2014. MUDr. Marek Svoboda, Ph.D. PharmDr. Šárka Kozáková, MBA prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc

NOVÉ LÉKY v onkologické praxi

2013/2014 MUDr. Marek Svoboda, Ph.D. PharmDr. Šárka Kozáková, MBA prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc.

Onkologie a podpůrná léčba Kód SÚKL

Název přípravku

Velikost balení

Léková forma

0177657 0177658 0177659 0177660 0178953 0178954 0178955 0178956 0193645 0193321 0193322 0193323 0193324 0128079 0128080 0176958 0176959 0141279 0141280 0176207 0128132 0128133 0184791 0131859 0131861 0176461 0131863 0176463 0158122 0181879 0135600 0024550

Carboplatin Kabi 10 mg/ml Carboplatin Kabi 10 mg/ml Carboplatin Kabi 10 mg/ml Carboplatin Kabi 10 mg/ml Cytarabin Kabi 100 mg/ml Cytarabin Kabi 100 mg/ml Cytarabin Kabi 100 mg/ml Cytarabin Kabi 100 mg/ml Docetaxel Kabi 20 mg/ml Docetaxel Kabi 20 mg/ml Docetaxel Kabi 20 mg/ml Docetaxel Kabi 20 mg/ml Docetaxel Kabi 20 mg/ml Irinotecan Kabi 20 mg/ml Irinotecan Kabi 20 mg/ml Irinotecan Kabi 20 mg/ml Irinotecan Kabi 20 mg/ml Gemcirena 38 mg/ml Gemcirena 38 mg/ml Gemcirena 38 mg/ml Oxaliplatin Kabi 5 mg/ml Oxaliplatin Kabi 5 mg/ml Oxaliplatin Kabi 5 mg/ml Paclitaxel Kabi 6 mg/ ml Paclitaxel Kabi 6 mg/ ml Paclitaxel Kabi 6 mg/ ml Paclitaxel Kabi 6 mg/ ml Paclitaxel Kabi 6 mg/ ml Topotecan Kabi 4 mg Zoledronic Acid Fresenius Kabi 4 mg/5ml Granisetron Kabi 1 mg/ml Ondansetron Kabi 2 mg/ml

1 x 5 ml - 50 mg 1 x 15 ml - 150 mg 1 x 45 ml - 450 mg 1 x 60 ml - 600 mg 1 x 1 ml - 100 mg 1 x 5 ml - 500 mg 1 x 10 ml - 1000 mg 1 x 20 ml - 2000 mg 1 x 1ml - 20 mg 1 x 4 ml - 80 mg 1 x 6 ml - 120 mg 1 x 8 ml - 160 mg 1 x 9 ml - 180 mg 1 x 2 ml - 40 mg 1 x 5 ml - 100 mg 1 x 15 ml - 300 mg 1 x 25 ml - 500 mg 1 x 200 mg 1 x 1000 mg 1 x 2000 mg 1 x 10 ml - 50 mg 1 x 20 ml - 100 mg 1 x 40 ml - 200 mg 1 x 5 ml - 30 mg 1 x 16,7 ml - 100 mg 1 x 25 ml - 150 mg 1 x 50 ml - 300 mg 1 x 100 ml - 600 mg 1 x 4 mg 1 x 5 ml - 4mg 5 x 3 ml - 3 mg 5 x 4 ml - 8 mg

inf cnc sol inf cnc sol inf cnc sol inf cnc sol inj + inf sol inj + inf sol inj + inf sol inj + inf sol inf cnc sol inf cnc sol inf cnc sol inf cnc sol inf cnc sol inf cnc sol inf cnc sol inf cnc sol inf cnc sol inf plv sol inf plv sol inf plv sol inf cnc sol inf cnc sol inf cnc sol inf cnc sol inf cnc sol inf cnc sol inf cnc sol inf cnc sol inf plv csl inf cnc sol inj+inf cnc sol inj sol

NOVÉ LÉKY v onkologické praxi

2013/2014 MUDr. Marek Svoboda, Ph.D. PharmDr. Šárka Kozáková, MBA prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc.

Představujeme GIOTRIF Nový krok k vyšší účinnosti léků v 1. linii • Ireverzibilní blokátor rodiny receptorů ErbB • Důsledně prověřený v rozsáhlé studii* u pacientů s pokročilým EGFR M+ nemalobuněčným karcinomem plic • Medián do progrese onemocnění v 1. linii oproti pemetrexedu /cisplatině 11,1 vs 6,9 měsíců 1)

ZZGIO010_102013

* N = 345 Reference: 1. Souhrn údajů o přípravku Giotrif 9/2013 Zkrácená informace o přípravku Giotrif: Složení: Jedna potahovaná tableta obsahuje afatinibum 20/30/40/50 mg (ve formě afatinibi dimaleas). Indikace: Giotrif je indikován jako monoterapie k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s aktivačními mutacemi receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) dosud neléčených EGFRT TKI. Dávkování a způsob podání: Léčba musí být zahájena a dozorována lékařem se zkušenostmi s protinádorovou léčbou. Před zahájením léčby je třeba určit mutační stav EGFR. Doporučená dávka je 40 mg jednou denně. Přípravek je nutno užívat bez potravy. Potrava nesmí být konzumována nejméně 3 hodiny před užitím přípravku a nejméně 1 hodinu po něm. V léčbě je nutno pokračovat až do případné progrese onemocnění nebo do vzniku nesnášenlivosti pacientem. Maximální denní dávka je 50 mg. Kontraindikace: Hypersensitivita na afatinib nebo na kteroukoli pomocnou látku. Zvláštní upozornění: Během léčby přípravkem Giotrif by hlášen průjem, včetně závažného průjmu. Při průjmu jsou důležitá proaktivní opatření, která zahrnují adekvátní hydrataci s podáváním antidiaroik, zejména v prvních 6 týdnech léčby a je nutno je zahájit již při prvních známkách průjmu. Antidiaroika (například loperamid) je nutno podávat, a pokud je to nezbytné, jejich dávku je třeba zvyšovat až k nejvyšší schválené doporučené dávce. Antidiaroika musí mít pacienti pohotově k dispozici tak, aby bylo možno léčbu zahájit při prvních známkách průjmu a pokračovat v ní, dokud průjmovité stolice neustanou po dobu 12 hodin. U pacientů léčených Giotrifem byla hlášena kožní vyrážka/akné. Léčba přípravkem musí být přerušena nebo vysazena, pokud se u pacienta vyvíjí závažné bulózní, puchýřnaté nebo exfoliativní postižení. U pacientů, kteří jsou vystaveni slunečnímu záření, je vhodný ochranný oděv a použití krémů s ochranným faktorem proti slunečnímu záření. Vyšší expozice vůči Giotrifu byla pozorována u žen, u pacientů s nižší tělesnou hmotností a u pacientů s existující poruchou funkce ledvin. U pacientů užívajících Giotrif k léčbě NSCLC s objevily zprávy o intersticiální plicní nemoci (ILD), poruše funkce jater, keratitidě. K vyloučení ILD je třeba pečlivě zhodnotit všechny pacienty s akutním rozvojem a/nebo nevysvětlitelným zhoršením plicních příznaků (dušnost, kašel horečka). U pacientů s kardiálními rizikovými faktory a u pacientů se stavy, které mohou ejekční frakci levé komory ovlivnit, je nutno zvážit monitoraci stavu srdce, a to včetně zhodnocení LVEF při počátečním vyšetření a během léčby. Současná léčba silnými indukory P-gp může snížit expozici vůči afatinibu. Přípravek obsahuje laktosu. Interakce: In vitro studie ukázaly, že afatinib je substrátem P-gp a BCRP. Proto se doporučuje podávat dávku silných inhibitorů P-gp (včetně ritonaviru, cyklosporinu A, ketokonazolu, itrakonazolu, erythromycinu, verapamilu, chinidinu, takrolimu, nelfinaviru, sachinaviru, amiodaronu a dalších) střídavě, nejlépe 6 hodin nebo 12 hodin od podání přípravku Giotrif. Silné induktory P-gp (včetně rifampicinu, karbamazepinu, fenytoinu, fenobarbitalu nebo třezalky tečkované a dalších) mohou snížit expozici vůči Giotrifu. Nežádoucí účinky: Nežádoucí reakce jsou obecně spojeny s inhibičním mechanismem účinku afatinibu na receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR). Nejčastějšími nežádoucími reakcemi byly průjem a nežádoucí příhody se vztahem ke kůži (vyrážka, akneiformní dermatitida, pruritus, suchá kůže), dále stomatitida, paronychie, pokles chuti k jídlu a epistaxe. Mezi časté nežádoucí reakce patřily cystitida, dehydratace, hypokalemie, dysgeuzie, konjunktivitida, suché oči, rinorea, dyspepsie, cheilitida, zvýšení alanin- a aspartátaminotransferázy, porucha renální funkce/renální selhání, syndrom palmoplantární erytrodysestézie, svalové spasmy, pyrexie a pokles tělesné hmotnosti. Nežádoucí účinky typu intersticiálního plicního onemocnění (ILD) byla hlášeny u 0,7% pacientů léčených afatinibem. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávat v původním obalu, chránit před vlhkostí a světlem. Datum poslední revize textu: 09/2013 Držitel rozhodnutí o registraci: Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim am Rhein, Německo Registrační č.: Giotrif 20 mg EU/1/13/879/003; Giotrif 30 mg EU/1/13/879/006; Giotrif 40 mg EU/1/13/879/009; Giotrif 50 mg EU/1/13/879/012. Výdej pouze na lékařský předpis. Přípravek není hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. Před podáním se seznamte s úplnou informací o přípravku. Boehringer Ingelheim, spol. s r. o., Na Poříčí 1079/3a, 110 00 Praha 1; www.boehringer-ingelheim.cz

OBSAH

NOVÉ LÉKY V ONKOLOGICKÉ PRAXI

Úvodní slovo

7

NOVÉ PROTINÁDOROVÉ LÉKY NÁDORY PRSU

AFINITOR® (everolimus)

11

NÁDORY BRONCHU, PLÍCE A PLEURY

ALIMTA® (pemetrexed)

19

XALKORI® (crizotinib)

27

NÁDORY TLUSTÉHO STŘEVA A REKTA

STIVARGA® (regorafenib)

31

NÁDORY LEDVINY A SARKOMY

INLYTA® (axitinib)

41

VOTRIENT® (pazopanib)

47

NÁDORY MOČOVÉHO MĚCHÝŘE

JAVLOR® (vinflunin)

57

NÁDORY PROSTATY

XOFIGO® (radium-223 dichlorid)

63

ZYTIGA® (abirateroni acetas)

69

5

6

OBSAH

MALIGNÍ MELANOM A OSTATNÍ NÁDORY KŮŽE

ERIVEDGE® (vismodegib)

77

TAFINLAR® (dabrafenib)

83

NOVÉ LÉKY V PODPŮRNÉ LÉČBĚ PODPŮRNÁ LÉČBA (léčba infekcí, mukozitíd, bolesti, exantémů a dalších potíží)

Mukozitida dutiny ústní u onkologických pacientů

93

ZÁVĚREM

„Staré léky“ v onkologické praxi

www.eOnkologie.cz

97

ÚVODNÍ SLOVO

Vážené kolegyně, vážení kolegové,

dostává se Vám do rukou třetí vydání publikace NOVÉ LÉKY V ONKOLOGICKÉ PRAXI, kterou pro Vás připravu jeme ve spolupráci s časopisem KLINICKÁ ONKOLOGIE. Cílem této vzdělávací edice je prezentovat v ucelené publikační podobě informace o léčivech farma ceutických společností participujících na tomto projektu, která byla za předcházející období registrována k léčbě n ádorových onemocnění nebo u nichž došlo k rozšíření indikací. Stejně tak jsou zde uvedena nová léčiva uplatňující se v podpůrné a paliativní léčbě onkologických pacientů. Editoři dohlížejí, aby byl u všech léčiv dostatečně vysvětlen mechanizmus účinku a aby byly prezentovány v ýsledky klinických studií, které vedly k registraci léčiva pro danou diagnózu či linii léčby. Značný důraz je k laden i na podrobné uvedení případné toxicity léčiva a způsobů jejího řešení. Publikace NOVÉ LÉKY V ONKOLOGICKÉ PRAXI je určena nejenom pro širokou odbornou onkologickou veřejnost (klinické onkology, radioterapeuty, hematoonkology, klinické farmaceuty), ale i pro lékaře ostatních oborů a revizní lékaře. V tištěné podobě je zdarma distribuována všem členům České onkologické společ nosti ČLS JEP a rozesílána i na jednotlivé zdravotní pojišťovny. V elektronické formě je publikace volně k dis pozici na internetovém portálu časopisu Klinická onkologie – www.eOnkologie.cz. Význam periodického vydávání této publikace vidíme především v souvislosti s narůstajícím počtem a rozši řujícím se indikačním spektrem cílených protinádorových léčiv. Právě v případě cílené léčby je stále více zřejmé, že její správná indikace se neobejde bez důkladné znalosti farmakologického profilu léčiva, výsledků jeho kli nických zkoušek a identifikovaných prediktivních faktorů. Pevně věříme, že publikace NOVÉ LÉKY V ONKOLOGICKÉ PRAXI bude pro Vás opět užitečná a vhodně doplní MODROU KNIHU České onkologické společnosti ČLS JEP.

MUDr. Marek Svoboda, Ph.D. PharmDr. Šárka Kozáková, MBA prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc.

7

NOVÉ PROTINÁDOROVÉ LÉKY

... více než zdvojnásobuje přežití bez progrese onemocnění1 Afinitor je indikován v kombinaci s exemestanem u postmenopauzálních pacientek s HR+ HER2pokročilým karcinomem prsu bez symptomatického viscerálního metastatického postižení s recidivou nebo progresí onemocnění po předchozí léčbě nesteroidními inhibitory aromatázy1

AFINITOR® 5 mg tablety AFINITOR® 10 mg tablety Složení: Léčivá látka: Everolimusum 5 mg nebo 10 mg. Indikace: Léčba postmenopauzálních žen s hormonálně pozitivním HER2 negativním pokročilým karcinomem prsu bez symptomatického viscerálního postižení s recidivou nebo progresí onemocnění po předchozí léčbě nesteroidním inhibitorem aromatáz. Léčba neresekovatelných nebo metastazujících, dobře nebo středně diferencovaných pankreatických neuroendokrinních tumorů u dospělých pacientů s progresí onemocnění. Léčba pacientů s pokročilým renálním karcinomem, u kterých došlo k progresi onemocnění během VEGF-cílené terapie nebo po ní. Dávkování: Doporučená dávka je 10 mg jednou denně. Léčba by měla pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován klinický přínos, nebo dokud se neobjeví nepřijatelné známky toxicity. Podávání dětem a mladistvým (<18 let) není doporučeno. U starších pacientů (≥65 let) a pacientů se zhoršenou funkcí ledvin není nutná úprava dávkování. *U pacientů s mírným zhoršením funkce jater (Child-Pugh A) je doporučená dávka 7,5 mg denně, u pacientů se středním zhoršením funkce jater (Child-Pugh B) je doporučená dávka 5 mg denně, u pacientů se závažným zhoršením funkce jater (Child-Pugh C) se podávání Afinitoru v dávce 2,5 mg denně doporučuje jen v případech, kdy očekávaný prospěch převáží míru rizika.* Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné deriváty rapamycinu nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku. Zvláštní upozornění: U 12% pacientů užívajících Afinitor byla popsána neinfekční pneumonitida, která je skupinovým účinkem derivátů rapamycinu. Při výskytu středně závažných příznaků by mělo být zváženo přerušení léčby až do ústupu klinických příznaků. Při léčbě Afinitorem mohou být pacienti náchylnější k bakteriálním, plísňovým nebo protozoárním infekcím, včetně infekcí oportunními patogeny. U pacientů užívajících Afinitor byly popsány lokalizované a systémové infekce zahrnující pneumonie, jiné bakteriální infekce, invazivní plísňové infekce a virové infekce včetně reaktivace virové hepatitidy B. Některé z těchto infekcí byly závažné a občas fatální. Před zahájením léčby by měly být předcházející infekce zcela vyléčeny. V souvislosti s užíváním everolimu byly hlášené příznaky přecitlivělosti. V případě výskytu ulcerace v ústech, stomatitidy a mukozitidy se doporučuje lokální léčba, k výplachu úst se nedoporučuje užívat roztoky obsahující alkohol, peroxid, *deriváty jodu a mateřídoušky*. Před zahájením léčby a následně během léčby se doporučuje sledovat funkce ledvin. V klinických hodnoceních byly hlášeny hyperglykemie, hyperlipidemie a hypertriglyceridemie. Doporučuje se monitorovat sérové hladiny glukózy nalačno před zahájením léčby a poté pravidelně v jejím průběhu. V klinických studiích bylo hlášeno snížení hladiny hemoglobinu, počtu lymfocytů, neutrofilů a krevních destiček. Afinitor by se neměl podávat souběžně s inhibitory a induktory CYP3A4 a/nebo nespecifické efluxní pumpy P glykoproteinu (PgP). Při užívání Afinitoru v kombinaci s perorálně podávanými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem by mělo být z důvodu potenciálních lékových interakcí dbáno opatrnosti. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento léčivý přípravek neměli užívat. Porucha hojení ran je obecným účinkem derivátů rapamycinu, včetně Afinitoru. Interakce: Inhibitory CYP3A4 nebo PgP, které mohou zvyšovat koncentrace everolimu v krvi: ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telithromycin, klarithromycin, nefazodon, ritonavir, atazanavir, sachinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir, erythromycin, *imatinib*,verapamil, perorálně podávaný cyklosporin, flukonazol, diltiazem, *dromedaron*, amprenavir, fosamprenavir, grapefruitový džus nebo jiné potraviny ovlivňující CYP3A4/PgP. Induktory CYP3A4 nebo PgP, které mohou snižovat koncentrace everolimu v krvi: rifampicin, kortikosteroidy (např. dexametazon, prednizon, prednizolon), karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, efavirenz, nevirapin, třezalka tečkovaná. Everolimus může ovlivnit biologickou dostupnost souběžně podávaných léků, které jsou substráty CYP3A4 a/nebo PgP. Imunitní odpověď na očkování může být ovlivněna a proto může být očkování během léčby Afinitorem méně účinné. V průběhu léčby by neměly být k očkování použity živé vakcíny. Těhotenství a kojení: Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby a 8 týdnů po ukončení léčby everolimem vysoce účinnou antikoncepci. Ženy, které užívají everolimus, by neměly kojit. Vliv na řízení vozidel a obsluhu strojů: Pacienti by měli při řízení a obsluze strojů dbát zvýšené opatrnosti, pokud se u nich během léčby objeví únava. Nežádoucí účinky: Velmi časté: infekce, anemie, trombocytopenie, hyperglykemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, anorexie, dyzgeusie, bolesti hlavy, pneumonitida, dušnost, epistaxe, kašel, stomatitida, průjem, slizniční zánět, zvracení, nauzea, vyrážka, suchá kůže, svědění, onemocnění nehtů, únava, astenie, periferní otoky, horečka. Časté: leukopenie, lymfopenie, neutropenie, diabetes mellitus, hypofosfatemie, hypokalemie, hyperlipidemie, hypokalcemie, dehydratace, nespavost, konjunktivitida, edém očních víček, hypertenze, hemoragie, plicní embolie, hemoptýza, sucho v ústech, bolesti břicha, bolest v ústech, dysfagie, dyspepsie, zvýšená hladina alaninaminotransferázy, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, palmoplantární erytrodysestezie (hand-foot syndrom), erytém, kožní exfoliace, akneiformní dermatitida, onychoklaze, kožní léze, mírná alopecie, artralgie, zvýšená hladina kreatininu, selhání ledvin (včetně akutního selhání ledvin), proteinurie, bolest na hrudi. Méně časté: plicní embolismus. Další nežádoucí účinky - viz úplná informace o přípravku. Podmínky uchovávání: Uchovávejte v původním obalu, chraňte před světlem a vlhkostí. Dostupné lékové formy/velikosti balení: 30 tablet. Poznámka: Dříve než lék předepíšete, přečtěte si pečlivě úplnou informaci o přípravku. Reg. číslo: Afinitor 5 mg – EU/1/09/538/001, Afinitor 10 mg – EU/1/09/538/004. Datum registrace: 03. 08. 2009. Datum poslední revize textu SPC: 22. 10. 2013. Držitel rozhodnutí o registraci: Novartis Europharm Limited, Horsham RH12 5AB, Velká Británie. Výdej přípravku je vázán na lékařský předpis; indikace léčba pacientů s pokročilým renálním karcinomem, u kterých došlo k progresi onemocnění během VEGF-cílené terapie nebo po ní, a indikace léčba pankrea-tických neuroendokrinních tumorů jsou hrazeny z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Pro indikaci léčba pokročilého HER2 negativního karcinomu prsu nebyla úhrada dosud stanovena. *Všimněte si prosím změny (změn) v informacích o léčivém přípravku.

Afinitor, souhrn údajů o přípravku, 10/2013

1

CZ1311148859/11/2013

NÁDORY PRSU

AFINITOR® (EVEROLIMUS) V LÉČBĚ POKROČILÉHO HR+/HER2– KARCINOMU PRSU Voženílková K. Úvod

Cílem tohoto sdělení je podat základní infor mace o mechanizmu účinku everolimu, o jeho far makokinetických vlastnostech a možných interak cích a zejména pak o výsledcích klinických studií, které potvrdily jeho účinnost v léčbě pokročilého HR+/HER2– karcinomu prsu. Stručně též budou zmí něny nežádoucí účinky a doporučení k jejich léčbě.

V červenci 2012 byla na základě výsledků randomizo vané studie fáze III (Bolero-2) schválena nová indikace přípravku Afinitor® (účinná látka everolimus) v kom binaci s exemestanem v léčbě postmenopauzálních pacientek s HR+/HER2– pokročilým karcinomem prsu bez symptomatických viscerálních metastáz s recidi vou nebo progresí po předchozí léčbě nesteroidními inhibitory aromatázy [1]. Afinitor® je registrován již od roku 2009 v indikaci pokročilého karcinomu ledviny při selhání předchozí VEGF-cílené léčby a od roku 2011 v indikaci léčby pokro čilých pankreatických neuroendokrinních nádorů [1].

Mechanizmus účinku Everolimus je selektivním inhibitorem mTOR (mam malian target of rapamycin). mTOR je serin-threo ninová kináza, která je součástí signální dráhy PI3K-AKT-mTOR. V buňkách karcinomu prsu s poziti

RTKs: EFGR, HER2, IGF1-R

ER Src

ER

CoA

P PTEN

inaktivace supresorových proteinů

PI3K

Ras

AKT

MAPK

mTOR inhibitor

TSC1/2

E mTOR

S6KI aktivace transkripčních faktorů

ER

P P

P ER

P

P P ER CoA

CoA

AP-1

EREs

AP-1/SP-1

Obr. 1. Mechanizmus účinku everolimu u HR+ karcinomu prsu.

• proliferace • přežívání • invazivita

P

P CoA TFs TFs-REs

genová exprese (GFs, RTKs)

11

12

NÁDORY PRSU

vitou hormonálních receptorů může být tato dráha zvýšeně aktivována primárně (de novo rezistence k hormonální léčbě) nebo sekundárně při získané re zistenci na hormonální léčbu. Při dlouhodobé estro genové deprivaci vznikající v důsledku hormonální terapie dochází mechanizmem „cross-talk“ mezi es trogenovým receptorem a dráhou PI3K-AKT-mTOR k její zvýšené aktivaci. mTOR prostřednictvím kinázy S6K1 fosforyluje aktivační doménu estrogenového receptoru nezávisle na vazbě ligandu. Zvýšená akti vace dráhy PI3K-AKT-mTOR spolu s „ligand-indepen dentní“ aktivací estrogenového receptoru vedou ke zvýšené proliferaci a přežívání nádorových buněk i při pokračující hormonální blokádě. Everolimus tak inhi bicí dráhy mTOR zabraňuje růstu nádoru v prostředí chudém na estrogen a oddaluje vznik rezistence na hormonální léčbu (obr. 1) [1,2].

Farmakokinetické vlastnosti Afinitor® se užívá perorálně v dávce 10 mg jednou denně, pro případ potřeby snížení dávky je k dispo zici i síla 5 mg. Maximální koncentrace (Cmax) je do saženo přibližně za 1 hod po užití. Vazba na plazma tické proteiny je zhruba 74 %. Everolimus je velkou měrou metabolizován, a to zejména cytochromo vým enzymem P450 3A4 za vzniku hydroxylova ných a demetylovaných metabolitů. Průměrný elimi nační poločas činí 30 hod. U pacientů se zhoršenou funkcí jater dochází v závislosti na stupni postižení ke zvýšení expozice everolimu, a u těchto pacientů se tedy doporučuje podávat nižší dávku (v rozmezí 2,5–7,5 mg denně – viz oddíl Dávkování). U pacientů s poruchou funkce ledvin a u starších pacientů ne bylo pozorováno významné ovlivnění farmakokine tických parametrů everolimu, a úprava dávky tedy není nutná [1].

Údaje o interakcích Vzhledem k tomu, že je everolimus substrátem CYP3A4 a PgP, může dojít k interferenci s jejich in hibitory nebo induktory. Látky, které jsou inhibitory CYP3A4 a PgP (např. ketokonazol, itrakonazol, klari thromycin, nefazodon, ritonavir, indinavir), mohou zvyšovat koncentraci everolimu v krvi, naopak in duktory CYP3A4 a PgP (např. rifampicin, karbama zepin, fenobarbital, fenytoin, třezalka tečkovaná) mohou koncentraci everolimu snižovat [1].

Klinické zkušenosti V léčbě metastatického HR+/HER2– karcinomu prsu byly provedeny dvě klinické studie – studie fáze II TAMRAD a studie fáze III BOLERO-2. Studie TAMRAD V otevřené randomizované studii fáze II TAMRAD byla hodnocena účinnost everolimu (10 mg p.o.) v kom binaci s tamoxifenem (20 mg p.o.) v porovnání se sa motným tamoxifenem u postmenopauzálních pa cientek s HR+/HER2– pokročilým karcinomem prsu s relapsem nebo progresí na předchozí léčbě inhibi tory aromatázy [3]. Do studie bylo randomizováno celkem 111 pa cientek. Primárním cílem studie byl klinický bene fit (clinical benefit rate – CBR), definovaný jako podíl pacientek, u kterých bylo dosaženo kompletní nebo částečné odpovědi nebo stabilizace onemocnění po dobu alespoň šesti měsíců. Klinický benefit byl statis ticky signifikantně vyšší u pacientek léčených kombi nací tamoxifen + everolimus oproti samotnému ta moxifenu: 61 % (95% CI 47–74) vs 42 % (95% CI 29–56); p = 0,045. U pacientek s kombinovanou terapií též došlo k významnému prodloužení mediánu doby do progrese onemocnění (8,6 měsíce vs 4,5 mě síce; HR = 0,54; 95% CI 0,36–0,81; p = 0,002) a pozo rováno též bylo 55% snížení rizika úmrtí ve skupině s kombinovanou léčbou (HR = 0,45; 95% CI 0,24–0,81; p = 0,007). V analýze podskupin byly zazname nány lepší výsledky u pacientek se sekundární rezis tencí (14,8 měsíce vs 5,5 měsíce; HR = 0,46; 95% CI 0,26–0,83; p = 0,0087) než u pacientek s rezistencí pri mární (5,4 měsíce vs 3,8 měsíce; HR = 0,70; 95% CI 0,40–1,21; p = NS) [3]. Studie BOLERO-2 Design studie

V randomizované dvojitě zaslepené studii fáze III BOLERO-2 byl u postmenopauzálních pacientek s lo kálně pokročilým nebo metastatickým HR+/HER2– karcinomem prsu refrakterním na předchozí léčbu nesteroidními inhibitory aromatázy hodnocen úči nek everolimu (10 mg p.o.) v kombinaci s exeme stanem (25 mg p.o.) v porovnání s léčbou samot ným exemestanem. Do studie bylo randomizováno v poměru 2 : 1 (ve prospěch kombinované léčby) cel kem 724 pacientek, u kterých došlo k relapsu nebo

NÁDORY PRSU

BOLERO-2 – design studie everolimus 10 mg/den + exemestan 25 mg/den (n = 485)

n = 724 postmenopauzální pacientky s lokálně pokročilým nebo metastatickým ER+ HER2– BC refrakterním na letrozol nebo anastrozol

primární cíl: PFS (lokální hodnocení) sekundární cíle: OS, ORR, CBR, QoL, bezpečnost kostní markery

placebo + exemestan 25 mg/den (n = 239) Stratifikace: 1. senzitivita na předchozí hormonální léčbu 2. přítomnost nebo absence viscerálních metastáz

Obr. 2. Design studie BOLERO-2 porovnávající účinnost everolimu s exemestanem oproti samotnému exeme stanu u postmenopauzálních HR+/HER2– pacientek s karcinomem prsu refrakterních na léčbu NSAI.

moxifenem, 17 % fulvestrantem a 26 % chemotera pií pro pokročilý karcinom prsu. Tři čtvrtiny pacientek měly kostní metastázy a více než polovina pacientek měla viscerální metastázy. Pacientky byly stratifiko vány dle přítomnosti/nepřítomnosti viscerálních me tastáz a podle senzitivity na předchozí hormonální

progresi onemocnění na předchozí léčbě nesteroid ními inhibitory aromatázy (obr. 2). Pacientky mohly být předléčeny i další hormonální léčbou a maxi málně jednou linií chemoterapie. Všechny pacientky tedy byly předléčeny NSAI (letrozolem nebo ana strozolem), 47 % pacientek bylo předléčeno též ta

55% snížení rizika progrese

pravděpodobnost události (%)

100

HR = 0,45 (95% Cl 0,38–0,54) p < 0,0001

80

medián PFS (Kaplan-Meierova analýza) EVE + EXE: 7,8 měsíce PBO + EXE: 3,2 měsíce

60

40

20 cenzurovaná období EVE 10 mg + EXE (n/N = 310/485) PBO + EXE (n/N = 200/239)

0 0

6

12

18

24

30

36

42

48

počet pacientů stále v riziku EVE 10 mg + EXE 485 436 336 304 257 221 185 158 124 239 190 132 96 67 50 39 30 21 PBO + EXE

54 60 66 čas (týdny)

72

78

84

90

96 102 108 114 120

91 15

35 5

24 3

22 1

13 1

10 1

66 10

50 8

8 0

2 0

1 0

0 0

Obr. 3. Výsledky studie BOLERO-2 – lokální hodnocení zkoušejícími – statisticky významné prodloužení PFS v rameni s everolimem a exemestanem (7,8 měsíce) oproti samotnému exemestanu (3,2 měsíce).

13

NÁDORY PRSU

4,1 měsíce v rameni s exemestanem (HR = 0,38; 95% CI 0,31–0,48; p < 0,0001) (obr. 4). Léčba everoli mem v kombinaci s exemestanem tedy vedla k 55% (resp. 62%) snížení rizika progrese onemocnění. Objektivní odpověď nádoru byla statisticky významně vyšší při kombinované léčbě ve srovnání s monoterapií (12,6 % vs 1,7 %; p < 0,0001) stejně tak jako míra klinického benefitu (51,3 % vs 26,4 %; p < 0,0001) [1,4]. Data celkového přežití zatím nejsou dostatečně zralá (konečná analýza bude uskutečněna při dosa žení 398 událostí), nicméně již při interim analýze byl zaznamenán trend ke zlepšení celkového přežití ve skupině s everolimem + exemestanem (25,4 % úmrtí ve skupině s kombinovanou léčbou vs 32,2 % ve sku pině se samotným exemestanem) [4].

léčbu (senzitivita byla definována jako relaps nejdříve po dvou letech adjuvantní léčby nebo klinická odpo věď nebo stabilizace onemocnění po dobu alespoň 24 týdnů při paliativní léčbě) [2]. Primárním cílem studie bylo přežití bez progrese onemocnění (progression-free survival – PFS) hodno cené zkoušejícími, sekundární cíle zahrnovaly celkové přežití (overall survival – OS), míru objektivní odpo vědi (objective response rate – ORR), klinický pro spěch (clinical benefit rate – CBR), bezpečnost a kva litu života (quality of life – QoL) [2]. Výsledky studie

Konečná analýza byla provedena při mediánu sle dování 18 měsíců a při dosažení počtu 510 sledo vaných událostí. Při lokálním hodnocení zkoušejícími byl pozorován statisticky významně delší medián doby do progrese onemocnění – 7,8 měsíce pro everolimus v kombinaci s exemestanem vs 3,2 měsíce v rameni se samotným exemestanem (HR = 0,45; 95% CI 0,38–0,54; p < 0001) (obr. 3). Při centrálním radiologickém hodnocení byl zaznamenán ještě významnější rozdíl – medián PFS 11 měsíců v rameni s kombinovanou léčbou vs

Analýza podskupin

Účinnost kombinace everolimus + exemestan byla prokázána u všech podskupin pacientek bez ohledu na stav předléčenosti, přítomnost či ne přítomnost viscerálních metastáz nebo senzitivitu k předchozí hormonální léčbě se snížením rizika pro grese onemocnění v rozmezí 40–75 %. V podsku

62% snížení rizika progrese

100

pravděpodobnost události (%)

14

HR = 0,38 (95% Cl 0,31–0,48) p < 0,0001

80

medián PFS (Kaplan-Meierova analýza) EVE + EXE: 11 měsíců PBO + EXE: 4,1 měsíce

60

40

20 cenzurovaná období EVE 10 mg + EXE (n/N = 188/485) PBO + EXE (n/N = 132/239)

0 0

6

12

18

24

počet pacientů stále v riziku EVE 10 mg + EXE 485 427 359 292 239 PBO + EXE 239 179 114 76 56

30

36

42

48

54

60

66

72

78

84

90

96

211 166 140 108 39 31 27 16

77 13

62 9

48 6

32 4

21 1

18 0

11 0

10 0

102 108 5 0

Obr. 4. Výsledky studie BOLERO-2 – centrální radiologické hodnocení – statisticky významné prodloužení PFS v rameni s everolimem a exemestanem (11 měsíců) oproti samotnému exemestanu (4,1 měsíce).

0 0

NÁDORY PRSU

pině pacientek s viscerálními metastázami (n = 406) činil medián doby do progrese 6,8 měsíce vs 2,8 mě síce (HR = 0,47; 95% CI 0,37–0,60; p < 0,05) a v pod skupině pacientek s neviscerálními metastázami 9,9 měsíce vs 4,2 měsíce (HR = 0,41; 95% CI 0,31–0,55; p < 0,05). U pacientek, které měly před zahájením léčby pouze kostní metastázy, byl medián doby do progrese 12,9 měsíce vs 5,3 měsíce (HR = 0,33; 95% CI 0,21–0,53; p < 0,05) ve prospěch kombinované léčby. Kombinovaná léčba vedla u pacientek s viscerálními metastázami k prodloužení mediánu PFS bez ohledu na výkonnostní stav (Eastern Cooperative Oncology Group performance status – ECOG PS). U pacientek s ECOG PS = 0 byl medián PFS 6,8 měsíce vs 2,8 mě síce (HR = 0,54; 95% CI 0,4–0,73; p < 0,05) a u pa cientek s ECOG PS ≥ 1 pak 6,8 měsíce vs 1,5 měsíce (HR = 0,35; 95% CI 0,23–0,52; p < 0,05) ve prospěch ra mene s everolimem [5]. Hodnocení vlivu na kostní metabolizmus a progresi onemocnění v kostech

V preklinických studiích bylo prokázáno, že everoli mus pomocí inhibice mTOR kinázy snižuje vyzrávání osteoklastů a zvyšuje jejich apoptózu. Exploratorní analýza ze studie BOLERO-2 potvrdila osteoprotektivní účinek everolimu. Pomocí hodnocení markerů kostního metaboli zmu byl prokázán pozitivní vliv everolimu na kostní metabolizmus. Pacientky léčené samotným exe mestanem měly výrazně vyšší hodnoty plazmatic kých hladin markerů kostního metabolizmu měřené v 6. a 12. týdnu léčby oproti výchozí hladině. Naopak ve skupině pacientek léčených kombinací everolimu a exemestanu došlo k významnému snížení hodnot osteomarkerů. Rozdíl v naměřených hodnotách os teomarkerů mezi oběma rameny se pohyboval v roz mezí 20–66 %. Everolimus také snižuje míru kumu lativní incidence progrese ve skeletu v celé populaci pacientek (n = 744; p = 0,0363, Grayův test) i v pod skupině pacientek s kostními metastázami před za hájením léčby (n = 556; p = 0,0165, Grayův test) [6].

Hodnocení kvality života Sekundárním sledovaným cílem studie bylo též hod nocení kvality života. K hodnocení kvality života byl použit standardizovaný dotazník EORTC QLQ-C30. Doba do definitivního zhoršení kvality života byla

u pacientek léčených everolimem + exemestanem delší ve srovnání se skupinou léčenou samotným exemestanem (8,3 měsíce vs 5,8 měsíce při hodno cení minimálně 5% rozdílu oproti výchozím hodno tám, resp. 11,7 měsíce vs 8,4 měsíce při hodnocení minimálně 10bodového rozdílu). Ani přes častější vý skyt nežádoucích účinků nedošlo tedy při kombino vané léčbě ke zhoršení kvality života, což je možno vysvětlit časnější progresí onemocnění u pacientek léčených samotným exemestanem [7].

Prediktivní a prognostické faktory Prediktivní a prognostické faktory nejsou známy. Na základě exploratorní retrospektivní analýzy ze studií TAMRAD a BOLERO-2 se zdá, že specifické mu tace dráhy PI3K nejsou prediktivní pro stanovení účin nosti inhibice mTOR [8,9].

Bezpečnost a snášenlivost přípravku Nejčastějšími nežádoucími účinky zaznamenanými u více než 25 % pacientek ve studii BOLERO-2 v ra meni s kombinovanou léčbou everolimem a exe mestanem byly stomatitida, vyrážka, únava, prů jem, nauzea, nechutenství, snížení tělesné hmotnosti a kašel. Toxicita 3.–4. stupně se vyskytovala vzácně. Jednalo se zejména o stomatitidu (8 %), únavu (5 %), dušnost (6 %), anémii (8 %), hyperglykemii (6 %) a zvýšení hodnot gama-glutamyltransferázy (7 %). Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími ke sní žení dávky byly stomatitida (23,7 %), pneumonitida (7,5 %) a trombocytopenie (5,4 %). Dva nejčastější ne žádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby byly pneu monitida (5,6 %) a stomatitida (2,7 %) [4].

Kontraindikace Kontraindikací podávání přípravku Afinitor® je přecit livělost na everolimus, na jiné deriváty rapamycinu nebo na kteroukoli pomocnou látku [1].

