteinden). Telomerase, wat in bijna alle carcinoomcellen is teruggevonden, is een enzym dat het verloren gegaan telomere DNA aanvult. Dit leidt tot een onbeperkt delingsvermogen van de tumorcellen. Een tumor bestaat niet enkel uit tumorcellen, maar ook uit tumorstroma. Door angiogenese krijgt men het ontstaan van tumorvaten in dit tumorstroma (2).
2.1.3 Tumoren van het zenuwstelsel Wat de tumoren van het zenuwstelsel betreft, kan men een onderscheid maken tussen primaire tumoren en secundaire tumoren. Primaire tumoren ontstaan vanuit de hersenen, zenuwen, en omgevende structuren zelf. In meer dan de helft van de gevallen zijn zij kwaadaardig. Secundaire tumoren zijn metastasen naar het zenuwstelsel, vanuit elders in het lichaam gelokaliseerde tumoren. Een andere manier van onderverdelen, welke meer anatomisch-chirurgisch gericht is, is het verschil tussen intrinsieke en extrinsieke tumoren. Intrinsieke tumoren bevinden zich binnen de begrenzing van de pia mater (= zeer dun vlies dat de grote hersenen, kleine hersenen, hersenstam, verlengde merg en ruggenmerg omgeeft). De extrinsieke tumoren bevinden zich buiten deze pia mater. Ze gaan uit van de weefsels die het zenuwstelsel omgeven (bot, dura mater, arachnoidea) en de weefsels welke niet strikt tot de hersenen worden gerekend (hypofyse en glandula pinealis). Nog een mogelijke indeling maakt onderscheid tussen tumoren van het perifeer zenuwstelsel enerzijds en tumoren van het centraal zenuwstelsel anderzijds (2).
4
2.1.4 Het hypofyseadenoom Het hypofyseadenoom is een goedaardige tumor van de hypofyse. De hypofyse is gelokaliseerd in de sella turcica, in het centrum van de schedelbasis aan de basis van de hersenen. De hypofyseklier bestaat uit 2 delen: de adenohypofyse of hypofysevoorkwab en de neurohypofyse of
hypofyseachterkwab.
De
adenohypofyse
produceert
verschillende
hormonen
zoals
groeihormoon, prolactine, TSH, ACTH, FSH en LH. De neurohypofyse secreteert antidiuretisch hormoon en oxytocine. De hypofyseklier staat onder controle van de hypothalamus via het portaal vaatstelsel (3).
(a)
(b)
Figuur 1. (a) is een sagittale doorsnede doorheen de hersenen. De rechter hersenhelft wordt hier afgebeeld (4). (b) is een MRI-beeld van een sagittale doorsnede doorheen de hersenen (5).
Een hypofyseadenoom gaat altijd uit van de hypofysevoorkwab. Problemen die men kan ondervinden door dit soort tumor zijn een teveel aan hormoonsecretie, een tekort aan hormoonsecretie, of lokale effecten van de tumor. Dit laatste omvat ondermeer hoofdpijn en visusstoornissen door druk op het optisch chiasma, typisch bitemporale hemianopsie (6). De meest voorkomende hypofyseadenomen zijn prolactinomen. Hier is er een overproductie van prolactine wat klachten van galactorroe en oligoamenorroe kan geven bij de vrouw en onder andere verlaagd libido en impotentie bij de man. De behandeling van voorkeur is in dit geval een medische behandeling met dopaminereceptor agonisten. Dit zorgt voor een inkrimpen van de tumor en normalisatie van de prolactinespiegels. Als met de medicamenteuze therapie geen of onvoldoende effect wordt bereikt, vormt transsfenoidale chirurgie de tweede keus (3).
5
Een andere mogelijkheid is dat het hypofyseadenoom een overmaat aan ACTH produceert. Dit stimuleert de bijnieren tot de productie van cortisol en androgenen, hetgeen kan leiden tot hirsutisme, virilisatie, osteoporose, hypertensie, gewichtstoename, moeheid... De behandeling zal hier doorgaans bestaan uit een resectie van het hypofyseadenoom (3). Wanneer het hypofyseadenoom een teveel aan groeihormoon produceert wordt er gesproken van acromegalie. Zelden komt dit voor alvorens de kraakbeengroeischijven gesloten zijn, hetgeen dan leidt tot hypofysair gigantisme. Bij acromegalie treedt er een vergroting op van onder andere handen, voeten en tong. Verder is er ook overmatig transpireren, cardiomyopathie, hypertensie, insulineresistentie en diabetes mellitus. Wegens het hoger risico op cardiovasculaire aandoeningen en een verhoogde carcinoomincidentie is hier een agressieve aanpak vereist. Eerste keuze van behandeling is dan ook chirurgie. Zeldzamer zijn de hypofyseadenomen welke FSH of TSH secreteren (3). Er is ook de mogelijkheid dat de hypofysetumor klinisch niet functionerend is, hetgeen betekent dat er geen hormoonproductie is door de tumor zelf. Dit is het geval bij ongeveer 25% van de hypofyseadenomen. Deze tumoren zijn over het algemeen groter en geven dus meestal aanleiding tot de eerder vermeldde hoofdpijn en visusstoornissen. Door compressie op, of destructie van normaal klierweefsel of door compressie op de hypofysesteel of het portaal systeem geven zij vaak aanleiding
tot
hypopituitarisme.
Dit
betekent
dat
de
secretie
van
verschillende
hypofysevoorkwabshormonen onvoldoende is (3). Craniofaryngeomen ontstaan uit overblijfselen van het zakje van Rathke, en worden strikt gezien dus niet als hypofysetumoren beschouwd (3). Voor residuele of recurrente hypofyseadenomen is radiotherapie een doeltreffende behandeling (7).
2.2 Radiotherapie Radiotherapie is het gebruik van ioniserende straling om kankercellen te vernietigen (8). Bij conformele radiotherapie wordt gebruik gemaakt van verschillende stralingsbundels die conform zijn met de vorm van de tumor (7). Intensiteitsgemoduleerde radiotherapie (IMRT) gaat nog een stap verder door de intensiteit van de stralingsbundels te moduleren. De stralingsintensiteit wordt gemoduleerd door de multileaf collimator (MLC) (9). IMRT laat toe een hoge stralingsdosis neer te zetten in de tumor en de dosis in omliggend gezond weefsel te beperken. Dit maakt het een erg geschikte methode om risico-organen te sparen (8). Een radiotherapiebehandeling wordt gepland met behulp van software.
6
2.2.1 De lineaire versneller Radiotherapie wordt uitgevoerd door middel van een lineaire versneller. Dit toestel bestaat uit een elektronenkanon dat elektronen injecteert in een versnellerbuis. Door middel van microgolven – geproduceerd door een klystron- worden de elektronen versneld, tot ze praktisch aan lichtsnelheid bewegen. Op het einde van de buis worden ze afgebogen door een afbuigmagneet in de richting van de patiënt. Ofwel laat men deze elektronenbundel invallen op de patiënt, na passage doorheen een filter. Ofwel laat men X-stralen invallen op de patiënt, na beschieting van een Xstralentrefplaat. De X-stralen die men hier bekomt zijn MV-X-stralen (10).
Figuur 2. Werkingsprincipe van de lineaire versneller (10).
De vorm van de stralenbundel kan door middel van de multileaf collimator (MLC) worden aangepast aan de vorm van de tumor. Onder de MLC bevinden zich loodblokken welke schuiven tot tegen de kortste leaf. Op die manier wordt eventuele lekstraling zo veel mogelijk tegengegaan (10).
2.2.1.1 Dosis en diepte Een elektronenbundel kent een snel verval. Dit maakt de elektronenbundel dus erg geschikt voor bijvoorbeeld oppervlakkige huidtumoren. Bij de MV-X-stralen is er eerst een opbouw van de dosis. De maximale dosis komt dus niet op de huid terecht, maar wat dieper. Naarmate men dan nog dieper gaat, treedt er uiteindelijk dosisverval op. Hoe hoger de energie, hoe groter de opbouwdiepte en hoe minder het dosisverval. Deze energie is dus beter voor diepgelegen tumoren (10).
7
Figuur 3. Relatief verloop van de dosis in functie van de diepte doorheen zacht weefsel. Bemerk het snelle verval van de elektronenbundel en het huidsparend effect van MV X-stralen. Bij kV X-stralen komt de maximale dosis op de huid terecht (10).
2.2.1.2 De simulator De simulator is een speciaal soort röntgentoestel dat de behandeling met behulp van een lineaire versneller kan simuleren. Het kan met andere woorden alle posities aannemen die de versneller ook kan aannemen en heeft dus dezelfde geometrische vrijheden. Met behulp van de simulator kan het te bestralen veld aangeduid worden op de patiënt (10).
2.2.2 Ioniserende straling Niet elk type straling is ioniserend. Zichtbaar licht, radiogolven en infraroodstraling zijn voorbeelden van straling welke te weinig energie hebben om ionisaties te veroorzaken. Röntgenstralen, gammastralen en deeltjesstralen (onder andere elektronen, protonen, alfadeeltjes en neutronen) kunnen daarentegen wel ionisaties veroorzaken. Een atoom is opgebouwd uit een positieve kern en negatief geladen elektronen welke zich bewegen in banen rondom de atoomkern. De energie van ioniserende straling kan worden overgedragen op een elektron, waardoor het elektron uit het atoom wordt verwijderd. Hierdoor blijft een ion met positieve lading achter. Wanneer het verwijderd elektron wordt ‘ingevangen’ door een ander atoom ontstaat er een ion met negatieve lading. Deze ionisaties in het betreffende molecuul zijn een voorbeeld van directe stralingsschade. Indirecte stralingsschade is het gevolg van het optreden van radiolyse van water. Levende materie bestaat voor 70-90% uit water. Door -
bestraling van water krijg je onder andere de vorming van reactieve radicalen (OH•, H•, e aq zijn de belangrijkste). Het is door middel van deze radicalen dat straling op een indirecte manier tot celschade kan leiden.
8
Zuurstof is een radiosensitizer. Het versterkt de effectiviteit van een stralingsdosis door de vorming van vrije radicalen. Men spreekt van de zuurstofversterkingsfactor. In afwezigheid van zuurstof kunnen tumorcellen 2 tot 3 keer meer resistent zijn aan stralingschade (11).
2.2.3 Bestraling van tumoren Door het bestralen van tumoren worden tumorcellen gedood. Het volume van de tumor zal dus afnemen, maar een repopulatie van de overlevende cellen zal de tumor weer doen groeien. Als de tumor na een bepaalde tijd niet meer aangroeit, is de behandeling succesvol geweest en spreekt men van lokale controle van de tumor. Tumoren bevatten dikwijls gebieden waarin weinig zuurstof beschikbaar is, als gevolg van een onevenwichtige groei. Het tumorweefsel groeit, terwijl de uitbreiding van het bloedvatensysteem achterblijft. Er ontstaan hypoxische gebieden waardoor radiotherapie hier minder efficiënt zal zijn. Na een eerste paar stralingsdoses worden de cellen gedood die goed van zuurstof zijn voorzien. Door het verdwijnen van deze cellen wordt er ruimte gecreëerd, waardoor celproliferatie en angiogenese in de tumor gestimuleerd worden. De oorspronkelijk hypoxische cellen zullen op deze wijze beter worden voorzien van zuurstof, waardoor hun stralingsgevoeligheid toeneemt. Volgende stralingsdoses hebben zo dan ook een groter effect. Dit is één van de redenen voor fractionatie van de radiotherapie. Fractionatie komt verder in dit hoofdstuk aan bod (11).
