2016

Proton Journal 10/2016 pravidelné novinky z oblasti léčby

Protonová radioterapie v léčbě karcinomu prostaty a její výhody

Radioterapie je jednou ze základních metod léčby karcinomu prostaty. Jednou z  radioterapeutických metod je protonová, resp. částicová radioterapie. V  léčbě karcinomu prostaty je její předností výhodnější dávková distribuce ve tkáních ve srovnání s technikami fotonové léčby. Tato dozimetrická výhoda se zvyšuje s  rostoucí velikostí cílového objem a  při složitějších tvarech cílového objemu (například při ozařování semenných váčků nebo mízních uzlin). Pro radioterapii platí obecné pravidlo dávkové závislosti – čím vyšší je dávka na zdravé tkáně, tím vyšší je riziko vzniku nežádoucích účinků.

MUDr. Jiří Kubeš, Ph.D.

Ředitel zdravotního úseku Absolvoval 2. Lékařskou fakultu UK v Praze. Začínal na onkologickém oddělení nemocnice Jičín, po složení atestačních zkoušek přešel na Ústav radiační onkologie Fakultní nemocnice Bulovka. Roční zkušenost získal jako vedoucí radioterapeutického úseku Onkologické kliniky FN Ostrava a od roku 2007 byl vedoucím lékařem radioterapeutického komplexu Ústavu radiační onkologie Nemocnice Na Bulovce. Je hlavním lékařem Protonového centra, dále působí jako lektor Institutu pro postgraduální vzdělávání ve zdravotnictví a na onkologické katedře 1.LF UK. Je členem SROBF. Jeho hlavní specializací jsou nádory prostaty a nádory hlavy a krku. Více na : www.ptc.cz Editor : [email protected]

Důvody pro protonovou radioterapii: Protonová radioterapie je vysoce účinnou metodou. Pravděpodobnost vyléčení měřená v 5-letém přežití bez PSA relapsu je dle posledních publikovaných dat pro nízce a středně rizikové karcinomy prostaty vyšší než 95%. Takovýchto výsledků obvykle není dosahováno při použití fotonových technik ani operačních zákroků. Protonová radioterapie má minimální toxicitu. Poslední publikované práce popisují na rozsáhlých souborech nemocných závažnou toxicitu léčby u  méně než 1% nemocných. Ve srovnání s  publikovanými daty pro fotonovou radioterapii a  operačními zákroky je tato toxicita minimální a významně nižší než pro ostatní metody. Ve srovnání s  chirurgickou terapií nevede protonová léčba ke vzniku močové inkontinence a  šetří plátcům náklady vynakládané na řešení tohoto problému. Ve srovnání s chirurgickou terapií nevede protonová radioterapie ke vzniku impotence a  významně tak zlepšuje kvalitu života nemocných. Protonová léčba ve srovnání s  brachyterapií má významně nižší riziko vzniku stenos močové trubice a vzniku impotence. Protonová radioterapie je plně ambulantní léčba, ve většině případů bez nutnosti pracovní neschopnosti. Pro nízce a  středně rizikový karcinom prostaty je možné použít stereotaktické ozáření s  celkovým trváním 10 dnů.

TAB 01.

Výše uvedené výhody dokládají práce uvedené v následující tabulce:

Autor

Mendenhall et al.,2014 (1)

211 (89 low risk, 82 intermediate risk, 40 high risk)

Henderson et al., 2015 (2)

228 (122 low risk, 106 intermediate risk)

Takagi et al., 2015 (3)

1375 (249 low risk, 602 intermediate risk, 499 high risk)

Fu (median)