Doporučení u vybraných nežádoucích účinků Níže jsou uvedena doporučení pro zvládání někte rých vybraných nežádoucích účinků: Neinfekční pneumonitida Neinfekční pneumonitida je skupinovým nežádou cím účinkem derivátů rapamycinu, včetně everolimu. Na neinfekční pneumonitidu je třeba pomýšlet při ne

15

16

NÁDORY PRSU

specifických příznacích, jako jsou hypoxie, pleurální výpotek, kašel a dušnost při současném vyloučení ji ných příčin. Rizikovým faktorem pro vznik interstici ální pneumonitidy může být předchozí radioterapie na oblast prsu. U asymptomatických pacientek pouze s radiologickým nálezem (G1) není obvykle nutno upravovat dávkování a není nezbytná žádná speci fická léčba. Při výskytu středně závažných nežádou cích účinků je třeba zvážit přerušení léčby (G2)/léčbu přerušit (G3), dokud se příznaky neupraví, a může být též indikováno podání kortikosteroidů. Podávání pří pravku Afinitor® lze znovu zahájit nižší dávkou (5 mg). U pacientů se závažnými projevy (G4) je třeba ukončit léčbu a je indikováno podání kortikosteroidů [1,10]. Infekce Imunosupresivní vlastnosti everolimu mohou být predisponujícím faktorem k rozvoji infekcí (ze jména oportunních) a k reaktivaci předchozích in fekcí. Při podezření na infekci je třeba zahájit vhod nou antiinfekční léčbu. Při diagnóze systémového mykotického onemocnění musí být léčba trvale zastavena a je nezbytné podat vhodnou antimy kotickou léčbu. Při mírných příznacích (G1) není nutná úprava dávky, při středně závažných přízna cích se doporučuje zvážit přerušení léčby (G2)/ /léčbu přerušit (G3) a po dosažení úpravy příznaků pokračovat v léčbě nižší dávkou (5 mg). Při závažných příznacích (G4) se doporučuje ukončení léčby [1,10]. Stomatitida K základním preventivním opatřením patří zvýšená ústní hygiena a léčba možných infekčních ložisek. Doporučuje se lokální léčba, k výplachům by se měly užívat ústní vody bez alkoholu a peroxidu. Doporu čena je důsledná léčba mykotických a herpetických infekcí. Při mírných příznacích (G1) je možno pokra čovat v léčbě přípravkem Afinitor® bez úpravy dáv kování. Při středně těžkých příznacích (G2 a G3) se doporučuje snížení dávky na 5 mg, popř. dočasné vy sazení léčby. Po vymizení příznaků je možno zahá jit léčbu v dávce 5 mg [1,5]. Při závažných příznacích (G4) se doporučuje ukončení léčby [1,10].

Popis léčiva Afinitor® obsahuje léčivou látku everolimus. Přípra vek je dodáván ve formě tablet o síle 5 mg a 10 mg.

omocnými látkami jsou – butylhydroxytoluen, mag P nezium-stearát, laktóza, hypromelóza a krospovidon typ A [1].

Dávkování Doporučená dávka Afinitoru® je 10 mg jednou denně, per os. Léčba by měla pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován klinický přínos nebo dokud se neobjeví nepřijatelné příznaky toxicity. Při závažnějších nežádoucích účincích (≥ G2) se do poručuje snížit dávkování nebo může být léčba do časně přerušena (např. na jeden týden) s následným znovuzahájením dávkou 5 mg denně. U starších pa cientů (≥ 65 let) a u pacientů s poruchou funkce led vin není třeba snižovat dávkování. U pacientů s mír ným poškozením jaterních funkcí se doporučuje dávka 7,5 mg denně, se středním poškozením funkce jater 5 mg denně a u pacientů s těžkým poškozením jater nesmí být překročena dávka 2,5 mg denně [1].

Způsob podání Afinitor® se užívá perorálně jedenkrát denně [1].

Závěr Základem léčby hormonálně dependentního karci nomu prsu (vyjma hrozící viscerální krize nebo rychle progredujícího onemocnění) je hormonální tera pie [11]. Limitujícím faktorem je však rezistence na hormonoterapii, ať už primární, nebo získaná, k je jímuž rozvoji vždy po nějaké době podávání hor monální léčby nevyhnutelně dochází. Jednou z možných cest vedoucích k překonání rezistence u HR+/HER2– pokročilého karcinomu prsu je kombi nace hormonální terapie a blokády aberantně aktivo vané signální dráhy. BOLERO-2 je první randomizovanou studií fáze III, která prokázala přínos takovéto kombinace. Podání mTOR inhibitoru everolimu v kombinaci s exeme stanem vedlo u postmenopauzálních HR+/HER2– pa cientek refrakterních na předchozí léčbu nesteroid ními inhibitory aromatázy k více než 2násobnému prodloužení doby do progrese onemocnění při za chování kvality života srovnatelné se samotnou hor monální terapií. Na základě výsledků studie BOLERO-2 byl everolimus v kombinaci s exemestanem schválen k léčbě postmenopauzálních pacientek s HR+/HER2– metastatickým karcinomem prsu (bez symptoma

NÁDORY PRSU

tických viscerálních metastáz), u kterých došlo k re lapsu nebo progresi onemocnění po předchozí léčbě NSAI. Everolimus v kombinaci s exemestanem se tak nově stává významnou součástí algoritmu léčby HR+/HER2– pokročilého karcinomu prsu.

Kontakt na držitele rozhodnutí o registraci Novartis s. r. o. Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 Tel.: +420 225 775 186 Literatura 1. Souhrn údajů o přípravku – Afinitor 5 mg a 10 mg, tablety. 2. Baselga J, Campone M, Piccart M et al. Everolimus for postmenopau sal hormone receptor – positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2012; 366(6): 520–529. 3. Bachelot T, Bourgier C, Cropet C et al. Randomized phase II trial of everolimus in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone in patients with hormone receptor-positive HER-2 negative metastatic breast cancer with prior exposure to aromatase inhibitors: a GINECO study. J Clin Oncol 2012; 30(22): 2707–2724. 4. Yardley DA, Noguchi S, Pritchard KI et al. Everolimus plus exemestane in postmenopausal patents with HR+ breast cancer. BOLERO-2 final pro gression-free survival analysis. Adv Ther. In press 2013.

5. Campone M, Bachelot T, Gnant M et al. Effect of visceral metastases on the efficacy and safety of everolimus in postmenopausal women with advanced breast cancer: subgroup analysis from the BOLERO-2 study. Eur J Cancer 2013; 49(12): 2621–2632. 6. Gnant M, Baselga J, Rugo SH et al. Effect of everolimus on bone mar ker levels and progressive disease in bone in BOLERO-2. J Natl Cancer Inst 2013; 105(9): 654–653. 7. Burris HA 3rd, Lebrun F, Rugo HS et al. Health-related quality of life of patients with advanced breast cancer treated with everolimus plus exe mestane versus placebo plus exemestane in the phase 3, randomized, controlled BOLERO-2 trial. Cancer 2013; 119(10): 1908–1915. 8. Hortobagyi GN, Piccart M, Rugo HS et al. Correlation of molecular al terations with efficacy of everolimus in HR+/HER2–: preliminary results from BOLERO-2. ASCO Annual Meeting 2013: abstr. LBA 509. 9. Baselga J, Piccart M, Gnant M et al. Minimal molecular alteration in PI3KCA, FGFR1 and CCND1 is associated with increased benefit from everolimus in HR+, HER2– advanced breast cancer: Insight from the BOLERO-2 trial. 38th ESMO congress: poster #1867. 10. Porta C, Osanto S, Ravaud A et al. Management of adverse events as sociated with the use of everolimus in patients with advanced renal cell carcinoma. Eur J Cancer 2011; 47(9): 1287–1296. 11. Cardoso F, Harbeck N, Fallowfield L et al. Locally recurrent or me tastatic breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2012; 23 (Suppl 7): vii11–vii19.

MUDr. Kateřina Voženílková Medicínské oddělení společnosti Novartis s. r. o. Praha

17


ALIMTA® (PEMETREXED) V LÉČBĚ POKROČILÉHO/ METASTAZUJÍCÍHO NEMALOBUNĚČNÉHO KARCINOMU PLIC JINÉ NEŽ PŘEVÁŽNĚ DLAŽDICOBUNĚČNÉ HISTOLOGIE Kolektiv autorů Léčivý přípravek Alimta® je v kombinaci s cisplati nou schválen v členských zemích EU kromě 1. linie léčby pacientů s neresekovatelným maligním me zoteliomem pleury především do 1. linie léčby po kročilého/ metastazujícího nemalobuněčného karci nomu plic (non‑small cell lung cancer – NSCLC) jiné než převážně skvamocelulární histologie a v mono terapii pak též k tzv. udržovací léčbě po úspěšném absolvování 1. linie léčby a do 2. linie léčby tohoto onemocnění. Ve všech výše zmíněných indikacích je přípravek Alimta® v současné době v České repub lice hrazen z prostředků veřejného zdravotního po jištění, u NSCLC je úhrada v registrovaných indika cích omezena na pacienty s nádory histologického typu adenokarcinomu nebo velkobuněčného karci nomu. V praxi je přípravek Alimta® podáván téměř výhradně v pneumoonkologických centrech. Cílem sdělení je poskytnout základní informace především o použití přípravku Alimta® v 1. linii léčby, v udržovací léčbě a ve 2. linii léčby výše zmíněných forem NSCLC s důrazem na výsledky registračních klinických stu dií, personalizaci léčby dle histologického typu ná doru a praktické záležitosti týkající se omezení toxi city léčby prostřednictvím doporučené premedikace a následné suplementace vitaminem B12 a kyselinou listovou. Účinnou látkou přípravku Alimta® je pemetrexed – moderní, tzv. „multitargeted“ antifolikum, protinádo rová látka působící současnou inhibici funkce něko lika klíčových enzymů metabolizmu kyseliny listové (zejména thymidylátsyntetázy – TS, dihydrofolátre duktázy – DHFR a glycinamid ribonukleotid formyl transferázy – GARFT). Narušení metabolizmu kyse liny listové způsobuje poruchu biosyntézy thymidinu a purinových nukleotidů, nezbytných pro replikaci nukleových kyselin. Po transportu do buněk je pemetrexed rychle pře měňován na polyglutamátové formy. Polyglutamace probíhá ve větší míře v nádorových buňkách než ve zdravé tkáni. Polyglutamátové formy pemetrexedu

mají delší intracelulární poločas a vyšší aktivitu v inhi bici TS a GARFT. Přípravek Alimta® tedy působí v buň kách nádorové tkáně ve srovnání s normálními tká němi protrahovaněji a intenzivněji [1]. Po intravenózním podání se pemetrexed přibližně z 81 % váže na plazmatické proteiny. Pouze v ome zené míře je metabolizován v játrech (nejsou k dis pozici data o případné interakci s léky metabolizo vanými systémem CYP450) a je primárně vylučován ledvinami (převážně tubulární sekrecí), v 70– 90 % v nezměněné formě během 24 hod po podání. Cel ková systémová expozice pemetrexedu a maximální plazmatická koncentrace rostou proporcionálně s dávkou, farmakokinetika se nemění ani při více lé čebných cyklech a není ovlivněna souběžně podáva nou suplementační léčbou vitaminem B12 a kyselinou listovou [1]. V současnosti registrované a u nás v praxi dostupné (hrazené) použití přípravku Alimta® v 1. a 2. linii léčby a v pokračovací udržovací léčbě pokročilého nebo metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic – histologických forem adenokarcinomu nebo velko buněčného karcinomu – se opírá o výsledky velkých registračních studií fáze III a jejich podskupinových analýz, ať již předem plánovaných jako součást proto kolu, nebo provedených retrospektivně. Pemetrexed byl hodnocen ve 2. linii léčby v rámci multicentrické, randomizované, otevřené studie tes tující noninefrioritu podávání monoterapie peme trexedem (500 mg/ m2 i.v. v 1. den 21denního cyklu s premedikací dexametazonem a suplementací ky selinou listovou a vitaminem B12) vs docetaxelem (75 mg/ m2 i.v. v 1. den 21denního cyklu s premedi kací dexametazonem) na souboru 571 pacientů v re lativně dobrém stavu (ECOG performance status 0– 2), s progredujícím lokálně pokročilým nebo metastazu jícím NSCLC po jedné předchozí chemoterapii. Pri márním sledovaným parametrem bylo celkové přežití (overall survival – OS). Léčba pemetrexedem proká zala v ITT (intention to treat) populaci pacientů bez

19

20


rozlišení histologického typu nádoru srovnatelnou účinnost s léčbou docetaxelem. Byl dosažen medián OS 8,3 měsíce na léčbě pemetrexedem vs 7,9 měsíce na léčbě docetaxelem, celková odpověď na léčbu 9,1 % vs 8,8 %; medián přežití bez progrese (progres sion‑free survival – PFS) byl 2,9 měsíce v obou rame nech studie a stejný byl u obou typů léčby i podíl pa cientů přežívajících jeden rok – 29,7 %. Obě léčby se však významně lišily v toxicitě a snášenlivosti léčby. Při podávání pemetrexedu byl ve srovnání s docetaxe lem pozorován především statisticky významně nižší výskyt závažných hematologických toxicit a z toho vyplývajících komplikací (např. neutropenie stupně 3 a 4 dle CTC u 5,3 % pacientů na pemetrexedu vs 40,2 % pacientů na docetaxelu, p < 0,01; febrilní neu tropenie u 1,9 % vs 12,7 %, p < 0,01; použití růstových faktorů bílé řady u 2,6 % vs 19,2 %, p < 0,01) [2]. Výsledky retrospektivně provedené analýzy účin nosti léčby (OS) dle histologického typu nádoru v této studii pak naznačily dalšími analýzami následně po tvrzenou a v rámci současných indikací plně reflekto vanou vyšší účinnost pemetrexedu u pacientů s ne skvamózními histologickými typy NSCLC. U pacientů s neskvamózním NSCLC byl medián OS na léčbě pe metrexedem 9,3 měsíce vs 8,0 měsíců na léčbě do cetaxelem (HR = 0,78; p = 0,047). Naopak docetaxel jevil vyšší účinnost ve srovnání s pemetrexedem při léčbě pacientů s dlaždicobuněčným NSCLC (medián OS 6,2 měsíce na léčbě pemetrexedem vs 7,4 měsíce na léčbě docetaxelem – HR = 1,56; p = 0,018) [3]. Použití pemetrexedu v kombinaci s cisplatinou v 1. linii léčby pokročilého nebo metastazujícího NSCLC predominantně neskvamózních histologic kých forem bylo registrováno na základě výsledků nej rozsáhlejší dosud provedené registrační studie testu jící léčbu 1. linie u NSCLC (1 725 pacientů) a výsledků její předem plánované subanalýzy zaměřené na hod nocení účinku léčby vzhledem k histologickému typu nádoru. Do této studie, koncipované opět jako testo vání non‑inferiority, byli zařazeni pacienti ve výkon nostním stavu stupně 0– 1 dle EGOC, s pokročilým nebo metastazujícím NSCLC, kteří dosud nebyli lé čeni chemoterapií. Pacienti byli randomizováni v po měru 1 : 1 k podávání pemetrexedu (500 mg/ m2 i.v. v 1. den 21denního cyklu) a cisplatiny (75 mg/ m2 i.v. v 1. den 21denního cyklu) nebo k podávání gemci tabinu (1 250 mg/ m2 i.v. 1. a 8. den 21denního cyklu)

v obou případech do dávky maximálně šest cyklů. V obou studijních ramenech byla podávána identická premedikace kortikoidy, kyselinou listovou a vitami nem B12, která již byla popsána výše u podávání pe metrexedu ve studii s 2. linií léčby NSCLC. Primárním sledovaným parametrem bylo celkové přežití [4]. V populaci bez rozlišení histologického typu ná doru bylo dosaženo srovnatelné střední doby cel kového přežití na kombinaci pemetrexed/ cispla tina ve srovnání s kombinací gemcitabin/ cisplatina (10,3 měsíce v obou ramenech léčby, HR = 0,94; p < 0,001 pro test noninferiority), avšak při významně nižší hematologické toxicitě kombinace pemet rexed/ cisplatina vs gemcitabin/ cisplatina a z toho vyplývající významně nižší frekvenci výskytu febrilní neutropenie a případů nutnosti podání krevních de rivátů a růstových faktorů. Pacientům v rameni s pe metrexedem/ cisplatinou byly ve srovnání s pacienty na léčbě gemcitabinem/ c isplatinou významně méně často podávány krevní transfuze (16,4 % vs 28,9 %; p = 0,001) a růstové faktory pro erytropoézu (10,4 % vs 18,1 %; p = 0 ,001) a pro podporu tvorby bílých krvinek (3,1 % vs 6,1 %; p = 0,004). Jediným ne žádoucím účinkem s vyšším výskytem na kombinaci pemetrexed/ cisplatina vs gemcitabin/ cisplatina byla nauzea (7,2 % vs 3,9 %; p = 0,004). Výskyt nejčastěj ších nežádoucích účinků ve studii je souhrnně uve den v tab. 1. V prespecifikované subanalýze vlivu histologické formy nádoru na výsledky léčby pemetrexedem pak byla potvrzena předpokládaná vyšší účinnost léčby pemetrexedem u pacientů s predominantně ne skvamocelulárním histologickým typem nádoru ve srovnání s dlaždicobuněčným histologickým typem NSCLC. Zřetelný a statisticky významný příznivý roz díl v efektu léčby pemetrexedem vs gemcitabinem (v obou případech v kombinaci s cisplatinou) byl po zorován zvláště ve skupině pacientů s velkobuněč ným karcinomem (prodloužení střední doby přežití o 3,7 měsíce; HR = 0,67) a u pacientů s adenokarcino mem (prodloužení střední doby přežití o 1,7 měsíce; HR = 0,84). Naopak u pacientů s převážně dlaždico buněčným histologickým typem nádoru se proká zala jako hraničně významně účinnější léčba kombi nací gemcitabin + cisplatina (rozdíl ve střední délce přežití 1,4 měsíce; HR = 1,23). Výsledky střední doby celkového přežití v celé ITT populaci a v jednotlivých


Tab. 1. Četnost výskytu (% pacientů) nejčastějších nežádoucích účinků léčby v 1. linii léčby NSCLC. Pemetrexed + cisplatina (n = 839)

Gemcitabin + cisplatina (n = 830)

p-hodnota

neutropenie

15,1 %

26,7 %

< 0,001

anémie

5,6 %

9,9 %

0,001

trombocytopenie

4,1 %

12,7 %

< 0,001

leukopenie

4,8 %

7,6 %

0,019

febrilní neutropenie

1,3 %

3,7 %

0,002

únava

6,7 %

4,9 %

0,143

nauzea

7,2 %

3,9 %

0,004

zvracení

6,1 %

6,1 %

1,000

dehydratace (jakýkoliv stupeň)

3,6 %

2,0 %

0,075

alopecie (jakýkoliv stupeň)

11,9 %

21,4 %

< 0,001

Toxicita stupně 3/4 a

a

uvedeny pouze toxicity hlášené alespoň u 3 % pacientů, alespoň v jednom ramenu studie

podskupinách dle histologie (adenokarcinom, velko buněčný karcinom, dlaždicobuněčný karcinom, ne specifikovaný histologický typ) léčených v této studii jsou souhrnně uvedeny v tab. 2. Výsledky této prespecifikované subanalýzy vedly spolu s poznatky získanými z výše zmiňované re trospektivní subanalýzy studie s léčbou v 2. linii k etablování histologického typu nádoru jako uzná vaného prediktivního faktoru pro účinnost léčby přípravkem Alimta® a k následné úpravě znění in dikací v SPC přípravku, definující pacienty vhodné pro léčbu tímto přípravkem na základě histologic kého typu nádoru. Poslední dosud registrovanou indikací pří pravku Alimta® je použití pemetrexedu v tzv. udr žovací léčbě u pokročilého/ metastazujícího NSCLC jiné než dlaždicobuněčné histologie. V randomizo vané, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III s léčbou pemetrexedem v režimu tzv. switch maintenance (udržovací léčba se změnou terapie) bylo podávání monoterapie pemetrexe dem do progrese hodnoceno vůči placebu při po skytování nejlepší podpůrné péče (best suppor tive care – BSC) u pacientů s NSCLC stadia IIIB/ IV, kteří dosáhli kontroly onemocnění (objektivní od povědi či stabilizace onemocnění) po čtyřech cyk lech platinového dubletu (cisplatina nebo carbo platina v kombinaci s gemcitabinem, docetaxelem

nebo paklitaxelem) [5]. V této studii bylo dosaženo primárního cíle, tj. průkazu prodloužení PFS na udr žovací léčbě pemetrexedem vs ponechání na BSC s podáváním placeba v populaci bez rozlišení dle histologického typu nádoru (4,6 měsíce vs 2,6 mě síce; HR = 0,5; p < 0,0001), zároveň byl prokázán z hlediska pacientů i plátců velmi důležitý benefit v podobě prodloužení celkového přežití (13,4 mě síce vs 10,6 měsíce; HR = 0,79; p = 0,012). V souladu s již dříve zjištěnou skutečností, že neskvamózní his tologie je pozitivním prediktorem účinnosti peme trexedu, byl benefit jak v parametru PFS, tak v OS výraznější pro pacienty z reálně indikované popu lace, tedy pro pacienty s neskvamózní histologií ná doru (PFS 4,4 vs 1,8 měsíce; HR = 0,47; p < 0,0001 a OS 15,5 vs 10,3 měsíce; HR = 0,7; p = 0,02). Podá vání pemetrexedu v monoterapii bezprostředně po ukončení 1. linie léčby bylo pacienty dobře tolero váno a profil nežádoucích účinků se nelišil od zjiš tění jiných studií s pemetrexedem. Posledními publikovanými daty ze studií fáze III jsou výsledky hodnocení primárního sledovaného parametru (PFS) a finálních dat celkového přežití (OS) při použití pemetrexedu v režimu tzv. continuation maintenance (pokračující udržovací léčby) ve studii PARAMOUNT [6,7]. V této dvojitě zaslepené, rando mizované, placebem kontrolované studii byl peme trexed podávaný v monoterapii do progrese hod

21

22


Tab. 2. Účinnost přípravku Alimta® + cisplatina oproti kombinaci gemcitabin + cisplatina v 1. linii nemalobuněčného karcinomu plic – ITT populace a histologické podskupiny. ITT populace a histologické podskupiny

Medián celkové doby přežití v měsících (95% CI) Alimta® + cisplatina

Gemcitabin + cisplatina

Adjustovaný poměr rizik (HR) (95% CI)

Superiorita hodnota p

10,3 (9,6–10,9)

ITT populace (n = 1 725)

10,3 (9,8–11,2)

n = 863

0,94a (0,84–1,05)

0,259

adenokarcinom (n = 847)

12,6 (10,7–13,6) n = 436 10,9 (10,2–11,9) n = 411

0,84 (0,71–0,99)

0,033

velkobuněčný (n = 153)

10,4 (8,6–14,1)

n = 76

jiný (n = 252)

8,6 (6,8–10,2)

dlaždicobuněčný (n = 473)

9,4 (8,4–10,2)

n = 862

6,7 (5,5–9,0)

n = 77

0,67 (0,48–0,96)

0,027

n = 106

9,2 (8,1–10,6)

n = 146

1,08 (0,81–1,45)

0,586

n = 244

10,8 (9,5–12,1)

n = 229

1,23 (1,00–1,51)

0,050

CI – interval spolehlivosti, ITT – záměr léčit, n – celková velikost souboru statisticky významné pro noninferioritu, s celkovým intervalem spolehlivosti pro HR dostatečně pod 1,17645 hranicí noninferiority (p < 0,001)

a

nocen oproti placebu při podávání BSC u pacientů s neskvamózním NSCLC stadia IIIB/ IV, kteří nejevili známky progrese onemocnění bezprostředně po ab solvování čtyř cyklů léčby 1. linie dvojkombinací cis platina a pemetrexed. Ve srovnání s placebem a BSC došlo k významnému prodloužení přežití bez pro grese při pokračovací udržovací léčbě pemetrexedem (4,1 vs 2,8 měsíce; HR = 0,62; log‑rank p = 0,00006) při dobré snášenlivosti léčby a bez zhoršení kvality ži vota při pokračující aktivní léčbě. Pokračovací udržo vací léčba pemetrexedem prokázala ve srovnání s po dáváním placeba a BSC přínos i ve smyslu statisticky významného prodloužení celkového přežití od zahá jení podávání léčby kombinací pemetrexed/ cispla tina v 1. linii (16,9 vs 14,0 měsíců; HR = 0,78; log‑rank p = 0,0191). Příznivý efekt prodloužení přežití při po kračovací udržovací léčbě pemetrexedem byl konzis tentní a patrný ve všech analyzovaných podskupi nách pacientů. Již zmiňovaná a ve všech výše zmíněných studiích prokázaná relativně nízká toxicita a dobrá snášenli vost pemetrexedu je nicméně podmíněna správně a důsledně prováděnou premedikací a vitamino vou suplementační léčbou, kterou je třeba apliko vat po celou dobu trvání léčby. Ke snížení výskytu a závažnosti kožních reakcí se jako premedikace po dává kortikosteroid den před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a v den po jeho podání. Kortikoid by měl být ekvivalentní dávce 4 mg dexametazonu podávaného perorálně 2krát denně. Ke snížení to

xicity musí dále pacienti léčení přípravkem Alimta® denně perorálně užívat kyselinu listovou nebo mul tivitaminy s obsahem kyseliny listové (v denní dávce 350– 1 000 µg). Během sedmi dnů před první dávkou pemetrexedu se musí podat nejméně pět dávek ky seliny listové a její podávání musí pokračovat po celý průběh léčby a po dobu 21 dní po poslední dávce pe metrexedu. Pacientům musí být v týdnu před první dávkou pemetrexedu rovněž aplikována intramusku lární injekce vitaminu B12 (1 000 µg) a tato aplikace musí být následně opakována jednou za každé tři cykly. Další injekce vitaminu B12 se mohou podávat ve stejný den jako pemetrexed [1]. U pacientů užívajících přípravek Alimta® musí být před každým podáním dávky vyšetřen celý krevní obraz včetně diferenciálního počtu a počtu des tiček a musí být provedeno biochemické vyšet ření za účelem vyhodnocení funkce ledvin a jater. Před zahájením každého cyklu chemoterapie je nutné, aby výsledky vyšetření u pacienta splňo valy následující kritéria – absolutní počet neutro filů musí být ≥ 1 500/ mm3 a počet destiček musí být ≥ 100 000/ mm 3. Clearance kreatininu musí být ≥ 45 ml/ min. Celkový bilirubin musí být ≤ 1,5ná sobku horní hranice normálních hodnot. Alkalická fosfatáza (ALP), aspartát aminotransferáza (AST) a ala nin aminotransferáza (ALT) musí být ≤ 3násobku horní hranice normálních hodnot. V případě posti žení jater tumorem jsou akceptovatelné hodnoty ALP, AST a ALT ≤ 5násobku horní hranice normálních


Tab. 3. Pokyny pro úpravu dávky chemoterapie při projevech toxicity. Úpravy dávek pro přípravek Alimta® (v monoterapii nebo v kombinaci) a cisplatinu – hematologické toxicity absolutní počet neutrofilů v době nejhlubšího poklesu < 500/mm3 75 % předchozí dávky (přípravku Alimta® i cisplatiny) a počet destiček v době nejhlubšího poklesu ≥ 50 000 /mm3 počet destiček v době nejhlubšího poklesu < 50 000/mm3 bez ohledu na absolutní počet neutrofilů v době nejhlubšího poklesu

75 % předchozí dávky (přípravku Alimta® i cisplatiny)

počet destiček v době nejhlubšího poklesu < 50 000/mm3 s krváceníma bez ohledu na absolutní počet neutrofilů v době nejhlubšího poklesu

50 % předchozí dávky (oba přípravky)

Úpravy dávek pro přípravek Alimta® (v monoterapii nebo v kombinaci) a cisplatinu – nehematologické toxicityb, c Dávka přípravku Alimta® (mg/m2)

Dávka cisplatiny (mg/m2)

toxicita stupně 3 nebo 4 s výjimkou mukozitidy

75 % předchozí dávky


průjem s nutností hospitalizace (bez ohledu na stupeň) nebo průjem stupně 3 nebo 4



mukozitida stupně 3 nebo 4



Úpravy dávek pro přípravek Alimta® (v monoterapii nebo v kombinaci) a cisplatinu – neurotoxicita Stupeň toxicityb 0–1 2

Dávka přípravku Alimta® (mg/m2) 100 % předchozí dávky 100 % předchozí dávky

Dávka cisplatiny (mg/m2) 100 % předchozí dávky 50 % předchozí dávky

dle obecných kritérií toxicity (CTC) podle National Cancer Institute (v2.0, NCI 1998) definice CTC krvácení ≥ stupeň 2 obecná kritéria toxicity podle National Cancer Institute (CTC v2.0; NCI 1998) c s výjimkou neurotoxicity a b

hodnot. Pokud při léčbě dojde k rozvoji závažných hematologických nebo nehematologických toxicit, je nutné přikročit k pozastavení, případně odložení další léčby a k úpravě podávaných dávek. Směrnice pro úpravu dávek z důvodu toxicity jsou uvedeny v tab. 3. Pokud u pacientů dojde k rozvoji nehema tologické toxicity ≥ 3. stupně (s výjimkou neurotoxi city), musí se Alimta® vysadit až do úpravy na hod noty nižší nebo stejné, jako byly před léčbou. Léčba se následně zahájí podle směrnic uvedených v tab. 3. Léčba přípravkem Alimta® musí být ukončena, pokud se u pacienta vyskytnou projevy hematologické nebo nehematologické toxicity stupně 3 nebo 4 po dvojím snížení dávky, nebo ihned, pokud se vyskytnou pro jevy neurotoxicity stupně 3 nebo 4 [1]. Léčba přípravkem Alimta® je kontraindikována při podání vakcíny proti žluté zimnici, při hypersenzitivitě

na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku a kontraindikováno je i její podání kojícím ženám (resp. platí nutnost přerušit kojení během léčby). Vzhledem k dominujícímu renálnímu vylučování přípravku může vést souběžné podávání přípravku Alimta® s nefrotoxickými léky nebo s léky vylučova nými tubulární sekrecí k opožděné clearanci peme trexedu. Tyto kombinace je třeba užívat s opatrností a za případné monitorace clearance kreatininu. Odbourávání pemetrexedu mohou dále snížit vy soké dávky nesteroidních protizánětlivých léků (non‑steroidal anti‑inflamatory drugs – NSAIDs) nebo kyseliny acetylsalicylové. U pacientů s nor mální renální funkcí je při jejich společném po dávání s přípravkem Alimta® třeba zvýšené opatrnosti. Pacienti s mírnou až střední renální in

23

24


suficiencí (clearance kreatininu 45– 79 ml/ min) by se měli vyvarovat užívání nesteroidních protizá nětlivých léků, jako je ibuprofen a kyselina acetyl salicylová (> 1,3 g denně) dva dny před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a dva dny po po dání pemetrexedu, u NSAIDs s dlouhým poloča sem účinku pak nejméně pět dnů před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a nejméně dva dny po podání pemetrexedu. Pacientům s clea rancí kreatininu pod 45 ml/ min se obecně použí vání pemetrexedu nedoporučuje. Pro riziko sys témové reakce s možným fatálním vyústěním se při léčbě přípravkem Alimta® obecně nedoporu čuje podání živých oslabených vakcín. Podání vak cíny proti žluté zimnici je přímo kontraindikováno, jak bylo zmíněno výše. Zároveň nelze stejně jako u ostatních cytotoxických látek vyloučit případnou interakci s antikoagulační léčbou, a je tedy doporu čována zvýšená frekvence monitorování INR. V dů sledku gastrointestinální toxicity pemetrexedu po dávaného v kombinaci s cisplatinou byly popsány případy vážné dehydratace. Proto by měli pacienti dostávat přiměřenou antiemetickou terapii a od povídající hydrataci před podáním a případně i po podání medikace. Pemetrexed může mít geneticky škodlivé účinky. Pohlavně zralým mužům se doporučuje během léčby a až šest měsíců po jejím ukončení nezplodit dítě a je též doporučeno, aby vyhledali konzultaci o možnosti uchování spermií před zahájením léčby. Ženy v plod ném věku musí během léčby pemetrexedem použí vat účinnou antikoncepční metodu. U pacientů léčených ozařováním před léčbou, v průběhu nebo následně po léčbě pemetrexedem byly hlášeny případy postradiační pneumonitidy. Těmto pacientům by měla být věnována zvýšená pozornost a opatrnost je také zapotřebí při použití dalších radiosenzibilizujících látek. Byly hlášeny pří pady kožní reakce v místě předchozího ozařování (radiation recall) u pacientů ozařovaných před delší dobou – před týdny až roky [1]. Přípravek Alimta® je dodáván ve formě lyofilizova ného prášku pro přípravu koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku. Jedna lahvička obsahuje 500 mg pemetrexedu. Při přípravě musí být obsah lahvičky rekonstituován ve 20 ml injekčního roztoku chlo ridu sodného 9 mg/ ml (0,9 %), čímž vznikne roztok

o koncentraci 25 mg/ ml. Odebraný objem odpovída jící požadované dávce je dále naředěn ve 100 ml in jekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ ml (0,9 %) a podává se intravenózní infuzí aplikovanou po dobu 10 minut. Pemetrexed je fyzikálně inkompatibilní s ře didly obsahujícími kalcium, jako je laktátový Ringe rův roztok a Ringerův roztok. Vzhledem k neexistenci studií kompatibility nesmí být pemetrexed mísen s jinými léčivými přípravky. Tak jako i u jiných po tenciálně toxických protinádorových látek je nutné při zacházení s infuzním roztokem pemetrexedu a při jeho přípravě dodržovat příslušná bezpečností opatření [1]. Léčivý přípravek Alimta® (pemetrexed) předsta vuje moderní cytostatikum III. generace ze sku piny antifolátů, které se již plně etablovalo v oblasti léčby maligního mezoteliomu pleury a neskvamóz ních histologických forem lokálně pokročilého nebo metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic. Přípravek Alimta® je prvním a dosud jediným cy tostatikem, které se v praxi používá cíleným způso bem na základě identifikace významného prediktiv ního faktoru účinnosti léčby – neskvamocelulárního histologického typu nádoru. Vysoká účinnost léčby u podskupiny pacientů s převážně neskvamózní his tologií nádoru v 1. i v 2. linii léčby je přitom dosaho vána při relativně malé toxicitě. Tato skutečnost byla i jedním z důvodů, který mimo jiné v poslední době umožnil registraci přípravku Alimta®, opět jako prv ního a dosud jediného cytostatika, i pro tzv. udržo vací léčbu po úspěšném podání 1. linie léčby NSCLC. Možnost prolomení tzv. plateau účinnosti prostřed nictvím personalizace léčby (dle histologie) a intenzi fikace léčby (udržovací terapie) při její relativně nízké toxicitě jsou tak hlavními přínosy tohoto přípravku pro každodenní praxi v léčbě pacientů s výše disku tovanými typy nádorů plic diagnostikovanými v po kročilém stadiu. Před předepsáním přípravku Alimta® je ne zbytné pečlivě prostudovat plné znění souhrnu údajů o přípravku, které je k dispozici na webových stránkách veřejně přístupné odborné informační služby společnosti Eli Lilly ČR, s.r.o. (https:/ / www. lilly.cz/ info/ default‑ page/ vpois), nebo na webových stránkách agentury EMEA (http:/ / www.ema.europa. eu/ docs/ cs_CZ/ document_library/ EPAR_Product_ Information/ human/ 000564/ WC500025611.pdf ).


Literatura 1. Souhrn údajů o přípravku Alimta 500 mg, EMEA EU/ 1/ 04/ 290/ 001. Available from: http:/ / www.ema.europa.eu/ docs/ cs_CZ/ document_lib rary/ EPAR_– _Product_Information/ human/ 000564/ WC500025611.pdf. 2. Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV et al. Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patiens with non‑small cell lung can cer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol 2004; 22(9): 1589– 1597. 3. Peterson P, Keunchil P, Fossella F et al. Is pemetrexed more effective in adenocarcinoma and large cell lung cancer then in squamous cell carci noma? A retrospective analysis of phase III trial of pemetrexed versus do cetaxel in previously treated patients with advanced non‑small cell lung cancer (NSCLC). J Thor Oncol 2007; 2 (Suppl 4): S851. 4. Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J et al. Phase III study comparing cis platin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemothe rapy‑ naive patients with advanced‑stage non‑small‑cell lung cancer. J Clin Oncol 2008; 26(21): 3543– 3551.

5. Ciuleanu T, Brodowicz T, Zielinski C et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care for non-small‑cell lung cancer: a randomised, double‑blind, phase 3 study. Lancet 2009; 374(9699): 1432– 1440. 6. Paz‑ Ares L, de Marinis F, Dediu M et al. Maintenance therapy with pe metrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care after induction therapy with pemetrexed plus cisplatin for advan ced non‑squamous non‑small‑cell lung cancer (PARAMOUNT): a dou ble‑blind, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2012; 13(3): 247– 255. 7. Paz‑ Ares L, de Marinis F, Dediu M et al. PARAMOUNT: Final overall sur vival results of the phase III study of maintenance pemetrexed versus placebo immediately after induction treatment with pemetrexed plus cisplatin for advanced nonsquamous non‑small‑cell lung cancer. J Clin Oncol 2013; 31(23): 2895– 2902.

Kolektiv autorů

25


XALKORI® (ERIZOTINIB)

Xalkori® 250 mg tvrdé tobolky

Pokud pacient vynechá dávku, měl by si ji vzít co nejdříve, jakmile si to uvědomí, pokud to není méně než 6 hod do další dávky, v takovém případě by si pa cient vynechanou dávku brát neměl. Pacienti by ne měli užívat dvě dávky najednou jako náhradu za vy nechanou dávku.

Kvalitativní a kvantitativní složení

Úprava dávky

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 250 mg crizotinibu.

Na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti může být nezbytné přerušení dávkování a/nebo sní žení dávky. Je-li snížení dávky nezbytné, pak by měla být dávka přípravku Xalkori® snížena na 200 mg 2krát denně. Je-li nezbytné další snížení dávky, pak by měla být provedena úprava na 250 mg jed nou denně na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti.

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpeč nosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili ja kákoli podezření na nežádoucí účinky.

Léková forma Tvrdá tobolka. Tvrdé želatinové tobolky, růžové barvy, neprů hledné, s potiskem „Pfizer“ na víčku a označením „CRZ 250“ na těle.

Terapeutické indikace Přípravek Xalkori® je indikován k léčbě dospělých pa cientů s již dříve léčeným pokročilým nemalobuněč ným karcinomem plic (NSCLC) pozitivním na kinázu anaplastického lymfomu (ALK).

Dávkování a způsob podání Léčba přípravkem Xalkori® by měla být zahájena a ve dena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s podává ním protinádorových léčivých přípravků. Testování ALK K výběru pacientů pro léčbu přípravkem Xalkori® je nezbytná přesná a ověřená analýza ALK (FISH, IHC). Hodnocení ALK-pozitivního NSCLC by měly prová dět laboratoře s prokázanou zkušeností v používání specifické technologie.