2.2.3.1 Radiotherapie bij hypofyseadenomen Radiotherapie is een doeltreffende behandeling voor residuele of recurrente hypofyseadenomen. Het geeft een goede tumorcontrole en normalisatie van teveel hormoonsecretie. Ook wanneer mensen geen chirurgische behandeling willen of kunnen ondergaan, bijvoorbeeld omwille van een slechte algemene conditie, is radiotherapie een goede optie. De standaard is een dosis van 45 Gy gegeven als 20-25 fracties van telkens 2 Gy. De patiënten worden hierbij geïmmobiliseerd aan de hand van een op maat gemaakt plastiek masker (7). 2.2.3.1.1
Acute bijwerkingen
Acute bijwerkingen die gezien kunnen worden bij een gefractioneerde radiotherapiebehandeling zijn: mild tot matig erytheem, gelokaliseerde haaruitval (12;13), otitis externa (13), otitis media (13), tinnitus (14), geur en smaakveranderingen (12;14), hoofdpijn (14) en vermoeidheid (15). Over het algemeen zijn deze bijwerkingen beperkt, goed te verdragen en zelflimiterend bij de meeste patiënten (12).
9
2.2.3.1.2
Laattijdige bijwerkingen
De meest frequent voorkomende laattijdige bijwerking is hypopituitarisme, volgens Minniti et al. (2009) optredend bij 30-60% van de patiënten, tien jaar na de radiotherapiebehandeling. Hypopituitarisme maakt hormoonsubstitutie uiteraard noodzakelijk (7). Men vindt ook een hogere incidentie aan cerebrovasculaire aandoeningen (CVA) terug bij patiënten die behandeld werden met radiotherapie. De bijdrage van radiotherapie hiertoe is echter nog niet helemaal duidelijk (16;17). Het optreden van een CVA bij deze patiënten is hoogst waarschijnlijk multifactorieel van oorzaak: het hypopituitarisme, stralingsschade aan het vaatendotheel, een lokaal effect van de tumor op de vaten en peri-operatieve schade kunnen allemaal bijdragen tot de hogere incidentie aan cerebrovasculaire aandoeningen (18). Een heel belangrijke mogelijke complicatie is de inductie van secundaire tumoren. Vooral wanneer radiotherapie gebruikt wordt ter behandeling van goedaardige tumoren, zoals bij een hypofyseadenoom, is de ongerustheid omtrent stralingsgeïnduceerde tumoren groot. Om te kunnen spreken van een stralingsgeïnduceerde tumor, moet de tumor aan een aantal voorwaarden voldoen (19): -Er moet een bepaald tijdsinterval aanwezig zijn tussen de toediening van de straling en de tumorontwikkeling. -De secundaire tumor moet ontstaan in de bestraalde regio. -Deze nieuwe tumor moet histologisch verschillend zijn van de origineel bestraalde tumor. -Er moet beeldbewijs zijn dat de secundaire tumor nog niet aanwezig was op het moment van de bestraling. -De patiënt mag geen genetische voorbeschiktheid hebben voor het ontwikkelen van kanker. Het risico op het ontwikkelen van een secundaire intracraniële tumor na een gefractioneerde radiotherapiebehandeling op het centraal zenuwstelsel wordt geschat op 1-3% (19;20;21;22). Er is geen bewijs dat radiotherapie bij een hypofyseadenoom een hoger risico op extracraniële tumoren induceert (18). Het risico op hersennecrose ten gevolge van radiotherapie is laag en wordt geschat tussen 0 en 2% (7;23). Optische neuropathie, wat resulteert in visuele achteruitgang, is ook een mogelijke, weinig frequente complicatie. De incidentie hiervan ligt tussen 0,53 en 3% (6;7;18).
2.2.4 Bestraling van gezond weefsel Wanneer men tumoren gaat bestralen is het helaas onvermijdelijk dat ook gezond weefsel wordt mee bestraald. De effecten die als gevolg daarvan kunnen optreden worden onderverdeeld in stochastische en deterministische effecten.
10
2.2.4.1 Deterministische effecten Deterministische effecten zijn effecten waarvan men weet dat ze na een bepaalde drempeldosis aan straling zeker zullen optreden. Men zal uiteraard trachten deze effecten te vermijden. De tolerantiedosis voor een weefsel is de dosis die bij 1-5% van de patiënten complicaties zal geven binnen een periode van vijf jaar. In het kader van het experiment wordt hier wat dieper op ingegaan. Voor de hypofyse bedraagt de tolerantiedosis ongeveer 45 Gy. Eenmaal boven deze dosis, treedt er blijvend functieverlies op. Bij een totale hersenbestraling bedraagt de tolerantiedosis 45 Gy in 5-6 weken, bij een gedeeltelijke bestraling van de hersenen is het 60 Gy in 6-7 weken. Hogere doses kunnen 1 tot 3 jaar na bestraling aanleiding geven tot neurologische symptomen, hersennecrose en infarcten. Dit kan dodelijk zijn. Bestraling van het ruggenmerg kan verlamming veroorzaken. De tolerantiedosis van het ruggenmerg wordt geschat op 47- 50 Gy. Eén van de meest stralingsgevoelige weefsels in het menselijk lichaam is de ooglens. Bij een eenmalige dosis van 2 Gy kan er reeds cataract ontstaan. Deze aandoening kan operatief behandeld worden. De conjunctiva en de cornea kunnen na bestraling acute effecten zoals conjunctivitis en keratitis vertonen. Het netvlies is weinig gevoelig voor bestraling (11).
2.2.4.2 Stochastische effecten Stochastische effecten zijn effecten waarvan de kans op inductie toeneemt met de dosis en waarbij er in principe geen sprake is van een drempeldosis. Hiertoe behoren genetische afwijkingen en maligne tumorinductie. Door veranderingen in het DNA kan ioniserende straling leiden tot genetische afwijkingen en tot maligne tumorinductie. De genetische afwijkingen zijn het gevolg van veranderingen in het DNA van de geslachtscellen, welke tot expressie kunnen komen in het nageslacht, na één of meerdere generaties. Onder genetische afwijkingen verstaat men: het niet innestelen van de bevruchte eicel, het niet tot ontwikkeling komen van de bevruchte eicel, abortus of doodgeboorte van de foetus en de geboorte van kinderen met congenitale afwijkingen. Ook van nature treden echter genetische afwijkingen op. De bijdrage van ioniserende straling tot congenitale afwijkingen is eerder gering ten opzichte van de natuurlijke frequentie van congenitale afwijkingen. Ioniserende straling kan, zoals reeds gezegd, ook aanleiding geven tot maligne tumorinductie. De kans op tumorinductie is afhankelijk van een aantal biologische factoren: -
Type orgaan (borstklierweefsel en schildklierweefsel zijn bijvoorbeeld erg gevoelig voor straling)
11
-
Leeftijd (kinderen zijn gevoeliger dan volwassenen)
-
Geslacht (borstklier- en schildkliertumoren zijn frequenter bij vrouwen dan bij mannen)
-
Hormoonstatus (vrouwen blijken tijdens de puberteit en de zwangerschap gevoeliger te zijn voor borstcarcinomen)
Men moet er rekening mee houden dat tumorinductie veelal een lange latentieperiode kent en dat het terugkoppelen van een tumor aan momenten van blootstelling aan ioniserende straling niet altijd evident is (11).
2.2.5 Fractionering Fractionering houdt in dat men de totale dosis gaat toedienen in verschillende fracties, in plaats van eenmalig een hoge dosis straling toe te dienen. Een typisch voorbeeld van zo een fractioneringschema bestaat uit een dagelijkse fractie van 2 Gy, vijfmaal per week, gedurende zes tot zeven weken. Uiteraard zijn er verschillende schema’s mogelijk. Het resultaat van fractionering is een beter therapeutisch effect. Men wil alle tumorcellen vernietigen en ruimte laten voor herstel van de normale weefsels. Het vernietigen van de tumorcellen wordt bevorderd door Redistributie en Reoxygenatie. De Repair, Repopulatie en Recruitment dragen bij tot herstel van de normale weefsels. Men spreekt van de 5 R’s in de radiotherapie: -Repair: Herstel van DNA-schade tussen opeenvolgende fracties. -Repopulatie: Het vervangen van de gedode cellen door proliferatie van de overlevende cellen. Dit proces verloopt sneller bij normale cellen dan bij tumorcellen. -Recruitment: Het opnieuw in de celcyclus komen van rustende cellen. Dit treedt op bij een groot celverlies in normale weefsels, om te compenseren voor het verlies. -Redistributie: Tijdens bestraling zullen de cellen die in de meest stralingsresistente fase van de celcyclus verkeren, overleven. Na bestraling kunnen zij overgaan in een meer radiosensitieve fase. -Reoxygenatie: Na bestraling kan de zuurstofvoorziening van hypoxische tumorcellen verbeteren. De stralingsgevoeligheid neemt toe. Dit werd eerder reeds aangehaald (11).
2.2.6 Kwaliteitscontrole voor radiotherapie Wanneer patiënten behandeld worden met radiotherapie is het essentieel dat de dosis die wordt toegediend aan de tumor dezelfde dosis is zoals die werd gepland. De blootstelling van gezond weefsel aan ioniserende straling dient zo veel mogelijk beperkt te worden. Dat een behandelingsprocedure correct verloopt is van belang voor de veiligheid van de patiënt.
12
Meldingen van incidenten binnen de radiotherapie kunnen worden gedaan aan het federaal agentschap voor nucleaire controle (FANC). Deze incidenten omvatten bijvoorbeeld het fout positioneren van de patiënt, het toedienen van te hoge dosissen, het toedienen van een behandelplan aan de verkeerde patiënt en dergelijke meer (24). De kwaliteit van de behandeling moet gewaarborgd zijn. Om dit te controleren kan gebruik gemaakt worden van geldosimetrie.
2.3 Geldosimetrie Geldosimeters zijn uniek in het feit dat ze de stralingsdosisdistributie in drie dimensies kunnen weergeven. Dit in tegenstelling tot eendimensionale dosimeters zoals ionisatiekamers of diamand detectors, en tweedimensionale dosimeters zoals film (25). Het is om die reden dat geldosimetrie zo belangrijk is, zeker in situaties waar scherpe dosisgradiënten kunnen voorkomen. Dit is ondermeer het geval bij IMRT. Er zijn vier belangrijke redenen voor het gebruik van 3D geldosimetrie (26): 1) Discrepanties tussen een berekende dosisdistributie en de eigenlijk gegeven dosis door software-falen. 2) Machine-falen, wat aanleiding kan geven tot fout geleverde dosisdistributies. Door middel van 1D of 2D dosimetrie kan dit worden gemist. 3) Het kan informatie leveren omtrent set-up fouten. De gevoeligheid van een bepaalde behandeling voor positioneringsfouten kan onderzocht worden. 4) De mogelijkheid om een volledige behandelingsketen te controleren.
2.3.1 Vereisten waaraan een 3D-dosimeter moet voldoen Een geldosimeter moet voldoen aan een aantal criteria om toe te laten accurate dosismetingen uit te voeren. Zo dient de geldosimeter spatiaal stabiel te zijn. Dit houdt in dat er geen diffusie mag optreden van de ongereageerde monomeren naar bestraalde regio’s of van de reeds gevormde polymeren naar niet bestraalde regio’s. De uitgelezen dosis zou in die gevallen niet correct zijn. Een voorbeeld van een geldosimeter met slechte spatiale stabiliteit is de Fricke-gel. Een tweede vereiste is dat de geldosimeter ook temporeel stabiel is. Men moet weten hoe lang de gel verder blijft reageren na bestraling. Bij PAG geldosimeters blijft de polymerisatie tot 12u na de bestraling voort duren. Dit is van belang in het bepalen van het tijdstip waarop men de geldosimeter zal uitlezen. De dosimeter hoort ook weefselequivalent te zijn. De interacties die optreden tussen de straling en de gel moeten gelijkaardig zijn aan deze die optreden bij de mens onder invloed van straling.
