SISTEM KOMPLEMEN
2/11/2015
PUTU OKY ARI. T
1
Sistem Komplemen • Kemampuan molekul sistem imun utk mengenal dan berikatan dg benda asing (cth. molekul patogen) merupakan pusat dari pertahanan imunitas innate/ non spesifik (Kidmose et al. 2012) salah satunya diperankan oleh komplemen • Komplemen : mediator humoral utama pd sistem imun non spesifik “ Saat ini Komplemen merupakan kelompok protein membran maupun plasma yang memegang peranan pada sistem imun non spesifik maupun spesifik “(Atkinson, 2013) • Sistem enzimatik yg terdiri dari sejumlah protein > 30 proteins plasma (enzymes, receptors, and complement inhibitors/ regulator) 2/11/2015
2
Sifat Komplemen • Aktivasi merupakan reaksi cascade : reaksi satu berikatan dengan reaksi selanjutnya • Komplemen yang aktif sejumlah molekul efektor yg memiliki efek biologik) : – Phagocytosis (opsonisasi) – MAC (Membrane-Attack Complex) • Bersirkulasi di plasma darah dalam bentuk inaktif zymogens (enzymes that must be modified in order to be active) • Heat labile (inaktif pada 560C selama 30 min) • Keberadaannya 10% dari total protein serum • Disintesis di hepatosit, sel T, sel epitel, sel endotel, neuron, dsb. • Sistem komplemen berlangsung sgt cepat & efisien tiap reaksinya menghindari kerusakan jaringan self yg tidak diinginkan 2/11/2015
3
Komponen Komplemen • Terdiri dari serangkaian kompleks protein (C1-C9) • C5b – C9 disebut juga komponen komplemen terminal • Merupakan sistem enzimatik ada yg bertindak sbg enzim dan substrat • Komplemen sbg enzim diaktifkan terlebih dulu • Aktivasi dpt terjadi melalui 3 jalur. • Sistem komplemen memiliki komponen berikut (Subowo,29) : 1. Komponen Aktivator 2. Komponen Komplemen 3. Komponen Regulator (cth. inhibitor) 4. Komponen Reseptor Komplemen 2/11/2015
4
Komponen Aktivator 1.
2.
3.
Jalur Klasik : Aktivator : semua bahan yg bersifat imunogenik , contoh : antigen beberapa bakteri, Mycoplasma, RNA virus, komponen lipid A bakteri endotoksin; antigen endogenus spt kristal asam urat, deposit myloid, DNA dan sel yang rusak/ apoptosis (Johnston, 2011) antigen ini berikatan dg IgM atau IgG membentuk kompleks imun memicu aktivasi Jalur Alternatif Aktivator : kompleks imun IgA dan antigen, cth antigen: tripsin, Liposakarida pd permukaan patogen, asam tekoat atau endotoksin bakteri, sel yang terinfeksi virus, polisakarida pd perm. sel hewan atau tumbuhan (nonpatogen) Jalur Lektin atau jalur MBL (Mannose Binding Lektin) Lektin : protein larut yg mengikat manosa (KH dari dinding sel mikroba) Aktivator : molekul mannosa (Karbohidrat) atau golongan asetil yang terdapat pd perm patogen atau jaringan self yang rusak
2/11/2015
5
Komponen Komplemen Komplemen yg terlibat : 1. Jalur klasik : C1, C4, C2, C3 – C terminal (C5-C9) 2. Jalur Alternatif (properdin) : C3, faktor B, properdin, faktor D dan komplemen terminal 3. Jalur Lektin : MBL, MASP1, MASP2, C4, C2, dan komplemen terminal
2/11/2015
6
Komponen Regulator • Aktivasi komplemen sangat cepat dan efisien, saat ini jaringan self akan dilindungi oleh protein regulator plasma atau membran • Normalnya : Komponen komplemen teraktivasi menempel pd perm. Patogen sistem komplemen teraktivasi eliminasi antigen • Namun terkadang terjadi penyimpangan yaitu penempelan komplemen teraktivasi pd sel host normal lisis sel tubuh diperlukan komponen Regulator (dengan menghambat formasi komplemen atau menghancurkan komplemen yang teaktivasi) • Terdapat beberapa kondisi patologis yang terjadi akibat aktivasi komplemen yang berlebihan 2/11/2015
7
2/11/2015
8
Komponen Reseptor Komplemen • Reseptor berfungsi utk mengenali komplemen pada permukaan sel sasaran • Terdapat 5 jenis reseptor yg sudah dikenali ; cth : CR1 yang mengenali C3b
2/11/2015
9
Fungsi reseptor komplemen Reseptor
Spesifisitas
Fungsi
Jenis sel
CRI
C3b, C4b
Merangsang fagositosis, transpor eritrosit dari kompleks imun.