Porucha funkce jater

Přípravek Xalkori® nebyl testován u pacientů s poru chou funkce jater. Porucha funkce ledvin

U pacientů s mírnou (clearance kreatininu [CLcr] 60–90 ml/min) a středně závažnou (CLcr 30–60 ml/min) poruchou funkce ledvin není doporučena úprava za hajovací dávky. Starší pacienti

Vzhledem k omezeným údajům, které jsou dostupné pro tuto podskupinu pacientů, nelze učinit žádná for mální doporučení ohledně dávkování, dokud nebu dou k dispozici další údaje. Pediatrická populace

Dávkování Doporučená dávka přípravku Xalkori® je 250 mg 2krát denně (500 mg denně) užívaná bez přerušení. Léčba má pokračovat až do progrese onemoc nění, nebo dokud se nevyskytne netolerovatelná toxicita. Pokračování léčby po objektivní pro gresi onemocnění lze individuálně u vybraných p acientů zvažovat, avšak žádný další prospěch nebyl prokázán.

Bezpečnost a účinnost přípravku Xalkori® u pediatric kých pacientů nebyly stanoveny. Způsob podání Tobolky se mají spolknout celé, nejlépe zapít skle nicí vody. Nesmí se drtit, rozpouštět nebo otvírat. Mohou se užívat s jídlem nebo bez jídla. Grapefruit nebo grapefruitová šťáva mohou zvýšit plazmatickou koncentraci crizotinibu, proto je třeba se jim vyhnout.

27

28


Tab. 1. Demografické údaje a charakteristika onemocnění pro studie A a B. Charakteristiky Pohlaví, n (%) muž žena věk (v letech), n (%) medián (rozsah) < 65 let > 65 let Rasa, n (%) běloši černoši Asiaté ostatní Kouření, n (%) nikdy nekouřil/a dříve kouřil/a současný kuřák fáze onemocnění lokálně pokročilé metastazující Histologická klasifikace adenokarciom velkobuněčný karcinom skvamózní karcinom adenoskvamózní karcinom ostatní ECOG PS na počátku, n (%) 0 1 2–3a Předchozí radioteapie ne ano nehlášené Předchozí systémová terapie pokročilého onemocnění, počet režimů u pokročilého/metastazujícího onemocnění 0 1 2 ≥3

Studie A n = 125

Studie B n = 261

63 (50) 62 (50)

119 (46) 142 (54)

51 (21–79) 52 (29–82) 107 (86) 231 (89) 18 (14) 30 (11) 76 (61) 5 (4) 37 (30) 7 (6)

152 (58) 8 (3) 96 (37) 5 (2)

90 (72) 34 (27) 1 (1)

176 (67) 73 (28) 12 (5)

7 (6) 118 (94)

21 (8) 240 (92)

122 (98) 1 (1) 1 (1) 0 (0) 1 (1)

242 (93) 4 (2) 3 (1) 3 (1) 9 (3)

40 (32) 69 (55) 16 (13)

67 (26) 147 (56) 47 (18)

51 (43) 74 (59) 0 (0)

107 (41) 153 (59) 1 (1)

0 (0) 47 (38) 31 (25) 47 (38)

0 (0) 27 (10) 90 (35) 144 (55)

a zahrnuje 1 pacienta s PS 1 dle ECOG při screeningu, ovšem na počátku měl PS 3

Třezalka tečkovaná může snížit plazmatickou koncen traci crizotinibu a je třeba se jí vyhnout. Farmakokinetické interakce Je třeba se vyhnout současnému užívání silných inhi bitorů a induktorů CYP3A. Současné podávání může zvyšovat či snižovat plaz matické koncentrace crizotinibu. Farmakodynamické interakce V klinických studiích bylo pozorováno prodloužení QT intervalu. Z toho důvodu je nutné pečlivě zvá žit současné podání crizotinibu s léčivými přípravky, o kterých je známo, že mohou prodloužit QT inter val, nebo s léčivými přípravky, které mohou induko vat arytmie typu torsades de pointes. Monitorování QT intervalu je nutné v případě kombinace těchto lé čivých přípravků.

Fertilita, těhotenství a kojení Ženy v plodném věku je třeba upozornit, aby se v době užívání přípravku Xalkori® vyvarovaly otěhotnění. Přípravek Xalkori® může způsobit poškození plodu, pokud je podáván těhotným ženám. Studie na zvířa tech prokázaly reprodukční toxicitu. Vzhledem k možnému riziku pro dítě by matky měly být poučeny, aby při léčbě přípravkem Xalkori® nekojily. Na základě neklinických bezpečnostních zjištění může léčba přípravkem Xalkori® snížit mužskou i žen skou plodnost.

Nežádoucí účinky Nejčastějšími nežádoucími účinky jakéhokoli stupně (> 20 %) byly v obou studiích poruchy zraku, nauzea, průjem, zvracení, otoky, zácpa a únava. Mezi nejčastější nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4 (≥ 3 %) patřily v obou studiích zvýšení ALT a neutropenie.

Předávkování Nejsou známy žádné případy předávkování příprav kem Xalkori®. Léčba předávkování tímto léčivým pří pravkem spočívá v obecných podpůrných opat řeních. Proti přípravku Xalkori® neexistuje žádné antidotum.


Tab. 2. Výsledky účinnosti u ALK-pozitivních pokročilých NSCLC ze studií A a B. Parametr účinnosti OORa (% (95% CI))

Studie A (n = 125)

Studie B (n = 261)

60 % (51 %, 69 %)

53 % (47 %, 60 %)

TTR (medián (rozsah))

7,9 týdne (2,1 týdne, 39,6 týdne)


DRb (medián (95% CI))



84 % (77 %, 90 %)

85 % (80 %, 89 %)

9,2 měsíce (7,3 měsíce, 12,7 měsíce)

8,5 měsíce (6,5 měsíce, 9,9 měsíce)

DCR po 8 týdnech (studie A) (% (95% CI)); po 6 týdnech (studie B) (% (95% CI)) c

PFSb (medián (95% CI)) medián OS pravděpodobnost OS za 12 měsícůb (% (95% CI))

nedosaženo

nedosaženo

72 % (63 %, 80 %)

61 % (49 %, 71 %)

hodnotitelná odpověď nebyla u čtyř pacientů ve studii A a u šesti pacientů ve studii B hodnoceno za použití Kaplan-Meierovy metody, trvání odpovědi c poměr pacientů s kompletní odpovědí, s částečnou odpovědí nebo stabilním onemocněním podle kritérii RECIST po 8 týdnech (studie A) nebo po 6 týdnech (studie B) OOR (objective response rate) – výskyt objektivní odpovědi, TTR (time to tumour response) – čas dosažení léčebné odpovědi, DR (duration of response) – trvání léčebné odpovědi, DCR (disease control rate) – míra kontroly onemocnění, PFS – (progression free survival – doba přežití bez progrese, OS (overall survival) – celkové přežití a

b

Mechanizmus účinku Crizotinib je selektivním nízkomolekulárním inhibito rem receptorové tyrozinkinázy ALK (RTK) a jejích on kogenních variant.

Pacienti s mozkovými metastázami Dvacet pacientů ve studii B bylo zařazeno s asymp tomatickými mozkovými metastázami, které nebyly ozařovány.

Klinické studie

Farmakokinetické vlastnosti

Použití samotného přípravku Xalkori® (v monoterapii) při léčbě ALK pozitivního pokročilého NSCLC bylo hod noceno ve dvou multicentrických, jednoramenných studiích (studie A [A8081001] a B [A8081005]). Níže uve dení pacienti dříve podstoupili systémovou léčbu lo kálně pokročilého nebo metastazujícího onemocnění. Pacienti dostávali 250 mg crizotinibu perorálně 2krát denně.

Absorpce Po perorálním podání jedné dávky na lačno se crizo tinib vstřebává s mediánem doby do dosažení ma ximální koncentrace 4–6 hod. Při dávkování 2krát denně bylo dosaženo ustáleného stavu během 15 dní. Absolutní biologická dostupnost crizotinibu byla stanovena na 43 % po podání jedné perorální dávky 250 mg. Vazba crizotinibu na lidské plazmatické bílko viny in vitro je 91 % a je nezávislá na koncentraci léčivého přípravku. CYP3A4/5 byly hlavními en zymy, které se podílely na metabolické clearanci crizotinibu.

Starší pacienti Ke stanovení, zda je odpověď na léčbu jiná než u mladších pacientů, nebyl do klinických studií s pří pravkem Xalkori® zařazen dostatečný počet pacientů ve věku 65 let nebo starších. Ze 125 pacientů ve stu dii A bylo 18 (14 %) ve věku 65 let a starších. Z 261 pa cientů ve studii B bylo 30 (11 %) pacientů ve věku 65 let a starších. Ve studii A nebo B nebyl zařazen žádný pacient starší než 85 let.

Eliminace z organizmu Po jednorázových dávkách crizotinibu byl u pacien tů zřejmý terminální poločas crizotinibu v plazmě 42 hod.

29

30


Seznam pomocných látek Obsah tobolky: • koloidní bezvodý oxid křemičitý • mikrokrystalická celulóza • bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý • sodná sůl karboxymetylškrobu (typ A) • magnézium-stearát Obal tobolky: • želatina • oxid titaničitý (E171) • červený oxid železitý (E172)

Potisk: • šelak • propylenglykol • hydroxid draselný • černý oxid železitý (E172)

Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Vybrané části SPC Xalkori® verze 19. 7. 2013. Podrobnější informace viz Souhrnná informace o přípravku Xalkori®.


STIVARGA® (REGORAFENIB) Kolektiv autorů Úvod Regorafenib (Stivarga®) je nový perorální multikinázový inhibitor, který byl v roce 2013 registrován pro léčbu dospělých pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem (metastatic colorectal cancer – mCRC), u kterých byly vyčerpány všechny obvyklé možnosti protinádorové léčby zahrnující jak systémovou chemoterapii, tak cílenou léčbu. Účinnost byla prokázána také u pacientů s pokročilým gastrointestinálním stromálním tumorem (GIST), jejichž onemocnění progredovalo při léčbě imatinibem a sunitinibem. Tato indikace zatím v EU registrována není, a není tedy uvedena ani v SPC léčivého přípravku Stivargy®.

Mechanizmus účinku Regorafenib byl vyvinut v rámci programu, který zkoumal molekuly příbuzné multikinázovému inhibitoru sorafenibu, který je v běžné praxi několik let používán v indikaci metastatického karcinomu ledviny a pokro-

čilého hepatocelulárního karcinomu. Liší se od něj vazbou atomu fluoru na centrální fenylovou skupinu (obr. 1). Protinádorová účinnost regorafenibu je podmíněna inhibicí většího počtu signálních drah. Antiangiogenní efekt je podmíněn především inhibicí kinázy receptoru vaskulárního endoteliálního růstového faktoru 2 (vascular endothelial growth factor receptor 2 – VEGFR2), blokovány jsou ale i receptory celé rodiny VEGFR, tedy kinázy receptorů VEGF 1 a 3. Tyto kinázy ovlivňují angiogenezi v normálních tkáních a také tvorbu cévního řečiště v rostoucí nádorové tkáni. Inhibován je rovněž receptor pro destičkový růstový faktor β (platelet-derived growth factor receptor – PDGFR-β), který podporuje stabilizaci cév a receptor pro fibroblastový růstový faktor 1 (fibroblast growth factor receptor – FGFR-1), který několika signálními drahami ovlivňuje proliferaci, migraci a diferenciaci nádorových buněk. Inhibovány jsou dále mutované onkogenní kinázy KIT, RET a B-RAF a p38 MAP kinázy. Jsou tak ovlivněny struktury, které hrají důležitou roli v ná-

Regorafenib se od sorafenibu chemicky liší pouze jedním fluorem, ale ukázalo se, že každý lék inhibuje různé kinázy. Cl F F F

inhibice proliferace KIT PDGFR RET

N H

O

O

O N H

N F

Regorafenib IC50 průměr ± SD nmol/l (n)

VEGFR1

13 ± 0,4 (2)

murinní VEGFR2

4,2 ± 1,6 (10)

murinní VEGFR3

46 ± 10 (4)

TIE2

311 ± 46 (4)

PDGFR-β

22 ± 3 (2)

FGFR1

202 ± 18 (6)

KIT

7 ± 2 (4)

RET

1,5 ± 0,7 (2)

RAF-1

2,5 ± 0,6 (4)

B-RAF

28 ± 10 (6)

regorafenib

inhibice nádorového mikroprostředí a jeho signalizace

inhibice neoangiogeneze

PDGFR-β

VEGFR1-3 TIE2

FGFR

Biochemická aktivita

N H

Obr. 1. Regorafenib (BAY 73-4506) – perorální multikinázový inhibitor [1–3].

B-RAF

V600E

19 ± 6 (6)

31

32


mCRC - pacienti s mCRC po selhání standardní terapie (screening n = 1 052, randomizace n = 760)

regorafenib + BSC (n = 505) 160 mg p.o. 1krát denně 3 týdny, 1 týden pauza

R A N D O M I Z A C E

trvání léčby do progrese vážné toxicity nebo odmítnutí pacienta placebo + BSC (n = 255) 3 týdny, 1 týden pauza CT vyšetření v 8týdenním intervalu

multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III. • stratifikace – předchozí anti-VEGF terapie, časový interval od doby diagnózy mCRC do screeningu, geografický region • zahrnuto 16 zemí, 114 center, nábor pts = 5/2010–5/2011

Obr. 2. Studie CORRECT – pacienti s mCRC léčení regorafenibem či placebem po selhání standardní terapie.

dorovém růstu, aktivují angiogenezi a modifikují interakci mezi nádorem a hostitelskou tkání (obr. 1). Zablokování signálních drah na více úrovních může být teoreticky účinné právě u hodně předléčených pacientů, kde po 2–3 letech protinádorové léčby mohlo dojít v nádorových buňkách k aktivaci řady dalších patologických signálních drah [1–3].

Farmakokinetické vlastnosti a údaje o interakcích Po jednorázové perorální dávce 160 mg dojde po 3–4 hod k dosažení maximální plazmatické hladiny regorafenibu a jeho hlavních aktivních metabolitů. Maximální dosažená koncentrace je závislá na stravě, se kterou je lék přijímán. Maximální koncentrace byla dosažena po lehké nízkotučné snídani ve srovnání se snídaní s vysokým obsahem tuku nebo podáním regorafenibu nalačno. Regorafenib je metabolizován především v játrech, a to oxidativním metabolizmem zprostředkovaným cytochromem P450, konkrétně jeho formou CYP3A4. Další cesta je glukuronidace enzymem UGT1A9. Dva hlavní metabolity regorafenibu v plazmě člověka jsou M-2 (N-oxid) a M-5 (N-oxid a N-desmethyl), oba jsou farmakologicky aktivní. Průměrný biologický poločas regorafenibu a jeho metabolitu M-2 v plazmě byl v různých studiích 20–30 hod, průměrný biologický poločas metabolitu M-5 je přibližně 60 hod. Regorafenib a jeho metabolity se vylučují z větší části stolicí (asi

71 %) a menším dílem močí (asi 19 %). Při dávkování jednou denně dosahuje jak regorafenib, tak jeho aktivní metabolity v průběhu 24 hod vícečetná maxima, což je dáno nejspíše enterohepatálním oběhem. E nterohepatální oběh je vázán na mikrobiální flóru trávicího traktu, která zajišťuje další transformaci metabolitů regorafenibu (redukce, hydrolýza) nutnou k jejich reabsorpci. Současné podání antibiotik s narušením střevní mikroflóry může narušit enterohepatální oběh regorafenibu. Klinicky významné mohou být interakce s některými jinými léčivy. Je žádoucí vyhnout se současnému podání silných inhibitorů CYP3A4, ke kterým patří grapefruitová šťáva a řada léků (např. klari tromycin, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, telitromycin, vorikonazol). Přesný vliv těchto látek na expozici regorafenibu a jeho metabolitů nebyl zatím hodnocen. Je vhodné se vyhnout také podání silných induktorů CYP3A4, které mohou zvyšovat metabolizmus regorafenibu (např. třezalka tečkovaná, fenobarbital, fenytoin a karbamazepin). Nebyl hodnocen vliv podání silných inhibitorů UGT1A9 na expozici regorafenibu a aktivních metabolitů, současné podání s regorafenibem není doporučeno.

Klinické zkušenosti Klinická studie CORRECT Jen malé procento pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem je vyléčeno radikální resekcí


Tab. 1. Doporučené úpravy dávky a opatření pro hand-foot syndrom. Stupeň kožní toxicity stupeň 1

Výskyt jakýkoliv 1. výskyt

stupeň 2

bez zlepšení během 7 dnů nebo 2. výskyt 3. výskyt 4. výskyt 1. výskyt

stupeň 3 2. výskyt 3. výskyt

Doporučená úprava dávky a opatření udržet hladinu dávky, podpůrná opatření pro symptomatickou úlevu snížit dávku o 40 mg (jedna tableta) a realizovat podpůrná opatření, pokud nedojde ani při redukci dávky ke zlepšení, je nutné přerušit léčbu na dobu minimálně sedmi dnů, dokud toxicita nedosáhne stupně 0–1; opětovné zvýšení dávky je přípustné na základě rozhodnutí lékaře přerušit léčbu, dokud toxicita nedosáhne stupně 0–1; při znovuzahájení léčby snížit dávku o 40 mg (jedna tableta), opětovné zvýšení dávky je přípustné na základě rozhodnutí lékaře přerušit léčbu, dokud toxicita nedosáhne stupně 0–1; při znovuzahájení léčby snížit dávku o 40 mg (jedna tableta); opětovné zvýšení dávky je přípustné na základě rozhodnutí lékaře trvale ukončit léčbu přípravkem Stivarga® zahájit ihned podpůrná opatření, přerušit léčbu na dobu minimálně sedmi dnů, dokud toxicita nedosáhne stupně 0–1; při znovuzahájení léčby snížit dávku o 40 mg (jedna tableta); opětovné zvýšení dávky je přípustné na základě rozhodnutí lékaře zahajte ihned podpůrná opatření, přerušte léčbu na dobu minimálně sedmi dnů, dokud toxicita nedosáhne stupně 0–1; při znovuzahájení léčby snížit dávku o 40 mg (jedna tableta) trvale ukončit léčbu přípravkem Stivarga®

metastáz. Většina pacientů s tímto onemocněním je postupně léčena několika řadami systémové chemoterapie a cílenou léčbou. Základem kombinovaných režimů chemoterapie je 5-fluorouracil (5-FU) nebo jeho perorální alternativa kapecitabin. Jsou kombinovány s oxaliplatinou nebo irinotekanem. K této konvenční chemoterapii je přidávána do kombinace monoklonální protilátka proti VEGF bevacizumab a v případě nemutovaného onkogenu KRAS (WT-KRAS) také inhibitory EGFR cetuximab nebo panitumumab. Inhibitory EGFR mohou být použity také v monoterapii. V praxi existuje velká skupina pacientů, kteří jsou protinádorovou terapií léčeni 2–3 roky, jejich celkový klinický stav je stále dobrý, ale při progresi nemoci jsou vyčerpány možnosti systémové terapie. Na tuto skupinu pacientů s vyčerpanými možnostmi protinádorové léčby byla zaměřena randomizovaná klinická studie III. fáze CORRECT (Colorectal Cancer Treated with Regorafenib or Placebo After Failure of Standard Therapy) [4]. Do studie byli tedy zařazeni pacienti s vyčerpanými možnostmi veškeré systémové léčby mCRC (5-FU nebo kapecitabin, irinotekan, oxaliplatina, bevacizumab a v případě W T-KRAS také cetuximab nebo panitu-

mumab). Muselo dojít k progresi nebo intoleranci na zmíněné terapii a pacient musel být v dobrém výkonnostním stavu. Celosvětově bylo do studie zařazeno 760 pacientů, kteří byli randomizováni v poměru 2 : 1 do ramene s regorafenibem nebo placebem. Většina pacientů ve studii byla z USA, západní Evropy a z Japonska. Primárním cílem studie bylo celkové přežití (overall survival – OS), hlavními sekundárními cíli byly doba přežití bez progrese (progression-free survival – PFS), léčebná odpověď a míra kontroly nemoci (dis ease control rate – DCR), což je kombinace léčebné odpovědi a stabilizace onemocnění (stable disease – SD). Sledována byla samozřejmě také průvodní toxicita léčby a kvalita života pacientů. Primární cíl studie byl dosažen, regorafenib prodloužil proti placebu celkové přežití, riziko úmrtí se snížilo o 23 %, HR = 0,77. Medián OS v rameni s placebem byl 5,0 měsíců, v rameni s regorafenibem 6,4 měsíce. Tento rozdíl byl statisticky jednoznačně signifikantní (p = 0,0052). Vysoká signifikance rozdílu byla důvodem, proč orgán nezávislého sledování bezpečnostních dat ukončil studii po předem plánované interim analýze s tím, že nepodávat regorafenib pacientům v rameni s placebem by bylo neetické. Sekundární cíl studie byl do-

33

34


Tab. 2. Doporučená opatření a úpravy dávky v případě abnormalit funkcí jaterních testů v souvislosti s podáním Stivargy®. Zvýšení ALT a/nebo AST při léčbě Stivargou® ≤ 5násobek horní hranice normálních hodnot (ULN) (maximálně stupeň 2)

> 5násobek ≤ 20násobek ULN (stupeň 3)

> 20násobek ULN (stupeň 4) > 3násobek ULN (stupeň 2 nebo vyšší) se současnou hladinou bilirubinu > 2násobek ULN

Výskyt jakýkoli výskyt

1. výskyt

opakovaný výskyt jakýkoli výskyt

jakýkoli výskyt

Doporučená opatření a úprava dávky pokračovat s léčbou přípravkem Stivarga®; sledovat jaterní funkce týdně až do doby, kdy se hladiny transamináz vrátí na < 3násobek ULN (stupeň 1) nebo na výchozí stav přerušit léčbu přípravkem Stivarga®; sledovat transaminázy týdně až do doby, kdy se vrátí na < 3násobek ULN nebo na výchozí stav znovuzahájení – pokud potenciální přínos převáží riziko hepatotoxicity, zahajte znovu léčbu přípravkem Stivarga®; snížit dávku o 40 mg (jedna tableta) a sledovat týdně jaterní funkce po dobu minimálně čtyř týdnů trvale ukončit léčbu přípravkem Stivarga® trvale ukončit léčbu přípravkem Stivarga® trvale ukončit léčbu přípravkem Stivarga®; sledovat týdně jaterní funkce až do vyřešení nebo navrácení k výchozímu stavu; výjimka – pacienti s Gilbertovým syndromem, u kterých se objeví zvýšené hladiny transamináz, by měli být léčeni podle výše uvedených doporučení pro příslušné pozorované zvýšení ALT a/nebo AST

sažen také. Rozdíl v PFS byl sice v absolutních číslech velmi malý (1,9 vs 1,7 měsíce) ve prospěch ramene s regorafenibem, ale rozdíl byl vysoce signifikantní (HR = 0,49, p < 0,0001). Průběh křivky PFS však ukazuje, že u 50 % pacientů ve studii došlo k progresi v 8. týdnu léčby a teprve poté došlo k oddělení křivek regorafenibu a placeba. Míra kontroly nemoci byla vyšší v rameni s regorafenibem (DCR 41,0 % vs 14,9 %, p < 0,000001). Při hodnocení kvality života podle dotazníků EORTC QLQ-C30 a EQ-5D nebyl zaznamenán signifikantní rozdíl mezi ramenem s aktivní léčbou proti placebu. Do budoucna je velmi naléhavé najít prediktivní marker, který by přesněji určil

skupinu pacientů, která bude mít z léčby regorafenibem prospěch. K regresi nádoru došlo jen u malého procenta nemocných, typickým efektem léčby regorafenibem je stabilizace onemocnění, tedy zastavení nádorového růstu. Klinická studie GRID Pro léčbu pacientů s pokročilým GIST je používán imatinib a sunitinib. Cílená léčba zásadním způsobem zlepšila perspektivu pacientů s touto diagnózou, ale postupně dochází k rezistenci onemocnění a nezvratné progresi. Do klinické studie 3. fáze GRID byli randomizováni pacienti s inoperabilním pokro-

Tab. 3. Celková léčebná odpověď a léčebná kontrola choroby (DCR) (sekundární cíl). Regorafenib signifikantně zlepšuje DCR proti placebu Nejlepší léčebná odpověď (%) Regorafenib n = 50 CR 0 PR 1,0 SD 40,0 primární PD 49,5 DCR* 41,0 *DCR = PR + SD (≥ 6 týdnů po randomizaci); p < 0,000001

Placebo n = 255 0 0,4 14,5 80,0 14,9


1,00 medián 95% Cl

regorafenib, n = 505 6,4 měsíce 5,9–7,3

placebo, n = 255 5,0 měsíců 4,4–5,8

podíl pacientů

0,75 hazard ratio (95% Cl) = 0,77 (0,64–0,94) p = 0,0052 (jednostranný test) 0,50

0,25 placebo regorafenib 160 mg 0 50

0

100

150

200 250 doba randomizece (dny)

300

350

400

450

Obr. 3. Celkové přežití (primární cíl).

čilým GIST s progresí nemoci po léčbě oběma zmíněnými preparáty. Screenováno bylo 240 pacientů a 199 pak randomizováno [5]. Studie byla dvojitě slepá a pacienti byli randomizováni v poměru 2 : 1 do ramene s regorafenibem nebo s placebem. Primárním cílem studie byla doba přežití bez progrese a při progresi byl povolen přestup do již ne-

zaslepené léčby regorafenibem. Primární cíl studie byl splněn. Medián PFS při léčbě regorafenibem byl 4,8 měsíce, v placebovém rameni jen 0,9 měsíce a rozdíl byl vysoce signifikantní (HR = 0,27, 95% CI 0,16–0,39; p < 0,0001). Po progresi v rameni s placebem bylo celkem 56 pacientů (85 %) léčeno dále regorafenibem.

1,00 medián 95% Cl

podíl pacientů

0,75

regorafenib, n = 505 1,9 měsíce 1,9–2,1

placebo, n = 255 1,7 měsíce 1,7–1,7

hazard ratio (95% Cl) = 0,49 (0,42–0,58) p < 0,000001 (jednostranný test)

0,50

placebo regorafenib 160 mg

0,25

0 0

50

100

Obr. 4. Přežití bez progrese (sekundární cíl).

150 200 doba randomizece (dny)

250

300

350

35

36


Prediktivní a prognostické faktory Regorafenib prodloužil proti placebu přežití u silně předléčených pacientů s mCRC bez závislosti na mutačním stavu onkogenu KRAS. Prediktivní význam mutačního stavu KRAS tedy prokázán nebyl. Pacienti s mutací onkogenu KRAS (MT-KRAS) měli ale horší prognózu proti pacientům bez mutace (WT-KRAS) (HR = 0,87 vs 0,65). HR pro přežití bez progrese byl obdobný mezi skupinami WT-KRAS a MT-KRAS (0,53 vs 0,48). Nízká frekvence mutací NRAS, BRAF a také méně častých mutací KRAS neumožnila hodnotit význam těchto markerů ve studii CORRECT vzhledem k nízkému počtu zařazených pacientů [6].

Bezpečnost a snášenlivost přípravku, jeho nežádoucí účinky a možnosti jejich řešení Stivarga® je protinádorový lék s možnými významnými nežádoucími účinky. Nejzávažnějšími nežádoucími účinky jsou těžká hepatální toxicita, krvácení a gastrointestinální perforace. Nejčastěji se lze setkat s únavou (astenií), hand-foot syndromem (palmoplantární erytrodyzestézie), arte riální hypertenzí, průjmem a různými projevy kožní toxicity, jako je suchost kůže, alopecie, exfoliativní vyrážka a také změny nehtů. Ve studii CORRECT byl nejčastějším důvodem redukce dávky nebo přerušení léčby hand-foot syndrom, méně často pak průjem, arteriální hypertenze, slabost a jiná kožní toxicita. Prevence hand-foot syndromu se neliší od obvyklé prevence, kterou používáme u jiných léků, jež mohou vyvolat tento nežádoucí účinek (sorafenib, kapecitabin aj.). Před nasazením a během léčby je vhodné ošetření tvrdé kůže na ploskách, pedikúra, používání měkkých vložek do bot nebo měkkých ponožek k prevenci otlaků. Je důležité promazávání suché kůže dlaní i plosek. Při vzniku tohoto syndromu lze použít lokálně keratolytické a hydratační krémy, často je nutná úprava dávky (tab. 1). Vzhledem k možnosti vzniku nebo zhoršení arteriální hypertenze je nutné, aby byl před nasazením Stivargy® krevní tlak pod kontrolou. V případě vzniku arteriální hypertenze není žádné preferované antihypertenzivum, léčba hypertenze by měla být vedena podle obvyklé praxe také vzhledem ke komorbiditám a další medikaci pacienta. K častějším nežádoucím účinkům patří také stomatitida, průjmy, snížení chuti k jídlu, trombocytopenie

a anémie. Přerušení léčby je indikováno při jakémkoliv nežádoucím účinku stupně tři nebo čtyři. Elementární podmínkou pro podání Stivargy® je přiměřená compliance pacienta. Pacient by měl být před nasazením léku informován o možných nežádoucích účincích, měl by vědět, že podle potřeby bude možné dávkování upravit nebo léčbu přerušit. Pacient by měl pochopit opatření k prevenci nejčastějšího nežádoucího účinku, hand-foot syndromu.

Kontraindikace a zvláštní upozornění pro použití Absolutní kontraindikací je hypersenzitivita na regorafenib nebo kteroukoliv pomocnou látku přípravku Stivarga®. Regorafenib je metabolizován především v játrech a léčba Stivargou® může být provázena zvýšením hodnot enzymů jaterního souboru (ALT, AST) a bilirubinu a alterací jaterní funkce. Hepatální toxicita stupně 3 a 4 byla pozorována vzácně. Je doporučeno monitorovat jaterní soubor každé dva týdny během prvních dvou měsíců léčby a dále nejméně jednou za měsíc. Pacientům se závažnou poruchou jaterní funkce (Child-Pugh C) by neměl být přípravek Stivarga® podáván. Doporučená úprava dávkování Stivargy® při známkách hepatální toxicity je uvedena v tab. 2. U pacientů s mírnou a středně závažnou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování, nejsou ale žádné údaje o použití Stivargy® při závažném snížení funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2). Regorafenib má antiangiogenní efekt, proto by mělo být jeho podání přerušeno před plánovaným větším chirurgickým výkonem a v léčbě by mělo být pokračováno až po zhojení. Léčba Stivargou® je spojena se zvýšeným rizikem ischemie myokardu a infarktem myokardu. Pokud k této komplikaci dojde, je nutné léčbu přerušit. Vzácnou možnou komplikací je syndrom reverzibilní zadní encefalopatie. Pokud vznikne, je další léčba Stivargou® kontraindikována. Léčba přípravkem Stivarga® může být provázena zvýšeným rizikem krvácení, je potřeba proto pečlivě monitorovat krevní obraz a koagulační parametry u pacientů na antikoagulační a antiagregační terapii. Stejně tak je nutné léčbu ukončit, pokud dojde k perforaci nebo ke vzniku píštěle v oblasti gastrointestinálního traktu.


Během léčby by ženy ve fertilním věku měly používat odpovídající antikoncepci.

Popis léčiva Stivarga® 40 mg je dodávána ve formě potahovaných tablet. V balení je 3krát 28 tablet, což je množství na jeden cyklus léčby. Doporučená dávka regorafenibu je 160 mg jednou denně po dobu tří týdnů a čtvrtý týden je bez léčby, jeden cyklus léčby má tedy čtyři týdny. Dávka léku by měla být užívána společně s lehkým netučným jídlem pravidelně ve stejnou dobu. Léčba by měla pokračovat tak dlouho, dokud je přínosem pro pacienta, obvykle do progrese onemocnění, nebo dokud se neobjeví nepřijatelná toxicita. V případě výrazných nežádoucích účinků Stivargy® je nutné snížit dávkování, přerušit nebo i ukončit léčbu. Přerušení nebo úpravu dávkování je nutné volit individuálně podle tolerance léku a posouzení bezpečnosti léčby u konkrétního pacienta. Úpravy dávky lze dělat po 40 mg (1 tableta), nejnižší doporučená denní dávka je 80 mg, maximální denní dávka je 160 mg. Trvalé ukončení léčby je doporučeno, pokud není přijatelná tolerance dávky 80 mg na den.

Závěr Prodloužení přežití při léčbě regorafenibem bylo dokázáno u pacientů s mCRC s vyčerpanými možnostmi protinádorové léčby založené na důkazech. Pro tyto pacienty byla doposud optimálním postupem léčba symptomatická, případně účast v klinickém hodnocení nových protinádorových látek. Významná část pacientů je i po dvou nebo třech liniích chemoterapie a cílené léčby v dobrém stavu a mají zájem o další protinádorovou terapii. V takové situaci je jim v běžné praxi nabízena protinádorová léčba s velmi spornou účinností. Může jít např. o podání kapecitabinu v monoterapii nebo kapecitabinu v kombinaci s mitomycinem C. Tento postup ale již není součástí obvyklých léčebných algoritmů (Česká onkologická společnost, ESMO, NCCN). Účinnost regorafenibu v této indikaci je statisticky signifikantní u OS i PFS. Důležitým poznatkem bylo, že prodloužení OS bylo zaznamenáno ve všech podskupinách pacientů podle charakteru nemoci i předchozí protinádorové léčby. Byla zaznamenána stejná účinnost bez závislosti na mutačním stavu onkogenu KRAS,

předléčenosti inhibitory EGFR, počtu linií předchozí terapie (≤ 3 nebo > 3 linie) a výsledky byly stejné také u pacientů léčených před randomizací pro mCRC méně nebo více než 18 měsíců. Skutečný klinický význam regorafenibu u konkrétního pacienta je nutné hodnotit opatrně, absolutní rozdíl v mediánu OS proti placebu je 1,4 měsíce, u PFS to je 0,2 měsíce. Toxicita léčby je významná, i když relativně dobře zvladatelná. U pacientů s vyčerpanou protinádorovou léčbou se prognóza délky života pohybuje v několika málo měsících. Protinádorovou léčbu v této indikaci je nutné velmi dobře zvažovat, neměla by výrazným způsobem snižovat kvalitu života pacientů. Bylo by velmi užitečné najít prediktivní parametr, který by vymezil skupinu pacientů vhodnou pro léčbu regorafenibem [7]. Hledání vhodného prediktivního biomarkeru může být obtížné, u většiny multikinázových inhibitorů nebyl do praxe zaveden žádný podobný marker, který by jednoznačně predikoval účinnost. V případě studie GRID bylo prodloužení PFS statisticky významné a absolutní rozdíl proti placebu činil 3,9 měsíce. Rozdíl v přežití signifikantní nebyl, což jistě výraznou měrou ovlivnil masivní přechod na léčbu regorafenibem po progresi v rameni s placebem. Regorafenib byl registrován v létě 2013 v EU pro léčbu mCRC a následně také v ČR. O úhradě tohoto léku ze zdravotního pojištění nebylo v listopadu 2013 rozhodnuto. Probíhají klinické studie s regorafenibem v kombinaci s chemoterapií a jeho použitím v časnějších liniích léčby. Tato molekula je testována i u jiných nádorů (např. karcinom ledviny, hepatocelulární karcinom). Pokroky v onkologické léčbě se dějí většinou po malých krocích, zřetelným krokem dopředu a nadějí pro pacienty je i nový léčivý přípravek Stivarga®. Literatura 1. Strumberg D, Schultheis B. Regorafenib for cancer. Expert Opin Investig Drugs 2012; 21(6): 879–889. 2. Strumberg D, Scheulen ME, Schultheis B et al. Regorafenib (BAY 73-4506) in advanced colorectal cancer: a phase I study. Br J Cancer 2012; 106(11): 1722–1727. 3. Wilhelm SM, Dumas J, Adnane L et al. Regorafenib (BAY 73-4506): a new oral multikinase inhibitor of angiogenic, stromal and oncogenic receptor tyrosine kinases with potent preclinical antitumor activity. Int J Cancer 2011; 129(1): 245–255.

37

38


4. Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A et al. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2013; 381(9863): 303–312. 5. Demetri GD, Reichardt P, Kang YK et al. Efficacy and safety of regorafenib for advanced gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib (GRID): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2013; 381(9863): 295–302.

6. Van Cutsem E, Grothey A. Regorafenib for metastatic colorectal cancer – Authors’ reply. Lancet 2013; 381(9877): 1538–1539. 7. Villanueva MT. Gastrointestinal cancer: regorafenib, the CORRECT way forward or just another GRIDlock? Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013; 10(1): 1.

Kolektiv autorů

STIVARGA® v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu (mCRC):

Rozšiřuje léčbu. Prodlužuje přežití.

• Medián celkového přežití: STIVARGA® 6,4 měsíců vs. placebo 5,0 měsíců; HR = 0,77; 95% CI = 0,64–0,94; p = 0,0052 Indikace: Přípravek Stivarga® je indikován k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem (CRC), kteří byli dříve léčeni dostupnými typy léčby nebo kteří nejsou vhodnými pro dostupné typy léčby. Tyto typy léčby zahrnují chemoterapii na bázi fluoropyrimidinů, anti-VEGF léčbu a anti-EGFR léčbu. Zkrácený souhrn údajů o přípravku: Název léčivého přípravku: Stivarga 40 mg potahované tablety. Složení: 40 mg regorafenibu v jedné tabletě. Schválené indikace: Léčba dospělých pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, kteří byli dříve léčeni dostupnými typy léčby nebo kteří nejsou vhodnými pro dostupné typy léčby. Tyto typy léčby zahrnují chemoterapii na bázi fluoropyrimidinů, antiVEGF léčbu a antiEGFR léčbu. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou nebo pomocnou látku. Klinicky významná varování a upozornění pro použití: Doporučuje se provádět: vyšetření krevního obrazu a koagulačních parametrů hlavně u pacientů se stavy predisponujícími ke krvácení a u těch, kteří jsou léčeni léky, které zvyšují riziko krvácení, vyšetření jaterních funkcí a měření krevního tlaku před zahájením a po dobu léčby a pečlivě monitorovat celkovou bezpečnost u pacientů s mírným nebo středně závažným zhoršením jaterních testů, léčit případnou hypertenzi a v případě hypertenzní krize léčbu přípravkem Stivarga vysadit, sledovat pacienty s anamnézou ischemické choroby srdeční s ohledem na klinické známky a příznaky ischemie myokardu. U pacientů, u kterých se vyvine syndrom reverzibilní zadní encefalopatie(PRES) je doporučeno ukončit léčbu přípravkem Stivarga a provádět kontrolu hypertenze a podpůrnou léčbu dalších příznaků. V případě dermatologické toxicity, hypertenze, krvácení, srdeční ischémie/infarktu, GIT perforace a píštěle, trvalých nebo recidivujících významných abnormalit biochemických a metabolických laboratorních vyšetření nebo před závažným chirurgickým výkonem zvážit přerušení léčby (trvalé či přechodné). Jedna denní dávka 160 mg obsahuje 2,427 mmol (nebo 55,8 mg) sodíku a 1,68 mg lecitinu (odvozeného ze sóji). Klinicky významné nežádoucí příhody: Nejzávažnějšími nežádoucími účinky u pacientů léčených přípravkem Stivarga jsou závažné poškození jater, krvácení a gastrointestinální perforace. Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky jsou astenie/únava, snížení chuti k jídlu a příjmu potravy, kožní reakce ruka-noha, průjem, úbytek tělesné hmotnosti, infekce, hypertenze a dysfonie. Podrobnější informace

naleznete v SPC přípravku Stivarga. Interakce: Inhibitory CYP3A4,UGTA9 a induktory CYP3A4, substráty UGT1A1 a UGT1A9, BCRP, P-glykoprotein, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2C9, CYP2B6, antibiotika a látky sekvestrující žlučové kyseliny. Dostupné lékové formy: Tablety s 40 mg regorafenibu. Dávkování a způsob podání: Doporučená dávka je 160 mg 1× denně po dobu 3 týdnů s následujícím 1týdenním obdobím bez léčby. Tablety regorafenibu by se měly polykat celé a zapíjet vodou po lehkém jídle, které neobsahuje více než 30 % tuku. Případné úpravy dávky se mají provádět v krocích po 40 mg (jedna tableta) podle individuální bezpečnosti a tolerance. Klinicky významná možnost vzniku závislosti na léku: Není známa. Odkaz na speciální skupiny pacientů: Přípravek Stivarga lze v těhotenství použít pouze tehdy, pokud to je nezbytně nutné a po pečlivém zvážení přínosů pro matku a rizika pro plod, během léčby nekojit. Pro použití přípravku Stivarga u pediatrické populace v indikaci metastazujícího kolorektálního karcinomu nejsou relevantní důvody. Přípravek Stivarga není doporučen u pacientů se závažnou poruchou funkce jater (ChildPugh C). U pacientů s Gilbertovým syndromem se může vyskytnout mírná nepřímá (nekonjugovaná) hyperbilirubinémie. Při předepisování pacientům s nádory s genem KRAS mutovaného typu se lékařům doporučuje pečlivě vyhodnocovat přínosy a rizika. Jméno a adresa držitele rozhodnutí o registraci: Bayer Pharma AG, 13342 Berlin Německo. Registrační číslo: EU/1/13/858/001-002. Podmínky uchovávání: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Lahvičku uchovávejte dobře uzavřenou a vysoušedlo ponechte v lahvičce. Poslední revize SPC: srpen 2013. Další informace získáte na adrese: Bayer, s. r. o., Siemensova 2717/4, 155 80 Praha 5, tel.: 266 101 111, fax: 266 101 957, www.bayer.cz. Přípravek je vázán na lékařský předpis a není hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Před předepsáním léku si pečlivě přečtěte úplnou informaci o přípravku.  Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. L.CZ.SM.09.2013.0128


INLYTA® (AXITINIB)

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpeč nosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili ja kákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků.