13
Een volgende vereiste is dat de dosimeter zo weinig mogelijk temperatuursafhankelijk is. Als de temperatuur toch een invloed heeft op de polymerisatiereactie, is het belangrijk te weten wat de invloed van temperatuur precies is om hiervoor te kunnen compenseren. Ook energie-onafhankelijkheid is een vereiste. Of er nu gestraald wordt met 6 MV of 25 MV zou geen verschil mogen geven in de uit te lezen dosisdistributie. Als laatste moet de geldosimeter ook dosistempo-onafhankelijk zijn. Naarmate je dieper in het weefsel of de gel gaat neemt het dosistempo af. Bij sommige dosimeters zal dit leiden tot een toename van de polymerisatiereactie wat een diepte-afhankelijke dosisrespons tot gevolg heeft (27).
2.3.2 Verschillende soorten gelsystemen 2.3.2.1 Polymeergel Polymeergeldosimeters bestaan uit stralingsgevoelige chemicaliën die onder invloed van straling gaan polymeriseren. De hoeveelheid gevormde polymeren is evenredig met de lokaal geabsorbeerde dosis (28). Geldosimeters bevatten doorgaans zo’n 90% water. Door straling zullen de watermoleculen dissociëren in reactieve radicalen en ionen, een proces dat gekend is als radiolyse. Deze radicalen -
(OH•, H•, e aq zijn de belangrijkste) initiëren de polymerisatie van de monomeren in de gel. Door propagatie-reacties groeit het polymeer verder aan (27;29). In het huidige experiment werd gebruik gemaakt van een normoxische polyacrylamide gel (nPAG). Deze gel bestaat uit gelatine, acrylamide, N,N’-methyleenbisacrylamide en bis tetrakis (hydroxymethyl) fosfonium sulfaat (THPS). Aanwezigheid van zuurstof in een gel inhibeert het polymerisatie proces door terminatiereacties van de zuurstofmolecules met de stralingsgevormde radicalen. THPS is een antioxidant, welke de vrije zuurstof capteert in een metallo-organisch complex. Tot voor de ontdekking van deze normoxische gels, werd gebruik gemaakt van anoxische of hypoxische geldosimeters, zoals PAG (Bis, AAm, stikstof en gelatine). Deze geldosimeters moeten aangemaakt worden in een zuurstofvrije omgeving. Men kan daarvoor het fantoom ‘spoelen’ met een inert gas zoals stikstof of argon (25).
2.3.2.2 Leucomalachietgroen micelgel Leucomalachietgroen micelgel is een radiochrome transparante gel. Deze gel bevat twee belangrijke radicalaire initiatoren: chloroform en trichlooracetaatzuur. Onder invloed van ioniserende straling worden uit deze initiatoren chloorradicalen gevormd. Deze oxideren het
14
leucomalachietgroen tot zijn chromatische vorm, wat zorgt voor de kleurverandering van de dosimeter. Ook deze gel werd in het experiment gebruikt (30;31).
2.3.2.3 Fricke-gel Bij Fricke-gel wordt gebruik gemaakt van Fe2+ dat door de ioniserende straling omgezet wordt naar Fe3+. De magnetische resonantie contrastparameters T1 en T2 verkorten hierdoor, wat toelaat de gel uit te lezen met MRI. Door het toevoegen van ‘Xylenol orange’ zal men na straling kleurveranderingen induceren in de gel, wat toelaat de gel optisch te scannen. Het grote probleem is dat de geldosimeter niet spatiaal stabiel is, aangezien er diffusie optreedt van de ionen in de bestraalde dosimeter (26).
2.3.2.4 Polyurethaangel PRESAGETM
is
een
transparante
polyurethaan
dosimeter,
waarin
een
radiochrome
kleurverandering waar te nemen is onder invloed van straling. In tegenstelling tot de polymeergels en de Fricke-gel is er bij PRESAGETM geen nood aan een externe container (32;33).
2.3.3 Verschillende uitleesmethoden Beeldvorming van de bestraalde geldosimeters kan gebeuren op verschillende manieren. Men kan hiervoor ultrasone tomografie, X-stralen CT, optische CT of MRI gebruiken. Enkel de laatste twee methoden worden gebruikt in het experiment, het zijn dan ook vooral deze twee methoden die in wat volgt grondiger worden besproken.
2.3.3.1 Ultrasone tomografie Men kan gebruik maken van ultrasone tomografie om geldosimeters uit te lezen. Bij de bestraling van een gel treedt er namelijk een verandering op in densiteit en viscositeit van het materiaal. Dit kan worden gedetecteerd door middel van ultrasone geluidsgolven (34;35).
2.3.3.2 X-stralen CT Het gebruik van X-stralen CT als uitleesmethode is gebaseerd op het feit dat polymerisatie van een gel een verandering in de absorptiecoëfficiënt van X-stralen veroorzaakt. Deze verandering is gerelateerd aan een geassocieerde verandering in massadensiteit. Voor PAG dosimeters verandert het CT-nummer met 1 HU per Gray (36).
15
2.3.3.3 Optische CT Een derde manier van uitlezen is via optische CT. Deze techniek is analoog aan X-stralen CT, maar maakt gebruik van zichtbaar licht in de plaats van X-stralen. In het experiment werd gewerkt met de Optoscan, een systeem dat werd uitgebouwd door de onderzoeksgroep ‘Quantitative MRI in Medicine and Biology’. (Zie figuur 4 en 5). De Optoscan maakt gebruik van een rode He-Ne laser. Dit laserlicht valt in op een klein roterend spiegeltje (galvano spiegeltje). Het spiegeltje zorgt ervoor dat de laserbundel onder verschillende hoeken invalt op de scan-tank. Deze scan-tank bevat twee plano-convexe lenzen. De eerste lens zorgt ervoor dat de laserbundel breekt en parallel, loodrecht op de rotatie-as van de geldosimeter, doorheen de gel wordt gestuurd. De tweede lens zorgt ervoor dat de laserbundel, na het buitentreden uit de geldosimeter, terug gefocusseerd wordt naar één punt, de detector. De geldosimeter wordt geroteerd, zodat uitlezing gebeurt onder verschillende hoeken. Na een volledige 360° rotatie daalt de dosimeter iets dieper in de tank, en wordt opnieuw over 360° uitgelezen. De gemeten lichtintensiteitswaarden worden doorgestuurd naar een computer waar verdere verwerking gebeurt in Matlab (The MathWorks, Inc., Natick, USA). Op die manier wordt een sinogram bekomen van elke snede die na een gefilterde terugprojectie resulteert in een 3D dataset. Opdat de invallende laserstralen geen breking zouden ondervinden aan de rand van een dosimeter bevindt zich in de scan-tank een vloeistof. Deze vloeistof moet een brekingsindex hebben die overeenkomt met die van de geldosimeter. Dit om randartefacten zoveel mogelijk te beperken (33).
Figuur 4. Een foto van de Optoscan. Optische CT-scanner. De rode lijn stelt het pad van het laserlicht voor.
16
Figuur 5. Schematische voorstelling van de Optoscan. De He-Ne laser laat laserlicht invallen op een klein roterend spiegeltje (galvano spiegeltje). Het spiegeltje zorgt ervoor dat de laserbundel onder verschillende hoeken invalt op de scan-tank. Deze scan-tank bevat twee plano-convexe lenzen. De eerste lens zorgt ervoor dat de laserbundel breekt en parallel, loodrecht op de rotatie-as van de geldosimeter, doorheen de gel wordt gestuurd. De tweede lens zorgt ervoor dat de laserbundel, na het buitentreden uit de geldosimeter, terug gefocusseerd wordt naar één punt, de detector. De geldosimeter wordt geroteerd aan de hand van het rotatie plateau, zodat uitlezing gebeurt onder verschillende hoeken. Na een volledige 360° rotatie daalt de dosimeter iets dieper in de tank (lineair plateau), en wordt opnieuw over 360° uitgelezen. Optische CT is gebaseerd op de wet van Beer. Deze beschrijft hoe licht wordt geattenueerd bij passage doorheen een medium. In een uniforme substantie met een lineaire attenuatiecoëfficiënt µ , wordt de lichtintensiteit gemeten door een detector op diepte d gegeven door: (1) !
I (d) = I 0(d).exp("µd) ! Hierbij is I 0 gelijk aan de intrede intensiteit. !
De attenuatie die optreedt bij passage van de laserbundel doorheen de geldosimeter is gerelateerd ! met de stralingsdosis gegeven op de geldosimeter. Aan de hand van gefilterde terugprojectie kunnen 3D-beelden gereconstrueerd worden van µ en, via calibratie, van de dosis. In tegenstelling tot X-stralen CT, waar zowel de bron als de detector roteren rondom het staal, is het bij optische CT het staal zelf dat roteert, terwijl bron en detector vast staan. Deze rotatie gebeurt onder een hoek φ (32).
17
Er wordt een nieuwe ruimte gecreëerd, zijnde de Radon ruimte. Deze heeft twee dimensies, x en φ. x is de coördinaat in het detectievlak. Meerdere projecties over een complete range van x en φ worden in de Radon ruimte weergegeven als een sinogram (32). (Zie figuur 6).
Figuur 6. Deze figuur toont de relatie tussen de verworven profielen en de sinogrammen in de Radon ruimte (32). Het sinogram wordt vervolgens uitgesmeerd onder een hoek φ. Dit is terugprojectie. Waar meerdere terugprojecties kruisen, wordt er een beeld gevormd. (Zie figuur 7). Dit beeld zal wazig zijn en dus wordt er wiskundig een filter toegepast. Vandaar de gefilterde terugprojectie (32).
18
Waar meerdere terugprojecties kruisen wordt een beeld opgebouwd
Figuur 7. Deze figuur geeft weer hoe terugprojectie van een sinogram gebeurt. Daar waar meerdere terugprojecties kruisen wordt een beeld gevormd (32). Belangrijke oorzaken van artefacten zijn de reflectie en refractie van licht aan de wand van de dosimeter. Luchtbelletjes in de dosimeter, vuiltjes, of krasjes op de scan-tank zijn oorzaken van ringartefacten. Door scans te nemen voor en na de bestraling kunnen artefacten door krasjes of vuiltjes in de scan-tank geëlimineerd worden (32).
2.3.3.4 MRI Ook magnetische resonantie beeldvorming (MRI) kan worden gehanteerd om de geldosimeters uit te lezen. Aangezien de fysische interacties bij MRI ingrijpen op de atoomkernen, dient men zich van de kwantummechanica te bedienen om dit adequaat te beschrijven. Dit valt echter buiten het kader van dit werk. Om deze reden wordt de fysica van MRI hier beschreven via een klassiek, Newtoniaans model. Weefsels bestaan uit moleculen, moleculen bestaan uit atomen, en een atoom bestaat uit een kern met elektronen er rond. De kern bevat protonen en neutronen. Een proton is een positief geladen deeltje dat om zijn eigen as draait. Dit heet de protonspin. Hierdoor bezitten protonen allemaal een magnetisch dipoolmoment. Wanneer protonen in een magnetisch veld komen, zoals het geval is bij een MRI, richten ze zich na enige tijd volgens dat magnetisch veld. Het proton voert daarbij een precessiebeweging uit rond de as van het magnetisch veld. (Zie figuur 8). Iets meer dan de helft van de protonen richt zich parallel aan het magnetisch
19
veld, de rest richt zich antiparallel. Wanneer men een lichaam in de MRI-scanner brengt, heeft de nettomagnetisatie van het lichaam dezelfde richting als het hoofdmagnetisch veld van de MRIscanner. Dit is de longitudinale magnetisatie (37).