Režim

Počet pacientů

78-82 CGE/ 39-41 frakcí

5,2 y

70 CGE/28 fr nebo 72,5/ 29 fr 74 CGE/ 37 fr

4,9 y

5,8 y

5 - leté přežití bez biochemického relapsu

Toxicity

Poznámky

Low risk – 99% Intermediate risk – 99% High risk – 76%

CTCEA v.4 (grade 3+) GI – 0,5% GU – 1%

High risk v kombinaci s HORT a CHT

Low risk – 99,2% Intermediate risk – 92,6%

CTCEA v.4 (grade 3+) GI – 0,9% GU – 0,9%

Low risk – 98,7% Intermediate risk – 90,8% High risk – 85,6%

CTCEA v.4 (grade 2+) GI – 4,1% GU – 5,4%

Bez adjuvantní hort

Pouze 4% nemocných adjuvantní hort

Tyto výsledky jsou lepší než recentní publikované práce pro fotonovou radioterapii. Například Spratt a  kol. (4) popisují pro karcinom prostaty středního rizika (intermediate risk) léčený buď zevní radioterapií technikou IMRT nebo kombinací IMRT a brachyterapie 5-leté přežití bez biochemického relapsu přibližně 90% pro IMRT (81,4% v  7 letech) a přibližně 95% pro kombinaci IMRT a BRT (92% v 7 letech). Toxicita stupně 2 a  vyšší (CTCAE v. 4) byla při hodnocení v 7 letech: GU (genitourinární) – 19,6% TAB 02.

pro IMRT a  21,2% pro kombinovanou léčbu; stupeň 3 GU toxicity byl 3,1 a 1,4%; GI (gastrointestinální) – stupeň 2 a vyšší 4,6 a 4,1%, stupeň 3 0,4% a 1,4%. Odrážka a  kol. (5) popisují 5-letou biochemickou kontrolu pro karcinom prostaty léčený IMRT 86%, 89%, 82% pro nízké riziko, střední riziko a  vysoké riziko, v příslušném pořadí. Pozdní toxicita (RTOG/FCLENT) stupně 2 a vyšší byla: GU 17,7% a GI 22,4%.

Následující tabulka uvádí srovnání efektivity a  toxicity pro jednotlivé radioterapeutické metody a léčbu karcinomu prostaty nízkého rizika: Protonová léčba

IMRT

Brachyterapie

Účinnost (5-leté přežití bez nemoci)

99%

86-90%

97%

Toxicita – genitourinární, stupeň 2 a vyšší

5%

15-20%

20-30%

Toxicita – gastrointestinální, stupeň 2 a vyšší

4%

15-25%

0-5%

Zachování erektilní funkce

90%

78%

60%

Jak je z údajů v tabulce zřejmé, je pravděpodobnost nežádoucích účinků po protonové radioterapii významně menší než po léčbě fotonové.

Shrnutí

Recentní publikované výsledky pro protonovou radioterapii dosahují o 5-10% lepšího přežívání bez biochemického relapsu a 2-3-násobně nižšího výskytu pozdních nežádoucích účinků. Vzhledem k tomu, že protonová radioterapie je nákladově srovnatelná s moderními fotonovými technikami, jedná se vzhledem k násobně menším nákladům na léčbu komplikací o metodu přinášející úsporu plátcům péče.

Postavení protonové radioterapie karcinomu prostaty ve světě: Protonová radioterapie je běžnou metodou v protonových centrech ve světě. Její použití v léčbě karcinomu prostaty podpořil výbor ASTRO (American Society for Radiation Oncology) v rámci klinických studií nebo registrů v roce 2013 – „While proton beam therapy is not a new technology, its use in the treatment of prostate cancer is evolving. ASTRO strongly supports allowing for coverage with evidence development for patients treated on clinical trials or within prospective registries. ASTRO believes that collecting data in these settings is essential to informing consensus on the role of proton therapy for prostate cancer, especially insofar as it is important to understand how the effectiveness of proton therapy compares to other radiation therapy modalities such as IMRT and brachytherapy.”