Terapeutické indikace

Inlyta® 5 mg potahované tablety

Léčba přípravkem Inlyta® má být vedena lékařem se zkušenostmi s podáváním protinádorových léčivých přípravků.

Kvalitativní a kvantitativní složení

Přípravek Inlyta® je indikován k léčbě dospělých pa cientů s pokročilým renálním karcinomem (RCC) po selhání předchozí léčby sunitinibem nebo cytokiny.

Dávkování a způsob podání

Jedna potahovaná tableta obsahuje axitinib 5 mg. Pomocné látky se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje 58,8 mg mono hydrátu laktózy.

Léková forma Potahované tablety (tablety). Červené potahované tablety ve tvaru trojúhel níku s vyraženým nápisem „Pfizer“ na jedné straně a „5 XNB“ na druhé straně.

Dávkování Doporučená zahajovací dávka axitinibu je 5 mg 2krát denně. Léčba by měla pokračovat tak dlouho, dokud je po zorován klinický přínos nebo dokud se nevyskytne ne tolerovatelná toxicita, kterou nelze zvládnout souběžně podávanými léčivými přípravky nebo úpravou dávky. Pokud pacient zvrací nebo vynechá dávku, nemá se podávat dodatečná dávka. Další předepsaná dávka se má vzít v obvyklou dobu.

1,0 INLYTA® (n = 361) medián 6,8 měsíce

0,9 podíl přežití bez progrese

0,8

sorafenib (n = 362) medián 4,7 měsíce

0,7

HR = 0,67 95% Cl 0,56; 0,81 p < 0,0001

0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0

2

4

6

8

10

12 14 16 doba (měsíce)

18

20

22

24

26

28

Obr. 1. Kaplan-Meierova křivka doby přežití bez progrese podle nezávislého hodnocení u celkové populace ve studii (ITT).

41


1,0 INLYTA® (n = 194) medián 4,8 měsíce

0,9 podíl přežití bez progrese

0,8


0,7

HR = 0,74 95% Cl 0,58; 0,94 p < 0,0063

0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0

2

4

6

8

10


18

20

22

24

26

28

Obr. 2. Kaplan-Meierova křivka doby přežití bez progrese podle nezávislého hodnocení u podskupiny s předcházející léčbou sunitibem.

Úprava dávky

Zvýšení nebo snížení dávky se doporučuje na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti. Pacientům, kteří snáší zahajovací dávku axitinibu 5 mg 2krát denně bez nežádoucích účinků > stupně 2

dva po sobě následující týdny, lze zvýšit dávku na 7 mg 2krát denně, pokud není krevní tlak pacienta vyšší než 150/90 mmHg nebo pokud není pacient léčen antihypertenzními léky. Dále může být za po užití stejných kritérií pacientům, kteří snášejí dávku

1,0 INLYTA® (n = 126) medián 12 měsíců

0,9 0,8 podíl přežití bez progrese

42


0,7

HR = 0,52 95% Cl 0,38; 0,72 p < 0,0001

0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0

2

4

6

8

10


18

20

22

24

26

28

Obr. 3. Kaplan-Meierova křivka doby přežití bez progrese podle nezávislého hodnocení u podskupiny s předcházející léčbou cytokiny.


7 mg 2krát denně, zvýšena dávka na maximální dávku 10 mg 2krát denně. Souběžně podávané silné inhibitory CYP3A4/5

Souběžné podávání axitinibu se silnými inhibitory CYP3A4/5 může zvýšit plazmatickou koncentraci axitinibu. Souběžně podávané silné induktory CYP3A4/5

Souběžné podávání axitinibu se silnými induktory CYP3A4/5 může snížit plazmatickou koncentraci axitinibu. Zvláštní populace

Starší osoby (≥ 65 let) – není nutná úprava dávky. Porucha funkce ledvin

Inhibitory CYP3A4/5 Ketokonazol, silný inhibitor CYP3A4/5, podávaný v dávce 400 mg jednou denně po dobu sedmi dnů zvyšoval po jedné perorální dávce 5 mg axitinibu u zdravých dobrovolníků střední plochu pod křivkou (AUC) 2násobně a Cmax 1,5násobně. Souběžné podá vání axitinibu a silných inhibitorů CYP3A4/5 (např. ke tokonazolu, itrakonazolu, klarithromycinu, erythromy cinu, atazanaviru, indinaviru, nefazodonu, nelfinaviru, ritonaviru, sachinaviru a telithromycinu) může zvy šovat plazmatickou koncentraci axitinibu. Grapefruit může také zvýšit plazmatickou koncentraci axitinibu. Doporučuje se, aby byly souběžně podávány léčivé přípravky s žádným nebo minimálním potenciálem pro inhibici CYP3A4/5. Pokud musí být silný inhibitor CYP3A4/5 souběžně podáván, doporučuje se úprava dávky axitinibu.

Není nutná úprava dávky. Porucha funkce jater

Při podávání axitinibu pacientům s mírnou poruchou jater (Child-Pugh třída A) není nutná úprava dávky. Pokud je axitinib podáván pacientům se středně závažnou po ruchou jater (Child-Pugh třída B), doporučuje se snížení dávky (např. zahajovací dávka by měla být snížena z 5 mg 2krát denně na 2 mg 2krát denně). Axitinib nebyl zkou mán u pacientů se závažným poškozením jater (Child -Pugh třída C) a u této populace se nemá používat. Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost axitinibu u dětí a dospívajících ve věku < 18 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Axitinib se užívá perorálně 2krát denně v přibližně 12hodinovém odstupu, s jídlem nebo bez jídla. Tablety axitinibu se mají spolknout celé, zapít sklenicí vody.

Kontraindikace Hypersenzitivita na axitinib nebo na kteroukoli po mocnou látku.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Axitinib je metabolizován hlavně cytochromem CYP3A4/5.

Induktory CYP3A4/5 Rifampicin, silný induktor CYP3A4/5, podávaný v dávce 600 mg jednou denně po devět dnů, snižo val po jedné dávce 5 mg axitinibu u zdravých dobro volníků střední AUC o 79 % a Cmax o 71 %. Souběžné podávání axitinibu se silnými induk tory CYP3A4/5 (např. rifampicinem, dexametazo nem, fenytoinem, karbamazepinem, rifabutinem, rifapentinem, fenobarbitalem a Hypericum perforatum [třezalka tečkovaná]) může snížit plazmatickou koncentraci axitinibu. Doporučuje se, aby byly sou běžně podávány léčivé přípravky s žádným nebo mi nimálním potenciálem pro indukci CYP3A4/5. Pokud musí být silný induktor CYP3A4/5 souběžně podáván, doporučuje se úprava dávky axitinibu. Indukce CYP1A2 kouřením CYP1A2 představuje méně významnou cestu (< 10 %) v metabolizmu axitinibu. Vliv indukce CYP1A2 způ sobené kouřením na farmakokinetiku axitinibu nebyl zcela zjištěn. Při podávání axitinibu kuřákům je nutno zvážit riziko snížené plazmatické koncentrace axitinibu.

Fertilita, těhotenství a kojení O použití axitinibu u těhotných žen neexistují žádné údaje. Axitinib nemá být proto používán v těhoten ství, pokud léčbu tímto léčivým přípravkem nevyža duje klinický stav ženy.

43

44


Tab. 1. Výsledky účinnosti. Cílový ukazatel/ /hodnocená populace celkový ITT medián PFSa,b v měsících (95% CI) medián OSd v měsících (95% CI) ORRb,e % (95% CI) předcházející léčba sunitinibem medián PFSa,b v měsících (95% CI) medián OSd v měsících (95% CI) ORRb,e % (95% CI) předcházející léčba cytokinem medián PFSa,b v měsících (95% CI) medián OSd v měsících (95% CI) ORRb,e % (95% CI)

Axitinib

Sorafenib

HR (95% CI)

Hodnota p

n = 361 6,8 (6,4; 8,3)

n = 362 4,7 (4,6; 6,3)

0,67 (0,56; 0,81)

< 0,0001c

20,1 (16,7; 23,4)

19,2 (17,5; 22,3)

0,97 (0,80; 1,17)

NS

19,4 (15,4; 23,9)

9,4 (6,6; 12,9)

2,06f (1,41; 3,00)

0,0001g

n = 194

n = 195

4,8 (4,5; 6,5)

3,4 (2,8; 4,7)

0,74 (0,58; 0,94)

0,0063h

15,2 (12,8; 18,3)

16,5 (13,7; 19,2)

1,00 (0,78; 1,27)

NS

11,3 (7,2; 16,7)

7,7 (4,4; 12,4)

1,48f (0,79; 2,75)

NS

n = 126

n = 125

12,0 (10,1; 13,9)

6,6 (6,4; 8,3)

0,52 (0,38; 0,72)

< 0,0001h

29,4 (24,5; NE)

27,8 (23,1; 34,5)

0,81 (0,56; 1,19)

NS

32,5 (24,5; 41,5)

13,6 (8,1; 20,9)

2,39f (1,43–3,99)

0,0002i

CI – interval spolehlivosti, HR – relativní riziko (axitinib/sorafenib), ITT – záměr léčit; NE – nehodnotitelné, NS – statisticky nevýznamné, ORR – míra objektivní odpovědi, OS – celkové přežití, PFS – doba přežití bez progrese a doba od randomizace do progrese nebo úmrtí z jakékoli příčiny, k čemu dojde dříve, přerušeno k datu 3. června 2011 b hodnoceno nezávislou radiologickou kontrolou podle RECIST c jednostranná p-hodnota podle log-rank testu léčby stratifikovaného podle stavu výkonnosti ECOG a před léčbou d přerušeno k datu 1. listopadu 2011 e přerušeno k datu 31. srpna 2010 f relativní riziko se používá pro ORR, relativní riziko > 1 ukazovalo na vyšší pravděpodobnost odpovědi v rameni s axitinibem; relativní riziko < 1 ukazovalo na vyšší pravděpodobnost odpovědi v rameni se sorafenibem g jednostranná p-hodnota podle Cochran-Mantel-Haenszelova testu léčby stratifikovaného podle stavu výkonnosti ECOG a předchozí léčby h jednostranná p-hodnota podle log-rank testu léčby stratifikovaného podle stavu výkonnosti ECOG i jednostranná p-hodnota podle Cochran-Mantel-Haenszelova testu léčby stratifikovaného podle stavu výkonnosti

Axitinib nemá být používán u kojících žen. Na základě neklinických zjištění má axitinib u lidí potenciál pro narušení reprodukčních funkcí a fertility.

Nežádoucí účinky Shrnutí bezpečnostního profilu Nejvýznamnější závažné nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kterým byl podáván axitinib, byly arte riální tromboembolické příhody, venózní trombo embolické příhody, krvácení (včetně gastrointesti nálního krvácení, krvácení do mozku a hemoptýzy),

gastrointestinální perforace a tvorba píštělí, hy pertenzní krize a syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie. Nejčastější (≥ 20 %) nežádoucí účinky pozorované po léčbě axitinibem byly průjem, hypertenze, únava, dysfonie, nauzea, snížená chuť k jídlu a syndrom palmární-plantární erytrodysestezie.

Předávkování Na předávkování axitinibem neexistuje specifická léčba.


Mechanizmus účinku


Axitinib je silný a selektivní inhibitor tyrozinki názových receptorů růstového faktoru cévního endotelu VEGFR-1, VEGFR-2 a VEGFR-3. Tyto re ceptory se účastní na patologické angiogenezi, růstu tumoru a progresi metastatického procesu u malignit.

Po perorálním podání tablet axitinibu je průměrná absolutní biologická dostupnost v porovnání s in travenózním podáním 58 %. Rozmezí plazmatického poločasu axitinibu je 2,5–6,1 hod. Dosažení rovnováž ného stavu axitinibu se předpokládá během 2–3 dnů po podání první dávky. Maximální koncentrace axitinibu v plazmě je obvykle dosaženo během 4 hod po perorálním podání axitinibu. Axitinib je metabolizován hlavně v játrech cy tochromem CYP3A4/5 a v menší míře cytochromy CYP1A2, CYP2C19 a UGT1A1.

Klinická účinnost Bezpečnost a účinnost axitinibu byla hodnocena v randomizované otevřené, multicentrické stu dii fáze 3. Pacienti (n = 723) s pokročilým RCC, jejichž onemocnění progredovalo během či po skončení jedné předchozí systémové léčby zahr nující režimy obsahující sunitinib, bevacizumab, temsirolimus nebo cytokin, byli randomizováni (1 : 1) k léčbě axitinibem (n = 361) nebo sorafe nibem (n = 362). Primárním cílovým ukazatelem byla doba přežití bez progrese (progression-free survival – PFS). Sekundární cílové ukazatele zahrnovaly výskyt ob jektivní odpovědi (objective response rate – ORR) a celkové přežití (overall survival – OS). V celkové populaci pacientů a ve dvou hlav ních podskupinách (předchozí léčba sunitini bem a předchozí léčba cytokinem) měl v prvním cílovém ukazateli PFS významnou převahu axiti nib v porovnání se sorafenibem (tab. 1, obr. 1–3). V ýznamnost výsledku mediánu PFS byla různá/ /odlišná ve skupinách podle předchozí léčby. Dvě z podskupin byly příliš malé pro poskytnutí spo lehlivých výsledků (předchozí léčba temsirolimem nebo předchozí léčba bevacizumabem). Nebyly statisticky významné rozdíly mezi rameny v OS v celkové populaci nebo v podskupinách podle předchozí léčby.

Seznam pomocných látek Jádro tablet: • mikrokrystalická celulóza • monohydrát laktózy • sodná sůl kroskarmelózy • magnezium-stearát Potahová vrstva tablet: • hypromelóza • oxid titaničitý (E171) • monohydrát laktózy • triacetin (E1518) • červený oxid železitý (E172) Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní pod mínky uchovávání. Vybrané části SPC Inlyta® verze 26. 8. 2013. Podrobnější informace viz Souhrnná informace o přípravku Inlyta®. Přípravek Inlyta® je od září 2013 zařazen v seznamu hrazených léků SÚKL a je plně hrazen v indikaci 2. linie mRCC po předléčení sunitinibem. Inlyta® má stano venou dočasnou úhradu.

45

Pokročilý renální karcinom v 1. linii nebo ve 2. linii po cytokinech1

Vybrané subtypy pokročilého sarkomu V m měkkých tkání po chemoterapii1

ZKRÁCENÁ INFORMACE O PŘÍPRAVKU NÁZEV A LÉKOVÁ FORMA: Votrient 200 nebo 400 mg potahované tablety. SLOŽENÍ: Pazopanibum 200 mg. INDIKACE: Přípravek Votrient je indikován u dospělých k podávání v první linii léčby pokročilého karcinomu ledviny a k léčbě pacientů, kterým byly dříve podávány cytokiny pro pokročilé onemocnění. Votrient je indikován k léčbě dospělých pacientů s vybranými subtypy pokročilého sarkomu měkkých tkání, kteří podstoupili chemoterapii pro metastazující onemocnění nebo u pacientů, u kterých došlo k progresi onemocnění během 12 měsíců po (neo) adjuvantní terapii. DÁVKOVÁNÍ: Doporučená dávka pazopanibu u obou indikací je 800 mg jednou denně. Dávka se upravuje postupným přidáváním 200 mg podle individuální snášenlivosti. SPECIÁLNÍ SKUPINY PACIENTŮ: U poruchy renálních funkcí u pacientů s clearance kreatininu nad 30 ml/min není nutno dávku upravovat. Pacientům s clearance kreatininu nižší než 30 ml/min (0,5 ml/s) je třeba věnovat zvýšenou pozornost. U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater před zahájením léčby je doporučeno zahajovat léčbu pazopanibem v dávce 800 mg, event. podle hladin sérového bilirubinu dávkou sníženou na 200 mg viz SPC. U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou jaterních funkcí, která vznikla během léčby pazopanibem, je doporučena dávka 800 mg, event. podle hladiny ALT a bilirubinu dávka snížena na 200 mg viz SPC. Současné užívání pazopanibu a simvastatinu (statinů) zvyšuje riziko zvýšení hladin ALT a má probíhat s opatrností a za pečlivého monitorování. Pazopanib se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou jaterních funkcí. Nemá být podáván dětem mladším 2 let. O použití pazopanibu u pacientů ve věku 65 let a starších jsou k dispozici pouze omezené údaje. KONTRAINDIKACE: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Těžká porucha jaterních funkcí. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ: Byly hlášeny případy jaterního selhání (včetně případů končících úmrtím). V klinických studiích s pazopanibem bylo pozorováno zvýšení sérových transamináz ALT, AST, většinou izolovaně bez zvýšení alkalické fosfatázy nebo bilirubinu. Jaterní testy je třeba provést před zahájením léčby, ve 3., 5., 7. a 9. týdnu léčby, dále ve 3. a ve 4. měsíci a s doporučením pokračovat v jejich pravidelném monitorování i po 4. měsíci. INTERAKCE: Vzhledem k riziku zvýšení expozice pazopanibu je třeba se vyvarovat souběžné léčby silnými inhibitory CYP3A4, glykoproteinem P (P-gp) nebo BCRP. V nezbytných případech souběžné léčby se silnými inhibitory CYP3A4 by se měl pazopanib podávat ve snížené dávce 400 mg denně. Vzhledem k riziku snížení expozice pazopanibu je třeba se vyvarovat podávání induktorů CYP3A4 nebo inhibitorům protonové pumpy (esomeprazol) viz SPC. Protože pazopanib je inhibitor UGT1A1, je při souběžném podávání pazopanibu a substrátů uridin difosfát-glukuronosyltransferázy 1A1 (UGT1A1) (např. irinotekan) nutno postupovat s opatrností. V průběhu léčby pazopanibem se nesmí pít grapefruitový džus. TĚHOTENSTVÍ A KOJENÍ: Adekvátní údaje o podávání pazopanibu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Možné riziko pro člověka není známo. Pazopanib lze v těhotenství podat pouze v případě, že klinický stav ženy vyžaduje léčbu pazopanibem. Ženy ve fertilním věku by měly být poučeny, aby v průběhu léčby pazopanibem užívaly vhodnou metodu antikoncepce a vyvarovaly se otěhotnění. V průběhu léčby pazopanibem by mělo být kojení přerušeno. NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY: Nejdůležitějšími závažnými nežádoucími účinky

byly tranzitorní ischemická ataka, ischemická cévní mozková příhoda, ischemie a infarkt myokardu, kardiální dysfunkce, gastrointestinální perforace, píštěl, prodloužení QT intervalu, plicní, gastrointestinální a cerebrální krvácení, tromboembolická nemoc a pneumothorax. Nežádoucí účinky, které vedly k úmrtí pravděpodobně souvisejícímu s léčbou pazopanibem, zahrnovaly gastrointestinální krvácení, plicní krvácení/hemoptýzu, abnormální jaterní funkce, střevní perforaci, ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo závažné infekce. Nejčastějšími nežádoucími účinky jakéhokoli stupně byly: průjem, změna barvy vlasů a kůže, hypertenze, nauzea, únava, anorexie, zvracení, dysgeuzie, zvýšení hladiny ALT, AST a bolesti břicha. Časté nežádoucí účinky: trombocytopenie, neutropenie, leukopenie, hypotyreóza, bolest hlavy, závratě, letargie, parestezie, návaly horka, epistaxe, dysfonie, dyspepsie, stomatitida, flatulence, abdominální distenze, porucha jaterních funkcí, hyperbilirubinémie, vyrážka, alopecie, syndrom palmo-plantární erytrodysestezie, hypopigmentace kůže, erytém, pruritus, depigmentace kůže, suchá kůže, hyperhidróza, myalgie, svalové spasmy, proteinurie, asténie, zánět sliznic, otok, bolest na hrudi, snížení hmotnosti, zvýšení hladiny kreatininu v krvi, zvýšení hladiny bilirubinu v krvi, snížení počtu bílých krvinek, zvýšení lipázy, zvýšení krevního tlaku, zvýšení TSH v krvi, zvýšení GMT, nově mikroangiopatická angiopatie a zadní reverzibilní encefalopatie (PRES). Pazopanib není indikován do kombinace s jinou léčivou látkou. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI: Inhibitor proteinkinázy, ATC kód: L01XE11, inhibitor na receptorech VEGFR-1, -2 a -3, PDGFR- a -, SCF. UCHOVÁVÁNÍ: Žádné zvláštní podmínky uchovávání se nevyžadují. DOBA POUŽITELNOSTI: 2 roky. BALENÍ: HDPE lahvička s dětským bezpečnostním uzávěrem, 30, 60 nebo 90 tablet. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI: Glaxo Group Limited, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Velká Británie. REG. ČÍSLO: EU/1/10/628/001-004. REGISTRACE: 14. 6. 2010. REVIZE TEXTU: 1. 7. 2013. DOSTUPNOST LÉKU: Lék je vázán na lékařský předpis a pro renální karcinom je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění, pro sarkom není úhrada stanovena (přesné podmínky úhrady jsou uvedeny na adrese www.sukl.cz). Před použitím léku si prosím přečtěte úplný Souhrn údajů o přípravku na www.gskkompendium.cz nebo se obraťte na společnost GSK s.r.o. Poslední aktualizace podtrženě. Případné nežádoucí účinky nám prosím nahlaste na [email protected]. SPC je platné ke dni vydání propagačního materiálu: 1. 10. 2013. GlaxoSmithKline s.r.o., City Green Court, Hvězdova 1734/2C, Praha 4, Tel: 222 001 111, fax: 222 001 444, e-mail: [email protected], www.gsk.cz, www.zdravi.gsk.cz Literatura: 1. Souhrn údajů o přípravku Votrient (pazopanib), GlaxoSmithKline, 2013.

CZ/PAZ/0021/13

Upozornění: Před předepsáním přípravku si prosím pečlivě přečtěte výčet kontraindikací a nežádoucích účinků v platném souhrnu údajů o přípravku (SPC)


VOTRIENT® (PAZOPANIB) POTVRZENÍ ÚČINNOSTI PAZOPANIBU V 1. LINII LÉČBY RENÁLNÍHO KARCINOMU A NOVÁ INDIKACE U SARKOMU MĚKKÝCH TKÁNÍ Nosek M.

Úvod Angiogeneze zprostředkovaná přes VEGFR, zvláště v poznání patogeneze karcinomu ledvin, vedla k vý voji multikinázových inhibitorů VEGFR a k jejich za vedení do onkologické praxe. Přípravek Votrient® se od své registrace v roce 2010 stal standardní léčeb nou možností pro léčbu jak de novo pacientů, tak i pa cientů po cytokinech u renálního karcinomu. Dle SPC je Votrient®/pazopanib určen k podávání u dospělých v 1. linii léčby pokročilého karcinomu ledviny (renal cell carcinoma − RCC) a k léčbě pa cientů, kterým byly dříve podávány cytokiny pro po kročilé onemocnění. Od roku 2012 je schválen rov něž k léčbě dospělých pacientů s vybranými subtypy pokročilého sarkomu měkkých tkání (soft tissue sar coma − STS), kteří podstoupili chemoterapii pro me tastazující onemocnění nebo u nich došlo k progresi

bevacizumab

onemocnění během 12 měsíců po (neo)adjuvantní terapii [1]. Cílem sdělení je představit srovnávací studii se sunitinibem, studii COMPARZ, shrnout nové poznatky o snášenlivosti ze studie PISCES a upozornit na novou indikaci u sarkomů měkkých tkání.

Mechanizmus účinku Pazopanib je perorální inhibitor tyrosinkinázy na re ceptorech pro vaskulární endotelový růstový faktor VEGFR-1, -2 a -3 a současně je inhibitorem destičko vého růstového faktoru PDGFR, receptoru pro SCF, c-KIT. V preklinických hodnoceních, v závislosti na dávce, pazopanib inhiboval ligandem indukovanou autofosforylaci receptorů VEGFR-2, c-Kit a PDGFR [1]. Inhibice VEGFR vede k utlumení informačních kaskád Ras-Raf-MEK-ERK a PI3K-AKT-mTOR, které jsou zodpo

anti-angiogeneze

VEGF-A VEGF-B VEGF-C VEGF-D VEGF-E

PDGFR-α VEGFR-2 PDGFR-ß VEGFR-3 VEGFR-1

pazopanib

Raf

Obr. 1. Molekulární cíle multikinázových inhibitorů.

sorafenib

c-Kit Flt-3

sunitinib

47

48


vědné za přežívání, mitogenezi, diferenciaci a mig raci nádorových buněk [2−4]. Vedle odlišné selektivity k jiným multikinázovým inhibitorům [5] má pazopa nib i nízkou afinitu k receptoru Flt-3 (obr. 1). Ten hraje významnou roli v časné diferenciaci krevních proge nitorových buněk. Nízká vazebná afinita k Flt-3 oproti sunitinibu nebo sorafenibu a odlišná selektivita se mohou projevit i jinak vyjádřenými nežádoucími účinky [6]. To, že se jiná selektivita a specifita proje vují i v klinické praxi, se ukázalo na profilu snášenli vosti a bezpečnosti ve studiích COMPARZ a PISCES, viz dále.

Farmakokinetika Po perorálním podání jednotlivé dávky 800 mg pa zopanibu pacientům se solidními tumory bylo ma ximální plazmatické koncentrace (Cmax) dosaženo po mediánu 3,5 hod. Pokud je pazopanib podáván s jíd lem, je jeho systémová expozice zvýšena. Podání pa zopanibu s tučným i nízkotučným jídlem vede k při bližně 2násobnému zvýšení AUC a Cmax. Proto by se měl pazopanib podávat alespoň 2 hod po jídle nebo alespoň 1 hod před jídlem. Podání rozdrcené tablety může zřejmě zvýšit biologickou dostupnost a rych lost perorální absorpce pazopanibu [1]. Pazopanib se váže na proteiny lidské plazmy více než z 99 %. Čtyři jeho metabolity představují jen 6 % celkové expozice v plazmě. Jeden z těchto metabolitů inhi buje proliferaci lidských endotelových buněk s po dobnou účinností jako pazopanib, ostatní jsou 10−20krát méně účinné. Pazopanib je po podání doporučené dávky 800 mg eliminován pomalu, s mediánem poločasu 30,9 hod, převážně stolicí. Renální cestou jsou eliminována méně než 4 % po dané dávky [1].

Účinky na reprodukci, fertilitu a teratogenní účinky Preklinické studie na zvířatech prokázaly repro dukční toxicitu. Pokud je pazopanib podáván v prů běhu těhotenství nebo pokud pacientka otěhotní během léčby pazopanibem, je nutné pacientce vy světlit možná rizika pro plod. Ženy ve fertilním věku mají být poučeny, aby se v průběhu léčby pazopa nibem vyvarovaly otěhotnění. O vylučování pazopa nibu do mateřského mléka nejsou k dispozici žádné údaje. Pazopanib byl v testech embryotoxický a te

ratogenní u potkanů a králíků při podání ve více než 300násobných léčebných dávkách. Může též snižo vat fertilitu. Samotný pazopanib nevedl ke genetic kému poškození, mutagenní byl však jeden z me ziproduktů jeho eliminace. Studie kancerogenity provedeny nebyly [1].

Interakce Metabolizmus je zprostředkován kromě primárního CYP3A4 také malým podílem přes CYP1A2 a CYP2C8. Vzhledem k možnému riziku zvýšení expozice pa zopanibu je třeba se vyvarovat souběžné léčby sil nými inhibitory CYP3A4, inhibitory glykoproteinu P (P-gp) nebo BCRP. Společné podání pazopanibu s in hibitorem CYP3A4, P-gp a BCRP, jako je např. lapati nib, vede ke zvýšení plazmatických koncentrací pa zopanibu. Protože pazopanib je inhibitorem UGT1A1, je při souběžném podávání pazopanibu a substrátů uridin difosfát-glukuronosyltransferázy (UGT), např. u irinotekanu, nutné postupovat s opatrností. Induk tory CYP3A4, jako je např. rifampicin, mohou snižo vat plazmatické koncentrace pazopanibu. Společné podávání se silnými induktory P-gp nebo BCRP může zvyšovat expozici a distribuci pazopanibu. Je proto doporučeno zvolení alternativní souběžné medikace buď s žádným, nebo minimálním potenciálem indu kovat enzymy nebo transportní systémy. Vedle zmí něné inhibice CYP3A4 bylo prokázáno, že pazopanib inhibuje také enzymy CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 a 2E1. Možná je i indukce CYP3A4 (prokázaná v jed nom z testů in vitro s PXR). Klinické farmakologické studie s dávkou 800 mg pazopanibu jednou denně prokázaly, že pazopanib nemá u pacientů s karcino mem klinicky významné účinky na farmakokinetiku kofeinu, warfarinu ani omeprazolu. Společné podá vání pazopanibu 800 mg jednou denně a paklitaxelu 80 mg/m2 (substrát CYP3A4 a CYP2C8) jednou týdně vedlo k střednímu zvýšení AUC paklitaxelu o 25 % a Cmax paklitaxelu o 31 %. Nově je referováno, že sou časné užívání pazopanibu a simvastatinu zvyšuje hodnoty alaninaminotransferázy (ALT). Nelze vylou čit, že pazopanib ovlivňuje farmakokinetiku i jiných statinů.

Klinické zkušenosti Velkou studií účinnosti a bezpečnosti pazopanibu, která současně vedla k registraci přípravku, byla stu


die fáze III, VEG105492, u pacientů s lokálně pokroči lým nebo metastazujícím RCC. Pazopanib byl v pri márním cíli účinnější oproti placebu v hodnocení nezávislou komisí – v celé populaci bylo u pazopani bem léčeného ramene dosaženo mediánu 9,2 mě síce přežití bez progrese (progression-free survi val – PFS) oproti 4,2 měsíce u ramene s placebem (p < 0,0000001) [7,8]. Dosažená odpověď u pazopa nibu byla 30 % oproti placebu 3 % (p < 0,001). U ne předléčených pacientů bylo dosaženo PFS 11,1 mě síce u pazopanibu oproti 2,8 měsíce u placeba (p < 0,0000001). U pacientů předléčených cyto kiny byla délka PFS 7,4 měsíce oproti 4,2 měsíce ve prospěch pazopanibu (p < 0,001) [7]. Celkové pře žití (overall survival – OS) nebylo prodlouženo, ve fi nální analýze bylo dosaženo celkového přežití 22,9 měsíce u pazopanibu vs 20,5 měsíce u placeba, HR 0,91 při 95% CI (0,71; 1,16), p = 0,224. Nutno však podotknout, že byl povolen crossover a 54 % pa cientů z placebového ramene bylo po progresi lé

čeno pazopanibem. Naopak původně pazopani bové rameno skončilo léčbu pazopanibem dle protokolu v okamžiku progrese. V konečné analýze vyšlo najevo, že pacienti z původně placebového ra mene byli léčeni po crossoveru pazopanibem déle (9,7 měsíce vs 7,4 měsíce) a protokol jim současně umožnil častější sekvenční léčbu [8]. V polovině roku 2012 byly publikovány výsledky studie fáze III, VEG108844, COMPARZ [9]. Studie srovnávala pazopanib oproti sunitinibu v 1. linii RCC, prokazovala se non-inferiorita pazopanibu. Design splňoval obecně uznávaná kritéria hodno cení non-inferiority. Studie se zúčastnilo 1 110 pa cientů s lokálně pokročilým anebo metastazují cím RCC, kteří nedostávali předchozí systémovou léčbu, byli randomizováni buď do ramene, ve kte rém dostávali pazopanib v dávce 800 mg jednou denně nepřetržitě, nebo do ramene, ve kterém do stávali sunitinib v dávce 50 mg jednou denně v 6tý denních cyklech sestávajících ze čtyř týdnů léčby

1,0

podíl pacientů bez progrese

0,8 n medián PFS (95% Cl) pazopanib 557 8,4 měs (8,3–10,9) sunitinib 553 9,5 měs (8,3–11,1) HR (95% Cl) = 1,047 (0,898–1,220)

0,6

0,4

0,2 pazopanib sunitinib 0,0

pacienti v riziku

0

4

8

12

16

557 553

361 351

245 249

136 147

105 111

20 měsíce 61 69

24

28

32

36

46 48

19 18

13 10

1 3

Obr. 2. Studie COMPARZ. Primární cíl – přežití bez progrese PFS (hodnocení nezávislou komisí).

40

49


1,0

n medián PFS (95% Cl) pazopanib 557 28,4 měs (26,2–35,6) sunitinib 553 29,5 měs (25,3–32,5) HR (95% Cl) = 0,908 (0,762–1,082) p-value = 0,275

0,8 podíl pacientů bez progrese

50

0,6

0,4

0,2 pazopanib sunitinib 0,0

pacienti v riziku

0

4

8

12

16

557 553

521 501

458 431

384 354

327 313

20 měsíce 274 269

24

28

32

36

40

223 225

142 148

82 69

28 28

3 3

Obr. 3. Studie COMPARZ. Interim analýza celkového přežití.

následovaných dvěma týdny bez léčby. Primárním cílem této studie bylo vyhodnotit a porovnat PFS u pacientů léčených pazopanibem proti pacien tům léčených sunitinibem z hlediska non-inferio rity. D emografické charakteristiky byly v obou ra menech obdobné. Charakteristiky onemocnění při úvodním stanovení diagnózy a při screeningu byly vyrovnané mezi oběma rameny, většina pacientů měla nádor histologicky tvořený světlými buňkami a onemocnění stadia IV. Oproti registrační studii za hrnovala populace větší počet pacientů s horší pro gnózou, a více tak odrážela reálnou praxi. Ve stu dii COMPARZ bylo dosaženo primárního cíle u PFS a studie prokázala, že pazopanib není horší než sunitinib, přičemž horní hranice 95% CI relativního rizika (hazard ratio – HR) byla nižší než hranice non -inferiority 1,25 stanovená v protokolu. Nezávis lou komisí hodnocený medián PFS činil 8,4 mě síce (95% CI 8,3; 10,9) u pazopanibu vs 9,5 měsíce (95% CI 8,3; 11,1) u sunitinibu, což odpovídá HR 1,047 (95% CI 0,898; 1,220) (obr. 2).

Celková odpověď byla vyšší u pazopanibu − 31 % vs 25 % u sunitinibu (p = 0,032). V předběžné ana lýze nebyl shledán rozdíl v celkovém přežití, me dián OS 28,4 měsíce u pazopanibu (95% CI 26,2; 35,6) vs 29,3 měsíce u sunitinibu (95% CI 25,3; 32,5) [9]. Sekundárním cílem bylo porovnání parametrů kva lity života. Dotazníkovým systémem (dotazníky byly předkládány po čtyřech týdnech) byly hodnoceny aspekty – únava, bolestivost sliznic, rukou a nohou, spokojenost s protinádorovou léčbou, a to zpětným dotazováním na snášenlivost během posledního mě síce, ohledně únavy během posledního týdne. V 11 ze 14 dotazníků vyšly výsledky hodnocených aspektů statisticky významně lépe ve prospěch pazopanibu. Z hlediska bezpečnosti byly při léčbě pazopanibem hlášeny častěji zvýšené jaterní enzymy oproti suniti nibu (60 % vs 43 %) a bilirubinu (36 % vs 27 %), naproti tomu méně častěji se objevovaly leukopenie (43 % vs 78 %), trombocytopenie (41 % vs 78 %), neutrope nie (37 % vs 68 %), lymfopenie (38 % vs 55 %), anémie (31 % vs 60 %), hypofosfatemie (36 % vs 52 %), ele


vace kreatininu (32 % vs 46 %) a hypalbuminemie (33 % vs 62 %). Pazopanib vedl častěji k dekolorizaci vlasů (30 % vs 10 %), ale méně často k únavě (55 % vs 63 %), hand-foot syndromu (29 % vs 50 %) a poru chám chuti (26 vs 36 %) [9]. Jak bylo uvedeno, odlišná selektivita se může pro jevit i jinak vyjádřenými nežádoucími účinky [6]. Snášenlivost je důležitým faktorem, který ovlivňuje úspěšnost léčby. Nebývá časté, aby pacienti dostali příležitost ve studii porovnat snášenlivost dvou pří pravků. Jednou z mála takových studií byla studie PISCES srovnávající především subjektivně vníma nou snášenlivost léčby pazopanibem nebo sunitini bem u RCC [10]. Nemocní byli léčeni v zaslepeném designu v jednom rameni 10 týdnů pazopanibem a po dvou týdnech vymývací fáze 10 týdnů sunitini bem, nebo v druhém rameni nejdříve sunitinibem a potom pazopanibem. Sunitinib byl podáván v lé čebném režimu 4 týdny on + 2 týdny off. Primárním cílem bylo dotazem na konci sledování zjistit, jakou léčbu by si pacienti zvolili na základě zkušenosti s léčbou oběma léky za předpokladu srovnatelné účinnosti (rychle progredující pacienti, nebo na opak pacienti s jasnou odpovědí po první léčebné fázi byli z analýzy vypuštěni a po druhé léčebné fázi

pacienti odpovídali ještě před zhodnocením účin nosti). Při designování studie bylo deklarováno, že uspořádání není vhodné pro jakékoli srovnání účin nosti. Výsledkem studie bylo potvrzení primárního cíle, že 70 % nemocných léčených ve studii by dalo přednost pazopanibu oproti 22 % pacientů, kteří by dali přednost sunitinibu; 8 % pacientů si nevy tvořilo názor na preferenci; 70 % vs 22 %; 90% CI: 37,0 %; 61,5 %; p < 0,001, (obr. 4). Jako odůvodnění preference pacienti hlavní důvod buď nespecifiko vali, nebo uvedli lepší toleranci únavy, i když nume ricky nebyl v únavě shledán mezi léky rozdíl (obr. 5). U sunitinibu se častěji objevovala stomatitida, hand -foot syndrom, astenie, poruchy krvetvorby, u pazo panibu byl častější průjem a hepatotoxicita. Dotaz níky na únavu a doplňkový dotazník zaměřený na slizniční bolestivost v odpovědích preferovaly pa zopanib. Diskuzi oponentů vyvolávalo načaso vání předkládání dílčích dotazníků, které mohlo vést k znevýhodnění pacientů na sunitinibu v zá věru jejich aktivní léčebné fáze. Vzhledem k tomu, že se dotazníky (na únavu a bolesti sliznic, hand -foot syndrom) předkládaly pravidelně po dvou týdnech s dotazem na snášenlivost v uplynulých sedmi dnech, dotazník na kvalitu života se předklá

100 90

90% CI (pro rozdíl): 37,0–61,5; p < 0,001

80

pacienti (%)

70 60 50 40 30

70 % (n = 80)

20 10

22 % (n = 25)

0 preferován pazopanib

preferován sunitinib

Obr. 4. Studie PISCES. Primární cíl – preference léčby pacientem.