Figuur 8. Deze figuur toont aan hoe protonen zich gedragen in afwezigheid of aanwezigheid van een uitwendig magnetisch veld. Wanneer protonen in een magnetisch veld komen, voeren ze een precessiebeweging uit rond de as van dat magnetisch veld (38). Wanneer er nu een radiogolf wordt uitgezonden die een frequentie heeft gelijk aan de precessiefrequentie van de protonspins kan de energie van die radiogolf opgenomen worden door de protonspins. De netto longitudinale magnetisatie neemt af, omdat enkele parallel gerichte protonspins een antiparallelle richting gaan aannemen. De protonen gaan door de radiogolf ook een precessiebeweging in fase uitvoeren met als gevolg het ontstaan van een transversale magnetisatie (37). Na het stopzetten van de radiopuls zullen de omgeklapte protonen terugkeren naar de parallelle richting, waardoor de longitudinale magnetisatie weer toeneemt naar de oorspronkelijke waarde van vòòr het insturen van de radiogolf. Dit is de longitudinale relaxatie of T1-relaxatie. De energie die de geëxciteerde protonen opgenomen hadden, wordt hierbij afgestaan aan de omgeving. De snelheid waarmee dit gebeurt, bepaalt de snelheid van de relaxatie, dit is weefselafhankelijk. De T1-relaxatietijd is de tijd waarin 63% van de oorspronkelijke longitudinale magnetisatie weer is opgebouwd (37). (Zie figuur 9).
20
Figuur 9. De longitudinale relaxatie of T1-relaxatie (38). Ook zullen de protonen na het stopzetten van de radiopuls opnieuw gaan defaseren. Dit wil zeggen dat sommige protonen sneller precesseren en andere langzamer. Dit is deels te verklaren door het feit dat het magnetisch veld in de MRI-scanner nooit helemaal homogeen is. Maar de precessiefrequentie wordt ook beïnvloed door naburige atoomkernen (spin-spin-interacties). Dit hangt af van hoe de protonen gebonden zijn en is dus een weefseleigenschap. Door de defasering verdwijnt de transversale magnetisatie. Er wordt gesproken van de T2-relaxatie wanneer men louter rekening houdt met de spin-spin-interacties. Als men ook de veldinhomogeniteiten in rekening brengt spreekt men van een T2*-relaxatie. De T2- relaxatietijd is de tijd waarin 37% van de transversale magnetisatie nog aanwezig is op het ogenblik dat een spin-echo gecreëerd wordt (37). (Zie figuur 10).
Figuur 10. Defasering van de protonen. De T2relaxatie (38). Zowel de T1 als T2- relaxatietijd zijn dus weefselafhankelijk. Water heeft een lange T1 en een lange T2. Vet heeft een korte T1 en een korte T2. Wanneer men een 90°-puls instuurt verdwijnt de longitudinale magnetisatie en bekomt men een transversale magnetisatie. De netto-magnetisatievector wordt 90° gedraaid. De transversale vector draait rond in het xy-vlak, wat elektrische stroom induceert (37). (Zie figuur 11).
21
Figuur 11. Deze figuur toont aan hoe de longitudinale magnetisatie M door het insturen van een 90°-puls wordt omgezet naar een transversale magnetisatie. Deze draait rond in het transversaal vlak xy (38). Door middel van een antenne wordt het signaal opgevangen. De intensiteit van het signaal is afhankelijk van de grootte van de transversale vector, maximaal dus bij een 90°-puls. Bij kleinere of grotere hoeken neemt het signaal af. Direct na het uitsturen van de 90°-puls is het signaal dan ook het sterkst. Tijdens de relaxatie wordt de transversale vector kleiner en het signaal hierdoor minder sterk. Dit signaal noemt men het FID-signaal, wat staat voor free induction decay. Wanneer men een 180°-puls geeft na de 90°-puls, worden alle protonspins 180° gedraaid. Er treedt refasering op, de protonen gaan opnieuw in fase bewegen. Door deze 180°-puls neemt de signaalintensiteit terug toe. Men krijgt een echo van het signaal. De tijd die verloopt tussen de 90°puls en het meten van de spin-echo, is de echotijd (TE). De tijd die verloopt tussen twee exciterende pulsen noemt men de repetitietijd (TR). De 180°-puls wordt precies halverwege de 90°-puls en de echo gegeven (TE/2). Er kunnen meerdere 180°-pulsen worden gegeven waarna er telkens opnieuw een piek ontstaat in signaalintensiteit. De opeenvolgende signalen zullen echter afnemen in sterkte door energieuitwisseling tussen de protonen. Bij een korte repetitietijd zal de longitudinale magnetisatie bij weefsels met een lange T1 nog niet volledig terug opgebouwd zijn wanneer de volgende radiopuls wordt ingezonden. De transversale magnetisatievector zal hierdoor ook kleiner zijn en het signaal dat uitgezonden wordt bijgevolg ook. Bij een korte repetitietijd neemt de signaalintensiteit af, maar neemt het T1-contrast toe.
22
Bij een korte repetitietijd en korte echotijd spreekt men van een T1-gewogen beeld. (Zie figuur 12a). Vet is hierop wit, water is hierop zwart. Bij een lange echotijd neemt de signaalintensiteit af, maar neemt het T2-contrast toe. Bij een lange repetitietijd en lange echotijd spreekt men van een T2-gewogen beeld. (Zie figuur 12b). Vet is hierop grijs en water is hierop wit (37).
(a)
(b)
Figuur 12. Een T1-gewogen beeld van de hersenen (a). En een T2-gewogen beeld (b). Bemerk dat de ventrikels (vochtbevattende structuren in de hersenen) op een T1-gewogen beeld zwart aankleuren, en op een T2-gewogen beeld wit aankleuren (38).
23
3 Methodologie 3.1 Literatuur Er werd gebruik gemaakt van boeken ter verduidelijking. Deze boeken werden gevonden op de bibliotheek van de dienst Radiotherapie op het UZ Gent. Ook cursussen uit de eerste 4 jaar geneeskunde, Universiteit Gent, werden benut. Artikels werden gevonden via Pubmed. Volgende zoektermen werden daarbij gehanteerd: ‘radiotherapy pituitary adenomas toxicity’ en ‘polymer gel dosimetry IMRT’. Ook werd gebruik gemaakt van het kader ‘Related citations’. Via Google werd een doctoraat omtrent radiotherapie bij hypofyseadenomen teruggevonden. Daarbij werd ‘radiotherapie hypofyseadenoom’ ingegeven als zoekterm.
3.2 Experiment 3.2.1 Aanmaak van een 3D dosimetrie fantoom Het fantoom dat in dit experiment gebruikt werd is gebaseerd op het Rando-Alderson-fantoom (Alderson Research Laboratories, Stamford, CT). Uit silicone werd een afgietsel van een half hoofd vervaardigd op basis van het Rando-fantoom. Dit afgietsel, of mal, rustte in een houder uit glasvezel en PVC. In deze mal werd een epoxyhars gegoten dat verdikt werd met glazen microsfeertjes. Deze materie vormt de buitenzijde van ons fantoom. De twee halve hoofden werden via epoxyhars aan elkaar verlijmd. (Zie figuur 13). Er werd vanuit caudaal een PVC-buis geplaatst centraal in het hoofd. Het is in deze PVC-buis dat de glazen flessen met stralingsgevoelige gel passen, ze werden dan ook op maat gemaakt. De glazen flessen bevatten aan de buitenkant één bolletje, dit werd uitgesneden in de PVC-buis, zodat de flessen maar op één manier in de PVC-houder konden worden geschoven. Aan de binnenkant bevatten de glazen flessen ook een glazen staafje. Dit vormde een oriëntatiepunt wat toeliet de dataset van de planning en de dataset van MRI correct op elkaar te positioneren. De rest van het hoofd werd gevuld met gelatine-gel. Een bijpassend thermoplastisch masker werd gemaakt om het hoofd te fixeren tijdens de CT-scan en de bestraling. Dit is ook het geval bij een echte patiënt om positioneringsonnauwkeurigheden zoveel mogelijk te beperken. Verder werden ook twee hoofdsteunen gemaakt die eveneens de bedoeling hadden het hoofd te fixeren. (Zie figuur 14).
24
(a)
(b)
Figuur 13 . Op foto (a) is de houder uit glasvezel en PVC te zien waarin de siliconen mal past. Daarnaast is de uitgeharde epoxyhars in de vorm van een hoofd zichtbaar. Figuur (b) is een schematische weergave van de glazen fles waarop het glazen bolletje en glazen staafje zijn aangetoond.
Figuur 14. Op de figuur is het fantoom met thermoplastisch masker te zien. De glazen fles werd in de PVC-buis bevestigd en dit alles werd ondersteund door twee hoofdsteunen.
25
3.2.2 CT-scan van een 3D dosimetrie fantoom De glazen fles werd gevuld met gelatine en in het fantoom geplaatst. Het geheel werd gescand met een CT-scanner van het merk Toshiba, model Aquilion (Large Bore). Tijdens het scannen werd het hoofd gefixeerd door middel van het op maat gemaakte masker. Het isocentrum werd met behulp van laserlijnen afgetekend op het masker. Een helicale CT-scan werd opgemeten met een resolutie van 0,512 x 0,512 x 1 mm3, een piekenergie van 135 KVp en een exposure van 300 mAs. De matrixgrootte bedroeg 512 x 512 x 362 en de focale spotgrootte 1,6 mm. De CT-beelden werden doorgestuurd naar de afdeling radiotherapie. Op basis van de CT-beelden is
de
elektronendichtheid
gekend.
Dit
is
van
belang
voor
de
planning
van
de
radiotherapiebehandeling die gebruik maakt van de elektronendichtheid om de interactie van stralenbundels met het lichaam te berekenen.
3.2.3 Planning van de behandeling De planning van de behandeling werd geoptimaliseerd door middel van het software programma Eclipse (External Beam Planning 8.9.09). Dit programma bevat vijf tabbladen die de verschillende stappen van het planningsproces voorstellen. Het eerste tabblad is ‘Selection’. Hierbij werd de CT dataset ingeladen. Het tweede tabblad is ‘Registration’. Dit laat coregistratie met andere beeldvormingsmodaliteiten toe. In dit geval was dit niet van toepassing. Tabblad 3 is ‘Contouring’. In deze stap werden de tumor en kritische structuren op de CT-beelden ingetekend. De huid werd automatisch ingetekend door het software programma. Hersenen en kritische structuren zoals de ogen, de ooglenzen, de oogzenuwen, het optisch chiasma, de hersenstam en het ruggenmerg werden ingetekend op basis van een sectionele atlas. Per snede werden de onderliggende verhoudingen van de verschillende organen bekeken en zo correct mogelijk ingetekend. De ogen, de ooglenzen, de oogzenuwen, het optisch chiasma, de hersenstam en het ruggenmerg zijn structuren waarop de stralingsdosis zoveel mogelijk beperkt dient te worden, het zijn ‘organs at risk’. Als tumor werd er gekozen voor een hypofyseadenoom, dit omdat er nood was aan een centraal gelegen tumor wegens de positie van de glazen fles in het fantoom. De tumor zelf is het clinical target volume (CTV). Door een isotrope expansie van 0,3 cm van het CTV bekomt men het planned target volume (PTV). Er bleek hierbij een overlapping te zijn tussen het PTV en het optisch chiasma. Omwille daarvan werd ook een PTV_optim ingetekend. Dit omvat het PTV, waarbij de overlapping met het optisch chiasma werd verwijderd.