které postihly močový systém, patřilo bolestivé močení, zvýšená frekvence močení a zhoršený proud moči. Jediným akutním nežádoucím účinkem ozařování na trávící systém byly tenesmy (nutkání na stolici). Objevil se u 15 % pacientů, jednalo se především o tenesmy mírné závažnosti. Rozložení pacientů dle nejvyšší dosažené akutní GI toxicity Stupeň toxicity 0

Stupeň toxicity 1

Stupeň toxicity 2

3,8% 17,09 %

78,3 %

Totéž výbor ASTRO doporučil ve svém modelu pro úhrady protonové terapie ze zdravotního pojištění v roce 2014. Protonová radioterapie karcinomu prostaty se provádí ve všech světových protonových centrech. Všechna centra (a jedná se leadery světové onkologie) jí mají v základních indikacích. Viz například: MD Anderson Cancer Center

Rozložení pacientů dle nejvyšší dosažené akutní GU toxicity Stupeň toxicity 0

Stupeň toxicity 1

Stupeň toxicity 2

MGH Boston UPNN

20,11% 20,11%

University of Florida

31,52%

Výsledky PTC: V pražském „Proton Therapy Center“ (PTC) bylo provedeno nezávislé sledování akutních a  pozdních nežádoucích účinků protonového záření u  pacientů se zhoubným nádorem prostaty. Do hodnocení bylo zařazeno celkem 184 pacientů s  nádorovým onemocněním prostaty nízkého a středního rizika (112 a  72 pacientů), kteří ukončili léčbu do prosince 2015. Průměrný věk sledovaných pacientů byl 64 let. U všech těchto pacientů byl použit stejný režim ozařování – byli ozářeni celkem 5x (tzv. 5 frakcí) v rozmezí 7 až 18 dní. Žádný z pacientů nepodstoupil před ozařováním chirurgický výkon na prostatě. V  současné době evidujeme 3 metastáze (diseminace do lymfatických uzlin a skeletu) a 1 PSA relaps. U více než 50 % sledovaných pacientů se neprojevily žádné nežádoucí akutní účinky na močový systém vyžadující medikaci. Mezi nejčastější akutní nežádoucí účinky (projevily se do 90 dní od ozáření),

48,37 %

Akutní nežádoucí účinky u pacientů odeznívají do 4 týdnů po ukončení radioterapie. Jak je patrné z uvedených grafů, 96,2 % pacientů nemělo nežádoucí účinky na gastrointestinální systém, které by vyžadovaly jakoukoliv medikaci. Z hlediska genitourinárního systému bylo 79,9 % nemocných bez nežádoucích účinků vyžadujících medikaci. U ostatních se jednalo o mírné problémy vyžadující běžné zaléčení, například Algifenem. Při srovnání akutních nežádoucích účinků léčby pozorovaných v pražském PTC s akutními nežádoucími účinky moderních technik fotonové léčby ze studie Fang et al.(10) vidíme, že protonová léčba má proti fotonové IMRT léčbě méně

Pozdní nežádoucí účinky ozařování byly hodnoceny v průměru 14 měsíců od ukončení léčby. Nejčastějším pozdním nežádoucím účinkem (projevil se později než 90 dní od ozáření), který postihl močový systém, byl

zhoršený proud moči (10 % pacientů). Nejčastějším pozdním nežádoucím účinkem ozařování trávícího systému byla krev ve stolici. Objevila se u  9,3 % pacientů, jednalo se především o  krvácení mírné závažnosti. U  4 % pacientů se projevilo krvácení vyžadující aplikaci protizánětlivých léčiv ve formě čípků nebo tablet. U  3 pacientů byly potíže řešeny laser koagulací.

Rozložení pacientů dle nejvyšší dosažené pozdní GI toxicity

Rozložení pacientů dle nejvyšší dosažené pozdní GU toxicity

středně závažných nežádoucích účinků na močový systém (3,8 % vs. 13,8 %) i na trávící systém (20,1 % vs. 28,7 %).