8% (n = 9)

bez preference

51


Pazopanib v léčbě sarkomů měkkých tkání

menší únava žádný spec. důvod méně hand-foot sy. méně nevolnosti/ zvracení méně mukozitidy/ stomatitidy nehlášeno menší průjem změny chuti pazopanib (n = 80) sunitinib (n = 25)

menší bolest žaludku lepší chuť k jídlu změny barvy vlasů 0

10

5

15

20

Obr. 5. Studie PISCES. Nejdůležitější důvody preference.

dal vždy na konci léčebné fáze a dotazník na prefe renci až v samotném závěru, odpovědi celkem ob jektivně odrážejí vnímání snášenlivosti kontinuálně v průběhu 22týdenní léčby. Studie PISCES tak při nesla lepší vhled na snášenlivost pazopanibu a jeho upřednostnění samotnými pacienty ve srovnání se sunitinibem [10].

placebo

1,0

pazopanib 0,8 přežití bez progrese

52

Nově schválenou indikací pazopanibu jsou některé typy sarkomů měkkých tkání (soft tissue sarcoma – STS). Jejich léčba je problematická již vzhledem k povaze nádorů a k velké heterogenitě subtypů. Účinnost a bezpečnost pazopanibu u STS byla hodnocena v pivotní randomizované, dvojitě za slepené, placebem kontrolované multicentrické studii fáze III, (VEG110727) PALETTE [5]. Pacienti v celkovém počtu 369 s pokročilým STS byli rando mizováni do skupin, kterým byl podáván buď pa zopanib v dávce 800 mg jednou denně, nebo pla cebo. Důležité je, že do studie mohli být zařazeni pouze pacienti s vybranými histologickými subtypy STS, proto může být účinnost a bezpečnost pazo panibu považována za potvrzenou jen u těchto podskupin STS a léčba má být omezena pouze na tyto subtypy. Nejvýznamněji byly ve studii zastou peny leiomyosarkomy (43 %), synoviální sarkomy (10 %) a velká skupina ostatních sarkomů (47 %). Dalšími klíčovými kritérii pro zařazení do studie VEG110727 byly – histologicky prokázaná přítom nost STS vysokého nebo středního stupně malig nity a progrese onemocnění během šesti měsíců léčby metastazujícího onemocnění nebo návrat

analýza pro regulační orgány medián PFS (týdny) medián PFS (měsíce) HR (95% Cl)

placebo (n = 123) pazopanib (n = 246) 7,0 20,0 1,6 4,6 0,35 (0,26; 0,48), p < 0,001

CI – interval spolehlivosti, PFS – přežití bez progrese, HR – hazard ratio

0,6

0,4

0,2

0,0 0

20

40 60 doba od randomizace (v týdnech)

Obr. 6. Studie PALETTE. Přežití bez progrese – PFS.

80

100


Tab. 1. Studie PALETTE – PFS podle histologických subtypů. n (%) všechny subtypy leiomyosarkom synoviální sarkom jiné STS

369 (100 %) 158 (43 %) 38 (10 %) 173 (47 %)

Hazard ratio (HR) 0,35 0,37 0,43 0,39

PFS 95% CI 0,26, 0,48 0,23, 0,60 0,19, 0,98 0,25, 0,60

p < 0,001 < 0,001 0,005 < 0,001

Statisticky významné zlepšení PFS u všech tří nejvíce zastoupených subtypů.

onemocnění během 12 měsíců (neo)adjuvantní te rapie. 98 % pacientům byl předtím podáván doxo rubicin, 70 % ifosfamid a 65 % pacientů byla před zařazením do studie podávána nejméně tři che moterapeutika nebo více. Pacienti byli rozděleni podle klinického stavu (WHO PS 0 nebo 1) ve vý chozím stavu a podle počtu linií předchozí systé mové terapie pokročilého onemocnění (0 nebo 1 vs 2+). V každé léčebné skupině bylo mírně vyšší procentuální zastoupení pacientů se dvěma a více liniemi předchozí systémové terapie pokročilého onemocnění (58 % ve skupině s placebem a 55 % ve skupině s pazopanibem) proti pacientům s žád nou nebo jednou linií předchozí systémové tera pie (42 % ve skupině s placebem a 45 % ve skupině s pazopanibem). Medián trvání sledování pacientů (definovaného jako doba od data randomizace do posledního kontaktu s pacientem nebo úmrtí) byl podobný pro obě léčebné skupiny (9,36 měsíce pro skupinu s placebem (rozsah 0,69–23,0 měsíce) a 10,04 měsíce pro skupinu s pazopanibem (rozsah 0,2–24,3 měsíce)). Primárním cílem studie byl interval přežití bez progrese (progression-free survival – PFS), hodno cený v rámci nezávislého radiologického posouzení, sekundární cílový parametr zahrnoval celkové pře žití (overall survival – OS), celkovou míru odpovědi na léčbu a dobu trvání odpovědi. Ve studii PALETTE pazopanib prokázal signifikantní zlepšení v PFS s mediánem 20 týdnů (95% CI 17,9; 21,3) vs 7 týdnů v rameni s placebem (95% CI 4,4; 8,1), HR 0,35 (95% CI 0,26; 0,48; p = 0,001) (obr. 5). Rozdílu v celkovém přežití nebylo dosaženo [5]. Doba přežití bez progrese podle nejčastěji zastou pených subtypů (tab. 1).

Bezpečnost a snášenlivost Nejčastějšími nežádoucími účinky, které se obje vily alespoň u 10 % pacientů, jakéhokoli stupně byly průjem, změna barvy vlasů, hypertenze, nau zea, únava, anorexie, zvracení, dysgeuzie, zvýšení hladiny ALT a AST. Nejdůležitějšími závažnými ne žádoucími účinky byly tranzitorní ischemická ataka, ischemická cévní mozková příhoda, ischemie myo kardu, kardiální dysfunkce, gastrointestinální perfo race a píštěl, prodloužení QT intervalu a plicní, gas trointestinální a cerebrální krvácení. Všechny tyto nežádoucí účinky byly hlášeny u méně než 1 % lé čených pacientů. Nežádoucí účinky, které vedly k úmrtí a které pravděpodobně souvisely s léčbou pazopanibem, zahrnovaly gastrointestinální krvá cení, plicní krvácení/hemoptýzu, abnormální ja terní funkce, střevní perforaci nebo ischemickou cévní mozkovou příhodu. Méně často byly hlášeny únava, mukozitida, syndrom ruka/noha. Ze studií COMPARZ ani PISCES nejsou zřejmé nové bezpeč nostní informace. Při léčbě pacientů pro sarkom měkkých tkání byly častěji hlášeny tromboem bolické příhody, u 5 %, kardiální dysfunkce u 9 % a pneumotorax u 3 % nemocných [1,5].

Doporučení u vybraných nežádoucích účinků Nebyly pozorovány klinické rozdíly ani rozdíly v bez pečnosti u pacientů starších 65 let. Exkrece pazopa nibu ledvinami i metabolitů je nízká, během léčby se může objevit proteinurie, u snížené kreatininové clearance nad 30 ml/min není třeba dávku upravovat, u nižší clearance nejsou s podáním zkušenosti. U pa cientů se 4. stupněm proteinurie má být léčba pazo panibem ukončena.

53

54


U mírné až středně těžké poruchy jaterní funkce je možné s opatrností lék podávat za přísného moni torování. U pacientů se středně těžkou poruchou ja terních funkcí se doporučuje snížit dávku na 200 mg pazopanibu podávanou jednou denně. U středně zá važného postižení se ukazuje, že větší riziko z hlediska následného postižení jaterního parenchymu bývá v případě vyšší frakce přímého bilirubinu (nad 35 %). U těchto pacientů se má pazopanib vysadit. U pa cientů s těžkou poruchou jaterních funkcí je pazopa nib kontraindikován. Nově je doporučeno, aby se ja terní enzymy a bilirubin kontrolovaly 3., 5., 7., 9. týden, následně ve 3. a 4. měsíci a i dále se pokračovalo ve sledování. K častým nežádoucím účinkům multikinázových inhibitorů patří hypertenze. Proto by se měl krevní tlak změřit před zahájením léčby, upravit, kontrolovat v průběhu léčby a hned od začátku korigovat antihy pertenzní léčbou. Hypertenze se objevuje na začátku léčby – nejčastěji během prvních 18 týdnů. V pří padě přetrvávající hypertenze navzdory antihyper tenzní terapii může být dávka pazopanibu snížena či dočasně vysazena. U těžké přetrvávající hyper tenze, kterou se nedaří kompenzovat antihyperten zivy, se má pazopanib vysadit. V klinických studiích s pazopanibem se objevily případy prodloužení QT intervalu a arytmie typu torsades de pointes. U pa cientů s prodloužením intervalu QT, preexistujícím srdečním onemocněním nebo užívajících léky, které prodlužují QT, by se měl pazopanib podávat s opatr ností. Doporučuje se provést úvodní EKG, dále pra videlně kontrolovat včetně hladin elektrolytů kal cia, kalia, magnezia. Pazopanib má být podáván s opatrností u pacientů se zvýšeným rizikem arte riálních trombotických příhod – infarktu myokardu, ischemické cévní mozkové příhody a tranzitorní is chemické ataky. Pokud má pacient anamnézu vý znamné krvácivé příhody v posledních šesti měsí cích (hemoptýzy, cerebrální nebo gastrointestinální krvácení), podání se nedoporučuje, u jinak význam ného rizika má být pazopanib podáván s opatrností. Protože inhibitory VEGF mohou narušovat hojení ran, má být léčba pazopanibem ukončena alespoň sedm dní před plánovaným chirurgickým výkonem. Rozhodnutí o znovuzahájení léčby pazopanibem po chirurgickém výkonu by mělo být založeno na klinic kém zhodnocení dostatečného zhojení rány. Léčba

pazopanibem má být přerušena u pacientů s dehis cencí. U pacientů se středně těžkým až těžkým sr dečním selháním nebyla bezpečnost ani farmako kinetika léku studována. Byly zaznamenány případy hypotyreózy, a proto se doporučuje provést vstupní vyšetření funkce štítné žlázy, případně řešit nedosta tečnou funkci štítné žlázy ještě před podáním pazo panibu. U všech pacientů léčených pazopanibem by měla být pečlivě sledována funkce štítné žlázy.

Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku.

Dávkování Jedna potahovaná tableta obsahuje 200 nebo 400 mg pazopanibu v HDPE lahvičkách s obsahem 30 nebo 60 tablet. Lék je určen pouze dospělým, po dává se jednou denně. Léčebná dávka je 800 mg jed nou denně. Pokud neexistují obavy z horší tolerance, může být léčba zahájena hned terapeutickou dáv kou 800 mg. Dávku je jinak možné titrovat po 200 mg podle individuální snášenlivosti. Podává se nalačno, alespoň 1 hod před jídlem nebo 2 hod po něm. Pří pravek se užívá celý, zapíjí se dostatečným množ stvím vody, nesmí se lámat ani drtit [1].

Závěr Votrient®/pazopanib je dnes zavedeným účin ným multikinázovým inhibitorem schváleným pro léčbu pokročilého světlobuněčného karcinomu led vin u pacientů s dobrou až středně dobrou prognó zou v 1. linii nebo po cytokinech. Byla prokázána jeho noninferiorita v účinnosti a lepší bezpečnost a snášenlivost ve srovnání se sunitinibem ve studii COMPARZ a preference této léčby pacienty s lepší snášenlivostí i ve studii PISCES. K více specifickým ne žádoucím účinkům patří jeho hepatotoxicita. Nově je pazopanib schválen pro indikaci vybraných subtypů sarkomů měkkých tkání na základě studie PALETTE. V této indikaci však přípravek ještě nemá úhradu (podzim 2013). Literatura 1. SPC Votrient, srpen 2013. 2. Sonpavde G, Hutson TE. Pazopanib: a novel multitargeted tyrosine ki nase inhibitor. Curr Oncol Rep 2007; 9(2): 115–119.


3. Sonpavde G, Hutson TE, Sternberg CN. Pazopanib, a potent orally ad ministered small-molecule multitargeted tyrosine kinase inhibitor for renal cell carcinoma. Expert Opin Investig Drugs 2008; 17(2): 253–261. 4. Hicklin DJ, Ellis LM. Role of the vascular endothelial growth factor pathway in tumor growth and angiogenesis. J Clin Oncol 2005; 23(5): 1011–1027. 5. CHMP assessment report/Votrient.14.6.2010. Available from: www. ema.europa.eu. 6. Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized Phase III trial. J Clin Oncol 2010; 28(6): 1061–1068. 7. Sternberg CN. Oral presentation. ESMO 2010.

8. Motzer RJ, MD, Hutson TE, Cella D et al. Pazopanib versus sunitinib in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2013; 369(8): 722–731. 9. Escudier B et al. ASCO 2012 oral presentation: abstr. 4502. 10. van der Graaf WT, Blay JY, Chawla SP et al. Pazopanib for metasta tis soft-tissue sarcoma (PALETTE): a randomised, double-blind, placebo -controlled phase 3 trial. Lancet 2012; 379(9829): 1879–1886.

MUDr. Miroslav Nosek Medicínské oddělení GlaxoSmithKline, s.r.o. Praha

55


JAVLOR® (VINFLUNIN) V LÉČBĚ POKROČILÉHO A METASTATICKÉHO UROTELIÁLNÍHO KARCINOMU Fínek J. Úvod Karcinom močového měchýře je vysoce agresivní maligní onemocnění, neléčení nemocní s nádo rem v generalizovaném stadiu mají medián přežití 3–6 měsíců. Tento nádor je v iniciálním stadiu dobře léčitelný chirurgicky, radioterapií či lokální instilací cytostatika do močového měchýře, popřípadě kombinací těchto metod. U pokročilého a generalizovaného onemoc nění je indikována prvoliniová léčba na podkladě pla tinového derivátu, po progresi onemocnění nebyla do vstupu vinfluninu na trh k dispozici žádná schvá lená terapie ve 2. linii léčby.

Mechanizmus účinku přípravku Javlor® Javlor® (vinflunin) je prvním cytostatikem s prokáza nou účinností ve 2. linii léčby karcinomu močového měchýře. Jedná se o bifluorovaný inhibitor mikro tubulů – MTI. Účinná látka vinflunin se váže na tu bulin, dochází k inhibici jeho polymerizace na mik rotubuly, což vede k supresi, přerušení dynamiky mikrotubulů, mitotické zástavě a apoptóze nádoro vých buněk. Vinflunin in vivo prokazuje významnou protinádorovou aktivitu proti širokému spektru lid ských xenoimplantátů. Javlor® se ve srovnání s ostatními vinka-alkaloidy jeví jako účinnější a méně toxický, což jej činí ideál ním lékem proti nádorům močového měchýře u ne mocných ve vysoké věkové skupině. Chemická struktura přípravku je znázorněna na obr. 1. Javlor® je určen v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcino mem přechodného epitelu močového ústrojí po se lhání předchozích režimů léčby obsahujících platinu.

Dávkování Doporučená dávka přípravku je 320 mg/m² vin fluninu ve formě 20minutové intravenózní infuze po dávané každé tři týdny.

Při stavu výkonnosti na stupni 0 nebo 1 PS (per formance status) podle WHO/ECOG a po radiotera pii v pelvické oblasti by léčba měla být zahájena dáv kou 280 mg/m². Nedojde-li v průběhu prvního cyklu k projevům hematologické toxicity, které by si vyžá daly oddálení léčby či snížení dávky, bude dávka v ná sledujících cyklech zvýšena na 320 mg/m² podáva ných každé tři týdny.

Interakce Studie in vitro ukázaly, že vinflunin neindukuje akti vitu CYP1A2, CYP2B6 nebo CYP3A4 a nemá ani inhi biční účinky na CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP3A4. Studie in vitro také ukázaly, že vinflunin je – stejně jako ostatní vinka-alkaloidy – substrátem Pgp, avšak s nižší afinitou. Riziko klinicky významných interakcí by proto mělo být nepravděpodobné. Při podávání vinfluninu v kombinaci s cisplatinou, karboplatinou, kapecitabinem, doxorubicinem nebo gemcitabinem nebyly pozorovány žádné farmakokinetické interakce.

Klinická hodnocení přípravku Javlor® Použití přípravku Javlor® pro léčbu pokročilého nebo metastatického karcinomu přechodního epitelu močo

catharanthine N N H H3C

H F F CH3 N H

O

O

O

H3C

N H H3C O

OH

CH3 O CH3 O O vindoline CH 3

Obr. 1. Chemická struktura přípravku Javlor® (vinflunin).

57

58


vého ústrojí jako léčebného prostředku 2. linie (po se lhání předchozí léčby chemoterapeutickým režimem s platinou) je podloženo jedním klinickým hodnocením ve fázi III a dvěma klinickými hodnoceními ve fázi II.

Účinnost Účinnost ve 2. linii léčby karcinomů močového měchýře byla prokázána ve dvou klinických stu diích fáze II (VFL 202, CA 001) a v jedné studii fáze III (VFL 302). Ve všech studiích byl Javlor® komparován s BSC a byla prokázána účinnost v monoterapii u ne mocných, kde selhala léčba v kombinaci s platinou. VFL 202 Studie fáze II (evropská) zahrnovala 58 nemocných, kteří recidivovali po počáteční léčbě založené na podání platiny. Předléčeno bylo 43 % nemocných MVAC/CMV a 49 % kombinací CG. Nemocní byli lé čeni monoterapií 320 mg/m2 každé tři týdny, do ana lýzy bylo zahrnuto 51 nemocných. Výsledky

• celková míra odpovědi 17,6 % • medián trvání odpovědi 9,1 % CA 001 Studie fáze II

V této studii bylo léčeno 151 nemocných s pokroči lým nebo metastatickým karcinomem močového mě chýře, kteří progredovali během 12 měsíců po před cházející léčbě obsahující platinu, tedy nemocní s agresivnějším onemocněním a horší prognózou. Po chirurgickém zákroku bylo 93 % nemocných, 12 % podstoupilo ozáření pánve. U nemocných se sníženým Karnofski skóre (KS) s renálním postižením a věkem nad 75 let se začínalo s léčebnou dávkou 280 mg/m2. Výsledky

• míra léčebné odpovědi od 14,6 % (95% CI 9,4–21,2 %) do 15,9 % (95% CI 10,1–23,3 %)

• medián trvání odpovědi 6 měsíců • medián PFS 2,8 měsíce • medián celkového přežití 7,9 měsíce VFL 302 Studie byla designovaná jako srovnání efektivity vinfluninu a BSC (best supportive care – nejlepší

podpůrná léčba) vs BSC u pacientů s pokročilým karcinomem močového měchýře z přechodního epitelu, kteří progredovali po prvoliniové chemo terapii obsahující platinu. Cílem studie bylo proká zat rozdíl v celkovém přežití nemocných, sekundár ními cíli pak průkaz prodloužení času do progrese onemocnění a míra léčebné odpovědi. Nemocní s performance status 0 byli léčeni vinfluninem 320 mg/m2/3 týdny, nemocní s PS 1 či po ozáření pánve byli léčeni dávkou 280 mg/m2/3 týdny eska lující na 320 mg/m2/3 týdny nebo BSC. Léčba probí hala do progrese onemocnění, významné toxicity či odmítnutí nemocného. Ve studii byly analyzovány čtyři skupiny nemocných: • populace se záměrem léčit (intent to treat – ITT), která zahrnovala všechny nemocné v klinické studii, • populace, která zahrnovala všechny léčené pa cienty (n = 365), • populace pacientů vhodných k léčbě (n = 357), 13 nemocných bylo vyloučeno již na počátku stu die, neboť nesplňovali kritéria protokolu, • populace léčená podle protokolu (n = 351), která vylučovala neléčené pacienty a pacienty, kteří ne splňovali podmínky protokolu. Ve fázi III multicentrického, otevřeného (open-la bel) a kontrolovaného klinického hodnocení bylo pro léčbu vinfluninem + BSC randomizováno 253 pa cientů, do léčebného ramene pouze BSC pak 117 pa cientů. Střední celková doba přežití byla 6,9 měsíce (vinflunin + BSC) oproti 4,6 měsíce (BSC), rozdíl však nebyl statisticky významný; poměr rizika 0,88 (95% CI 0,69–1,12); p = 0,287. Při vyhodnocení vhodných nemocných dle protokolu léčby (357) byl medián celkové doby přežití signifikantně delší ve skupině léčené vinfluninem a BSC (6,9 vs 4,3 měsíce) se statis ticky významným rozdílem p = 0,040. Statisticky vý znamný účinek byl pozorován u přežívání bez pro grese. Medián PFS byl 3,0 měsíce (vinflunin + BSC) oproti 1,5 měsíce (BSC) (p = 1,0012). Kromě toho pre -specifická analýza více proměnných uskutečněná na populaci se záměrem léčit (ITT) prokázala, že vinflunin měl statisticky významný léčebný účinek (p = 0,036) na celkové přežívání, jestliže se do úvahy vzaly pro gnostické faktory (PS, viscerální postižení, alkalické fosfatázy, hemoglobin, ozařování oblasti pánve); poměr rizika 0,77 (95% CI 0,61–0,98). Statisticky vý


znamný rozdíl v celkovém přežívání (p = 0,040) byl současně pozorován u vhodné populace (ze které bylo již na počátku vyloučeno 13 pacientů s kli nicky významnými přestupky, kteří nebyli vhodní pro léčbu); poměr rizika 0,78 (95% CI 0,61–0,99). Tato populace byla považována za nejdůležitější pro analýzu účinnosti, protože nejlépe vyjadřovala populaci určenou k léčbě. Účinnost se prokázala u obou skupin pa cientů, s předcházejícím použitím cisplatiny i bez ní. U vhodné populace ukázaly analýzy podsku piny podle předcházejícího použití cisplatiny oproti BSC na celkové přežívání (OS) HR (95% CI) = 0,64 (0,40–1,03); p = 0,0821 při chybějícím předcházejí cím použití cisplatiny a HR (95% CI) = 0,80 (0,60–1,06); p = 0,1263 při předcházejícím použití cisplatiny. Po úpravě na prognostické faktory analýzy OS v pod skupinách pacientů bez předcházejícího použití cis platiny bylo prokázáno HR (95% CI) = 0,53 (0,32–0,88); p = 0,0143 a s předcházejícím použitím cisplatiny HR (95% CI) = 0,70 (0,53–0,94); p = 0,0174. V analýzách podskupiny s předcházejícím použitím cisplatiny oproti BSC pro přežívání bez progrese (progression -free survival – PFS) byly výsledky – HR (95% CI) = 0,55 (0,34–0,89); p = 0,0129 bez předcházejícího po užití cisplatiny a HR (95% CI) = 0,64 (0,48–0,85);

p = 0,0040 s předcházejícím použitím cisplatiny. Po úpravě na prognostické faktory analýzy PFS v pod skupinách pacientů bez předcházejícího použití cis platiny prokázaly HR (95% CI) = 0,51 (0,31–0,86); p = 0,0111 a s předcházejícím použitím cisplatiny HR (95% CI) = 0,63 (0,48–0,84); p = 0,0016. Další zajímavé výsledky přineslo následné sledo vání nemocných. Při analýze v říjnu 2013 bylo pro kázáno, že došlo-li ke zmenšení tumoru při první kontrole o více než 10 %, pak byl tento fakt spo jen s delším přežíváním nemocných s mediánem 11,3 měsíce. Tohoto stavu bylo dosaženo u 29 % ne mocných. Při mediánu sledování nemocných ve stu dii 45,4 měsíce šest nemocných přežívalo déle než 40 měsíců.

Prognostické a prediktivní faktory Nejvýznamnějším prognostickým faktorem léčby vinfluninem je výkonnostní stav nemocného, u ne mocných s horším performance status než 1 (WHO/ /ECOG) však nebyl preparát zkoušen. Není znám žádný prediktor účinku.

Doporučené současně podávané léky Kvůli prevenci zácpy se doporučuje od 1. do 5. nebo 7. dne chemoterapie vinfluninem podávat projíma

pravděpodobnost přežití

1,00 události (n) censoring (%) medián v měsících (95% Cl) HR (95% Cl) pa a stratifikovaný log-rank test

0,75

0,50

VFL + BSC BSC samotný (n = 249) (n = 108) 234 108 6,0 0 6,9 (5,7–8,0) 4,3 (3,8–5,4) 0,78 (0,61–0,96) 0,0227

VFL + BSC rameno BSC rameno

0,25

0 0

10

20

30 měsíce

40

signifikantní a klinicky významná výhoda přežívání ve VFL rameni median OF duration – rozdíl 2,6 měsíců; HR – hazard ratio

Graf 1. Vinflunine – studie fáze III – účinnost.

50

60

59

60


dla a dodržovat dietní opatření, včetně dostatečného perorálního příjmu tekutin. Před každým cyklem je nutno kontrolovat kompletní krevní obraz a sledovat absolutní počet neutrofilů, neboť neutropenie je čas tým nežádoucím účinkem léčby vinfluninem.

současně mají výkonnostní stav dle ECOG ≥ 1, ne prodělali neoadjuvantní nebo adjuvantní chemo terapii, nebyli léčeni více než jednou linií chemo terapie. Léčba je hrazena do progrese základního onemocnění.

Nežádoucí účinky

Literatura

Nejčastějšími nežádoucími účinky léčby vinfluninem byly hematologické poruchy (zejména neutrope nie a anémie), gastrointestinální poruchy, především zácpa, nechutenství, nevolnost, stomatitida/mukozi tida, zvracení, bolesti břicha, průjem, z celkových po ruch pak tělesná slabost a únava.

1. Stenzl A, Cowan NC, De Santis M et al. Guidelines on Bladder Cancer. Muscle-invasive and metastatic. Arnhem: EAU 2009: 54. 2. Jemal A, Siegel, Ward E et al. Cancer Statistics, 2007. CA Cancer J Clin 2007; 57(1): 43–66. 3. Sternberg CN, Yagoda A, Scher HI et al. M-VAC (methotrexate, vinblas tine, doxorubicin and cisplatin) for advanced transitional cell carcinoma of the urothelium. J Urol 1988; 139(3): 461–469. 4. Zeegers MP, Goldbohm RA, van den Brandt PA. A prospective study on active and environmental tobacco smoking and bladder cancer risk (The Netherlands). Cancer Causes Control 2002; 13(1): 83–90. 5. Von der Maase H, Hansen SW, Roberts JT et al. Gemcitabine and cispla tin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in advan ced or metastatic bladder cancer: results of a large, randomised, multina tional, multicenter, phase III study. J Clin Oncol 2000; 18(17): 3068–3077. 6. Culine S, Theodore C, De Santis M et al. A phase II study of vinflunine in bladder cancer patients progressing after first-line platinum-containing regimen. Br J Cancer 2006; 94(10): 1395–1401. 7. Goerge C, Petrylak D, Srinivas S et al. Phase II study of single-agent vin flunine in platinum-refractory transitional cell carcinoma of the urothe lium (TCCU). Eur J Cancer 2007; 5: 309 (abstr. 4534). 8. von der Masse H, James N, Winguist E et al. Multicenter Phase III Trial Comparing Vinflunine (VFL) Plus Best Supportive Care (BSC) Alone as 2nd Line Therapy after a Platinum-containing Regimen, in Advanced Transitional Cell Carcinoma of the Urothelium (TCCU). ASCO 2008: abstr. poster #632. 9. von der Maase H, Lehmann J, Gravis G et al. A phase II trial of peme trexed plus gemcitabine in locally advanced and/or metastatic tran sitional cell carcinoma of the urothelium. Ann Oncol 2006; 17(10): 1533–1538. 10. Bellmunt J, Théodore C, Demkov T et al. Phase III trial of vinflunine plus best supportive care compared with best supportive care alone after a platinum-containing regimen in patients with advanced transi tional cell carcinoma of the urothelial tract. J Clin Oncol 2009; 27(27): 4454–4461. 11. Stenzl A, Cowan NC, De Santis M et al. Update of the Clinical Guideli nes of the European Association of Urology on muscle-invasive and me tastatic bladder carcinoma. Actas Urol Esp 2010; 34(1): 51–62. 12. Zásady cytostatické léčby, ČOS, 2013. Dostupné z: www.linkos.cz. 13. Databáze léků. Dostupné z: www.sukl.cz.

Předávkování Hlavním toxickým účinkem předávkování vinfluninu je útlum funkce kostní dřeně spojený s rizikem vzniku těžké infekce. Pro předávkování vinfluninem není známo žádné antidotum.

Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na jiné druhy vinka-alkaloidů. Právě probíhající či nedávno prodě laná (během posledních dvou týdnů) závažná in fekce. Podmínkou podání jsou adekvátní hodnoty krevního obrazu.

Léková forma Koncentrát pro přípravu injekčního roztoku (sterilní koncentrát). Čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok, 1 ml koncent rátu obsahuje 25 mg vinfluninu.

Úhradové omezení SÚKL Vinflunin je hrazen v monoterapii léčby dospělých pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karci nomem přechodného epitelu močového ústrojí sta dia TxN1-3M0 nebo TxNxM1 po selhání předchozích režimů léčby, obsahujících platinu u pacientů, kteří

prof. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D. Onkologická a radioterapeutická klinika LF UK a FN Plzeň

ZDRAVOTNICKÉ NOVINY ODBORNÉ FÓRUM ZDRAVOTNICTVÍ

A SOCIÁLNÍ PÉČE www.zdravky.cz ročník 62 • číslo 3–4 • 11 února 2013 ISSN 0044-1996 cena 26 Kč • pro předplatitele 20 Kč

Lázně vyčíslují ztráty a apelují na politiky, lékaře i veřejnost

První dopady novelizovaného IS v in terpretaci představitelů SLL jsou jed noznačně negativní, ekonomický po kles dokonce překonává původní

Dospělí

Děti

29,00 %

Zkrácení délky pobytu

26 na 21

Snížení ceny

18,00 %

27,3 %

meziročně 2010/2013

ní 5 procent pacientů pojišťoven za rok. I kdyby naše země nebyla v re cesi a nezvyšovala daně, lázně by za rok nahradily sotva 10 procent pře nocování,“ uvedl prezident SLL. Současný dopad změny IS na objem lázeňské péče a výnosů s ní spoje ných činí podle propočtů SLL 48 % (viz tabulku). E. Bláha navíc zdůraz nil, že: „... za rok a půl nejistoty, co s lázeňskou péčí vlastně bude, zma tenými a poplašnými titulky zaúřado vala média, restrikcemi pojišťovny a zvýšením regulačního poplatku ministerstvo – výsledkem tak je, že indikační seznam neodečte svých 48 procent z původní stoprocentní hladiny roku 2010. Začne škrtat už na úrovni 71 procent.“

LN = lázeňské návrhy, návrhy na lázeňskou péči. LP = lázeňská péče. LL = léčebné lázně.

Nové klima ve vztahu s VZP

Vedle nejistoty o podobě indikačního seznamu byla podle vedení SLL bu

doucnost lázní během roku 2012 ohrožena i nejistotou, že nezískají smlouvy s Všeobecnou zdravotní po po jišťovnou (VZP), která je, jak známo, vypověděla k 31. 12. 2012. O nových smlouvách a cenách péče pak začala s lázněmi vyjednávat až koncem pod pod zimu. „K výpadkům objemu ale při při dala další ‚morovou ránu‘ pro náš obor, když začala smlouvy podmiňo podmiňo vat snížením jednotkových cen. Vý Vý zvy SLL, aby od tohoto požadavku v době tak zásadních omezení a lázní o přežití ustoupila, ale vyslyšel až nový ředitel VZP Ing. Zdeněk Ka bátek. Výsledkem nového klimatu rozhovorů je memorandum o práci a rozvíjení sektoru. Mělo by být základem aktivní politiky VZP smě rem k lázeňské péči, kterou VZP ne chce nechat padnout,“ informoval MUDr. Bláha. dokončení na str. 3

Unikátní příprava olomouckých mediků Když průmyslníci jednají o zdraví

Stránka 1

1 2013 11. ročník

str. 4 str. 5

Farmaceutický trh

str. 5

„Utečou“ některé léky z českého trhu?

str. 6

Manažerská změna v Brně pobouřila senátora

str. 6

Účinná prevence proleženin Aktivní matrace Precioso Starší a částečně nebo zcela imobilní klienti jsou zejména v případě onemocnění ohroženi vznikem proleženin, které se velmi špatně hojí a vyžadují dlouhodobou léčbu a péči. Proto je výhodné v rizikových případech preventivně použít kvalitní antidekubitní matraci s terapeutickým efektem.

Příští rok se změní systém redistribuce prostředků z veřejného zdravotního pojištění Ministerstvo zdravotnictví připravuje změnu způsobu přerozdělování prostředků veřejného zdravotního pojištění, která by měla platit od příštího roku. Nový systém redistribuce financí mezi pojišťovnami vychází z modelu PCG (Pharmacy-based cost groups), který vznikl v USA v 90. letech minulého století na základě prací týmu vedeného dr. MiMi chaelem Von Korffem washingtonského GHRI (Group Health Research Institute). M. Korff použil data o spotřebě léků v období jed noho roku asociovaných klinicky vybraným chro nickým stavům k vytvoření ukazatele nazvaného Chronic disease score (CDS). Dokázal, že tento ukazatel je stabilní v čase a lze jeho prostřednic tvím predikovat pravděpodobnost hospitalizace, mortalitu a také náklady na zdravotní služby. PCG model je již deset let součástí redistribuční ho systému zdravotního pojištění v Nizozemsku. Princip definovaný dr. Korffem zde motivoval vytvoření PCG prediktivního modelu, v němž je jednotlivec klasifikován do jedné nebo více rizi kových skupin podle toho, jaké léky dlouhodobě (nenahodile) užívá. Pro každou z těchto riziko vých skupin (viz tabulku č 1) je definována mno žina léků charakterizovaná anatomickoterapeu

13:25

Pardubický kraj: Nový model řízení nemocnic str. 4 Část referujících na briefingu SLL (zleva) M. Plachý, M. Tesařík a E. Bláha. Foto: ZN

48 %

45,1 %

florence

12.4.2013

vychází pod patronací české asociace sester prosinec 2013 / ročník iX / 60 kč, 2,90 € / www.florence.cz

OdbOrn ý č a sOpis prO Oše t řOvat el s t ví a Os tat ní zdr avOt nick é prOf e se

str. 4

OSZSP usiluje o vyšší dotování sociálních služeb str. 4

56,9 %

Dopad poklesu na celkové tržby

12/13

názory

Senát odmítl elektronickou preskripci

Celkem

1,50 %

str. 2

str. 3

n události, fakta,

15,00 % 45,50 %

4 × ročně, 600 Kč www.urologickelisty.cz obalka_UL:obalka_01_09

Zdravotní pojišťovny opět hradí inkontinenční podložky str. 3

29,00 % 33 na 28

2,50 % 49,50 %

10 × ročně, 570 Kč www.fl orence.cz

zařízení

Zdroj: SLL

Pokles LN

praxe

Strategie reformy psychiatrické péče: posun do komunity str. 2

Jsou úhradové mechanismy opravdu zcela nesprávné?

Dopady změny IS na již snížený objem LP a výnosů s ní spojených

Podíl LP na tržbách LL

n pro lékařské

n pro lůžková

předpovědi. Jak známo, při tvorbě no vely IS ministerstvo zdravotnictví de klarovalo, že změny nezpůsobí větší poklesy objemu než 15 procent. SLL uváděl 45% skokový propad, což cha rakterizoval jako likvidační hrozbu jak pro lázně, tak v návaznosti i pro lázeňské regiony. Svaz lázní žádal o možnost rozložit „ztrátová“ opatření do delšího času, ministerstvo zastáva lo názor, že čas na kompenzační opat ření lázně získaly délkou vyjednávání o navržených změnách. Kompenza ce, tedy především zvyšování počtu samoplátců lázeňské péče, je podle MUDr. Bláhy v tak masivním rozsahu nereálná. „Rok a půl, kdy se o změ nách jednalo, by k nahrazení po jištěnců samoplátci nestačilo, uváží meli dosavadní rychlost nahrazová

Pokles objemu péče o 48 procent

22 × ročně, 590 Kč www.zdravky.cz

www.zdravky.cz

Z OBSAHU

Prohlášení Rady SAS ČR

Nový indikační seznam pro lázeňskou léčebně rehabilitační péči o dospělé, děti a dorost, stanovený vyhláškou č. 267/2012 Sb., platný od 1. října 2012, přinesl hlavní změny jednak v označení a názvech diagnóz, jednak v časových intervalech opakované lázeňské léčby a také v délce pobytů při jednotlivých typech lázeňské péče. Již období přípravy novely indikačního seznamu (IS) bylo provázeno prognózami jejího negativního dopadu na lázeňský sektor, především ze strany Svazu léčebných lázní ČR (SLL). Vedení SLL uspořádalo 24. ledna v Praze tiskovou konferenci s názvem „Jak si stojí české lázně a jaké jsou jejich vyhlídky“. Referujícími byli prezident SLL MUDr. Eduard Bláha, viceprezident Ing. Martin Plachý a další členové představenstva SLL. Politickou, resp. zákonodárskou pod poru jim poskytovali senátor ČSSD Ing. Martin Tesařík, poslankyně KSČM Mgr. Soňa Marková a karlo varský hejtman a poslanec ČSSD PaedDr. Josef Novotný.