26
(c)
(a)
(b)
(d)
Figuur 15. 3D-reconstructie van het fantoom met de ingetekende structuren d.m.v. Eclipse. De paarse structuur is het hypofyseadenoom (= CTV), groen is het optisch chiasma (c,d). De blauwe structuur rondom het hypofyseadenoom is het PTV_Optim. Dit komt overeen met het PTV, maar dan zonder de overlapping met optisch chiasma. Het vierde tabblad is ‘Field Setup’. Dit omvat de eigenlijke planning. Deze werd uitgevoerd in samenwerking met prof. dr. Tom Boterberg, radiotherapeut-oncoloog van het Universitair Ziekenhuis Gent. Er werd gekozen voor een IMRT behandeling met ‘sliding window’. ‘Sliding window’ houdt in dat de leafs van de Multileaf collimator (MLC) verschuiven tijdens de bestraling en niet tussen de bestralingen in zoals bij ‘step and shoot’. De behandeling omvat zes bundels, waarvan vijf coplanaire bundels. Als behandelingsisocentrum werd gekozen voor het isocentrum van de CT. Als doelvolume werd gekozen voor het PTV_optim (het PTV – optisch chiasma). Tabel 1 en figuur 16 geven een overzicht van de planning.
27
Bundel
1
2
3
4
5
6
Energie
6 MV
6 MV
6 MV
6 MV
6 MV
6 MV
Gantry rotatie
357°
72°
133°
220°
288°
310°
Tafel rotatie
0°
0°
0°
0°
0°
270°
Collimater rotatie
30°
30°
30°
30°
30°
30°
492 MU
486 MU
499 MU
542 MU
496 MU
489 MU
2,5 Gy
2,5 Gy
2,5 Gy
2,5 Gy
2,5 Gy
2,5 Gy
Aantal monitor units per fractie Dosis per fractie
Tabel 1. De tabel geeft de karakteristieken weer van de 6 stralingsbundels.
(a)
(b)
Figuur 16. De figuur (a) toont de richting van de vijf coplanaire bundels. De figuur (b) toont de geplande dosisverdeling. De kleur geeft weer hoeveel procent van de totale dosis het betreffende gebied zal krijgen. De dosis die werd gepland is niet klinisch relevant. Het gaat hier om een totale dosis van 15 Gy per fractie, in tegenstelling tot de klinische 2 Gy per fractie. Omwille van het bruikbare dosisbereik van de dosimeter werd dit echter zo ingepland. Binnen ‘Field Setup’ werd ook aan optimalisatie gedaan van de planning. Er werd gebruik gemaakt van Rim’s (randen) en Sur (afkorting van surrounding, het omliggende deel). Twee Rim’s werden ingesteld: één door middel van een isotrope expansie van 0,5 cm van het PTV_optim, van 0,3 cm breed. Een ander door middel van een isotrope expansie van 0,8 cm van het PTV_optim, van 0,8 cm breed. De Sur omvat dan alles wat gelegen is buiten deze Rim’s. Er werden beperkingen
28
opgelegd voor de verschillende organen en de Rim’s en Sur. Dit wordt weergegeven in tabel 2. Door het aanmaken van twee Rim’s en een Sur en het opleggen van daaraan gekoppelde beperkingen kon het dosisverval geduwd worden in een gewenste richting. Volume van het
Orgaan
Beperking
Hersenen
Upper
0%
15,67 Gy
Linkeroog
Upper
0%
2,25 Gy
Rechteroog
Upper
0%
2,25 Gy
Linkerooglens
Upper
0%
0,50 Gy
Rechterooglens
Upper
0%
0,50 Gy
Optisch chiasma
Upper
5%
15,00 Gy
Linkeroogzenuw
Upper
0%
13,50 Gy
Rechteroogzenuw
Upper
0%
13,50 Gy
PTV_optim
Upper
0%
15,67 Gy
Upper
50%
15,00 Gy
Upper
5%
15,13 Gy
Lower
95%
14,98 Gy
Lower
100%
14,97 Gy
Lower
50%
15,00 Gy
Lower
90%
14,83 Gy
Rim 1
Upper
0%
10,00 Gy
Rim 2
Upper
0%
7,33 Gy
Sur
Upper
0%
4,00 Gy
orgaan
Dosis
Tabel 2. Weergave van de optimalisatie van de planning. De beperkingen zijn ofwel ‘upper constraints’ of ‘lower constraints’. Bij een ‘upper constraint’ mag maximum x% van het totale volume van het orgaan maximum x Gy dosis ontvangen. Bij een ‘lower constraint’ moet minimum x% van het totale volume van het orgaan minimum x Gy dosis ontvangen. Volgens de ICRU-normen (International Commission on Radiation Units) moet de dosis die het doelvolume krijgt tussen de 95% en 107% bedragen. Omwille van de nabijheid van het optisch chiasma, een kritisch orgaan waarin we de dosis zo laag mogelijk willen houden, bleek dit geen evidentie. Er werd gekozen voor een lichte onderdosage in het PTV_optim, dit om het optisch chiasma te sparen. Wat betreft de andere kritische organen was er geen probleem om de maximum toelaatbare dosis niet te overschrijden. Dosissen in de planning werden berekend met het AAA_8908 algoritme.
29
Het laatste tabblad is ‘Plan Evaluation’. In dit tabblad is er de mogelijkheid om dosis-volume histograms (DVH’s) van de planning te berekenen. Een DVH is een manier om dosisdistributies grafisch in twee dimensies weer te geven. Op de x-as wordt de dosis weergegeven, op de y-as het volume. Het DVH geeft zo het procentueel volume weer van de betrokken structuur dat minstens de op de x-as uitgezette dosis ontvangt.
3.2.4 Aanmaak van de gel Het experiment werd uitgevoerd met twee verschillende soorten gels. Een polymeergel en een leucomalachietgroen micelgel. De polymeergel wordt uitgelezen met een MRI-scanner. De micelgel met een optische CT-scanner. Van beide gels werd 3 liter aangemaakt.
3.2.4.1 Aanmaak van de polymeergel normoxische polyacrylamide gel (nPAG): Ingrediënten Gelatine (Type A, 300 Bloom, Sigma Aldrich)
6%
Acrylamide (Sigma Aldrich)
2,5%
N,N’-methyleenbisacrylamide (Sigma Aldrich)
2,5%
Bis tetrakis (hydroxymethyl) fosfonium sulfaat (=THPS) (Sigma Aldrich)
5 mM
Water
89%
Tabel 3. Deze tabel geeft de samenstelling van de polymeergel weer. De voorgestelde percentages zijn gewichtspercentages.
De helft van het volume water werd gebruikt om de gelatine in op te lossen. Dit werd vervolgens opgewarmd tot 45°C. De andere helft van het volume water werd gebruikt om de acrylamide en N,N’-methyleenbisacrylamide in op te lossen. Dit mengsel werd opgewarmd tot 50°C. Beide oplossingen werden vervolgens afgekoeld tot 40°C, waarna ze werden samengevoegd en verder afgekoeld tot 35°C. Als laatste werd THPS toegevoegd. De vloeibare gel werd tenslotte verdeeld over de glazen fles en 20 proefbuisjes. Alle recipiënten werden in een waterbad van 30°C gestoken, zodat het afkoelingstraject tijdens de gelatie van de proefbuisjes en de fles gelijkmatig verliep.
30
3.2.4.2 Aanmaak van de leucomalachietgroen micelgel Ingrediënten: Leucomalachietgroen (=LMG) (Sigma-Aldrich)
0,37 mM
Sodium dodecyl sulfaat (=SDS) (Sigma-Aldrich)
50 mM
Chloroform (Sigma-Aldrich)
80 mM
Trichlooracetaat (Sigma-Aldrich)
5 mM
Gelatine (Type A, Sigma-Aldrich, Bloom 300) Water
6% 91,5%
Tabel 4. Deze tabel geeft de samenstelling van de leucomalachietgroen micelgel weer. De voorgestelde percentages zijn gewichtspercentages.
40% van het totaal volume water werd gebruikt om de gelatine in op te lossen. Dit werd vervolgens opgewarmd tot 45°C. De rest van het water werd gebruikt om het SDS en trichlooracetaat in op te lossen. Dit werd gedaan op kamertemperatuur. Het chloroform werd gebruikt om het LMG in op te lossen. Deze oplossing werd vervolgens voorzichtig toegevoegd aan de water-SDS-trichlooracetaat-oplossing. Dit alles werd afgedekt om verdamping van het chloroform te voorkomen, terwijl er gedurende vijf minuten geroerd werd. De oplossing werd, met behulp van aluminiumfolie, eveneens afgeschermd van licht om fotochemisch geïnduceerde reacties zoveel mogelijk te vermijden. Deze volledige oplossing werd vervolgens toegevoegd aan de gelatine-wateroplossing nadat deze een temperatuur van 40°C had bereikt. Dit alles werd dan gedurende 30 minuten geroerd waarna de oplossing werd verdeeld over de glazen fles en 20 cuvetjes (31).
3.2.5 Bestraling van de gel met de lineaire versneller De planning werd uitgevoerd met de Varian Clinac, model 2300IX. Deze lineaire versneller is operationeel sinds januari 2010 op het UZ Gent. (Zie figuur 17). De flessen met gel werden gepositioneerd in het hoofdfantoom. Het glasbolletje op de wand van de fles en de uitsparing in de PVC-buis vormen een sleutel-slot systeem waardoor dit slechts op één manier mogelijk was. Door middel van het thermoplastisch masker werd het hoofdfantoom gefixeerd op de behandelingstafel. De positioneringslijnen op het thermoplastisch masker lieten toe het fantoom correct te positioneren. De polymeergel kreeg één fractie van 15 Gy toegediend, de micelgel 2 fracties van 15 Gy. Nadien werden 20 proefbuisjes met polymeergel en 20 cuvetjes met micelgel bestraald. Dit gebeurde aan de hand van een 10 x 10 cm2 veld waarbij de proefbuisjes en cuvetjes 10 cm onder het waterniveau werden geplaatst. Op die manier komt 1 MU (motoreenheid) overeen met 1 cGy.
31
Gekende dosissen konden op deze wijze worden toegediend aan de proefbuisjes en cuvetjes. Aan de 20 proefbuisjes werden dosissen gegeven gaande van 0 tot 20 Gy, telkens in stappen van 1 Gy. Enkel een dosis van 9 Gy werd niet gegeven. Aan de 20 cuvetjes werden dosissen gegeven gaande van 0 tot 38 Gy, telkens in stappen van 2 Gy.
Figuur 17. De lineaire versneller. Het fantoom ligt gepositioneerd volgens het isocentrum wat te zien is met de groene laserlijnen.
3.2.6 Beeldvorming Na het bestralen werden de flessen uitgelezen. De fles gevuld met leucomalachietgroen micelgel werd uitgelezen met behulp van een optische CT-scanner. De bestraalde cuvetjes werden één voor één in de spectrometer geplaatst. De fles gevuld met polymeergel werd simultaan met de bestraalde proefbuisjes gescand door middel van MRI. Tabel 5 geeft de gehanteerde parameters weer voor MRI en optische CT. Uitlezen van de gel door middel van MRI is tweemaal gebeurd. Meting 1 vond plaats zo’n 40 uur na bestraling van de gel. Meting 2 vond een week later plaats.