Stupeň toxicity 0

Stupeň toxicity 1

Stupeň toxicity 2

Stupeň toxicity 0

6,0 %

Stupeň toxicity 1

Stupeň toxicity 2

5,3 %

18,0 %

15,3%

76,0 %

79,3 %

Jak je patrné z výše uvedených grafů, 94,6 % léčených mužů nemá močové problémy vyžadující medikamentózní léčbu a 94 % mužů nemá žádné klinicky významné problémy se stolicí. Žádný z léčených nemocných nevyžadoval po ukončení protonové následnou onkologickou terapii. Soubor pacientů byl podroben dotazníkovému šetření kvality života EPIC (Expanded Prostate Cancer Index Composit) v pravidelných intervalech. Z hodnocené skupiny pacientů se podařilo získat 33 párů dotazníků vyplněných před léčbou a 12 měsíců po léčbě (22 pacientů s nízkým a 11 se středním rizikem onemocnění). 8 pacientů (24 %) absolvovalo před protonovou terapií neoadjuvantní léčbu (deprivační androgenovou terapii) v průměrné době trvání 5 měsíců. Ze souboru lze vyhodnotit, že spokojenost s kvalitou života po protonové léčbě se nemění pro oblast genitourinární a je pozorován minimální pokles spokojenosti pro oblast gastrointestinální a sexuální.

Závěr

Částicová radioterapie v léčbě karcinomu prostaty dosahuje nejlepších dávkových distribucí z dostupných radioterapeutických technik, prospektivní nerandomizované studie dokladují její vysokou efektivitu a velmi nízkou toxicitu a soubor nemocných léčených v PTC tato data potvrzuje.

Odkazy na literaturu: 1. Mendenhall NP Five-year outcomes from 3 prospective trials of image-guided proton therapy for prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014 Mar 1;88(3):596-602 2. Henderson et al., Five-year outcomes from prospective trial of image-guided accelerated hypofractionated proton therapy for prostate cancer. PTCOG 55, San Diego, USA 3. Takagi M. et al., Long-term outcome in patients treated with proton therapy for localized prostate cancer. PTCOG 55, San Diego, USA 4. Spratt et al., Comparison of high-dose (86,4 Gy) IMRT vs combined brachytherapy plus IMRT for intermediate risk prostate cancer 5. Odražka a kol., Five year results of IMRT for prostate cancer – tumor control. Klin Onkol 2013; 26(6):415-20 6. Sheets NC, Intensity-modulated radiation therapy, proton therapy, or conformal radiation therapy and morbidity and disease control in localized prostate cancer. JAMA. 2012 Apr 18;307(15):1611-20. 7. Kase Y. et al., A treatment planning comparison of passive-scattering and intensity-modulated proton therapy for typical tumor sites. J Radiat Res. 2012;53(2):272-80. Epub 2011 Dec 1. 8. Hartsell F. et al., Hypofractionated vs Standard Fractionated Proton Beam Therapy for Early-Stage Prostate Cancer: Interim Results of a Randomized Prospective Trial Oncology (Williston Park). 2015 Apr 21;29(4 Suppl 1). 9. Chung C. et al., Incidence of second malignancies among patients treated with proton versus photon radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013 Sep 1;87(1) 10. FANG, Penny, Rosemarie MICK, Curtiland DEVILLE, et al. A case-matched study of toxicity outcomes after proton therapy and intensity-modulated radiation therapy for prostate cancer. Cancer [online]. 2015, 121(7): 1118-1127 [cit. 2015-12-02]. DOI: 10.1002/cncr.29148. ISSN 0008543x.

PTC - Nejmodernější centrum v Evropě a světovými odborníky ceněné pracoviště, které disponuje nejvyspělejší technologií protonové léčby a diagnostikou, Vám nabízí exkluzivní účast na specializovaném certifikačním Programu pro radioterapeuty. Kontaktujte nás, nabídneme Vám vhodný termín, dle Vašich možností. e-mail: [email protected], tel.: 222 999 022