On-line fórum zdravotnictví a sociální péče

tickochemickou klasifikací (ATC). Pokud pa cient užije některý z léků dané skupiny, je tato spotřeba započítána, a pokud spotřeba léků dané skupiny přesáhne v období dvanácti měsíců de finovaný práh, je pacient klasifikován. Přísluš nost pacienta do takto definované rizikové sku piny predikuje jeho celkovou budoucí spotřebu zdravotních služeb (nejen léků) a tedy i výdaje za tyto služby.

tuře pojištěnců, tedy vlastně na hrubé demogra demogra fické konstrukci. Je již delší čas terčem kritiky, často zaznívá argument, že tento způsob není schopen postihnout reálnou zdravotní zátěž. Ny Ny nější přerozdělování neevokuje zájem zdravot zdravot ních pojišťoven o chronicky nemocné a tedy ná kladnější klienty a může tedy vést i k cílenému výběru pojištěnců.“

Zmizí demografická konstrukce

Tvorba projektu nového systému, který začne pla pla tit od r. 2014, je podložena soustředěnými daty od všech zdravotních pojišťoven o nákladech na jednotlivé pacienty (bez rodných čísel) za období let 2009 až 2011. Ve veřejné soutěži vybraná in in stituce provedla vyhodnocení. Pacienti jsou kla

Na pracovním semináři 18. ledna v Praze zdůvod nil náměstek ministra zdravotnictví pro zdravotní pojištění Ing. Petr Nosek nezbytnost změny naše ho dosavadního systému přerozdělení: „Stávající model v ČR je de facto založen na věkové struk

Přesnější predikce „kolik za co“

KONCEPT NULOVÉHO TLAKU

Aktivní matrace Precioso je uvnitř rozdělena do 3 samostatných segmentů (cel) naplněných vzduchem. Léčebného a preventivního účinku je dosaženo tak, že vždy jeden ze segmentů je prázdný, přičemž vytváří prostor pro prokrvení rizikových partií. Tělo pacienta má po celou dobu cyklu potřebnou oporu.

OdbOrné téma

CYKLUS 7,5 MINUTY systémem dokáží přesněji určit očekávané nákla dy na jejich léčbu – zatímco nyní tak činí zhruba ve 4 %, při klasifikaci podle chronických chorob to bude možné až u 41 procent. Přesnější predikce „kolik za co zaplatí“ by podle P. Noska měla mít za následek vyšší motivaci po jišťoven zajistit u chronických pacientů co nej efektivnější poskytování služeb, resp. vést je racionálně systémem, aby se eliminovaly veškeré zbytečné náklady. Náměstek pro zdravotní po jištění také očekává posílení konkurence mezi zdravotními pojišťovnami. „Pokud jsou zdroje ve řejného zdravotního pojištění přerozdělovány v rámci reálného ocenění rizika zohledňujícího chronický zdravotní stav – což je případ PCG mo delu –, nejsou jednotlivé pojišťovny ‚trestány‘, po kud se ucházejí o chronicky nemocné,“ soudí Ing. Jiří Nosek. dokončení na str. 4

s. 5 / rozhovor

Střídání nulového tlaku v jedné ze tří sousedících cel matrace Precioso probíhá v 7,5minutovém cyklu. Celý cyklus se opakuje nepřetržitě, 24 hodin denně. 7,5minutový časový interval odpovídá přirozeným pohybům spícího člověka, který změní svoji polohu 8× během jedné hodiny.

„Zapište se někOmu dO živOta,“ vyZývá registr dárců dřeně

7,5 min.

PRECIOSO Dostupným a přitom technologicky velice vyspělým řešením je aktivní systém Precioso. Matraci Precioso konstrukčně tvoří jedna vrstva pracující na principu střídání nulového tlaku. V intervalu 7,5 minuty se střídavě vyfukuje vždy jeden ze tří aktivních vzduchových válců.

s. 11 / Odborné téma

prOces ZpracOvání a pOužití rOuškOvacích systémů ve Fn brnO

LINET spol. s r. o., Želevčice 5, 274 01 Slaný, Česká republika tel.: +420 312 576 400, fax: +420 312 522 668, e-mail: obchodcr @ linet.cz, www.linet.cz

13_11_AktMatrace_Florance_A4_def.indd 1

6 × ročně, 750 Kč www.csnn.eu

s. 25 / přehledová studie

násilí a české OšetřOvatelství

Dezinfekce sterilizace

s. 39 / Zpravodaj čas

neFrOlOgické sestry se sešly již pOtřinácté

Nová indikace – PDE 5 inhibitory – léčba erektilní dysfunkce a LUTS Ureterální stenty – nové možnosti ovlivnění nežádoucích účinků Guidelines EAU – zakřivení penisu

časopis obsahuje recenzované články

19.11.2013 13:28:31

6 × ročně, 540 Kč www.eonkologie.cz

6 × ročně, 690 Kč www.kardiologickarevue.cz

6 × ročně, 600 Kč www.csgh.info

T H E J O U R N A L O F T H E C Z E C H A N D S LOVA K O N CO LO G I C A L S O C I E T I E S

revue

ISSN 1804-7874 (Print) ISSN 1804-803X (On-line)

K ARDIOLOGICK Á

Afinitor® je indikován k léčbě pacientů s pokročilým karcinomem ledviny po selhání léčby inhibitorem tyrosinkinázy.1,2,3 Je to první lék s prokázaným klinickým přínosem u těchto pacientů.1

Česká a slovenská

KLINICKÁ ONKOLOGIE

Neurologie a Neurochirurgie

Gastroenterologie a hepatologie

IN TERNÍ MEDICÍNA

Gastroenterology and Hepatology Časopis České gastroenterologické společnosti, České hepatologické společnosti, Slovenskej gastroenterologickej spoločnosti a Slovenskej hepatologickej spoločnosti

Časopis České neurologické spoleČnosti Čls Jep, České neurochirurgické spoleČnosti Čls Jep, slovenskeJ neurologickeJ spoloČnosti sls, slovenskeJ neurochirurgickeJ spoloČnosti sls a České spoleČnosti dětské neurologie Čls Jep ® Afinitor prokázal snížení relativního rizika progrese o 67 % ve srovnání 4 s placebem (HR = 0,33 [95 % CI, 0,25–0,43; P<0,0001])

k a r d i o lo g i e

Vydává ČLS JEP. Indexed in SCOPUS, CHEMICAL TITLES, EXCERPTA MEDICA/EMBASE, CHEMICAL ABSTRACTS, INIS Atominedex, Food Science and Technology Abstracts, Bibliographia medica čechoslovaca

Cévní mozkové příhody Spánková apnoe Diagnostika aortální stenózy

4 Pouze 7 % pacientů ve studii RECORD-1 přerušilo terapii z důvodu nežádoucích účinků 4 Creutzfeldtova-Jakobova choroba mTOR Z. gdovinová * inhibitor, který nabízí pohodlné perorální podávání 1x denně

Téma: IBD

MiniMonografie

přehledný referát

Zkrácená informace AFINITOR® 5 mg tablety, AFINITOR® 10 mg tablety

verapamil, perorálně podávaný cyklosporin, flukonazol, diltiazem, amprenavir, fosamprenavir, grapefruitový džus nebo jiné potraviny ovlivňující CYP3A4/PgP. Induktory CYP3A4 nebo PgP, které mohou snižovat koncentrace everolimu v krvi: rifampicin, kortikosteroidy (např. dexametazon, prednizon, prednizolon), karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, efavirenz, nevirapin, třezalka tečkovaná. Everolimus může ovlivnit biologickou dostupnost souběžně podávaných léků, které jsou substráty CYP3A4 a/nebo PgP. Imunitní odpověď na očkování může být ovlivněna a proto může být očkování během léčby Afinitorem méně účinné. V průběhu léčby by neměly být k očkování použity živé vakcíny. Těhotenství a kojení: *Ženy ve fertilním věku

není nutná úprava dávkování. *U pacientů s mírným zhoršením funkce jater (Child-Pugh A) je doporučená dávka 7,5 mg denně, u pacientů se středním zhoršením funkce jater (Child-Pugh B) je doporučená dávka 5 mg denně, u pacientů se závažným zhoršením funkce jater (Child-Pugh C) se podávání Afinitoru v dávce 2,5 mg denně doporučuje jen v případech, kdy očekávaný prospěch převáží míru rizika.* Kontraindikace:

infekce, anemie, trombocytopenie, hyperglykemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, anorexie, dyzgeusie, bolesti hlavy, pneumonitida, dušnost, epistaxe, kašel, stomatitida, průjem, slizniční zánět, zvracení, nauzea, vyrážka, suchá kůže, svědění, onemocnění nehtů, únava, astenie, periferní otoky, horečka. Časté: leukopenie, lymfopenie, neutropenie, diabetes mellitus, hypofosfatemie, hypokalemie, hyperlipidemie,

přerušení léčby až do zlepšení příznaků. Při léčbě Afinitorem mohou být pacienti náchylnější k bakteriálním, plísňovým nebo protozoárním infekcím, včetně infekcí oportunními patogeny. U pacientů užívajících Afinitor byly popsány lokalizované a systémové infekce zahrnující pneumonie, jiné bakteriální infekce, invazivní plísňové infekce a virové infekce včetně reaktivace virové hepatitidy B. Některé z těchto infekcí byly závažné

foot syndrom), erytém, kožní exfoliace, akneiformní dermatitida, onychoklaze, kožní léze, mírná alopecie, artralgie, zvýšená hladina kreatininu, selhání ledvin (včetně akutního selhání ledvin), proteinurie, bolest na hrudi. Méně časté: plicní embolismus. Další nežádoucí účinky - viz úplná informace o přípravku. Podmínky uchovávání: Uchovávejte v původním obalu, chraňte před světlem a vlhkostí. Dostupné lékové formy/velikosti balení: 30 tablet. Poznámka: Dříve než lék předepíšete, přečtěte si pečlivě úplnou informaci o přípravku. Reg. číslo: Afinitor 5 mg – EU/1/09/538/001, Afinitor 10 mg – EU/1/09/538/004. Datum registrace: 03.08.2009. Datum poslední revize textu SPC: 18.12.2012. Držitel rozhodnutí o registraci: Novartis Europharm Limited, Horsham RH12 5AB, Velká Británie.

Cílená léčiva a jejich přínos pro terapii vnitřních chorob Léky indukovaná osteoporóza Castlemanova choroba

Z obsahu: Antiangiogenní bioterapie a chemoterapie v terapii karcinomu prsu: přehled literatury a kazuistika

krátké sdělení

Postavení radioterapie v léčbě maligních lymfomů

občas fatální.Spinal Před zahájením léčby by měly být předcházející infekce zcelaIII vyléčeny. Late-onset Tay-Sachs Disease Can aMimic Muscular Atrophy Type – V souvislosti s užíváním everolimu byly hlášené příznaky přecitlivělosti. V případě výskytu ulcerace v ústech, stomatitidy Two Case Reports i. prihodova et al a mukozitidy se doporučuje lokální léčba, k výplachu úst se nedoporučuje užívat roztoky obsahující

alkohol, nebo peroxid. Před zahájením léčby a následně během léčby se doporučuje sledovat funkce ledvin. V klinických hodnoceních byly hlášeny hyperglykemie, hyperlipidemie a hypertriglyceridemie. Doporučuje se monitorovat sérové hladiny glukózy nalačno před zahájením léčby a poté pravidelně v jejím průběhu. V klinických studiích bylo hlášeno snížení hladiny hemoglobinu, počtu lymfocytů, neutrofilů a krevních destiček. Afinitor by se neměl podávat souběžně s inhibitory a induktory CYP3A4 a/nebo nespecifické efluxní pumpy P-glykoproteinu (PgP). *Při užívání Afinitoru v kombinaci s perorálně podávanými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem by mělo být z důvodu potenciálních lékových interakcí dbáno opatrnosti.* Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento léčivý přípravek neměli užívat. Porucha hojení ran je obecným účinkem derivátů rapamycinu, včetně Afinitoru. Interakce: Inhibitory CYP3A4 nebo PgP, které mohou zvyšovat koncentrace everolimu v krvi: ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telithromycin, klarithromycin, nefazodon, ritonavir, atazanavir, sachinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir, erythromycin, přístup 1802-4041.

vydává Čls Jep. issn 1210-7859. issn pro on-line indexováno/excerpováno: thomson reuters Web of knowledge: Journal citation report, Web of science, index copernicus, eMBase/excerpta Medica, Bibliographia Medica Čechoslovaca, scopus

Výdej přípravku je vázán na lékařský předpis, indikace léčba pacientů s pokročilým renálním karcinomem, u kterých došlo k progresi onemocnění během VEGF-cílené terapie nebo po ní hrazena z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Pro další indikace (léčba pankreatických neuroendokrinních tumorů a léčba pokročilého HER2 negativního karcinomu prsu ) nebyla úhrada dosud stanovena. *Všimněte si prosím změny (změn) v informacích o léčivém přípravku. Literatura: 1. Oudard S et al. Expert Rev. Anticancer Ther, 9(6), 705-717 (2009). 2. J of the National Comprehensive Cancer Network, vol 7, Nr 6. June 2009. 3. de Rejike TM, Bellmunt J et al. EORTC-GU group expert opinion on metastatic renal cell cancer, EJC 45(2009) 765-773. 4. Afinitor - Souhrn údajů o přípravku, 12/2012

ročník 76 | 109 | 2013 | číslo

2

AFI-003/01/2013

Vyhodnocení sběru epidemiologických dat u cévních mozkových z registru Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné deriváty rapamycinu nebo napříhod kteroukoli pomocnou látku přípravku.IKTA. hypokalcemie, dehydratace, nespavost, konjunktivitida, edém očních víček, hypertenze, hemoragie, plicní Zvláštní upozornění: U 12 % pacientů užívajících Afinitor byla popsána neinfekční pneumonitida, která je embolie, hemoptýza, sucho v ústech, bolesti břicha, bolest v ústech, dysfagie, dyspepsie, zvýšená hladina Z. Přikalita al závažných příznaků by mělo být zváženo alaninaminotransferázy, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, palmoplantární erytrodysestezie (handIncidence cévních mozkových příhod v okrese Zlín skupinovým účinkem derivátů rapamycinu. výskytuetstředně

KLINICKÁ ONKOLOGIE 2013; 26 (2)

Habituace je významnější na pohybový podnět reverzačním Dávkování: Doporučená dávka ve je 10 srovnání mg jednou denně. sLéčba by měla pokračovat takpodnětem dlouho, dokud je – musí používat během léčby a 8 týdnů po ukončení léčby everolimem vysoce účinnou antikoncepci.* Ženy, pozorován klinický přínos, nebo dokud se neobjeví nepřijatelné známky toxicity. Podávání dětem které užívají everolimus, by neměly kojit. Vliv na řízení vozidel a obsluhu strojů: Pacienti by měli při řízení a obsluze pilotní studie M. Bednář et al a mladistvým (<18 let) není doporučeno. U starších pacientů (≥65 let) a pacientů se zhoršenou funkcí ledvin strojů dbát zvýšené opatrnosti, pokud se u nich během léčby objeví únava. Nežádoucí účinky: Velmi časté:

kaZuistika

Diagnostika a terapie perianálních píštělí

interní medicína

postižení s recidivou nebo progresí onemocnění po předchozí léčbě nesteroidním inhibitorem aromatáz.* Léčba neresekovatelných nebo metastazujících, dobře nebo středně diferencovaných pankreatických neuroendokrinních tumorů u dospělých pacientů s progresí onemocnění. Léčba pacientů s pokročilým renálním karcinomem, u kterých došlo k progresi onemocnění během VEGF-cílené terapie nebo po ní.

Složení: Léčivá látka: Everolimusum 5 mg nebo 10 mg. Indikace: *Léčba postmenopauzálních žen Elektrofyziologické vyšetření pánevního dna HER2Z.negativním kadaňka jr karcinomem prsu bez symptomatického viscerálního s hormonálně pozitivním pokročilým

původní práce

Obr. 1. Povrchové aftózní eroze Obr. 2. Hluboká ulcerace v ileu. v jejunu (šipky). Fig. 2. Deep ulceration of the Fig. 1. Superficial aphthous ileum. erosions in the jejunum (arrows).

Slizniční hojení v průběhu anti-TNFα léčby Aminosalicyláty u Crohnovy choroby Segmentálna portálna hypertenzia

Epidemiologická a klinicko-patologická charakteristika pacientů s renálním karcinomem: analýza 544 případů z jednoho centra

PET/CT diagnostika ca pankreatu Diskuzní fórum Obr. 3. Velký zánětlivý polyp v jejunu. Fig. 3. Large inflammatory polyp in the jejunum.

Vydává ČLS JEP. ISSN 0862-495X. ISSN 1802-5307 on-line přístup Indexed in MEDLINE/PubMed, EMBASE/Excerpta Medica, EBSCO, SCOPUS, Bibliographia medica čechoslovaca, Index Copernicus

titulka+hrbet.indd 1

ročník 26 | 2013 | číslo

2

5

Obr. 4. Stenóza anastomózy po resekci ilea s ulcerací. Fig. 4. Stenosis of the anastomosis after ileal resection with ulcera.

February 2013 Volume 67 Number 1

2013 / ročník 15

11.04.13 10:30

10 × ročně, 855 Kč www.artcasopis.cz 12+1

1 990 Kč www.artplus.cz

prosinec 2013 leden 2014 95 Kč / 4,50 ¤

Vlasta Vostřebalová Fischerová v MG 14 / Stanislav Podhrázský v GHMP 36 / Svět umění 2013 8 /

1 × ročně, 139 Kč www.artplus.cz Ročenka únor 2014 | cena 139 Kč, 6,20 € | www.artplus.cz

RočenKa 9 771213 839008

12

trh s uměním v roce 2013

Vyberte si... www.ambitmedia.cz

radium Ra 223 dichloride SOLUTION FOR INJECTION

Novinka v léčbě dospělých mužů s kastračně rezistentním karcinomem prostaty, symptomatickými metastázami v kostech a bez známých viscerálních metastáz. Zkrácený souhrn údajů o přípravku Xofigo®  Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Obchodní název léčivého přípravku: Xofigo 1000 kBq/ml injekční roztok. Mezinárodní nechráněný název účinné látky: Radium-223 dichloridum. Schválené indikace pro použití: Přípravek Xofigo je indikován k léčbě dospělých mužů s kastračně rezistentním karcinomem prostaty, symptomatickými metastázami v kostech a bez známých viscerálních metastáz. Kontraindikace: Pro podání přípravku Xofigo neexistují žádné známé kontraindikace. Klinicky významná varování a upozornění pro použití: Suprese kostní dřeně: U pacientů léčených přípravkem Xofigo byla hlášena suprese kostní dřeně, proto musí být na počátku léčby a před každou dávkou přípravku Xofigo provedeno hematologické vyšetření pacientů. Před prvním podáním přípravku by měl být absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l, počet trombocytů ≥ 100 × 109/l a hemoglobin ≥ 10,0 g/dl. Před následným podáním by měl být ANC ≥ 1,0 × 109/l a trombocyty ≥ 50 × 109/l. Pokud nedojde k obnovení těchto hodnot během 6 týdnů po posledním podání přípravku Xofigo i přes podávanou standardní péči, měla by další léčba přípravkem Xofigo pokračovat pouze po pečlivém vyhodnocení poměru přínos/riziko. Pacienti s prokázaným ohrožením rezervy kostní dřeně, např. po předchozí cytotoxické chemoterapii a/nebo ozařování (EBRT) nebo pacienti s karcinomem prostaty s pokročilou difúzní infiltrací kostí (EOD4; „superscan“), by měli být léčeni s opatrností. Účinnost a bezpečnost cytotoxické chemoterapie podané po léčbě přípravkem Xofigo nebyly stanoveny. Crohnova choroba a ulcerózní kolitida: Bezpečnost a účinnost přípravku Xofigo u pacientů s Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou nebyly hodnoceny. Vzhledem k tomu, že se přípravek Xofigo vylučuje stolicí, může radiace způsobit zhoršení akutního zánětlivého střevního onemocnění. Pacientům s akutním onemocněním střev by měl být přípravek Xofigo podán pouze po pečlivém vyhodnocení poměru přínos/riziko. Komprese míchy: U pacientů s neléčenou hrozící nebo přítomnou kompresí míchy by měla být léčba pomocí standardní péče, jak je klinicky indikována, dokončena před zahájením nebo znovuzahájením léčby přípravkem Xofigo. Fraktury kostí: U pacientů s frakturami kostí by měla být před zahájením nebo znovuzahájením léčby přípravkem Xofigo provedena ortopedická stabilizace fraktur. Osteonekróza čelisti: U pacientů léčených bisfosfonáty a přípravkem Xofigo nelze vyloučit zvýšené riziko vzniku osteonekrózy čelisti. Sekundární maligní nádory: Přípravek Xofigo přispívá k celkové dlouhodobé kumulativní radiační expozici u pacienta, která může být spojena se zvýšeným rizikem rakoviny a vrozených defektů. Zejména může být zvýšené riziko osteosarkomu, myelodysplastického syndromu a leukémie. V klinických studiích při sledování po dobu až tří let nebyly hlášeny žádné případy rakoviny vyvolané přípravkem Xofigo. Pomocné látky se známým účinkem: V závislosti na podaném objemu může tento léčivý přípravek obsahovat až 2,35 mmol (54 mg) sodíku v jedné dávce. Nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku. Klinicky významné nežádoucí příhody a interakce: Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky (≥ 10 %) u pacientů léčených přípravkem Xofigo byly průjem, nevolnost, zvracení a trombocytopenie. Nejzávažnější nežádoucí účinky byly trombocytopenie a neutropenie. Protože nemůže být vyloučena interakce s vápníkem a fosfáty, podávání přípravků s těmito látkami a/nebo vitaminem D by mělo být několik dnů před zahájením léčby přípravkem Xofigo přerušeno. Souběžná chemoterapie s přípravkem Xofigo může mít aditivní účinky na supresi kostní dřeně. Úplnou informaci o bezpečnosti přípravku naleznete v SPC přípravku. Dostupné lékové formy: Injekční roztok. Jedna injekční lahvička obsahuje 6 ml roztoku (6,0 MBq radia-223 dichloridu k referenčnímu datu). Dávkování a způsob podání: Přípravek Xofigo je podáván v dávce o aktivitě 50 kBq na kilogram tělesné hmotnosti ve 4 týdenních intervalech. Je podáváno 6 injekcí přípravku Xofigo. Přípravek Xofigo je určen pro intravenózní podání. Musí být podán pomalou injekcí (obvykle do 1 minuty). Intravenózní sonda nebo kanyla musí být před a po aplikaci injekce přípravku Xofigo propláchnuta isotonickým roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) určeným pro injekční podání. Klinicky významná možnost vzniku závislosti na léku: Není známo, že by přípravek Xofigo vyvolával závislost na léku. Odkaz na speciální skupiny pacientů: Přípravek Xofigo není indikován u žen. Přípravek Xofigo nemá být používán u žen, které jsou nebo mohou být těhotné nebo u kojících žen. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním: Manipulace s přípravkem Xofigo by měla být prováděna tak, aby odpovídala jak požadavkům na radiační bezpečnost, tak požadavkům na farmaceutickou kvalitu. Příjem, uchovávání, používání, manipulace a likvidace radiofarmak podléhají předpisům a/nebo příslušným povolením kompetentního úředního orgánu a měla být přijímána, používána a podávána pouze oprávněnými osobami v určených klinických podmínkách. Jméno a adresa držitele rozhodnutí o registraci: Bayer Pharma AG, D-13342 Berlín, Německo. Registrační číslo: EU/1/13/873/001. Podmínky uchovávání: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávání přípravku Xofigo by mělo být v souladu s národními předpisy pro radioaktivní látky. Poslední revize SPC: listopad 2013 Další informace získáte na adrese: Bayer, s. r. o., Siemensova 2717/4, 155 00 Praha 5, tel.: 266 101 111, fax: 266 101 957, www.bayer.cz. Přípravek je vázán na lékařský předpis a není hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Před předepsáním léku si pečlivě přečtěte úplnou informaci o přípravku. L.CZ.SM.11.2013.0150

Společnost Bayer je oficiálním sponzorem České urologické společnosti ČLS JEP

radium Ra 223 dichloride SOLUTION FOR INJECTION

NÁDORY PROSTATY

XOFIGO® (RADIUM-223 DICHLORID) V LÉČBĚ METASTATICKÉHO KASTRAČNĚ REZISTENTNÍHO KARCINOMU PROSTATY Kolektiv autorů

Úvod Léčivý přípravek Xofigo® (radium-223 dichlorid) byl 13. listopadu 2013 schválen Evropskou komisí pro léčbu dospělých mužů s kastračně rezistentním karcinomem prostaty, se symptomatickými metastázami v kostech a bez známých viscerálních metastáz. V tomto přehledném článku bychom rádi podali základní informace o mechanizmu účinku, účinnosti a snášenlivosti přípravku Xofigo®.

Mechanizmus účinku Radium-223 je α zářič s poločasem rozpadu 11,4 dne. Specifická aktivita radia-223 je 1,9 MBq/ng. Šestistupňový rozpad radia-223 na olovo-207 nastává přes dceřiné rozpadové produkty s krátkou životností a je doprovázen množstvím α, ß a γ záření s různými energiemi a vlastnostmi záření (obr. 1). Frakce energie emitovaná z radia-223 a jeho dceřiných produktů jako α částice je 95,3 % (energetické rozmezí 5,0–7,5 MeV). Frakce emitovaná jako β částice je 3,6 % (průměrné energie jsou 0,445 MeV a 0,492 MeV) a frakce emitovaná jako γ záření je 1,1 % (energetické rozmezí 0,01–1,27 MeV). Aktivní složka radium-223 ( jako radium-223 dichlorid) napodobuje vápník a je selektivně cílená na kost, konkrétně na oblasti kostních metastáz tím, že tvoří komplexy s kostním minerálem hydroxyapatitem [1]. Vysoký lineární energetický přenos α zářičů (80 keV/µm) vede k vysoké frekvenci zlomů dvojité šroubovice DNA v sousedních nádorových buňkách, což má za následek silný cytotoxický účinek. Další účinky na nádorové mikroprostředí včetně osteo blastů a osteoklastů rovněž přispívají k účinnosti in vivo. V porovnání se stávajícími radionuklidy, β zářiči, využívanými v léčbě pokročilého karcinomu prostaty (strontium-89 a samarium-153), kde je dosah β částic 50–12 000 µm, je dosah α částice z radia-223 menší než 100 µm (méně než 10 průměrů buňky), což mini-

malizuje poškození zdravé sousední tkáně a odráží se v nižší hematologické toxicitě radia-223.

Farmakokinetické vlastnosti a údaje o interakcích Farmakokinetické údaje byly získány od 25 pacientů při aktivitách od 46 do 250 kBq/kg [2]. Údaje o farmakokinetice, biodistribuci a dozimetrii byly získány u šesti pacientů při aktivitě 100 kBq/kg podávané 2krát s odstupem šesti týdnů [3] a u 10 pacientů při aktivitě 50, 100 nebo 200 kBq/kg [4]. Přípravek Xofigo® se podává v intravenózní injekci, a proto má 100% biologickou dostupnost. Po intravenózní injekci je radium-223 rychle eliminováno z krve a ukládá se primárně do kostí a kostních metastáz nebo se vylučuje do střeva. Patnáct minut po aplikaci injekce zůstalo asi 20 % podané aktivity v krvi. Za 4 hod zůstalo v krvi asi 4 % podané aktivity a 24 hod 223 Ra 11,43 d

α Rn 3,96 s 219

α 215 Po 1,78 ms

α 211 Pb 36,1 min

β– β–

211 Bi 2,17 min

α

99,72 % β–

207 Tl 4,77 min

Obr. 1. Řetězec rozpadu radia-223.

211 Po 516 ms

α 207 Pb stabilní

63

NÁDORY PROSTATY

Klinické zkušenosti

po aplikaci injekce aktivita klesla na méně než 1 %. Distribuční objem byl vyšší než objem v krvi, což ukazuje na distribuci v periferních kompartmentech. Deset minut po aplikaci injekce byla aktivita pozorována v kostech a ve střevě. Úroveň aktivity v kostech byla 4 hod po injekci 44–77 %. Za 4 hod po aplikaci injekce nebylo pozorováno žádné významné vychytávání v jiných orgánech, jako jsou srdce, játra, ledviny, močový měchýř a slezina. Radium-223 je izotop, který se rozpadá a není metabolizován. Eliminace stolicí je hlavní cestou eliminace z těla. Asi 5 % je vyloučeno v moči a neexistuje žádný důkaz vylučování hepatobiliární cestou. Protože nemůže být vyloučena interakce s vápníkem a fosfáty, mělo by být podávání přípravků s těmito látkami a/nebo vitaminem D několik dnů před zahájením léčby přípravkem Xofigo® přerušeno. Bezpečnost a účinnost chemoterapie podávané současně s přípravkem Xofigo® jsou v současné době zkoumány v klinické studii BC1-10 [5]. Omezené dostupné údaje ukazují, že pacienti dostávající chemoterapii po léčbě přípravkem Xofigo® měli ve srovnání s pacienty léčenými chemoterapií po podávání placeba podobný hematologický profil.

Bezpečnost a účinnost přípravku Xofigo® byly hodnoceny ve dvojitě zaslepené, randomizované studii fáze III ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate Cancer, EudraCT 2007-006195-1) [6] u kastračně rezistentního karcinomu prostaty se symptomatickými kostními metastázami. Pacienti s viscerálními metastázami a maligní lymfadenopatií přesahující velikost 3 cm byli vyloučeni. Primárním cílovým ukazatelem účinnosti bylo celkové přežití. Sekundární cílové ukazatele zahrnovaly dobu do objevení se symptomatických kostních příhod (symptomatic skeletal event – SSE) a progresi podle hodnot ALP a PSA. Do studie bylo randomizováno celkem 921 pacientů v poměru 2 : 1 na léčbu přípravkem Xofigo® 50 kBq/kg podávaného intravenózně každé čtyři týdny po dobu šesti cyklů (n = 614) plus nejlepší standardní péče nebo na léčbu odpovídajícím placebem plus nejlepší standardní péče (n = 307). Nejlepší standardní péče zahrnovala např. zevní radioterapii, bisfosfonáty, kortikosteroidy, antiandrogeny, estrogeny, estramustin nebo ketokonazol.

100 radium-223 medián OS (měsíce) poměr rizik (HR) 95% Cl p

80

přežití (%)

64

60

placebo

14,9

11,3 0,695 0,581–0,832 < 0,0001

Cl – interval spolehlivosti; OS – celkové přežití

40

20

medián OS ∆: 3,6 měsíce radium-223 placebo

0 měsíce 0

3

6

9

12

15

18

21

24

27

30

33

36

radium-223 614

578

504

369

274

178

105

60

41

18

7

1

0

0

placebo 307

288

228

157

103

67

39

24

14

7

4

2

1

0

Obr. 2. Výsledky přežití z klinické studie fáze III ALSYMPCA.

39

NÁDORY PROSTATY

Tab. 1. Výsledky v rameni s přípravkem Xofigo® ve srovnání s ramenem placeba.

SSE kompozitní cílový ukazatela zevní radioterapie pro úlevu od bolesti komprese míchy chirurgická intervence fraktury kostí

složky SSE

symptomatická kostní příhoda (SSE)

Incidence počet pacientů (%)

celková progrese dle ALPc progrese dle PSAd

Xofigo® n = 614 132 (24,4 %) 122 (22,6 %)

Doba do analýzy příhody (95% CI) medián (počet Poměr rizik p-hodnota měsíců) < 1 ve proplacebo Xofigo® placebo spěch přípravku Xofigo® n = 307 n = 614 n = 307 82 13,5 8,4 0,610 0,00046 (30,6 %) (12,2–19,6) (7,2–NE)b (0,461–0,807) 72 17,0 10,8 0,649 0,00375 (26,9 %) (12,9–NE) (7,9–NE)e (0,483–0,871)

17 (3,1 %) 9 (1,7 %) 20 (3,7 %) 79 (14,6 %) 288 (53,2 %)

16 (6,0 %) 5 (1,9 %) 18 (6,7 %) 116 (43,3 %) 141 (52,6 %)

NE

NE

NE

NE

NE

NE

NE

3,7 (3,5–4,1) 3,4 (3,3–3,5)

3,6 (3,5–3,7)

0,443 (0,223 – 0,877) 0,801 (0,267–2,398) 0,450 (0,236–0,856) 0,162 (0,120–0,220) 0,671 (0,546–0,826)

0,01647 0,69041 0,01255 < 0,00001 0,00015

ALP – alkalická fosfatáza, CI – interval spolehlivosti, NE – nelze odhadnout, PSA – prostatický specifický antigen, SSE – symptomatická kostní příhoda a definováno jako výskyt čehokoli z následujících – zevní radioterapie pro úlevu od bolesti nebo patologická fraktura nebo komprese míchy nebo ortopedicko-chirurgická intervence související s nádorem b bez možnosti odhadu díky nedostatečným příhodám po mediánu c definované jako ≥ 25% zvýšení ve srovnání s výchozím stavem/nadir d definované jako ≥ 25% zvýšení a zvýšení absolutní hodnoty o ≥ 2 ng/ml ve srovnání s výchozím stavem/nadir

Demografické a výchozí charakteristiky onemocnění byly podobné mezi skupinami přípravku. Výsledky jak průběžné, tak aktualizované analýzy ukázaly, že celkové přežití bylo statisticky významně delší u pacientů léčených přípravkem Xofigo® plus nejlepší standardní péče ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo plus nejlepší standardní péči (obr. 2). Výsledky také ukázaly významné zlepšení ve všech hlavních sekundárních cílových ukazatelích v rameni s přípravkem Xofigo® ve srovnání s ramenem placeba (tab. 1). Došlo k významnému prodloužení doby do výskytu symptomatické kostní příhody (15,6 vs 9,8 měs.) a doby do vzestupu hladin celkové ALP (7,4 vs 3,8 měs.) i PSA (3,6 vs 3,4 měs.). Analýza přežití u podskupin ukázala přínos v prodloužení doby přežití u léčby přípravkem Xofigo® nezávisle na hodnotě celkové alkalické fosfatázy

(ALP), konkomitantním podávání bisfosfonátů při randomizaci či užití radia-223 před použitím docetaxelu. Radium-223 významně zlepšilo QOL response rate oproti placebu (27 % vs 18 %; p < 0,05) a významně lépe zachovalo kvalitu života oproti placebu (FACT-P total score; p = 0,006) [7]. Výsledky studie ALSYMPCA ukazují i na pozitivní účinek radia-223 na kostní bolest. Ve skupině p acientů s radiem-223 byla prodloužena doba do užití zevní radioterapie (EBRT ) i menší počet p acientů udával bolest kostí jako nežádoucí pří- hodu.

Bezpečnost a snášenlivost přípravku Celkový bezpečnostní profil přípravku Xofigo® vychází z dat od 600 pacientů léčených přípravkem Xofigo® ve studii ALSYMPCA.

65

66

NÁDORY PROSTATY

Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky (≥ 10 %) u pacientů léčených přípravkem Xofigo® byly průjem, nevolnost, zvracení a trombocytopenie. Nejzávažnější nežádoucí účinky byly trombocytopenie a neutropenie. Trombocytopenie (všechny stupně) se vyskytla u 11,5 % pacientů léčených přípravkem Xofigo® a u 5,6 % pacientů na placebu. Trombocytopenie stupně 3 a 4 byla pozorována u 6,3 % pacientů léčených přípravkem Xofigo® a u 2 % pacientů užívajících placebo. Neutropenie (všechny stupně) byla hlášena u 5 % pacientů léčených přípravkem Xofigo® a u 1 % pacientů užívajících placebo. Neutropenie stupně 3 a 4 byla pozorována u 2,2 % pacientů léčených přípravkem Xofigo® a u 0,7 % pacientů užívajících placebo. Ve studii fáze I se minimální hladiny neutrofilů a trombocytů objevily 2–3 týdny po intravenózním podání jedné dávky přípravku Xofigo®. Reakce v místě aplikace injekce stupně 1 a 2, např. erytém, bolest a otok, byly hlášeny u 1,2 % pacientů léčených přípravkem Xofigo® a u 0 % pacientů užívajících placebo.

nebyly hodnoceny. Vzhledem k tomu, že se přípravek Xofigo® vylučuje stolicí, může radiace způsobit zhoršení akutního zánětlivého střevního onemocnění. Pacientům s akutním onemocněním střev by měl být přípravek Xofigo® podán pouze po pečlivém vyhodnocení poměru přínos/riziko. U pacientů s neléčenou hrozící nebo přítomnou kompresí míchy by měla být léčba pomocí standardní péče, jak je klinicky indikována, dokončena před zahájením nebo znovuzahájením léčby přípravkem Xofigo®. U pacientů s frakturami kostí by měla být před zahájením nebo znovuzahájením léčby přípravkem Xofigo® provedena ortopedická stabilizace fraktur. U pacientů léčených bisfosfonáty a přípravkem Xofigo® nelze vyloučit zvýšené riziko vzniku osteone krózy čelisti. Přípravek Xofigo® přispívá k celkové dlouhodobé kumulativní radiační expozici u pacienta. V klinických studiích při sledování po dobu až tří let nebyly hlášeny žádné případy rakoviny vyvolané přípravkem Xofigo®.

Kontraindikace a zvláštní upozornění a opatření pro použití

Jeden ml roztoku obsahuje 1 000 kBq radia Ra 223 dichloridu (radium-223 dichlorid), což odpovídá 0,53 ng radia-223 k referenčnímu datu. Radium je v roztoku jako volný iont. Jedna injekční lahvička obsahuje 6 ml roztoku (6,0 MBq radia-223 dichloridu k referenčnímu datu). Přípravek Xofigo® je podáván v dávce o aktivitě 50 kBq na kilogram tělesné hmotnosti ve čtyřtýdenních intervalech. Je podáváno šest injekcí přípravku Xofigo®. Bezpečnost a účinnost více než šesti injekcí přípravku Xofigo® nebyly hodnoceny. Přípravek Xofigo® by měl být podáván pouze osobami oprávněnými k zacházení s radiofarmaky v určených klinických podmínkách a po vyšetření pacienta kvalifikovaným lékařem.