32
Parameters MRI Echotijd:
Parameters optische CT 40 ms
Rotatiebereik
360°
Repetitietijd:
10 000 ms
Rotationele resolutie
1,8°
Field of view:
192 mm
Resolutie in het vlak
0,2 mm
Snededikte:
2 mm
Aantal sneden
50
Contrast:
32
Matrixgrootte:
192 x 192 pixels
Bandbreedte:
130 Hz/pixel
Averages:
Resolutie in de hoogte
2 mm
Field of view in de hoogte
7 cm
4
Tabel 5. De tabel geeft de gehanteerde parameters bij MRI en optische CT weer.
33
4 Resultaten 4.1 Polymeergel – MRI De MRI-data werden verwerkt via Matlab software.
4.1.1 Calibratie-curve en dosisdistributie De proefbuisjes, welke bestraald werden met een gekende dosis, worden gebruikt om de gemeten R2-waarden naar dosis te calibreren. De dosiswaarden worden uitgezet ten opzichte van de opgemeten R2-waarden en een mono-exponentiële fit wordt uitgevoerd met volgende vergelijking: (2)
R2 = a.exp("bD) + c D is hierbij de dosis.
! hand van de verkregen fit parameters a , b en c kunnen de opgemeten R2-waarden in de Aan de !
fles gecalibreerd worden naar dosiswaarden. ! ! ! Het glazen staafje in de fles (zie Methodologie) maakt het mogelijk de geplande dosisdistributie te ‘matchen’ met de gemeten MRI-dosisdistributie. Door middel van het glazen staafje kunnen beide dosisdistributies op elkaar worden gelegd en worden vergeleken. Bij het bepalen van een ‘Region of Interest’ (ROI) in het isocentrum blijkt er een uitgesproken verschil in dosis te zijn tussen de geplande dosisdistributie en de gemeten dosisdistributie. Het verschil bedraagt 2,0162 Gy (13,513%) bij meting 1 en 1,0559 Gy (7,077%) bij meting 2. Dit toont aan dat het gebruik van de polymeergeldosimeter als een absolute dosimeter in dit geval uitgesloten is. Om de dosimeter als een relatieve dosimeter te gebruiken, wordt een nieuwe calibratie-curve berekend op basis van de volgende methode: In de gemeten dosisdistributie worden twee ROI’s genomen in een willekeurige snede nabij het isocentrum. Eén ROI in een homogene lage dosisregio, de ander in een homogene hoge dosisregio. De overeenkomstige R2-waarden worden berekend en deze worden vervolgens gekoppeld aan de geplande dosis in dezelfde ROI. Uit vergelijking (2) blijft b bewaard als vormfactor van de monoexponentiële fit. Aan de hand van volgende formules worden a en c herberekend: a2 =
!
R2, 2 " R2,1 exp("b1D 2) " exp("b1D1)
! !
!
(3)
34
(4)
c 2 = R2,1 " a 2.exp("b1D1)
a 2 en c 2 zijn de ongekende variabelen voor de nieuwe vergelijking (2). R2,1 en R2, 2 zijn de R2waarden ! overeenkomstig met respectievelijk de lage dosisregio en de hoge dosisregio. D1 en D2 !
!
zijn de geplande dosiswaarden overeenkomstig met de R2-waarden. ! ! Figuur 18 geeft de calibratie-curves weer. Figuur 19 geeft de dosisdistributies berekend op basis van de nieuwe calibratie-curves weer.
!
!
Figuur 18. Calibratie-curves. De blauwe curve in volle lijn is de oorspronkelijke calibratiecurve van de eerste meting. De rode curve in volle lijn is de oorspronkelijke calibratie-curve van de tweede meting. Deze curves worden bekomen aan de hand van de proefbuisjes, welke met een gekende dosis bestraald werden. De foutvlaggen geven de standaardafwijking weer in het proefbuisje ten opzichte van de gemiddelde R2-waarde. Meting 1: R2 = "1,982.exp("0,0329D) + 3,264 Meting 2: R2 = "2,507.exp("0,0252D) + 3,866 De gestreepte lijnen geven voor beide metingen de herschaalde calibratie-curve weer. Deze ! wordt bekomen door in de gemeten dosisdistributie twee ROI’s te nemen. Eén in een ! homogene lage dosisregio, de ander in een homogene hoge dosisregio. De overeenkomstige R2waarden worden berekend en deze worden vervolgens gekoppeld aan de geplande dosis in dezelfde ROI. Meting 1: R2 = "2,214.exp("0,0329D) + 3,478 Meting 2: R2 = "2,674.exp("0,0252D) + 4,015 ! !
35
Planning
Meting 1
Meting 2
(a)
(b)
(c)
Figuur 19. De figuur geeft de verschillende dosisdistributies weer. (a) is de dosisdistributie zoals die gepland werd met Eclipse. (b) en (c) zijn de dosisdistributies zoals die berekend werden aan de hand van de herschaalde calibratie-curves voor respectievelijk meting 1 en meting 2. De voorgestelde sneden zijn telkens gesitueerd ter hoogte van het isocentrum. De huid zoals die werd ingetekend door de software is mee opgenomen, alsook de hersenen, de ogen met ooglenzen, oogzenuwen, en het optisch chiasma. De oranje lijn, centraal gelegen, stelt het PTV voor.
4.1.2 Verschilmap en profiel Een verschilmap geeft het verschil in dosis weer tussen de geplande dosisdistributie en de geschaalde MRI-dosisdistributie. Figuur 20 is het resultaat van het verschil tussen de geplande dosisdistributie en de MRI-dosisdistributie. Een positief verschil duidt op een hogere dosis in de geplande dosisdistribrutie. Het dosisverschil wordt hier weergegeven als een percentage ten opzichte van de isocentrumdosis van 14,92 Gy. Er wordt ook nagegaan hoeveel procent van de pixels in de verschilmappen een dosisverschil van respectievelijk meer dan 15%, 10%, 5% en 3% vertonen. (Zie tabel 6). De craniocaudale profielen geven grafisch het verschil in dosis weer tussen de geplande dosisdistributie en de geschaalde MRI-dosisdistributie. De x-as geeft hierbij de afstand weer. Oplopende x-waarden komen overeen met meer craniaal gelegen sneden in het hoofd. Dit profiel geeft het verloop weer van 1 pixel, in het PTV gelegen, in craniocaudale richting. De ventrodorsale profielen geven eveneens het dosisverschil weer tussen de geplande dosisdistributie en de geschaalde MRI-dosisdistributie. Het profiel werd genomen ter hoogte van de snede waar ook de twee ROI’s werden genomen om de nieuwe calibratie-curves te vormen. Op de x-as wordt de afstand tot de voorrand van de fles weergegeven. (Zie figuur 21).
36
Meting 1
Meting 2
Figuur 20. Verschilmappen van meting 1 en meting 2. Het gaat hier telkens om de geschaalde MRIdosisdistributie die wordt afgetrokken van de geplande dosisdistributie. Drie opeenvolgende sneden worden getoond, waarvan de middelste ter hoogte van het isocentrum is. De huid zoals die werd ingetekend door de software is mee opgenomen, alsook de hersenen, de ogen met ooglenzen, oogzenuwen, en het optisch chiasma. De oranje lijn, centraal gelegen, stelt het PTV voor. De kleurenschaal is uitgedrukt in procent ten opzichte van de isocentrumdosis van 14,92 Gy.
Absoluut verschil tussen beide dosisdistributies.
Percentage pixels dat hieraan voldoet. Meting 1
Meting 2
>15%
0,3633%
0,2817%
>10%
0,7960%
0,5690%
>5%
4,8596%
3,3146%
>3%
14,4624%
12,1215%
Tabel 6. De tabel geeft weer voor hoeveel procent van de pixels er een dosisverschil is van respectievelijk meer dan 15%, 10%, 5% of 3%.
37
Meting 1
Meting 2
Figuur 21. Zowel voor meting 1 als voor meting 2 worden de craniocaudale en ventrodorsale profielen weergegeven. Op de x-as wordt de afstand weergegeven. In geval van de craniocaudale profielen komen oplopende x-waarden overeen met meer craniaal gelegen sneden in het hoofd. Dit profiel geeft het verloop weer van 1 pixel, in het PTV gelegen, in craniocaudale richting. In geval van de ventrodorsale profielen komen toenemende x-waarden overeen met een toename van de afstand tot de voorrand van de fles. De zwarte lijn geeft telkens de geplande dosis weer. De rode lijn geeft de gemeten dosis weer.
4.1.3 Gammamap Om de performantie van de dosimeter in kaart te brengen wordt een gammamap berekend. Verschillende aanvaardbaarheidscriteria kunnen hierbij worden gebruikt. (Zie figuur 22). Tabel 7 geeft weer hoeveel procent van de pixels falen (i.e. gammawaarde groter dan 1), afhankelijk van de gekozen aanvaardbaarheidscriteria. Dit zowel voor meting 1 als voor meting 2. Er kan ook worden nagegaan wat de gemiddelde en mediane gammawaarden zijn voor de verschillende aanvaardbaarheidscriteria voor beide metingen. Figuur 23 geeft dit weer.
38
Meting 1 3% - 3 mm
5% - 3 mm
Meting 2 3% - 3 mm
5% - 3 mm
Figuur 22. Gammamappen van meting 1 en meting 2. De gammamappen werden berekend op basis van geschaalde dosisdistributies. De voorgestelde snede is telkens ter hoogte van het isocentrum. De huid zoals die werd ingetekend door de software is mee opgenomen, alsook de hersenen, de ogen met ooglenzen, oogzenuwen, en het optisch chiasma. De oranje lijn, centraal gelegen, stelt het PTV voor. Bemerk de afname van falende pixels bij minder streng ingestelde aanvaardbaarheidscriteria van 3% - 3 mm naar 5%- 3 mm.
Aanvaardbaarheidscriteria
Percentage pixels die falen. Meting 1
Meting 2
3% - 3 mm
3,36%
3,43%
4% - 4 mm
0,9518%
0,6555%
5% - 5 mm
0,1346%
0,1563%
5% - 3 mm
0,5006%
0,2186%
Tabel 7. De tabel geeft weer hoeveel procent van de pixels falen (i.e. gammawaarde groter dan 1), afhankelijk van de vooropgestelde aanvaardbaarheidscriteria.
39
Meting 1 3% - 3 mm
5% - 3 mm
Gemiddelde
Mediaan
Standaardafwijking
Gemiddelde
Mediaan
Standaardafwijking
0,3899
0,3438
0,2761
0,2662
0,2171
0,2008
Meting 2 3% - 3 mm
5% - 3 mm
Gemiddelde
Mediaan
Standaardafwijking
Gemiddelde
Mediaan
Standaardafwijking
0,3981
0,3600
0,2653
0,2681
0,2347
0,1897
Figuur 23. De tabel geeft de gemiddelde en mediane gammawaarden weer voor meting 1 en 2 voor aanvaardbaarheidscriteria 3% - 3 mm en 5% - 3 mm. Ook de standaardafwijkingen worden meegegeven. De figuren tonen telkens het bijhorend histogram. Hierop is de verdeling van de gammawaarden te zien.
40
4.1.4 Dosis-volume histogram Op basis van de geplande en opgemeten dosisdistributies worden dosis-volume histograms (DVH’s) berekend. Figuur 24 toont de verschillende DVH’s. De dosis zoals die hier is weergegeven op de x-as is een klinisch relevante dosis voor de behandeling van een hypofyseadenoom.