Eritrosit, sel makrofag, monosit, PMN, sel B, FDC
CR2 (CD21)
C3b, Cdg, C3bi, Bagian dari co receptor sel Epstrein Barr B, EBV reseptor Virus (EBV)
Sel B, FDC
CR3 (CDIIb atau CD18)
C3bi
Merangsang fagositosis
Sel makrofag, monosit, PMN, FDC
CR4 (CDIIc atau CD18)
C3bi
Merangsang fagositosis
Sel makrofag, monosit, PMN
CIQ receptor
Ciq (Collagen region)
Mengikat kompleks imun untuk fagositosis
Sel B, sel makrofag, monosit, trombosit, sel endotel
2/11/2015
10
2. Nomenclature Komplemen • C : singkatan dari Complement • Komplemen merupakan sistem enzimatis ada komponen yg aktif dan inaktif • Komponen aktif : terdapat garis diatas huruf , cth : C1 • Komponen inaktif : tambahan huruf i didepan, cth : iC3b • Angka dibelakang huruf C menunjukkan munculnya pada cascade , cth. C5 aktif sebelum C6, C6 aktif sebelum C7, dst. Kecuali C4 aktif sebelum C2 2/11/2015
11
• Komponen komplemen yg berfungsi sbg substrat dpt dipecah mjd fragmen yg lebih kecil, cth : C4 dipecah mjd C4a dan C4b fragmen yg lebih kecil diberi tambahan huruf a, fragmen yg lebih besar di tambahkan huruf b, dst perkecualian utk C2 • Pada jalur alternatif, komponen protein yang terlibat disebut ‘faktor’ (faktor B, faktor D) • Untuk komponen reseptor disebut dengan singkatan, cth. CR1 (complement reseptor 1) 2/11/2015
12
3. Aktivasi Komplemen • Terdapat tiga jalur aktivasi komplemen • Pengaktifan komplemen melalui Jalur klasik merupakan bagian dari imun spesifik bergantung pada kompleks AgAb • Jalur alternatif : jalur aktivasi komplemen yg ditemukan setelah jalur klasik, tp merupakan jalur yg paling kuno • Walaupun pengaktifan komplemen diawali oleh 3 jalur berbeda berujung pd aktivasi C3b (membrane attack complex atau MAC) lisis membran 2/11/2015
13
Membrane-Attack Complex
2/11/2015
14
Aktivasi komplemen melalui 3 jalur Aktivasi C3 adalah target esensial
2/11/2015
Johnston, complement system; Nelson Textbook of Pediatrics , Nineteenth Edition, 2011
15
Kelley's Textbook of Rheumatology ,9th ed.; Gary S. Firestein, Ralph C. Budd, 2/11/2015 Sherine E. Gabriel, Iain B. McInnes, and James R. O'Dell (2013)
16
4. Fungsi Komponen Mediator Komplemen • Aktivasi komplemen menghasilkan diaktifkannya komponen komplemen tertentu • Komponen komplemen yg aktif menghasilkan efek biologikal yang berfungsi untuk: 1.Lisis sel target 2.Opsonisasi 3.Mengaktifkan respon inflamasi 4.Clearance kompleks imun 2/11/2015
17
1. Lisis • Aktivitas komplemen yg terjadi dipermukaan sel bakteri membentuk MAC lisis osmotik sel bakteri • Umumnya melisikan bakteri gram negatif krn memiliki lapisan peptidoglikan yg tipis mudah mengalami MAC • Komponen komplemen yang berperan tdh lisis antigen: komplemen terminal (C5b- C9)
2/11/2015
18
2. Opsonisasi • Opsonin : molekul yang dpt diikat oleh bakteri (antigen) dan oleh reseptornya pada sel fagosit memudahkan fagositosis • Opsonin disebut juga binding enhancer pd proses fagositosis • Bagaimana fagositosis pada respon imun primer fagosit tdk memiliki reseptor kuat pada Fc pd IgM opsonisasi sangat terbantu dg adanya komplemen • Komponen komplemen yang berperan: C3b, C4b 2/11/2015
19
Skema opsonisasi oleh C3b dan Ab
2/11/2015
20
3. Respon inflamasi • Inflamasi terjadi : 1. suplai darah ke tempat infeksi 2. permeabilitas kapiler 3. Migrasi Ab dan sel fagosit atau se efektor inflamasi dari sirkulasi ke sel/ jaringan terinfeksi • Aktivasi komplemen(C3 dan C5) anafilatoksin C3a, C5a dan C4a degranulasi mastosit atau basofil melepas histamin respon inflamasi 2/11/2015
21