Pro podání přípravku Xofigo® neexistují žádné známé kontraindikace. U pacientů léčených přípravkem Xofigo® byla hlášena suprese kostní dřeně, konkrétně trombocytopenie, neutropenie, leukopenie a pancytopenie. Proto musí být na počátku léčby a před každou dávkou přípravku Xofigo® provedeno hematologické vyšetření pacientů. Před prvním podáním přípravku by měl být absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l, počet trombocytů ≥ 100 × 109/l a hemoglobin ≥ 10,0 g/dl. Před následným podáním by měl být ANC ≥ 1,0 × 109/l a trombocyty ≥ 50 × 109/l. Pokud nedojde k obnovení těchto hodnot během šesti týdnů po posledním podání přípravku Xofigo® ani přes podávanou standardní péči, měla by další léčba přípravkem Xofigo® pokračovat pouze po pečlivém vyhodnocení poměru přínos/riziko. Pacienti s prokázaným ohrožením rezervy kostní dřeně by měli být léčeni s opatrností. Bezpečnost a účinnost přípravku Xofigo® u pacientů s Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou

Popis léčiva, dávkování a způsob podávání

Závěr Přípravek Xofigo® (radium-223 dichlorid) je terapeutický radionuklid, α zářič, určený pro léčbu dospělých mužů s kastračně rezistentním karcinomem prostaty, se symptomatickými metastázami v kostech a bez známých viscerálních metastáz. Celkové přežití u pacientů léčených přípravkem Xofigo®

NÁDORY PROSTATY

bylo statisticky významně delší ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo (14,9 vs 11,3 měsíce; HR = 0,695; 95% CI 0,581–0,832; p < 0,0001). Příznivý bezpečnostní profil radia-223 a nepřekrývající se mechanizmus účinku s ostatními novými léky určenými pro léčbu metastatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty umožňuje podávání sekvenčně či v kombinaci s těmito novými přípravky. Literatura: 1. Bruland ØS, Nilsson S, Fisher DR et al. High-linear energy transfer irradiation targeted to skeletal metastases by the α-emitter 223Ra: Adjuvant

or alternative to conventional modalities. Clin Cancer Res 2006; 12(20 Pt 2): 6250–6257. 2. Nilsson S, Larsen RH, Fosså SD et al. First clinical experiences with alpha emtter radium 223 in the treatment of skeletal metastases from breast and prostate cancer. Clin Cancer Res 2005; 11(12): 4451–4459. 3. Lewington V et al. Presented at: ASCO GU 2010: abstr. 216. 4. Morris P et al. Presented at: ASCO Genitourinary Cancers Symposium 2010: abstr. 211. 5. Morris P et al. Presented at: ASCO 2012: abstr. ID #TPS4694. 6. Parker C, Nilsson S, Heinrich D et al. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2013; 369(3): 213–223. 7. Parker C et al. Presented at: ESMO 2012: poster 898PD.

Kolektiv autorů

67

ZYTIGA® pro pacienty s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty, jejichž onemocnění progredovalo při chemoterapeutickém režimu založeném na docetaxelu nebo po něm.1, 2, 3 V klinické studii fáze III abirateron acetát plus prednison versus placebo plus prednison bylo prokázáno: prodloužení celkového přežití o 4,6 měsíce (p < 0,0001) 3 33 % snížení rizika radiografické progrese 2 významné snížení bolesti 4 nízký výskyt toxicity spojené s léčbou 5

Dávkování: 1 x denně p. o.1

once-daily tablets

ZKRÁCENÁ INFORMACE O LÉČIVÉM PŘÍPRAVKU ZYTIGA® * ▼ Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování, které umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků v plném znění Souhrnu údajů o přípravku (SPC) v bodě 4.8. Název: ZYTIGA® 250 mg tablety Účinná látka: abirateroni acetas Indikace: V kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem k léčbě metastazujícího karcinomu prostaty rezistentního na kastraci u dospělých mužů, a) kteří jsou asymptomatičtí nebo mírně symptomatičtí po selhání androgenní deprivační léčby a u nichž dosud nebyla chemoterapie klinicky indikována; b) jejichž onemocnění progredovalo při chemoterapeutickém režimu založeném na docetaxelu nebo po něm. Dávkování a způsob podání: Doporučená dávka je 1 000 mg jako jednorázová denní dávka. ZYTIGA® se užívá alespoň dvě hodiny po jídle a po užití tablet se nesmí nic jíst po dobu alespoň jedné hodiny. Užívá se s nízkou dávkou prednisonu nebo prednisolonu. U pacientů, u nichž se během léčby vyvine hepatotoxicita je nutno okamžitě přerušit léčbu. U pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh třídy B) je nutno zvážit podání, se závažnou poruchou jater (Child-Pugh třídy C) se nesmí podávat. U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky, doporučuje se však opatrnost. Neexistuje žádné relevantní použití tohoto léčivého přípravku u pediatrické populace, protože u dětí a mladistvých se karcinom prostaty nevyskytuje. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Těhotné ženy nebo ženy, které mohou otěhotnět. Závažná porucha jater (Child-Pugh třídy C). Zvláštní upozornění: ZYTIGA® může způsobit hypertenzi, hypokalemii a retenci tekutin. Opatrnost je nutná při léčbě pacientů, u nichž může zvýšení krevního tlaku, hypokalemie negativně ovlivnit jejich základní onemocnění (např. kardiovaskulární). Před zahájením léčby pacientů s významným rizikem městnavého srdečního selhání je nutno zvážit zhodnocení srdečních funkcí; je třeba léčit srdeční selhání a optimalizovat funkci srdce. Vyvine-li se u pacientů kdykoli během léčby závažná hepatotoxicita (ALT odpovídající 20násobku horní hranice normálu), je nutno léčbu ukončit. Podávání přípravku ZYTIGA® v kombinaci s glukokortikoidy může zhoršovat sníženou kostní denzitu a zvyšovat hyperglykemii. Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Interakce: Podání s jídlem významně zvyšuje absorpci abirateron-acetátu. Opatrnost je nutná při současném podávání přípravku ZYTIGA® s léčivými přípravky aktivovanými nebo metabolizovanými CYP2D6. Podle údajů in vitro je ZYTIGA® substrátem CYP3A4. *Během léčby je nutno se vyvarovat podávání silných induktorů CYP3A4 nebo je používat s opatrností. Těhotenství a kojení: Neexistují údaje o podání přípravku ZYTIGA® v těhotenství, tento přípravek není určen ženám v plodném věku. Stejné platí i pro kojící ženy. *Studie u zvířat ukázaly reprodukční toxicitu, při sexuální aktivitě s ženou v plodném věku je třeba použít kondom a další účinnou antikoncepci. Možnost snížení pozornosti při řízení motorových vozidel a obsluze strojů: ZYTIGA® nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Nežádoucí účinky: Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky jsou periferní otok, hypokalemie, hypertenze

a infekce močových cest. U pacientů léčených přípravkem ZYTIGA® byla hlášena hepatotoxicita se zvýšením ALT, AST a celkového bilirubinu. Kompletní přehled nežádoucích účinků v úplném Souhrnu údajů o přípravku (SPC). Předávkování: *V případě předávkování je nutno ukončit podávání a zahájit monitoraci arytmií, kalemie, příznaků retence tekutin a jaterních funkcí. Jméno a adresa držitele rozhodnutí o registraci: Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Belgie Registrační číslo: EU/1/11/714/001 Podmínky uchovávání: Uchovávejte při teplotě do 30 ºC. Doba použitelnosti 2 roky. Poslední revize textu: 07/2013 Výdej přípravku je vázán na lékařský předpis a *je hrazen z veřejného zdravotního pojištění. Úplná informace o přípravku je k dispozici v Souhrnu údajů o přípravku (SPC) na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/, nebo na adrese: Janssen-Cilag s. r. o., Karla Engliše 3201/6, 150 00 Praha 5, tel: +420 227 012 227, fax: +420 227 012 333. *Všimněte si prosím změn v informacích o léčivém přípravku. Reference: 1. ZYTIGA® – Souhrn údajů o přípravku. 2. de Bono JS et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011; 364: p 1995 –2005. 3. Fizazi K, Scher HI, Molina A et al. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol. 2012 Oct; 13 (10): 983–92. 4. Logothetis CJ, Basch E, Molina A et al. Effect of abiraterone acetate and prednisone compared with placebo and prednisone on pain control and skeletal-related events in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: exploratory analysis of data from the COU-AA-301 randomised trial. Lancet Oncol 2012; Vol 13 (12): 1210–1217. 5. Beltran H et al. New Therapies for Castration-Resistant Prostate Cancer: Efficacy and Safety Eur Urol. 2011 Aug; 60 (2): 279–90.

KARLA ENGLIŠE 3201 /6, 150 00 PRAHA 5�–�SMÍCHOV, TEL.: 227 012 227, FAX: 227 012 333

PHCZ/ZYT/0313/0001a

NÁDORY PROSTATY

ZYTIGA® (ABIRATERONI ACETAS) V LÉČBĚ METASTATICKÉHO KASTRAČNĚ REZISTENTNÍHO KARCINOMU PROSTATY Oravcová I. Úvod Zytiga®, jejíž účinnou látkou je abirateron acetát, byla registrována v dubnu 2011 americkou FDA, následně pak v září 2011 Evropskou lékovou agenturou. První indikací schválenou na základě výsledků randomizo vané, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované stu die je léčba metastazujícího karcinomu prostaty rezi stentního na kastraci (metastatic castration‑resistant prostate cancer − mCRPC) u dospělých mužů, jejichž onemocnění progredovalo při chemoterapeutickém režimu založeném na docetaxelu nebo po něm. V prosinci 2012 byla následně ve zrychleném regist račním řízení schválena indikace pro léčbu metasta zujícího karcinomu prostaty rezistentního na kastraci u dospělých mužů, kteří jsou asymptomatičtí nebo mírně symptomatičtí po selhání androgen‑ depri vační léčby [1]. Cílem tohoto sdělení je seznámit čtenáře s mecha nizmem účinku tohoto léčiva, jeho farmakokinetic kými vlastnostmi, dále podat ucelený přehled o kli nických zkušenostech a také možných nežádoucích účincích, včetně vhodných způsobů jejich řešení.

soce selektivní inhibitor biosyntézy androgenů. Blo kuje enzym 17α‑ hydroxylázu/ C17,20- lyázu (CYP 17) exprimovaný ve tkáni varlat, nadledvin a prostaty, který je kritický pro syntézu testosteronu. CYP 17 kata lyzuje přeměnu pregnenolonu a progesteronu na pre kurzory testosteronu, DHEA, resp. na androstendion 17α‑ hydroxylací a štěpením vazby C17,20. Kvůli nad bytku substrátů před blokovaným enzymem CYP 17 vede jeho inhibice ke zvýšené produkci mineralokor tikoidů v nadledvinách (obr. 1). Z důvodu snížení vý skytu nežádoucích účinků spojených s tímto jevem se přípravek Zytiga® podává spolu s prednisonem či prednisolonem v dávce 5 mg 2krát denně. Farmakologická kastrace LHRH analogy či orchiek tomie spolehlivě snižuje tvorbu testosteronu ve var latech, avšak neovlivňuje produkci androgenů nad ledvinami či samotným tumorem. Je‑li abirateron, snižující produkci testosteronu ve všech cílových tká ních, podán spolu s jednou z konvenčních metod androgen deprivační terapie, hladina testosteronu v séru je snížena na nedetekovatelné hodnoty (za po užití komerčních metod stanovení) (obr. 2) [1,2].



Abirateron acetát se in vivo metabolizuje na abirate ron, který je vlastní účinnou látkou. Abirateron je vy

Zytiga® se užívá perorálně v dávce 1 000 mg jednou denně. Maximální koncentrace (Cmax) abirateronu

cholesterol ACTH pregnenolon

progesteron

kortikosteron

aldosteron

17OH-progesteron

11-deoxykortisol

kortisol

androstenrion

testosteron

DHT

CYP17-17α hydroxyláza

Zytiga®

17OH-pregnenolon CYP17C17,20-lyáza

DHEA

Obr. 1. Schematické znázornění procesu syntézy steroidních hormonů a mechanizmu účinku abirateronu. Inhibicí CYP17 dochází k poklesu hladin prekurzorů testosteronu, DHEA a androstendionu. Hladina mineralokortikoidů se zvyšuje.

69

70

NÁDORY PROSTATY

varlata

testosteron dihydrotestosteron

nadledvina dehydroepiandrostendion androstendion dehydroepiandrostendion androstendion

buňky nádoru prostaty

Obr. 2. Schematické znázornění působení abirateronu na cílové tkáně: varlata, nadledviny a nádor prostaty, vedoucí v kombinaci s konvenční androgen deprivační léčbou ke snížení testosteronu na nedetekovatelné hladiny.

v plazmě je po podání nalačno dosaženo přibližně za 2 hod. Vzhledem k tomu, že užívání tablet s potra vou, v porovnání s podáním nalačno, zvyšuje v závis losti na obsahu tuku v jídle systémovou expozici abi rateronu 10– 17krát a že při obvyklém složení potravy může užití přípravku Zytiga® vést k velmi variabilním expozicím, nesmí se přípravek užívat spolu s jídlem. Je nutno zachovat časový odstup alespoň 2 hod od poslední konzumace a minimálně 1 hod po podání tablet se vyhnout dalšímu příjmu potravy. Abirateron se z 99,8 % váže na plazmatické proteiny a je extenzivně distribuován do periferních tkání. Po perorálním podání přípravku Zytiga® je abirate ron acetát hydrolyzován na abirateron, vlastní účin nou látku. Ten je pak dále metabolizován převážně v játrech za vzniku dvou hlavních produktů, abira teron‑ sulfátu a N‑ oxid abirateron‑ sulfátu. Průměrný plazmatický poločas abirateronu činí 15 hod a je vy lučován převážně stolicí. Systémová expozice abirateronu u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater se zvyšuje při bližně o 240 %, proto je nutné důkladně posoudit přínos a rizika užití přípravku Zytiga® u těchto pacientů. U ne mocných se závažnou poruchou funkce jater se Zytiga® podávat nesmí. Dávkování není třeba upravovat u pa cientů s poruchou funkce ledvin, jakkoliv závažnou [1].

Údaje o důležitých interakcích Abirateron je substrátem enzymatického komplexu CYP3A4. Inhibitory či induktory CYP3A4 mohou zvy

šovat, resp. snižovat systémovou expozici léčiva a v případě společného podání s těmito léky je třeba opatrnosti. Během léčby přípravkem Zytiga® je nutné se vyvarovat podání silných induktorů CYP3A4, mezi které patří např. fenytoin, karbamazepin, rifampicin, rifabutin, rifapentin či fenobarbital, ledaže by nebyla k dispozici alternativní léčba. Abirateron je inhibitorem CYP2D6, proto je nutná opatrnost při jeho současném podání s léky, které jsou substrátem tohoto enzymu, jako jsou např. me toprolol, propranolol, desipramin, venlafaxin, halope ridol, risperidon, propafenon. Kodein, oxykodon a tra madol potřebují CYP2D6 k vytvoření svých účinných analgetických metabolitů [1].

Klinické zkušenosti Zytiga® u pacientů s mCRPC dříve léčených docetaxelem Design a metodika studie

Registrace přípravku v dané indikaci byla schvá lena na základě mezinárodní multicentrické, rando mizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolo vané studie fáze III porovnávající abirateron acetát (AA) v dávce 1 000 mg denně + prednison (P) 5 mg 2krát denně a placebo (PL) denně + prednison 5 mg 2krát denně u pacientů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty, kteří progredo vali na předchozí léčbě docetaxelem nebo po ní. Nebylo požadováno, aby pacienti dosáhli během léčby docetaxelem progrese, protože jeho toxicita

NÁDORY PROSTATY

Design studie COU-AA-301

primární cíl

abirateron acetát 1 000 mg denně (n = 797) prednison 5 mg 2krát denně

placebo denně (n = 398)

léčba do progrese onemocnění

• selhání jednoho či dvou režimů chemoterapie, z nichž jeden obsahoval docetaxel • randomizace 2 : 1 • stratifikace dle 0–1 vs 2 • nejhorší bolest v předchozích 24 hod (BPI short form; 0–3 (bez bolesti) vs 4–10 (bolest přítomna)) • počet režimů předchozí chemoterapie (1 vs 2) • typ progrese (pouze PSA vs radiografická progrese s/bez PSA progrese)

prednison 5 mg 2krát denně celkové přežití

Obr. 3. Design registrační studie COU-AA-301 porovnávající účinnost abirateronu a prednisonu oproti placebu a prednisonu u pacientů s mCRPC, kteří progredovali po předchozí chemoterapii.

může být důvodem k ukončení chemoterapie. Do stu die COU‑ AA‑ 301 bylo zařazeno a randomizováno po měrem 2 : 1 celkem 1 195 pacientů s progredujícím mCRPC, kteří byli dříve léčeni jedním či maximálně dvěma chemoterapeutickými režimy, z nichž jeden obsahoval docetaxel. Pacienti byli stratifikováni podle ECOG výkonnostního stavu (0−1 vs 2−3), přítomnosti bolesti zaznamenané v posledních 24 hod dle Brief Pain Inventory – Short Form (BPI‑ SF) (bez bolesti 0−3 vs přítomnost bolesti 4−10), předchozích cyklů chemo terapie (1 vs 2) a typu progrese onemocnění (pouze biochemická progrese vs radiografická progrese s pro gresí/ bez progrese prostatického specifického anti genu (PSA). Obě ramena byla s ohledem na vstupní charakteristiky dobře vyvážená. Primárním výsledným ukazatelem studie bylo celkové přežití (overall survi val − OS), definované jako doba od randomizace do úmrtí z jakékoliv příčiny. Sekundární výsledné ukaza tele zahrnovaly čas do progrese PSA, četnost odpovědí PSA a přežití bez radiografické progrese onemocnění (rPFS). Design studie je znázorněn na obr. 3 [1,2]. Výsledky studie

Finální analýza byla provedena při dosažení 775 pří hod, přičemž medián doby sledování byl 20,2 měsíce. Byl prokázán statisticky významně delší medián celko vého přežití u pacientů léčených AA + P oproti větvi na placebu – 15,8 měsíců oproti 11,2 měsícům, s be nefitem celkového přežití 4,6 měsíce a statisticky vý znamným snížením rizika úmrtí o 26 % (HR = 0,74;

95% CI 0,64– 0,86; p < 0,0001). Analýza celkového přežití u předem specifikovaných podskupin prokázala konzi stentní benefit léčby abirateronem oproti placebu. U všech sekundárních ukazatelů byly zazname nány statisticky významně lepší výsledky ve větvi lé čené AA + P oproti PL + P – medián přežití do radio grafické progrese 5,6 měsíce vs 3,6 měsíce (HR = 0,66; 95% CI 0,58– 0,76; p < 0,0001); medián přežití do pro grese PSA 8,5 měsíce vs 6,6 měsíce (HR = 0,63; 95% CI 0,52– 0,78; p < 0,0001); četnost pacientů s odpovědí PSA (%) 29,5 vs 5,5 (p < 0,0001). Výskyt nežádoucích účinků byl porovnatelný u pa cientů léčených AA + P se skupinou na placebu. Vět šina nežádoucích účinků byla dobře tolerována a kli nicky zvládnutelná, u 21 % pacientů na AA + P, resp. u 24 % pacientů na PL + P, byl nežádoucí účinek důvo dem k ukončení léčby (tab. 1) [3]. Nežádoucí účinky spo jené s elevací mineralokortikoidů byly zaznamenány ve větvi AA + P vs PL + P s následující frekvencí – retence tekutin 33 % vs 24 %, hypokalemie 18 % vs 9 % a hyper tenze 11 % vs 8 %. Nejčastějšími nežádoucími účinky 3.−4. stupně byly únava, anémie, bolest zad a kostí s po rovnatelnou četností výskytu v obou skupinách [4]. Zytiga® u pacientů s mCRPC bez předchozí chemoterapie Design a metodika studie

Na základě registrační studie COU‑ AA‑ 302 byla schvá lena indikace léčby asymptomatických či mírně symptomatických chemonaivních pacientů s mCRPC,

71

NÁDORY PROSTATY

Tab. 1. Výskyt nežádoucích účinků ve studii COU-AA-301 byl u pacientů léčených AA + P vs placebo + P srovnatelný. Nežádoucí účinky byly důvodem k ukončení léčby u 21 % pacientů léčených AA + P, resp. u 24 % pacientů na placebu. Abirateron + prednison (n = 791) všechny stupně

3. a 4. stupeň

Placebo + prednison (n = 394) všechny stupně

3. a 4. stupeň

všechny nežádoucí účinky

99 %

60 %

99 %

61 %

závažné nežádoucí účinky

42 %

36 %

44 %

38 %

nežádoucí účinky vedoucí k ukončení léčby

21 %

11 %

24 %

14 %

nežádoucí účinky vedoucí k úmrtí pacienta

13 %

–

16 %

–

Design studie COU-AA-302

pacienti • chemo-naivní s progresivním mCRPC (n = 1 088) • asymptomatičtí nebo mírně symptomatičtí • stratifikace dle: ECOG PS (0 vs 1)

randomizace 1 : 1

72

abirateron acetát 1 000 mg denně + prednison 5 mg 2krát denně (n = 546)

placebo denně + prednison 5 mg 2krát denně (n = 542)

cíle studie primární cíle: • rPFS (centrální hodnocení) • OS sekundární cíle: • doba do užití opiátů pro nádorovou bolest • doba do iniciace chemoterapie • doba do deteriorace výkonnostního stavu ECOG • doba do progrese PSA

Obr. 4. Design studie COA-AA-302 porovnávající abirateron acetát a placebo u chemo-naivních pacientů s progresivním mCRPC.

u kterých selhala androgen‑ deprivační terapie, ale chemoterapie u nich nebyla vzhledem ke klinickému stavu indikována. Jednalo se o multicentrickou, ran domizovanou, dvojitě zaslepenou a placebem kon trolovanou studii fáze III, do které bylo zařazeno celkem 1 088 asymptomatických či mírně sympto matických chemonaivních pacientů s progredujícím mCRPC bez přítomných viscerálních metastáz. Ti byli randomizováni v poměru 1 : 1 do skupiny léčené AA v dávce 1 000 mg denně spolu s prednisonem 5 mg 2krát denně (n = 546) a do skupiny užívající denně placebo a prednison (n = 542). Pacienti byli stratifiko váni dle výchozího výkonnostního stavu ECOG (0 vs 1). Primární cíle studie byly doba bez radiografické pro grese a celkové přežití pacientů. Sekundárně se sle dovala doba do užití opiátů pro nádorovou bolest, doba do iniciace chemoterapie, zhoršení výkonnost ního stavu ECOG a čas do progrese PSA. Podání léčby

ve studii bylo ukončeno v době jednoznačné pro grese. Design studie je znázorněn na obr. 4 [1,5]. Výsledky studie

Studie byla na základě rozhodnutí nezávislé moni torovací komise předčasně ukončena pro jasný kli nický benefit abirateronu a pacientům na placebu byla umožněna aktivní léčba. Vstupní charakteris tiky pacientů byly v obou větvích vyrovnané. Medián doby sledování byl 27,1 měsíce. Bylo dosaženo signi fikantně lepšího přežití bez radiografické progrese ve větvi léčené AA + P oproti prednisonu samotnému – medián 16,5 měsíce vs 8,2 měsíce (HR = 0,52; 95% CI 0,45– 0,61; p < 0,0001) se snížením rizika radiografické progrese o 48 %. Pacienti ve větvi léčené abiratero nem měli o pětinu nižší riziko úmrtí, byl zaznamenán trend k lepšímu celkovému přežití pacientů léčených AA + P: medián 35,3 vs 30,1 měsíce v placebové větvi

NÁDORY PROSTATY

Tab. 2. Výsledky třetí interim analýzy studie COU-AA-302. AA

Placebo

HR (95% CI)

p

celkové přežití (OS)

35,3

30,1

0,79 (0,66; 0,96)

0,0151

doba přežití bez radiografické progrese (rPFS)

16,5

8,2

0,52 (0,45; 0,61)

< 0,0001

doba do iniciace chemoterapeutické léčby

26,5

16,8

0,61 (0,51; 0,72)

< 0,0001

doba do progrese PSA

11,1

5,6

0,50 (0,43; 0,58)

< 0,0001

doba do užití opiátů pro nádorovou bolest

NR

23,7

0,71 (0,59; 0,85)

0,0002

doba do deteriorace klinického stavu dle ECOG

12,3

10,9

0,83 (0,72; 0,94)

0,0052

Hodnocený parametr (měsíce) primární

sekundární

18

17

P

57

AA + P

P

13

AA + P

12–15 měsíců <3 542 540

53

14

11

10

< 3 měsíce měsíce Abirateron, n Prednison, n

stupeň 3/4

65

62

AA + P

stupeň 1/2

Všechny nežádoucí účinky

75

68

P ≥ 24 měsíců

12–15 302 184

≥ 24 154 76

Graf 1. Percentuálně vyjádřená incidence nežádoucích účinků ve studii COU-AA-302.

(HR = 0,79; 95% CI 0,66– 0,96; p = 0,0151). Ve všech sle dovaných sekundárních parametrech bylo dosaženo statisticky významného rozdílu ve srovnání s rame nem léčeným abirateronem a placebem (tab. 2) [5,6]. Celkový výskyt nežádoucích účinků byl srovnatelný v obou skupinách. Navzdory dlouhodobému podá vání abirateronu byl výskyt nežádoucích účinků 3. a 4. stupně nízký (graf 1) [6], nežádoucí účinky sou visející s nadbytkem mineralokortikoidů a zvýšené ja terní testy byly častěji pozorovány v rameni léčeném abirateronem (tab. 3) [7].

Bezpečnost a snášenlivost přípravku Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky v klinic kých hodnoceních byly periferní otok, hypokalemie a hypertenze, které jsou farmakodynamickým násled

kem mechanizmu účinku abirateronu. Výskyt a závaž nost mineralokortikoidních účinků snižuje současné podávání malých dávek kortikosteroidů, čímž se do cílí sníženého vylučování adrenokortikotropního hor monu (ACTH) a následně mineralokortikoidů v kůře nadledvin. Před zahájením léčby a poté v měsíč ních intervalech je nutno kontrolovat krevní tlak, hla dinu draslíku v séru a retenci tekutin. Hladina draslíku v séru by měla být udržována nad hranicí 4 mmol/ l. Opatrnost je nutná při léčbě pacientů, u nichž může zvýšení krevního tlaku, hypokalemie (např. u pa cientů užívajících srdeční glykosidy) nebo retence te kutin (např. u pacientů se srdečním selháním) nega tivně ovlivnit jejich základní onemocnění. Před zahájením léčby pacientů s významným rizi kem městnavého srdečního selhání by měly být sr

73

74

NÁDORY PROSTATY

Tab. 3. Výskyt nežádoucích účinků ve studii COU-AA-302 byl porovnatelný v rameni léčeném AA + P a prednisonem samotným. Nežádoucí účinky související s nadbytkem mineralokortikoidů a zvýšené jaterní testy byly častěji pozorovány v rameni AA + P. Abirateron + prednison (n = 542) %

Prednison (n = 540) %

všechny stupně

3. a 4. stupeň

všechny stupně

3. a 4. stupeň

únava

40

2

35

2

retence tekutin

29

1

24

2

hypokalemie

17

3

13

2

hypertenze

22

4

14

3

srdeční příhody

21

7

18

4

hyperglykemie

9

3

8

2

5

0

7

0

zvýšení ALT

12

6

5

1

zvýšení AST

11

3

5

1

nárůst hmotnosti

Ke zvýšení ALT a AST došlo většinou během prvních třech měsíců léčby.

deční funkce echokardiograficky zhodnoceny a pří padně optimalizovány náležitou léčbou srdečního selhání. U těchto rizikových pacientů by měly být krevní tlak, kalemie a retence tekutin kontrolovány každé dva týdny během prvních třech měsíců léčby a následně v měsíčních intervalech a případné abnor mality musí být korigovány. Pokud dojde ke klinicky významnému srdečnímu selhání, mělo by se zvážit ukončení léčby abirateronem. Vzhledem k potenciálnímu riziku zvýšení hod not jaterních enzymů je třeba před zahájením léčby každé dva týdny během prvních třech měsíců léčby a poté v měsíčních intervalech monitorovat hladiny transamináz v séru. Hodnoty transamináz v séru musí být taktéž stanoveny při jakýchkoliv klinických pří znacích typických pro poškození jater. Pokud dojde ke zvýšení ALT nebo AST nad 5násobek horní hra nice normálních hodnot, je nutno léčbu přerušit a funkce jater pečlivě sledovat. Léčba nižšími dáv kami přípravku Zytiga® může být obnovena po na vrácení jaterních funkcí k normálu. Vyvine‑li se u pa cientů kdykoliv během léčby závažná hepatotoxicita se zvýšením ALT či AST nad 20násobek normálních hodnot, musí být léčba okamžitě ukončena a neměla by být znovu zahajována. U pacientů se středně zá važným poškozením jater (Child‑ Pugh třídy B) musí

být přínos léčby abirateronem důkladně posouzen a měl by jasně převyšovat možné riziko, u pacientů se závažnou poruchou jater (Child‑ Pugh třídy C) se Zy tiga® podávat nesmí. Mezi další časté nežádoucí účinky patří kromě výše jmenovaných také infekce močových cest, srdeční onemocnění a zlomeniny (nezahrnují patologické fraktury). U pacientů, u kterých se vyvinou toxicity třetího a vyššího stupně, včetně hypertenze, hypokalemie, otoku a jiných nemineralokortikoidních toxicit, je nutno léčbu ukončit a zahájit potřebná léčebná opat ření. Léčbu nelze znovu zahájit, dokud se toxicita ne zlepší na první stupeň či k výchozímu stavu. Je třeba také připomenout, že přípravek Zytiga® obsahuje laktózu, tudíž by pacienti se vzácnými dě dičnými poruchami s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy či galaktózy neměli tento přípravek užívat [1].

Kontraindikace Kontraindikací podání je hypersenzitivita na léčivou nebo kteroukoli pomocnou látku přípravku Zytiga®. Ta dále nesmí být podána těhotným ženám a ženám ve fertilním věku a nemocným se závažnou poruchou funkce jater (Child‑ Pugh třídy C) [1].

NÁDORY PROSTATY

Popis léčiva Zytiga® je k dispozici ve formě bílých až téměř bí lých oválných tablet, které jsou na jedné straně ozna čené AA250. Jedna tableta obsahuje 250 mg abirate ron‑ acetátu, 189 mg laktózy a 6,8 mg sodíku. Dalšími pomocnými látkami jsou mikrokrystalická celulóza, kroskarmelóza, stearan hořečnatý, povidon, koloidní bezvodý oxid křemičitý a laurylsíran sodný [1].

Dávkování Doporučená dávka je 1 000 mg, tzn. čtyři tablety denně [1].

Způsob podání Zytiga® se podává perorálně 1krát denně spolu s níz kou dávkou prednisonu či prednisolonu (doporučená dávka 2 × 5 mg denně). Tablety se polykají celé a za píjejí se vodou, nesmí být užívány s jídlem. Nejméně 2 hod před a minimálně 1 hod po užití přípravku Zytiga® by pacient neměl jíst. Pokud pacient zapo mene užít denní dávku abirateronu nebo prednisonu či prednisolonu, pokračuje obvyklou denní dávkou další den. Farmakologická kastrace pomocí LHRH analog by měla během léčby abirateronem pokračovat, pokud pacient nepodstoupil orchiektomii [1].

Závěr Zytiga® je novým přípravkem k léčbě metastatic kého kastračně rezistentního karcinomu prostaty, který prokázal klinický benefit jak při podání ve 2. linii pacientům po chemoterapii, tak i po selhání kon venční androgen‑ deprivační terapie u pacientů kli nicky dosud nevhodných pro zahájení cytotoxické léčby. Abirateron je v těchto indikacích shodně do poručován mezinárodními odbornými společnostmi i Českou onkologickou společností ČLS JEP [8−10], přičemž Zytiga® je v České republice hrazena v 2. linii

léčby po chemoterapii z veřejného zdravotního pojištění. Abirateron je dále testován v řadě klinických hod nocení zaměřených jak na časnější stadia karcinomu prostaty, tak na různé kombinace a sekvence s jinými molekulami u pokročilých stadií. Lze očekávat, že vý sledky těchto hodnocení přinesou pacientům s tímto častým nádorovým onemocněním další léčebné mož nosti a lepší výsledky. Odkazy na internetové zdroje http:/ / w ww.ema.europa.eu/ docs/ cs_CZ/ document_library/ EPAR_– _ Product_Information/ human/ 002321/ WC500112858.pdf http:/ / www.uroweb.org/ gls/ pdf/ 09_Prostate_Cancer_LR.pdf http:/ / www.nccn.org/ professionals/ physician_gls/ f_guidelines.asp http:/ / www.linkos.cz/ files/ modra‑ kniha/ 10.pdf

Literatura 1. Zytiga® – Souhrn údajů o přípravku (poslední revize 9/ 2013). 2. de Bono JS, Legothetis ChJ, Molina A et al. Abiraterone and increased sur vival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011; 364(21): 1995– 2005. 3. Fizazi et al. ECCO 2011: abstr. 7000. 4. Fizazi K, Sher HI, Molina A et al. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration‑resistant prostate cancer: final overall survival ana lysis of the COU‑ AA‑ 301 randomised, double‑blind placebo‑controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2012; 13(10): 983– 992. 5. Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med 2013; 368(2): 138– 148. 6. Rathkopf D, Smith MR, de Bono JS et al. Long‑term safety and effi cacy analysis of abiraterone acetate plus prednisone in metasta tic castration‑resistant prostate cancer without prior chemotherapy (COU‑ AA‑ 302). J Clin Oncol 2013; 31 (Suppl 6): abstr. 5009. 7. Rathkopf D, Smith MR, de Bono JS et al. Updated interim analysis of COU‑ AA‑ 302, a randomized phase 3 study of abiraterone acetate in me tastatic castration‑resistant prostate cancer patients without prior che motherapy. J Clin Oncol 2013; 31 (Suppl 6): abstr. 5. 8. NCCN Clinical Guidelines in Oncology – Prostate cancer, version 4.2013. 9. Heidenreich A, Bastian PJ, Bellmunt J et al. Guidelines on Prostate Can cer. European Association of Urology 2013. 10. Modrá kniha České onkologické společnosti – 17. vydání, platnost od 1. 8. 2013.

MU Dr. Irena Oravcová Medical manager, Janssen‑ Cilag s.r.o. Praha

75

ERIVEDGE 150 mg tvrdé tobolky – ZÁKLADNÍ INFORMACE O PŘÍPRAVKU Účinná látka: vismodegibum. Držitel rozhodnutí o registraci: Roche Registration Limited, Velká Británie. Registrační číslo: EU/1/13/848/001 Indikace: Vismodegib je indikován k léčbě dospělých pacientů se symptomatickým metastazujícím bazocelulárním karcinomem; anebo lokálně pokročilým bazocelulárním karcinomem, který není vhodný k chirurgické léčbě nebo radioterapii. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku; Těhotné nebo kojící ženy; ženy ve fertilním věku, které nesplňují požadavky Programu prevence početí. Zvláštní upozornění: Přípravek Erivedge může způsobit embryo-fetální úmrtí nebo závažné vrozené vady, pokud se podává těhotným ženám. U inhibitorů signalizační kaskády Hedgehog, jako je vismodegib, byly prokázány embryotoxické a/nebo teratogenní účinky. Tyto inhibitory mohou způsobovat závažné malformace, včetně kraniofaciálních anomálií, defektů středočárových struktur a defektů končetin. Přípravek Erivedge se nesmí používat v průběhu těhotenství. Klinicky významné interakce: Léčivé přípravky, které ovlivňují pH horní části gastrointestinálního traktu (např. inhibitory protonové pumpy, antagonisty H2-receptorů a antacida), mohou ovlivňovat rozpustnost vismodegibu a snižovat jeho biologickou dostupnost. Pokud se vismodegib podává společně s inhibitory protonové pumpy, antagonisty H2-receptorů nebo antacidy, může být systémová expozice vismodegibu snížená. Vliv na účinnost vismodegibu není znám. U pacientů s achlorhydrií by byl tento možný účinek stejný. Studie in vitro naznačují, že vismodegib je substrátem efluxního transportéru pro P-glykoprotein a enzymů CYP2C9 a CYP3A4. Pokud se vismodegib podává společně s léčivými přípravky, které inhibují P-glykoprotein (např. klaritromycin, erytromycin, azitromycin, verapamil, cyklosporin), CYP2C9 (amiodaron, flukonazol, mikonazol nebo oxandrolon) nebo CYP3A4 (boceprevir, klaritromycin, konivaptan, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ ritonavir, mibefradil, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sachinavir, telaprevir, telitromycin nebo vorikonazol) může dojít ke zvýšení systémové expozice vismodegibu a častějšímu výskytu nežádoucích příhod. Podobně, pokud je vismodegib podáván společně s induktory CYP (avasimib, rifampin, karbamazepin, fenytoin, třezalka tečkovaná (St. John’s wort), může být expozice vismodegibu snížena, vliv na účinnost vismodegibu není znám. Hlavní klinicky významné nežádoucí účinky: Nejčastější nežádoucí účinky (> 30 %) byly svalové spasmy, alopecie, dysgeuzie, pokles tělesné hmotnosti, únava a nauzea. Těhotenství a kojení: Vzhledem k riziku embryo-fetálního úmrtí nebo závažných vrozených vad, které způsobuje vismodegib, nesmí být ženy užívající přípravek Erivedge těhotné ani nesmí otěhotnět v průběhu léčby a po dobu 7 měsíců po podání poslední dávky. V případě těhotenství u žen léčených přípravkem Erivedge, musí být léčba okamžitě ukončena. Není známo, v jakém rozsahu se vismodegib vylučuje do mateřského mléka. Z důvodu možných závažných vývojových defektů, nesmí ženy během léčby přípravkem Erivedge a po dobu 7 měsíců po podání poslední dávky kojit. Vismodegib je obsažen ve spermatu. Aby se zabránilo možné expozici plodu během těhotenství, musí muži během léčby přípravkem Erivedge a po dobu 2 měsíců po podání poslední dávky při pohlavním styku s partnerkou používat vždy kondom. Dávkování a způsob podávání: Doporučená dávka vismodegibu je jedna 150 mg tobolka jednou denně. Pokud dojde k vynechání dávky, má být pacient poučen, aby si tuto vynechanou dávku nebral, ale pokračoval v léčbě další pravidelnou dávkou. Přípravek Erivedge je určen k perorálnímu podání. Tobolky se musí polykat celé a zapít vodou, mohou se užívat s jídlem i bez jídla. Tobolky se nesmí otevírat, aby se předešlo nechtěné expozici pacientů a zdravotníků. Dostupná balení přípravku: Lahev se šroubovacím pojistným uzávěrem obsahující 28 tvrdých tobolek. Jedno balení obsahuje jednu lahev. Podmínky uchovávání: Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Datum poslední revize textu: 12.7.2013. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. O úhradě léčivého přípravku z prostředků veřejného zdravotního pojištění dosud nebylo rozhodnuto. Další podmínky viz. www.sukl.cz. Další informace o přípravku získáte z platného Souhrnu údajů o přípravku Erivedge, nebo na adrese: Roche, s.r.o., Dukelských hrdinů 52, 170 00 Praha 7, telefon 220 382 111. Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury (EMA) www.ema.europa.eu. Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli podezření na nežádoucí účinky na www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

ERI/10.13/049/0940


ERIVEDGE® (VISMODEGIB) V LÉČBĚ POKROČILÉHO BAZOCELULÁRNÍHO KARCINOMU Sedláčková E. Úvod Přípravek Erivedge® (vismodegib) byl 12. července 2013 registrován Evropskou lékovou agenturou k léčbě dospělých pacientů: • se symptomatickým metastazujícím bazocelulár ním karcinomem, • s lokálně pokročilým bazocelulárním karcinomem, kte rý není vhodný k chirurgické léčbě nebo radioterapii. Vismodegib byl registrován na základě klinického hodnocení fáze II (ERIVANCE BCC), které posuzovalo léčbu vismodegibem u pacientů s metastatickým nebo lokálně pokročilým bazocelulárním karcinomem (basal cell carcinoma – BCC), jenž recidivoval po předchozím chirurgickém výkonu anebo nebyl vhodný k chirurgické léčbě ani k radioterapii. BCC je celosvětově nejčastěji dia gnostikovaným nádorovým onemocněním, představuje přibližně 80 % všech nemelanomových kožních nádorů. Naprostá většina BCC je léčitelná chirurgicky, u ma lého počtu pacientů se BCC vyvine v pokročilou formu, která prorůstá hlouběji. Ta přestává být vhodná k chirur gické léčbě anebo by její chirurgické řešení bylo spo jeno s významnou morbiditou, případně deformitou. Radioterapie je další často používanou léčebnou mo dalitou, v některých případech je však kontraindiko vána (např. u Gorlinova syndromu) či je nevhodná, případně se může jednat o nádor, který po radiotera pii progreduje. Právě pro pacienty s pokročilým BCC, u kterých jsou všechny dosud dostupné léčebné mo dality vyčerpány nebo jsou nevhodné, je určen vis modegib. Až do současnosti nebyl pro pokročilý BCC stanoven standard léčby. Cílem tohoto sdělení je sezná mit čtenáře s mechanizmem účinku, dosaženými lé čebnými výsledky a možnou toxicitou spojenou s léč bou vismodegibem, prvním inhibitorem signální dráhy Hedgehog (Hh) registrovaným v léčbě pokročilého a metastatického BCC.