Figuur 24. Dosis-volume histograms (DVH’s) van het CTV, het optisch chiasma en het PTV_optim. De volle lijnen geven de geplande DVH’s weer. De stippellijnen geven de DVH’s van meting 1 weer. De gestreepte lijnen geven de DVH’s van meting 2 weer.
41
4.2 Micelgel – Optische CT-scanner Data van de optische CT-scanner werden verwerkt via Matlab software. De dosimetrische resultaten zijn echter gecompromitteerd door de aanwezigheid van ernstige randartefacten. (Zie figuur 25). Signaalamplitude (a.e.)
Figuur 25. Optische CT-scan doorheen het isocentrum. Op de figuur is duidelijk het randartefact te zien.
42
5 Discussie 5.1 Polymeergel – MRI 5.1.1 Calibratie-curve en dosisdistributie De calibratie-curve is een mono-exponentiële fit die de dosiswaarden uitzet ten opzichte van de R2waarden. Op figuur 18 is te zien dat naarmate de dosis stijgt de calibratie-curves meer afvlakken. Dit houdt in dat er bij hogere dosissen voor een zelfde toename in dosis minder polymerisatiereactie optreedt in vergelijking met lagere dosisregio’s waar de curves een steiler verloop hebben (29). Het vergelijken van de oorspronkelijke calibratie-curve van meting 1 met die van meting 2 gebeurt op basis van de richtingscoëfficiënt en de kruising met de y-as. De richtingscoëfficiënt van de oorspronkelijke calibratie-curve bedraagt 0,0652 s-1.Gy-1 bij meting 1 en 0,0632 s-1.Gy-1 bij meting 2. Er heeft dus een afname van 0,002 s-1.Gy-1 van de richtingscoëfficiënt plaatsgevonden. Op basis van de tijd tussen beide metingen, die een week bedroeg, zou men verwachten dat de richtingscoëfficiënt zo goed als gelijk gebleven zou zijn (39). De kruising van de calibratie-curve met de y-as of het intercept bedraagt 1,282 s-1 bij meting 1 en 1,359 s-1 bij meting 2. Er heeft dus een toename van 0,077 s-1 van het intercept plaatsgevonden. Op basis van de tijd tussen beide metingen zou men verwachten dat het intercept zou zijn toegenomen met 0,16 s-1 als gevolg van veroudering van de gel (39). Een mogelijke verklaring voor het verschil tussen gemeten waarden en de waarden beschreven in de literatuur, zou de temperatuur tijdens scanning kunnen zijn. De temperatuur tijdens scanning kan leiden tot een verschil in richtingscoëfficiënt van -0,004 s-1.Gy-1 per graad Celsius. Het verschil in richtingscoëfficiënt van 0,002 s-1.Gy-1 zou dus kunnen worden verklaard door een toename in temperatuur van 0,5°C. Al dient te worden opgemerkt dat de waarde van 0,002 s-1.Gy-1 binnen het ruisniveau ligt van 0,01 s-1. Wat betreft het intercept geeft de temperatuur tijdens scanning aanleiding tot een afname van 0,02 s-1 per graad Celsius. Het verschil tussen de eigenlijke toename van het intercept en de verwachte toename bedraagt 0,083 s-1. Een temperatuursverschil van 4°C tijdens de scanning zou hiervoor verantwoordelijk kunnen zijn (39). Er is een grote discrepantie tussen beide verklarende temperatuursverschillen. De berekeningen werden verricht op basis van wat De Deene et al. (2006) eerder aangetoond hebben. Zij maakten echter gebruik van een andere samenstelling van gel: 6% totaal aantal monomeren, waarvan 50% N,N’-methyleenbisacrylamide. De gevonden resultaten van De Deene et al. (2006) kunnen
43
hierdoor niet zomaar worden geëxtrapoleerd naar dit werkstuk. Verder onderzoek betreffende de invloed van temperatuur tijdens scanning voor dit type gel is aan te raden (39). In de fles lijken de R2-waarden bij meting 2 niet evenveel gestegen te zijn als in de proefbuisjes, daar het verschil in dosis met de planning is afgenomen ten opzichte van meting 1. Het dosisverschil ter hoogte van het isocentrum tussen de geplande dosisdistributie en de gemeten dosisdistributie bedraagt namelijk 2,0162 Gy (13,513%) bij meting 1 en 1,0559 Gy (7,077%) bij meting 2. Vermoedelijk speelt de temperatuur tijdens scanning in dit experiment hier ook een belangrijke rol. Verder onderzoek hierover wordt op dit moment uitgevoerd (40). Het dosisverschil tussen de planning en de metingen maakt dat het gebruik van de polymeergeldosimeter als een absolute dosimeter in dit geval uitgesloten is. Een mogelijke verklaring voor de discrepantie in absolute dosis zou kunnen zijn dat er een chemisch verschil is in dosisrespons tussen de proefbuisjes en de fles. De temperatuur na de aanmaak heeft een significante invloed op de dosisrespons (41). Het afkoelingstempo na aanmaak van de gel in een klein proefbuisje verschilt van het afkoelingstempo in de grotere fles. Dit kan de dosisrespons veranderen tussen proefbuisjes en fles (41). Andere hypothesen die de chemische verschillen in dosisrespons tussen grote en kleine volumes kunnen verklaren, bijvoorbeeld diffusie, zullen moeten worden onderzocht. Om de dosimeter als een relatieve dosimeter te gebruiken werd een nieuwe calibratie-curve berekend (Zie figuur 18). Dit gebeurde aan de hand van een schaling op basis van de planning. Dit is echter niet optimaal, daar het net de planning is die men wenst te controleren. Beter zou zijn een onafhankelijke meting te verrichten waarnaar men kan schalen, bijvoorbeeld aan de hand van een ionisatiekamer.
5.1.2 Verschilmap en profiel De verschilmap is de weergave van de geplande dosisdistributie min de geschaalde MRIdosisdistributie. Een positief verschil houdt dus in dat de geplande dosis hoger ligt dan de dosis die wordt gemeten. Een negatief verschil houdt in dat de geplande dosis lager ligt dan de dosis die wordt gemeten. De verschillen die men zo terugvindt kunnen deels verklaard worden door positioneringsonnauwkeurigheden. Zo zijn er vooral verschillen terug te vinden aan de rand van de bundels en aan de rand van de fles. Dit geldt zowel voor meting 1 als voor meting 2. (Zie figuur 20). Ter hoogte van sterke dosisgradiënten geeft een kleine positioneringsafwijking aanleiding tot grote dosisverschillen in het verschilbeeld. Om correcte verschilmappen te bekomen is het natuurlijk uitermate belangrijk dat de ‘matching’ van beide dosisdistributies aan de hand van het glazen staafje in de fles exact verlopen is.
44
Wat betreft de craniocaudale profielen (Zie figuur 21) komt een afstand van 57 mm op de x-as overeen met het isocentrum. In beide metingen is rond dit niveau duidelijk te merken dat er een hogere dosis werd gepland ter hoogte van het PTV dan dat er werd gemeten. Voorzichtigheid is aangeraden bij het interpreteren van dergelijke observatie, daar de profielen het verloop van slechts één pixel weergeven. De verschilmappen (Zie figuur 20) bevestigen dat de geplande dosis hoger ligt dan wat werd gemeten. Waarom dit zo is, is niet duidelijk. De ventrodorsale profielen (Zie figuur 21) van zowel meting 1 als meting 2 vallen mooi samen met de planning. Dit is eerder vanzelfsprekend daar het profiel genomen werd doorheen de snede waarin beide metingen werden geschaald naar de planning.
5.1.3 Gammamap De gammamap is de weergave van de gammawaarde per pixel. Pixels met een gammawaarde groter dan 1 voldoen niet aan de klinische aanvaardbaarheidscriteria die werden gebruikt om de gammamap te berekenen. Hoe minder pixels met een waarde groter dan 1, hoe beter de overeenkomst tussen de geplande dosisdistributie en de geschaalde MRI-dosisdistributie op basis van dosisverschillen en toegelaten afstand (distance to agreement). Belangrijk om hierbij in het achterhoofd te houden, is dat men uit een gammawaarde groter dan 1 niet kan afleiden of de betreffende pixel een hogere dan wel een lagere dosis heeft gekregen dan werd gepland. Een vergelijking met de dosisdistributies van planning en meting is dus aan te raden. Naarmate de aanvaardbaarheidscriteria strikter worden ingesteld neemt het aantal falende pixels (i.e. gammawaarde groter dan 1) uiteraard toe. (Zie tabel 7). Er wordt vooral gefaald op vlak van het toegelaten dosisverschil. Wanneer dit criterium minder streng wordt ingesteld van een toegelaten dosisverschil van 3% (3% - 3 mm) naar een toegelaten dosisverschil van 5% (5% - 3mm) zijn er 6,71 keer minder falende pixels bij meting 1 en 15,69 keer minder falende pixels bij meting 2. Deze afname in aantal falende pixels is te zien op figuur 22. Het minder streng maken van de toegelaten afstand van 3 mm (5% - 3 mm) naar 5 mm (5% - 5 mm) geeft slechts 3,62 keer minder falende pixels bij meting 1 en 1,40 keer minder falende pixels bij meting 2. Het is belangrijk dat de kwaliteit van de behandeling gewaarborgd wordt. De behandeling die gepland wordt, hoort identiek te zijn aan de behandeling die uiteindelijk wordt toegediend. Aan de hand van de gammamap kan worden nagegaan hoe goed de geplande dosisdistributie overeenkomt met de geschaalde MRI-dosisdistributie. Een eerste uitdaging ligt hier bij de radiotherapeuten. Radiotherapeuten dienen namelijk te beslissen of de gevonden afwijkingen in de gemeten behandeling klinisch aanvaardbaar zijn om de geplande behandeling toch te laten doorgaan voor
45
een echte patiënt. Een tweede uitdaging ligt bij de medische fysici. Er moet worden nagegaan waarom de geplande behandeling verschilt van wat uiteindelijk wordt gemeten. Zo zal men nagaan of er bijvoorbeeld sprake is van software-falen, machine-falen, positioneringsfouten.
5.1.4 Dosis-volume histogram In de geschaalde dosisdistributies worden dosis-volume histograms (DVH’s) berekend. Deze dienen uiteraard zo dicht mogelijk aan te leunen bij de DVH’s zoals die berekend werden met de planningssoftware. (Zie figuur 24). Zowel voor CTV, PTV_optim, als voor optisch chiasma zijn de DVH’s van de planning telkens hoger dan de uitgemeten DVH’s. Een DVH is een manier om dosisdistributies grafisch weer te geven in twee dimensies. Het feit dat er een verschil is tussen beide dosisdistributies, zoals gezien kan worden op de verschilmappen en de gammamappen, leidt ook tot een verschil in DVH’s. Verder zijn de afwijkingen tussen de geplande DVH’s en de gemeten DVH’s deels te verklaren doordat in deze DVH’s, in tegenstelling tot bij de gammamap, geen rekening wordt gehouden met mogelijke spelingen op de positionering. De eerder geringe afwijkingen tussen meting 1 en meting 2 zijn mogelijks te wijten aan spelingen op de positionering.
5.2 Micelgel – Optische CT-scanner De tumor is acentrisch gelegen in de fles. Omwille van randartefacten konden geen resultaten ter hoogte van de tumor geïnterpreteerd worden. De randartefacten zijn het gevolg van het verschil in brekingsindex tussen de glazen fles en de gel. De fles zelf is ook te dik. Een mogelijke oplossing zou Teflon® (poly-tetra-fluor-etheen) kunnen zijn. Dit materiaal is veel dunner en de brekingsindex is quasi gelijk aan die van gel. Verdere testmetingen en optimalisatie zijn noodzakelijk voor gebruik van de micelgel met optische CT-scanner.