4. Clearance kompleks imun • Terjadinya kompleks imun (Ag-Ab) mengendapkan reseptor komplemen di permukaan kompleks tsb • Jika kompleks AgAb tsb tidak disingkirkan deposit di jaringan yang normal inflamasi dan penyakit autoimun • C3b dan kompleks imun selanjutnya diikat reseptor CR1 di eritrosit hati dan limpa utk dihancurkan • Komplemen yang teribat : C3b, CR1 2/11/2015
22
2/11/2015
23
Komponen Komplemen dan fungsinya
2/11/2015
24
5. Defisiensi Komplemen • Defisiensi komplemen rentan terhadap suatu penyakit, atau justru menimbulkan kerusakan jaringan yang parah 1. Jalur klasik : defisiensi C1q, C4 dan C2 plg sering terjadi pada pasien SLE 2. Jalur alternatif : defisiensi C3 terkait dengan infeksi pyogenik berulang defisiensi properdin, faktor B, atau faktor D infeksi meningococal, tidak terkait autoimun Contoh : defisiensi inhibitor C1 angiodem herediter – oedem di kulit, saluran cerna dan napas. 2/11/2015
25
Defisiensi DAF dan CD59 (regulator komplemen) Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria hemolisis RBC intermittent karena deposisi yg tdk teratur akibat aktivasi komplemen pada permukaan sel • C1 C3 merupakan komplemen yang umumnya berfungsi sebagai opsonin • Defisiensi C1 C3 rentan thd infeksi dari enkapsulasi bakteri, dimana opsonisasi diperlukan pada pertahanan primer host dari enkapsulasi bakteri ; cth : Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes dan Haemophilus influenzae • Komplemen terminal berfungsi sbg bakterisida (MAC • Defisiensi C5 C9 : rentan thd infeksi spesies Neisseria bakterisida sgt diperlukan utk pertahanan terhadap bakteri tsb 2/11/2015
26
Inflamasi
2/11/2015
27
Inflamasi Inflammare (latin) to set on fire
• Inflamasi adalah respon protektif dari tubuh utk memastikan pemusnahan stimuli yang merusak proses perbaikan jaringan jaringan yang rusak (Takeuchi and Akira, 2010) • Inflamasi merupakan fase pertama yang berlangsung segera setelah perlukaan influx neutrofil ke tempat terjadinya luka (Babu et al., 2011) • Inflamasi : proses setelah perlukaan yang bertujuan untuk membatasi invasi dan kerusakan jaringan (Bosma-den Boer et al., 2012) • Dapat terjadi secara lokal, sistemik, akut, kronis serta berpotensi menimbulkan kelainan patologis
Trauma
Agen kimia
Infeksi Mikroorganisme
Keadaan panas/ dingin
Kerusakan jaringan/ tissue injury Inflamasi Akut • Respon awal terhadap stimuli berbahaya • Peningkatan plasma dan leukosit ke daerah luka • Peningkatan berbagai macam tipe sel pada jaringan luka destruksi jaringan tsb wound healing
Tidak ada penyembuhan luka
Kronis • Autoimun diseases • Chronic diseases
What Causes Inflammation? Diet
DAILY LIVING Worry
Sunlight
Cosmetic ingredients & other chemicals Infeksi : Pathogens
Stress
(bacteria, virus, fungi, parasite
Tissue death Injury Ionizing radiation Immunologic causes
Alergens 30
Tujuan Inflamasi Reaksi pertahanan diri terhadap infeksi, maupun trauma fisik dan zat kimia yang merusak Menghilangkan dan menghancurkan, zat-zat asing, memusnahkan sel dan jaringan yang rusak/ nekrosis Untuk mempersiapkan perbaikan pada jaringan yang mengalami kerusakan dan membantu dalam penyembuhan.
Peristiwa biologis yang terjadi saat inflamasi 1. Vasodilatasi pembuluh darah lokal 2. Peningkatan permeabilitas vaskuler tjd kebocoran/ perpindahan cairan dari pemb. Darah ke jaringan luka 3. Pembekuan cairan di jaringan sekitar luka krn fibrinogen dan protein lain ↑ dari kebocoran pemb. Darah 4. Migrasi granulosit dan monosit ke dalam jaringan luka 5. Pembengkakan jaringan (Ma’at, 2012).