46
6 Referentielijst (1) Stichting kankerregister: Statistieken, belangrijke cijfers. Online 2006. Opgehaald op 29 oktober 2010, van http://www.kankerregister.org/. (2) Van de Velde C.J.H., van Krieken J.H.J.M., de Mulder P.H.M., Vermorken J.B. Fundamentele aspecten van kanker. In: ONCOLOGIE, zevende herziene druk. Bohn Stafleu van Loghum, Houten, 2005; 3-25. (3) T’Sjoen G. Hypofyse: uit CURSUS ENDOCRIEN STELSEL. Universiteit Gent, 2010; 27-39. (4) Putz R., Pabst R. Hersenen afb. 565. In: SOBOTTA, derde herziene druk. Bohn Stafleu van Loghum, Houten 2006; 320. (5) Kumar P., Clark M.L. Endocrine disease fig.18.6. In: CLINICAL MEDICINE, zesde editie. Elsevier Saunders, London, 2005; 1042. (6) Van den Bergh F. Radiation therapy in pituitary adenomas. PROEFSCHRIFT voorgedragen ter verkrijging van het doctoraat in de Medische Wetenschappen aan de Rijksuniversiteit Groningen, 2008. (7) Minniti G., Gilbert D.C., Brada M. Modern techniques for pituitary radiotherapy. REVIEWS IN ENDOCRINE EN METABOLIC DISORDERS 2009; 10(2):135-44. (8) Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE): Intensiteitsgemoduleerde radiotherapie, KCE reports 62A. Online 2007. Opgehaald op 5 november 2010, van http://www.kce.fgov.be/index_nl.aspx?SGREF=5272&CREF=9632. (9) Vergote K., De Deene Y., Claus F., De Gersem W., Van Duyse B., Paelinck L., Achten E., De Neve W., De Wagter C. Application of monomer/polymer gel dosimetry to study the effects of tissue inhomogeneities on intensity-modulated radiation therapy (IMRT) dose distributions. RADIOTHERAPY & ONCOLOGY 2003; 67(1):119-28. (10) De Wagter C. Externe Radiotherapie: uit CURSUS DIAGNOSTISCHE EN THERAPEUTISCHE METHODIEKEN IN DE GENEESKUNDE. Universiteit Gent, 2009; deel 11. (11) De Ru V.J., Scheurleer J.S., Welleweerd J. Radiobiologie en stralingsbescherming. Elsevier gezondheidszorg, Maarssen, 2006. (12) Rush S., Cooper P.R. Symptom Resolution, tumor control and side effects following postoperative radiotherapy for pituitary macroadenomas. INTERNATIONAL JOURNAL OF RADIATION ONCOLOGY BIOLOGY PHYSICS 1997; 37(5):1031-4. (13) Zaugg M., Adaman O., Pescia R., Landolt A.M. External irradiation of macroinvasive pituitary adenomas with telecobalt: a retrospective study with long-term folluw up in patients irradiated with doses mostly between 40-45Gy. INTERNATIONAL JOURNAL OF RADIATION ONCOLOGY BIOLOGY PHYSICS 1995; 32(3):671-80.
47
(14) Cornett M.S., Paris K.J., Spanos W.J., Lindberg R.D., Jose B. Radiation therapy for pituitary adenomas. AMERICAN JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY 1996; 19(3):292-5. (15) Jalali R., Brada M., Perks J.R., Warrington A.P., Traish D., Burchell L., McNair H., Thomas D.G., Robinson S., Johnston D.G. Stereotactic conformal radiotherapy for pituitary adenomas: technique and preliminary experience. CLINICAL ENDOCRINOLOGY 2000; 52(6):695-702. (16) Brada M., Burchell L., Ashley S., Traish D. The incidence of cerebrovascular accidents in patients with pituitary adenoma. INTERNATIONAL JOURNAL OF RADIATION ONCOLOGY BIOLOGY PHYSICS 1999; 45(3):693-8. (17) Brada M., Ashley S., Ford D., Traish D., Burchell L., Rajan B. Cerebrovascular mortality in patients with pituitary adenoma. CLINICAL ENDOCRINOLOGY 2002; 57(6):713-7. (18) Erridge S.C., Conkey D.S., Stockton D., Strachan M.W., Statham P.F., Whittle I.R., Grant R., Kerr G.R., Gregor A. Radiotherapy for pituitary adenomas: long-term efficacy and toxicity. RADIOTHERAPY & ONCOLOGY 2009; 93(3):597-601. (19) Niranjan A., Kondziolka D., Lunsford LD. Neoplastic transformation after radiosurgery or radiotherapy: risk and realities. Otolaryngologic Clinics of North America 2009; 42(4):717-29. (20) Al-Mefty O., Kersh J.E., Routh A., Smith R.R.The long-term side effects of radiation therapy for benign brain tumors in adults. JOURNAL OF NEUROSURGERY 1990; 73(4):502-12. (21) Ron E., Modan B., Boice J.D. Jr., Alfandary E., Stovall M., Chetrit A., Katz L. Tumors of the brain and nervous system after radiotherapy in childhood. THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE 1988; 319(16):1033-9. (22) Tsang R.W., Laperriere N.J., Simpson W.J., Brierley J., Panzarella T., Smyth H.S. Glioma arising after radiation therapy for pituitary adenoma. A report of four patients and estimation of risk. THE CANCER JOURNAL 1993; 72(7):2227-33. (23) Becker G., Kocher M., Kortmann R.D., Paulsen F., Jeremic B., Müller R.P., Bamberg M. Radiation therapy in the multimodal treatment approach of pituitary adenoma. STRAHLENTHERAPIE UND ONKOLOGIE 2002; 178(4):173-86. (24) Federaal agentschap voor nucleaire controle (FANC): Radiotherapie. Online 2011. Opgehaald op 30 maart 2011, van http://www.fanc.fgov.be/nl/page/radiotherapie/1033.aspx#P_4230. (25) De Deene Y., De Wagter C., Van Duyse B., Derycke S., De Neve W., Achten E. Threedimensional dosimetry using polymer gel and magnetic resonance imaging applied to the verification of conformal radiation therapy in head-and-neck cancer. RADIOTHERAPY & ONCOLOGY 1998; 48(3):283-91. (26) De Deene Y. Gel dosimetry for the dose verification of intensity modulated radiotherapy treatments. ZEITSCHRIFT FUR MEDIZINISCHE PHYSIK 2002; 12(2):77-88. (27) Baldock C., De Deene Y., Doran S., Ibbott G., Jirasek A., Lepage M., McAuley K.B., Oldham M., Schreiner L.J. Polymer gel dosimetry. PHYSICS IN MEDICINE AND BIOLOGY 2010; 55(5):R1-63.
48
(28) Vergote K., De Deene Y., Duthoy W., De Gersem W., De Neve W., Achten E., De Wagter C. Validation and application of polymer gel dosimetry for the dose verification of an intensitymodulated arc therapy (IMAT) treatment. PHYSICS IN MEDICINE AND BIOLOGY 2004; 49(2):28F7-305. (29) De Deene Y., De Wagter C., Van Duyse B., Derycke S., Mersseman B., De Gersem W., Voet T., Achten E., De Neve W. Validation of MR-based polymer gel dosimetry as a preclinical three-dimensional verification tool in conformal radiotherapy. MAGNETIC RESONANCE IN MEDICINE 2000; 43(1):116-25. (30) Jordan K., Avvakumov N. Radiochromic leuco dye micelle hydrogels: I. Initial investigation. PHYSICS IN MEDICINE AND BIOLOGY 2009; 54(22):6773-89. (31) Vandecasteele J., Ghysel S., Baete S.H., De Deene Y. Radio-physical properties of micelle leucodye 3D integrating gel dosimeters. PHYSICS IN MEDICINE AND BIOLOGY 2011; 56(3):627-651. (32) Doran S.J. The history and principles of optical computed tomography for scanning 3-D radiation dosimeters: 2008 update. JOURNAL OF PHYSICS: Conference series Online 2009; 164(1). Opgehaald op 19 november 2010, van http://iopscience.iop.org/17426596/164/1/012020. (33) Guo P., Adamovics J., Oldham M. A practical three-dimensional dosimetry system for radiation therapy. MEDICAL PHYSICS 2006; 33(10):3962-72. (34) Mather M.L., Whittaker A.K., Baldock C. Ultrasound evaluation of polymer gel dosimeters. PHYSICS IN MEDICINE AND BIOLOGY 2002; 47(9):1449-58. (35) Mather M.L., De Deene Y., Whittaker A.K., Simon G.P., Rutgers R., Baldock C. Investigation of ultrasonic properties of PAG and MAGIC polymer gel dosimeters. PHYSICS IN MEDICINE AND BIOLOGY 2002; 47(24):4397-409. (36) Trapp J.V., Bäck S.A., Lepage M., Michael G., Baldock C. An experimental study of the dose response of polymer gel dosimeters imaged with x-ray computed tomography. PHYSICS IN MEDICINE AND BIOLOGY 2001; 46(11):2939-51. (37) Zuurbier R. Magnetic Resonance Imaging (MRI). In: TECHNIEK IN DE RADIOLOGIE, Eds. Dam T., Lip R., Weissman F. Elsevier Gezondheidszorg, Maarssen, 2003; 459-550 (38) De Deene Y. Nuclear magnetism, Nuclear spin relaxation: uit CURSUS NMR BEELDVORMING. Universiteit Gent, 2010; slides Lecture 1 en Lecture 2. (39) De Deene Y., Vergote K., Claeys C., De Wagter C. The fundamental radiation properties of normoxic polymer gel dosimeters: a comparison between methacrylic acid based gel and acrylamide based gels. PHYSICS IN MEDICINE AND BIOLOGY 2006; 51(3):653-673. (40) De Deene Y., De Wagter C. Artefacts in multi-echo T2 imaging for high-precision gel dosimetrie: III. Effects of temperature drift during scanning. PHYSICS IN MEDICINE AND BIOLOGY 2001; 46(10):2697-2711.
49
(41) De Deene Y., Pittomvils G., Visalatchi S. On the influence of the cooling rate at the accuracy of normoxic polymer gel dosimeters. PHYSICS IN MEDICINE AND BIOLOGY 2007; 52(10):2719-28.
50
7 Bijlagen 7.1 Lijst van afkortingen a.e. AAm: ACTH: Bis: CCl4: CT: CTV: DNA: DVH: FANC: FSH: GTV: Gy: He: ICRU: IMRT: LH: LMG: MLC: MRI: MU: MV: Ne: nPAG: PTV: ROI: SDS: THPS: TSH:
Arbitraire eenheden Acrylamide Adrenocorticoptroop hormoon N,N’-methyleenbisacrylamide Carbon tetrachloride Computed tomography Clinical target volume Desoxyribonucleïnezuur Dosis-volume histogram Federaal agentschap voor nucleaire controle Follikel stimulerend hormoon Gross tumor volume Gray Helium International Commission on Radiation Units Intensiteitsgemoduleerde radiotherapie Luteïniserend hormoon Leucomalachietgroen Multileaf collimator Magnetic resonance imaging Monitor Units Megavolt Neon Normoxische polacrylamide gel Planned target volume Region of Interest Sodium dodecyl sulfaat Bis Tetrakis (hydroxymethyl) fosfonium sulfaat Thyroïd stimulerend hormoon