5 ciri inflamasi/ cardinal sign • Heat (calor) Peningkatan aliran darah vasodilatasi ke jaringan luka • Redness (Rubor) • Swelling/ Edema (tumor) Bocornya plasma dan migrasi sel imun ke jaringan luka
• Pain (dolor)
Pelepasan komponen humoral dari dalam tubuh merangsang sel saraf sensori
• Loss of Function (functio laesa)
Komponen Inflamasi • Komponen seluler : leukosit (dalam aliran darah) migrasi ke jaringan luka disebut ekstravasasi • Neutofil, makrofag dan limfosit sel efektor utama inflamasi akut • Sel inflamasi dalam sirkulasi : limfosit, neutrofi, eosinofil, basofil dan trombosit • Sel inflamasi dalam jaringan : sel mast dan makrofag • Sel endotel : Berperan dalam pengaturan tonus vaskuler dan perfusi jaringan melalui pelepasan komponen vasodilator (prostasiklin /PGI2, adenosin dan EDRF dan komponen vasokontriksi (endotelin)
Molekul adhesi – Migrasi lekosit • Pada keadaaan normal, lekosit hanya melekat sedikit pada sel endotel , jika terjadi inflamasi, adhesi antara lekosit dan Sel endotel • Interaksi adhesi (leukosit dan sel endotel) diatur oleh ekspresi molekul adhesi (selektin dan integrin) di permukaan sel endotel • Inflamasi akut terkait dg pelepasan mediator • Pelepasan mediator inflamasi meningkatkan : - adhesi - perubahan arus darah - marginasi - migrasi sel sel neutrofil, monosit & eosinofil ke pusat inflamasi
Mediator Inflamasi Protein plasma seperti komplemen & antibodi. Protein lain seperti secreted phospholipase A II (sPLA2) dan fase akut reaktan. Sitokin dan Chemokin (proinflamasi): IL-1, IL-6 dan TNF-α menginduksi perubahan lokal dan sistemik 3 sitokin tsb menginduksi koagulasi • TNF-α meningkatkan ekspresi selektin E • TNF α mengaktifkan makrofag dan neutrofil meningkatkan fagositosis • IL-1 menginduksi ekskresi molekul adhesi pada sel endotel , menginduksi peningkatan ekspresi ICAM-1 dan VICAM-1
Mediator inflamasi Lipid seperti prostaglandin dan PAF (plateletactivating factor) Vasoaktif Amina seperti : Histamin vasodilatasi & kontraksi otot polos Prostaglandin vasodilatasi dan peningkatan permiabilitas vaskuler 'Gas' seperti NO dan O2-. Kinins seperti bradikinin menginduksi vasodilatasi dan peningkatan permiabilitas vaskuler efek anafilatoksin : C3a dan C5a degranulasi sel mast melepas histamin Neuropeptides (neurotransmiter)
Inflamasi Tissue trauma
Histamine release
Bacteria Fungi Virus Parasit
Pyremia - heat Dilation of arterioles, and capillaries
Movement of neutrophils in and out of blood vessels
Inflammatory exudate
Leukocytosis Increased capillary permeability
Monocyte and fibrin
Cellular response of leukocytes Emigration Margination Pavementing Rolling/Tumbling Adhesion Transmigration Chemotaxis Phagocytosis Opsonization Intracellular microbial killing Oxygen-dependent Oxygen-independent
Intracellular microbial killing: Oxygen-dependent killing is the MOST important microbial process Phagocytosis activates HMP (hexose monophosphate) shunt oxidative burst suplies electrons to NADPH oxidase superoxide anion (O2 -) Hydrogen peroxide
Tahapan inflamasi Proses ini meliputi beberapa tahapan: (1) Initial phases perubahan dalam aliran darah & akumulasi dari sel inflamasi (neutrofil, makrofag, DCs, & limfosit) & molekul plasma (2) Midle phase resolusi initial insults , mulai dibentuk molekul anti-inflamasi (3) Final phase terminasi pada inflamasi dan perbaikan jaringan • Sitokin dan kemokin anti Inflamasi (lipoxin/ Lx) mampu untuk menghentikan proses pro-inflamasi
Perjalanan Inflamasi Inflamasi akan terus berlangsung hingga antigen disingkirkan Inflamasi akan pulih setelah mediator pro-inflamasi di non aktifkan, jika hal ini tidak dapat diatasi inflamasi kronis merusak jaringan, sehingga dapat kehilangan fungsi sama sekali
Tipe Inflammation Akut • • • •
Lokal Intens Durasi pendek (menit - hari) Respon biasanya cepat, terutama neutrofil
Kronis • Dipicu jika fase AKUT tidak efektif • Intensitasnya rendah • Durasi panjang (hari - seumur hidup) • Akumulasi makrofag dan limfosit • Mengarah ke kerusakan jaringan 46
Could not find citation for EID: null ${parentCitation.authfull.get(0)}, ${parentCitation.srctitle}, ${parentCitation.chapternum}, ${parentCitation.pg}
Inflamasi Lokal Inflamasi lokal memberikan proteksi dini terhadap infeksi atau cedera jaringan Reaksi Lokal tumor, rubor, kalor, dolor & gangguan fungsi Respon inflamasi lokal disertai dengan respon fase akut sistemik ditandai dengan - demam - peningkatan sintesis hormon ACTH dan hidrokortison - peningkatan produksi lekosit dan APP di hati
Thank You
2/11/2015
50