Mechanizmus účinku Vismodegib je malá molekula, perorálně dostupný inhibitor signální dráhy Hedgehog. Hh dráha je jed

nou z nejdůležitějších signálních drah u savců [1], zodpovědná za fyziologický embryonální vývoj neu rální lišty, osového skeletu, kůže a vlasů a za hojení tkání během postnatálního života. Hh dráha je ve vět šině dospělých tkání inaktivní. Hh dráha je však akti vována u více než 90 % bazaliomů [2] a je klíčovým molekulárním spouštěčem této nemoci. Signální dráha Hh prostřednictvím transmembránového pro teinu Smoothened (SMO) vede k aktivaci onkogen ního komplexu SUFU‑ Gli (suppressor of fused‑ gli oma‑associated oncogene homologue) a ke vstupu transkripčních faktorů do jádra. Vismodegib se váže na protein SMO a jeho inhibicí v signální dráze Hed gehog blokuje přenos signálu do jádra buňky (obr. 1). Extracelulární ligandy Hh dráhy (Sonic, Indian nebo Desert Hh) se vážou na Patched 1, a odblokují tím jeho inhibiční vliv na SMO. Aktivní SMO uvolní do cyto plazmy onkogenní komplex SUFU‑ Gli, což vede k de gradaci Gli3, translokaci Gli1 a Gli2 do jádra a zmnožení cílových genů Ptch1, Gli1, c‑ Myc, Bcl2, VEGF a cyklinu D1. Vismodegib se váže na extracelulární doménu SMO a výrazně inhibuje uvolňování a translokaci Gli1 a Gli2 do jádra. Odhaduje se, že téměř 90 % BCC je způsobeno mutací alespoň jedné alely Ptch 1 spo jené se ztrátou funkce a přibližně 10 % aktivující mu tací SMO, která je rezistentní k inhibici prostřednictvím Ptch1 [3]. Kromě BCC je Hh signální dráha aktivní i u ji ných malignit, např. meduloblastomu, nádorů střeva, prostaty, prsu, plic a různých hematologických malignit.

Farmakokinetické vlastnosti Přípravek Erivedge® je vysoce permeabilní slouče nina s nízkou rozpustností ve vodě. Za klinicky rele vantních podmínek není farmakokinetika vismode gibu ovlivněna jídlem, proto se Erivedge® může užívat bez ohledu na ně. Ustálené koncentrace v plazmě je dosaženo během 7– 14 dnů od zahájení léčby. Distri buční objem vismodegibu je nízký, pohybuje se v roz mezí od 16,4 do 26,6 litru. Při klinicky relevantních kon centracích je vazba vismodegibu na proteiny lidské plazmy in vitro vysoká (97 %). Vismodegib se váže na

77

78


vismodegib

SMO

Ptch1

SMO

Ptch1

SMO

inhibovaný SMO

inaktivní SMO aktivní SMO SUFU

SUFU proteozomální degradace

aktivace a nukleární translokace Gli3

Gli2

bez aktivace Gli

Gli1

Gli3

nukleus

Gli2

Gli1 bez nukleární translokace

Obr. 1. Schéma signální dráhy Hedgehog a její inhibice vismodegibem. Gli – glioma-associated oncogene homologue, Ptch1 – patched 1, SHh – sonic hedgehog, SMO – smoothened, SUFU – suppressor of fused, VEGF – vascular endothelial growth factor

lidský sérový albumin i alfa‑1 kyselý glykoprotein. Po perorálním podání radioaktivně značené dávky je vis modegib vstřebáván a pomalu eliminován kombinací metabolizmu a exkrece mateřské látky, z níž většina se vyloučí stolicí (82 % podané dávky) a 4,4 % podané dávky se vyloučí močí. Vismodegib a související me tabolické produkty jsou eliminovány převážně jaterní cestou. Analýza farmakokinetiky u starší populace na značuje, že věk neměl na rovnovážné koncentrace vi smodegibu klinicky významný vliv. V současné době jsou k dispozici omezené údaje u pacientů se závaž nou poruchou funkce ledvin. Vzhledem k malé exkreci vismodegibu močí se však vliv mírné až středně zá važné poruchy funkce ledvin na eliminaci neočekává. Také u pacientů s mírnou poruchou funkce jater ne byla expozice vismodegibu významně zvýšena. Údaje u středně závažné a závažné poruchy jater jsou příliš omezené a neumožňují vyslovení tohoto závěru. Pro

pediatrickou populaci jsou k dispozici nedostatečné farmakokinetické údaje [4].

Údaje o interakcích Léčivé přípravky ovlivňující pH horní části gastrointes tinálního traktu mohou ovlivňovat rozpustnost vis modegibu a snižovat jeho biologickou dostupnost. Studie in vitro naznačují, že vismodegib je substrá tem efluxního transportéru P‑ glykoproteinu a enzymů CYP2C9 a CYP3A4, které metabolizují lék. Pokud se vis modegib podává společně s léčivými přípravky, které in hibují P‑ glykoprotein (např. klarithromycin, erythromycin, azithromycin, verapamil, cyklosporin), CYP2C9 (amioda ron, flukonazol nebo mikonazol) nebo CYP3A4 (boce previr, klarithromycin, konivaptan, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ ritonavir, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sachinavir, telaprevir, telitromycin nebo voriko nazol), může dojít ke zvýšení systémové expozice vismo


Tab. 1. Vstupní charakteristiky pacientů ve studii Erivance. Metastatický BCC n = 33

Lokálně pokročilý BCC n = 63

věk

medián (rozmezí)

62,0 (38–92)

62,0 (21–101)

pohlaví, n (%)

muži ženy

24 (73) 9 (27)

35 (56) 28 (44)

rasa

bílá

33 (100)

63 (100)

lokálně pokročilý BCC, n (%)

• inoperabilní • chirurgie nevhodná – mnohočetná rekurence – předpoklad významné morbidity nebo deformity • předchozí radioterapie • radioterapie nevhodná nebo kontraindikovaná

– 24 (38) 39 (62) 16 (25) 32 (51) 13 (21) 50 (79)

BCC – bazocelulární karcinom

změna průměru léze (%)

100

progrese

stabilizace

parciální odpověď

50

0

–50

–100

Graf 1. Změna průměru lézí v kohortě s metastatickým BCC ve studii Erivance. Primární cíl studie Erivance byl splněn v obou kohortách.

degibu a k častějšímu výskytu nežádoucích příhod. Je‑li vismodegib podáván společně s induktory CYP (rifam picin, karbamazepin, fenytoin, třezalka tečkovaná), může být expozice vismodegibu snížena [4].

Klinické zkušenosti ERIVANCE BCC (SHH4476g): klíčová registrační studie u pokročilého BCC ERIVANCE BCC byla mezinárodní, jednoramennou, multicentrickou studií se dvěma kohortami – meta statickým a lokálně pokročilým BCC [5]. Lokálně po

kročilý BCC byl definován jako nejméně jedna léze o velikosti 10 mm a více, která byla považována za ne operabilní nebo u níž byla chirurgická léčba nevhodná a byla v minulosti léčena radioterapií, anebo byla ra dioterapie kontraindikovaná nebo nevhodná. Pacienti s Gorlinovým syndromem mohli být zařazeni, pokud splňovali kritéria pro zařazení u pokročilého BCC. U pa cientů s metastatickým BCC byla potvrzena vzdálená metastáza BCC (tab. 1). Primárním cílem byla četnost léčebné odpovědi podle nezávislého hodnocení pro obě kohorty (metastatický BCC a lokálně pokročilý

79

80


před léčbou

8. týden

20. týden

Obr. 2. Pacient s úplnou léčebnou odpovědí ve studii Erivance. před léčbou

24. týden

Obr. 3. Pacient s parciální léčebnou odpovědí ve studii Erivance.

BCC). Sekundárními cíli byly četnost léčebné odpo vědi podle zkoušejících, trvání odpovědi, přežití bez progrese (progression‑free survival – PFS), celkové pře žití (overall survival – OS), bezpečnost, farmakokine tika, pacienty hlášené výsledky, histopatologický efekt v biopsiích a známky aktivity signální dráhy Hedgehog. V primární analýze byla objektivní četnost odpo vědí (objective response rate – ORR) u lokálně po kročilého BCC 43 % (obr. 2, 3). Doba trvání odpovědi (k datu analýzy, 29. 5. 2012) byla 20,3 měsíce [6]. V kohortě s metastatickým BCC byla ORR 30 %, stabi lizaci onemocnění mělo 64 % pacientů a progrese byla pozorována u 3 % pacientů (graf 1) [5]. Doba trvání od povědi u pacientů s metastatickým BCC byla 14,7 mě síce, medián PFS byl 9,3 měsíce a OS 30,9 měsíce [6].

Další studie Studie STEVIE: otevřená, jednoramenná, multicentrická studie fáze II hodnotící bezpečnost vismodegibu u pacientů s lokálně pokročilým či metastazujícím BCC Primárním cílem studie STEVIE je hodnocení bezpeč nosti léčby vismodegibem. Jedná se o dosud největší

studii u pacientů s pokročilým BCC, celkem by do ní mělo být zařazeno 1 200 pacientů. Analýza prvních 300 pacientů potvrdila výsledky studie Erivance, ORR byla zaznamenána u 57 % pa cientů, stabilizace onemocnění u 39 % a progrese u necelých 3 % pacientů [4].

Prediktivní a prognostické faktory Mutace Hh dráhy je přítomna téměř u všech pacientů s BCC a inhibice této dráhy vismodegibem vedla k vý razným léčebným odpovědím. Identifikace spoleh livých biomarkerů bude důležitým kritériem výběru pacientů, kteří budou z léčby profitovat.

Bezpečnost a snášenlivost přípravku vismodegib Nežádoucí příhody v registrační studii ERIVANCE se vyskytly u více než 30 % pacientů, nejčastěji ve formě svalových spazmů (74,6 %), alopecie (65,2 %), dysgeuzie (57,2 %), poklesu tělesné hmotnosti (48,6 %), únavy (44,9 %) a nauzey (34,8 %) [7]. Zá važné nežádoucí příhody byly hlášeny u 25 % pa cientů. Bylo zaznamenáno sedm úmrtí kvůli ne


žádoucím příhodám, souvislost se studijní léčbou nebyla prokázána.

Kontraindikace a zvláštní upozornění pro použití Vismodegib je kontraindikován u pacientů s hyper senzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli po mocnou látku, u těhotných nebo kojících žen a při společném podávání s třezalkou tečkovanou (Hypericum perforatum). Přípravek Erivedge® může způsobit embryo‑ fetální úmrtí nebo závažné vrozené vady, pokud se podává tě hotným ženám. U inhibitorů signalizační dráhy Hedge hog, jako je vismodegib, byly u mnoha zvířecích druhů prokázány embryotoxické anebo teratogenní účinky. Tyto inhibitory mohou způsobovat závažné malfor mace včetně kraniofaciálních anomálií, defektů stře dočárových struktur a defektů končetin. Vismodegib je kontraindikován u žen ve fertilním věku, které nespl ňují kritéria Programu prevence početí. Žena ve fertil ním věku musí používat účinný způsob antikoncepce. Během léčby přípravkem Erivedge® a po dobu 24 mě síců po podání poslední dávky musí používat dvě do poručené metody antikoncepce, včetně jedné vysoce účinné metody a jedné bariérové metody. Žena ve fertilním věku, jejíž menstruace je nepravidelná nebo skončila, se rovněž musí řídit všemi doporučeními o účinné antikoncepci. Není známo, v jakém rozsahu se vismodegib vylučuje do mateřského mléka. Z dů vodu možných závažných vývojových defektů nesmí ženy během léčby vismodegibem a po dobu 24 mě síců po podání poslední dávky kojit [8]. Vismodegib je obsažen ve spermatu. Z důvodu vy varování se možné expozice plodu během těhotenství musí být pacient srozuměn s tím, že pokud má muž nechráněný sex s těhotnou ženou, je kvůli vismode gibu nenarozené dítě vystaveno teratogennímu riziku. Pacient musí vždy používat doporučenou antikon cepci, a pokud jeho partnerka otěhotní v době, kdy on užívá přípravek Erivedge® nebo v průběhu dvou mě síců po podání poslední dávky, sdělí to svému lékaři.

Popis léčiva Erivedge® 150 mg tvrdé tobolky: jedna tvrdá tobolka obsahuje 150 mg vismodegibu. Pomocné látky: jedna tvrdá tobolka obsahuje 71,5 mg monohydrátu laktózy a další pomocné látky. Tobolky mají růžové

neprůhledné tělo označené „150 mg“ a šedé neprů hledné víčko s černým nápisem „VISMO“. Tobolka má rozměry 19,0 × 6,6 mm.

Dávkování Doporučená dávka je jedna 150mg tobolka jednou denně. V klinických hodnoceních léčba vismodegi bem pokračovala až do progrese onemocnění nebo výskytu nepřijatelné toxicity.

Způsob podání Vismodegib je určen k perorálnímu podání. Tobolky se musí polykat celé a zapít vodou, mohou se užívat s jídlem i bez jídla. Tobolky se nesmí otevírat, aby se předešlo nechtěné expozici pacientů a zdravotníků.

Závěr Vismodegib je selektivní, perorálně dostupný inhibi tor dráhy Hedgehog. Přípravek Erivedge® (vismode gib) je registrován k léčbě dospělých pacientů: • se symptomatickým metastazujícím bazocelulár ním karcinomem, • s lokálně pokročilým bazocelulárním karcinomem, kte rý není vhodný k chirurgické léčbě nebo radioterapii. Odkazy www.vismodegib.cz www.erivedge.com www.roche.cz

Literatura 1. Merchant JL. Hedgehog signalling in gut development, physiology and cancer. J Physiol 2012; 590(Pt 3): 421– 432. 2. Kallassy M, Toftgård R, Ueda M et al. Patched (ptch)‑associated prefe rential expression of smoothened (smoh) in human basal cell carcinoma of the skin. Cancer Res 1997; 57(21): 4731– 4735. 3. Epstein EH. Basal cell carcinomas: attack of the hedgehog. Nat Rev Cancer 2008; 8(10): 743– 754. 4. SPC přípravku Erivedge (vismodegib). 5. Sekulic A, Migden MR, Oro AE et al. Efficacy and safety of vismode gib in advanced basal‑ cell carcinoma. N Engl J Med 2012; 366(23): 2171– 2179. 6. Sekulic A et al. J Clin Oncol 2013; 31 (Suppl): abstr. 9037. 7. Grob JJ, Kunstfeld R, Dreno B et al. Vismodegib, a Hedgehog path way inhibitor in advanced basal cell carcinoma: STEVIE study in terim analysis in 300 patients. J Clin Oncol 2013; 31 (Suppl): abstr. 9036. 8. Erivedge® – vismodegib. Dostupné z: www.vismodegib.cz.

MU Dr. Eva Sedláčková, MBA Onkologická klinika 1. LF UK a VFN, Praha

81

Účinnost u dříve neléčených pacientů (studie BREAK-3) 1 Tafinlar (n = 187)

PFS medián, měsíce (95% IS) Relativní riziko (95%, Interval spolehlivosti)

6,9

(5,2; 9,0)

Dakarbazin (n = 63)

2,7

(1,5; 3,2) 0,37 (0,24; 0,58) P < 0,0001


TAFINLAR® (DABRAFENIB) SCHVÁLEN PRO LÉČBU POKROČILÉHO MELANOMU Nosek M. Úvod

Farmakokinetika

Melanom patří k zákeřným onkologickým onemoc něním a jeho incidence celosvětově stoupá. I když bývá většinou diagnostikován v časných stadiích, v nichž je chirurgická kurativa u nízce rizikových pří padů definitivní, obavy z relapsu přetrvávají. Naopak ve stadiu IV již většina nemocných vyžaduje systémo vou léčbu. Po dlouhá léta až desetiletí se léčba opí rala o chemoterapii na bázi dakarbazinu, bohužel s neuspokojivými výsledky. Pokrok byl zaznamenán až s příchodem imunoterapie a cílené léčby inhibující BRAF kinázu u pozitivní detekce mutace V600. Mezi tyto léčivé přípravky patří i TAFINLAR® (dabrafenib). Dabrafenib je určen v monoterapii k léčbě dospě lých pacientů s neresekovatelným nebo metastatic kým melanomem s mutací V600 genu BRAF. Ve Spo jených státech amerických byl schválen 29. května 2013 a 2. září 2013 byl v této indikaci schválen i v Ev ropské unii. Cílem sdělení je představit zejména registrační stu dii, která vedla ke schválení přípravku, a upozornit na bezpečnostní profil.

Dabrafenib je po perorálním podání dobře absorbován a maximálních plazmatických koncentrací dosahuje po 2 hod od podání dávky. Průměrná absolutní biolo gická dostupnost dabrafenibu po perorálním podání je 95 %. Expozice dabrafenibu (Cmax a AUC) se zvyšuje úměrně podané dávce v rozmezí 12−300 mg po po dání jednotlivé dávky, ale při opakovaném dávkování 2krát denně je další zvyšování nižší než proporcionální. Podání dabrafenibu s jídlem snižuje ve srovnání s podáním nalačno jeho biologickou dostupnost (sní žení Cmax o 51 % a AUC o 31 %) a opožďuje vstřebávání dabrafenibu z tobolek. Z 99,7 % je navázán na plaz matické proteiny. Distribuční objem v rovnovážném stavu po intravenózním podání je 46 l. Metabolizmus dabrafenibu je primárně zprostředkován CYP2C8 a CYP3A4 za tvorby hydroxy-dabrafenibu, který je dále oxidován prostřednictvím CYP3A4 za tvorby kar boxy-dabrafenibu. Karboxy-dabrafenib může být de karboxylován neenzymatickým procesem na desme tyl-dabrafenib. Karboxy-dabrafenib je vylučován žlučí

Mutace V600 se objevuje asi u poloviny nemocných s melanomem. Mezi kinázami ARAF, BRAF a CRAF byla právě BRAF kináza identifikována jako frekventní mu tace melanomu následně snadno podléhající ne kontrolované aktivaci. Celá dráha RAS/RAF/MEK/ERK hraje významnou roli u melanomových buněk a far maceutické společnosti se u melanomu zaměřují mimo jiné na vývoj látek inhibujících právě tuto bu něčnou dráhu (obr. 1) [1]. Dabrafenib je selektivní inhibitor BRAF kinázy. On kogenní mutace genu BRAF vedou ke konstitu tivní aktivaci dráhy RAS/RAF/MEK/ERK. Mutace genu BRAF byly zaznamenány s vysokou frekvencí výskytu u specifických nádorových onemocnění včetně asi u 50 % melanomů. Nejčastější mutací genu BRAF je mutace V600E, která tvoří přibližně 90 % mutací genu BRAF pozorovaných u melanomu (obr. 2) [2].

RTKs

CZ/BRF/0003/13


P P

S Grb2 P P SHC P P

BRAF V600

RAS PI3K/AKT/ mTOR dráha BRAF

CRAF

ARAF

MEK ERK1/2 p90RSK

MSK1

proliferace, růst, přežívání buněk

Obr. 1. Dráha MAPK.

83

84


RAS

BRAF

dabrafenib

MEK

pERK

proliferace, přežívání buněk, invaze, metastázování

Obr. 2. Mechanizmus účinku.

a močí. Desmetyl-dabrafenib může být rovněž vy tvořen ve střevě a může se reabsorbovat. Desmetyl -dabrafenib je metabolizován CYP3A4 na oxidativní metabolity. Terminální poločas hydroxy-dabrafenibu

Vstupní kritéria • neresekovatelný melanom III/IV nebo MM • nepředléčeni (kromě IL-2) • ECOG PS 0/1 • stabilní CNS metastázy BRAF V600E mutace

screening n = 733

ve studii n = 250

odpovídá původní látce s poločasem 10 hod, za tímco karboxy- a desmetyl-metabolity mají poločas delší (21–22 hod). Průměrný poměr AUC metabolitů k původní látce po opakovaném podání je 0,9 hod pro hydroxy-dabrafenib, 11 hod pro karboxy-dabra fenib a 0,7 hod pro desmetyl-dabrafenib. Na základě expozice, relativní síly a farmakokinetických vlastností je pravděpodobné, že se jak hydroxy-dabrafenib, tak desmetyl-dabrafenib budou podílet na klinickém účinku dabrafenibu, zatímco aktivita karboxy-dabra fenibu je pravděpodobně nevýznamná. Po perorální dávce je hlavní cestou eliminace dabrafenibu meta bolizace zprostředkovaná CYP3A4 a CYP2C8. Látky odvozené od dabrafenibu jsou vylučovány primárně stolicí, 71 % perorální dávky se vyloučí stolicí a 23 % se vyloučí močí ve formě metabolitů. Z hlediska in terakcí je třeba vědět, že dabrafenib je induktorem enzymů. Indukovány mohou být CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, UGT a další transportní systémy. K nástupu indukce dochází po třech dnech. Očekávají se interakce s mnoha léčivými přípravky, doposud jsou definovány potenciálně spíš celé sku piny léčivých přípravků než jednotlivé léky [3].

Účinky na reprodukci, fertilitu a teratogenní účinky Studie kancerogenity nebyly s dabrafenibem pro vedeny. Dabrafenib nebyl mutagenní ani klastro

dabrafenib 150 mg 2krát denně n = 187 3 : 1 randomizace DTIC 1 000 mg/m2 i.v. po 3 týd. n = 63

crossover povolen při progresi dabrafenib 150 mg 2krát denně n = 28 (44 %)

primární endpoint – PFS hodnoceno zkoušejícími sekundární endpoint – PFS hodnoceno nezávislou komisí, celkové přežití, celková odpověď, PFS po crossoveru, DoR, QoL, bezpečenost/snášenlivost

Obr. 3. BREAK-3 – design studie.


genní v testech na bakteriích ani kulturách savčích buněk in vitro a ani v testu tvorby mikrojader u hlo davců in vivo. Vývojová toxicita byla pozorována až ve vyšších dávkách. Dabrafenib byl fototoxický v testu na myších fibroblastech in vitro. V klinických studiích je fototoxicita nízká − viz výsledky klinic kých studií níže.

Klinické zkušenosti Preklinické údaje získané při biochemických studiích ukázaly, že dabrafenib inhibuje BRAF kinázu. Účinnost dabrafenibu v léčbě dospělých pacientů s nereseko vatelným nebo metastatickým melanomem s pozi tivitou mutace V600 genu BRAF byla hodnocena ve třech studiích – BRF113710 (BREAK-2), v registrační studii fáze III, BRF113683 (BREAK-3), a ve studii fáze II, BRF113929 (BREAK-MB), zaměřené na mozkové me tastázy. Studie zahrnovaly pacienty s pozitivitou mu tací V600E anebo V600K genu BRAF [4−6].

BRF113710 (BREAK-2) Studie BRF113710 (BREAK-2) byla multicentrická, jed noramenná studie, do které bylo zařazeno 92 sub jektů s metastatickým melanomem (stadium IV) s potvrzenou pozitivitou mutace V600E nebo V600K genu BRAF. Jednalo se o pacienty nepředléčené nebo předléčené chemoterapií, ale bez předchozí léčby BRAF inhibitory. Primárním cílem bylo hodnocení celkové odpo vědi u pacientů s pozitivitou mutace V600E genu BRAF. Sekundárně se hodnotilo, jak je dabrafe nib účinný u mutace V600K. Ve studii bylo zařazeno 76 pacientů s mutací V600E a potvrzená odpověď byla zaznamenána u 45 (59 %) z nich, (95% CI 48,2– 70,3) s mediánem doby přežití bez progrese (pro gression-free survival – PFS) 6,3 měsíce a celkovým přežitím 13,1 měsíce. U pacientů s metastatickým melanomem s pozitivitou mutace V600K genu BRAF (n = 16) byl výskyt odpovědi 13 % (95% CI 0,0–28,7)

Hodnocení zkoušejícím n (%)

80 ORR (CR + PR)

60

DTIC

maximální změna v cílových lézích (%)

40 20

CR

0 –20 –40 –60 –80 –100 80 60

ORR (CR + PR)

40

CR

Hodnocení zkoušejícím n (%)

Hodnocení nezávislou komisí n (%)

99 (53)

93 (50)

6 (3)

6 (3)

dabrafenib

20 0 –20 –40 –60 –80 –100 Přerušovaná čára značí hranici částečné odpovědi (–30 %) a progrese (20 %). Data k 19. 12. 2011.

Obr. 4. BREAK-3 – maximální redukce velikosti cílových lézí, p neuvedeno [5].

Hodnocení nezávislou komisí n (%)

12 (19)

4 (6)

0 (0)

1 (2)

85


1,0 HR = 0,37 (95% CI 0,24; 0,58) p < 0,0001

0,9 0,8 podíl přežívajících bez progrese

86

0,7

dabrafenib: medián PFS 6,9 měsíce medián sledování 10,5 měsíce

0,6 0,5 0,4 DTIC: medián PFS 2,7 měsíce medián sledování 9,9 měsíce

0,3 0,2 0,1 0,0 0

počet pac. v riziku 65

1

2

3

4

5

53

31

23

21

15

6 7 8 9 10 11 doba od randomizace (měsíce) 14

12

11

4

3

1

12

13

14

15

16

1

0

0

0

0

Obr. 5. BREAK-3 – Primární endpoint. PFS hodnocení zkoušejícími.

s mediánem PFS 4,5 měsíce a celkovým přežitím 12,9 měsíce. Ačkoli byly údaje limitované malým počtem pacientů, medián doby celkového přežití odpovídal výsledkům dosaženým u pacientů s mutací V600E genu BRAF [4]. BRF113683 (BREAK-3) Účinnost a bezpečnost dabrafenibu byly hodnoceny v randomizované, otevřené studii fáze III (BREAK-3), která porovnávala léčbu dabrafenibem oproti dakar bazinu (DTIC) u dříve neléčených pacientů s pokroči lým melanomem neresekovatelným (stadium III) nebo metastatickým (stadium IV) s pozitivní mutací V600E genu BRAF. Pacienti s melanomem způsobeným jinou mutací genu BRAF než V600E byli ze studie vyloučeni (obr. 3). Pacienti byli randomizováni v poměru 3:1 na léčbu dabrafenibem v dávce 150 mg 2krát denně (cel ková denní dávka 300 mg) nebo na léčbu dakarba zinem (1 000 mg/m2 i.v. á 3 týdny). Primárním cílem této studie bylo zhodnocení účinnosti dabrafenibu ve srovnání s DTIC s ohledem na přežití bez progrese, které bylo hodnoceno zkoušejícími. Pacientům v ra meni s léčbou DTIC bylo umožněno přejít do ramene

s léčbou dabrafenibem po prokázání progrese původ ního onemocnění. Základní charakteristiky byly mezi jednotlivými skupinami dobře vyvážené – 60 % pa cientů byli muži, 99,6 % byli běloši, medián věku byl 52 let, přičemž 21 % pacientů bylo starší 65 let, 98,4 % pa cientů mělo ECOG status 0 nebo 1 a 97 % pacientů mělo metastatické onemocnění. První analýza studie proběhla v prosinci 2011. Publikované výsledky odráží toto hodnocení (obr. 4, odpověď na léčbu, data k 19. 12. 2011) [5]. V červnu 2012 bylo v rameni léčeném dabrafenibem dosa ženo mediánu PFS 6,9 měsíce (5,2; 9,0) oproti dakar bazinu 2,7 měsíce (1,5; 3,2), HR 0,37 (95% CI 0,24; 0,58) a p < 0,0001 [3]. Celková odpověď byla 59 % (51,4; 66,0) při léčbě dabrafenibem, resp. 24 % (14; 36,2) (obr. 5, PFS, data k 25. 6. 2012) [3,5,6]. Celkové přežití

Ve studii byl povolen crossover. K prosinci 2012 pře šlo 36 (57 %) nemocných z celkem 63 pacientů léče ných dakarbazinem na léčebu dabrafenibem. Z hle diska celkového přežití bylo dosaženo mediánu OS 18,2 měsíce (95% CI 16,6; NR) při léčbě dabrafenibem


1,0

podíl přežívajících bez progrese

0,9 0,8

dabrafenib: medián OS 18,2 měsíce (95% CI 16,6; NR)

0,7 0,6 0,5 DTIC: medián OS 15,6 měsíce (95% CI 12,7; NR)

0,4 0,3 0,2 0,1

HR = 0,76 (95% CI 0,48; 1,21)

0,0 0

1

2

3

4

5

6

7

8

9 10

11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22

doba od randomizace (měsíce)

počet pac. 187 185 184 181 171 166 156 148 143 151 133 131 124 115 106 95 78 50 25 13 v riziku 63 60 57 56 55 52 49 46 44 42 37 37 33 29 27 22 16 8 6 2

6 1

1 1

1 0

Podíl přežívajících v 15. měsíci sledování – dabrafenib 63 %, DTIC 51 % Celkově 36 z 63 pacientů (57 %) přešlo z ramene DTIC na léčbu dabrafenibem

Obr. 6. BREAK-3 – celkové přežití. Data k 18. prosinci 2012, NR - nedosaženo, p neuvedeno [6].

oproti 15,6 měsíce při léčbě dakarbazinem (95% CI 12,7; NR) (obr. 6, data k 18. 12. 2012) [6]. Pacienti s mozkovými metastázami (výsledky ze studie fáze II, BREAK-MB) Mozkové metastázy jsou obávanou lokalizací pro grese u melanomu. Studie BREAK-MB měla posoudit účinnost dabrafenibu právě u progrese do CNS, a to u dvou nejčastějších typů mutací – V600E a V600K. Jednalo se o studii otevřenou, dvoukohortovou, fáze II. Byla navržena k hodnocení intrakraniální od povědi na dabrafenib u subjektů s histologicky po tvrzenými mozkovými metastázami melanomu s po zitivitou mutace genu BRAF (V600E nebo V600K) (stadium IV). Kohorta A zahrnovala subjekty bez před chozí lokální léčby mozkových metastáz, kohorta B zahrnovala subjekty již dříve lokálně léčené pro moz kové metastázy). Celkem bylo ve studii 402 subjektů s mutací V600E genu BRAF a 49 subjektů s mutací V600K genu BRAF. Primárním cílovým parametrem studie byl celkový výskyt intrakraniálních odpovědí (overall intracranial response rate − OIRR) u pacientů s mutací V600E, na základě hodnocení zkoušejícího.

Potvrzená odpověď OIRR a další výsledky účinnosti založené na posouzení zkoušejícími byly následující – bylo léčeno 172 pacientů, z nichž 89 (52 %) bylo v ko hortě A a 83 (48 %) bylo zařazeno v kohortě B. V600E BRAF mutaci mělo 139 (81 %) pacientů. Zatímco v kohortě A odpovědi dosáhlo 29 (39,2 %) nemocných (95% CI 28,0; 51,2) z celkem 74 pacientů s touto mutací, v kohortě B dosáhlo odpovědi 20 (30,8 %) pacientů (19,9; 43,4) z 65 nemocných s touto mutací, p = 0,001. Jeden nemocný (6,7 %; 0,2; 31,9) z 15 pacientů s mutací V600K BRAF-mutace dosáhl celkové odpo vědi v kohortě A, čtyři nemocní (22,2 %) (6,4; 47,6) z 18 pacientů s touto mutací odpověděli na léčbu v kohortě B. Srovnáním s historickými daty byla léčba shledána účinná u mutace V600E, ať předléčených, či nepředléčených pacientů [7].

Bezpečnost a snášenlivost Bezpečnostní profil je založen na údajích z pěti klinic kých studií hodnotících monoterapii dabrafenibem, které zahrnovaly 578 pacientů s melanomem. Nejčas tější nežádoucí účinky (s četností 15 % a více) hlášené

87

88


v souvislosti s léčbou dabrafenibem byly – hyperke ratóza, bolest hlavy, pyrexie, artralgie, únava, nauzea, papilom, alopecie, vyrážka a zvracení. Přehled nežá doucích účinků je uveden v tab. 1. Na rozdíl od ve murafenibu byla hlášena nízká četnost fotosenzitivity, pouze u 2 % léčených (tab. 1) [3].

Popis vybraných nežádoucích účinků a doporučení k jejich zvládání Pyrexie – vyskytla se u 16 % pacientů v registrační stu dii. U 1 % pacientů v klinických studiích byly zazna menány závažné neinfekční febrilie, které byly identi fikovány jako horečka doprovázená těžkou ztuhlostí, dehydratací, hypotenzí a/nebo akutním renálním se lháním prerenálního původu u subjektů s původně normálními renálními funkcemi. Nástup těchto zá važných neinfekčních febrilií byl typicky zazname nán v průběhu prvního měsíce léčby. Pacienti se zá važnými neinfekčními febriliemi dobře reagovali na přerušení léčby a/nebo snížení dávky a podpůrnou léčbu. Pokud má pacient tělesnou teplotu ≥ 38,5 °C, je třeba léčbu dabrafenibem přerušit. Pacienty je nutné vyšetřit s ohledem na známky a příznaky in fekce. Pokud horečka ustoupí, lze léčbu dabrafeni bem zahájit znovu, a to společně s podáním vhodné

profylaxe ve formě nesteroidních antiflogistik nebo paracetamolu. Pokud je horečka spojena s dalšími zá važnými známkami nebo příznaky, lze léčbu po po klesu horečky a na základě klinického obrazu znovu zahájit, ale s použitím nižší dávky. Kožní spinocelulární karcinom – zahrnuje léze kla sifikované jako podtyp keratoakantomu nebo smíše ného keratoakantomu a byl zaznamenán u 9 % pa cientů léčených dabrafenibem. Přibližně 70 % příhod se objevilo v průběhu prvních 12 týdnů léčby, s me diánem doby do vzniku obtíží 8 týdnů. 96 % pacientů, u kterých došlo k vývoji kožního spinocelulárního kar cinomu, pokračovalo v léčbě bez úpravy dávky. Nově diagnostikovaný primární melanom – pří pady byly léčeny excizí a nevyžadovaly úpravu dáv kování. Aktivace signalizace MAP-kinázy u buněk s divokým typem genu BRAF, které jsou vystavené účinku inhibitorů BRAF, může vést ke zvýšení rizika vzniku malignit mimo kožní lokalizaci, včetně malig nit obsahujících mutaci RAS. Při léčbě dabrafenibem byly pozorovány i případy jiných malignit a pacienti by měli být monitorováni klinicky odpovídajícím způsobem. Pokles ejekční frakce levé komory byl hlášen u 1 % pacientů, většina případů byla asymptomatická a re

Tab. 1. BREAK-3 – bezpečnost, nežádoucí účinky vyskytující se u více než 10 % léčených.

AE hyperkeratóza alopecie kožní papilom kožní palmo-plantární hyperkeratóza vyrážka SCC/KA * gastrointestinální nauzea artralgie únava jiné bolest hlavy pyrexie astenie

Všechny 67 (36) 50 (27) 42 (22)

Dabrafenib n (%) Stupeň 3 Stupeň 4 2 (1) 1 (< 1) 1 (< 1) 0 0 0

Všechny 1 (2) 2 (3) 0

DTIC n (%) Stupeň 3 0 0 0

Stupeň 4 0 0 0

36 (19)

4 (2)

0

1 (2)

0

0

56 (30) 18 (10) 26 (14) 36 (19) 33 (18) 34 (18) 30 (16) 27 (14)

0 14 (7) 0 2 (1) 2 (1) 0 5 (3) 0

0 0 0 0 0 0 0 0

0 0 23 (39) 0 13 (22) 2 (3) 0 7 (12)

0 0 0 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 0 0 0

Fotosenzitivita – dabrafenib 4 (2 %), DTIC 2 (4 %) Data k červenci 2012 *spinocelulární karcinom/keratoakantom


verzibilní. Pacienti se sníženou funkcí levé komory ne byli zahrnuti v klinických studiích. Nejzávažnější pří pady prodloužení QTc intervalu > 60 milisekund (ms) byly pozorovány u 3 % subjektů léčených dabrafeni bem. Pozornost je třeba věnovat očním nežádoucím účinkům, hlášeny byly uveitidy a iritidy. U 1 % bylo hlášeno renální selhání. Případy byly spojeny s py rexií a dehydratací a dobře reagovaly na přerušení léčby a podpůrnou léčbu. U 1 % nemocných byla hlášena pankreatitida. Jeden takový případ se vy skytl první den léčby a vrátil se po opakovaném za hájení nižší dávkou léku. Systematicky je třeba u da brafenibu kontrolovat kardiální toxicitu (ECHO, EKG) a oční toxicitu (změny zraku, fotofobie a bolest očí), všechny kožní změny a pokračovat v monitorování sekundárních nebo rekurentních malignit i v jiné než kožní oblasti. Po ukončení léčby by se mělo pokračo vat v tomto sledování ještě šest měsíců.

Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli po mocnou látku.

Dávkování Doporučená dávka dabrafenibu je 150 mg (dvě 75mg tobolky), podávaná 2krát denně, což odpovídá celkové denní dávce 300 mg. Dabrafenib je třeba užít nejméně 1 hod před jídlem nebo alespoň 2 hod po jídle a mezi jednotlivými dávkami je třeba pone chat interval přibližně 12 hod. Podle snášenlivosti je možné dávku snížit na 2 × 100 mg, 2 × 75 mg nebo 2 × 50 mg. Nižší dávky se nedoporučují. Ke zlepšení compliance pacienta je třeba dabrafenib užívat v po dobnou dobu každý den. V léčbě se pokračuje, dokud z ní má pacient prospěch, nebo dokud se neobjeví nepřijatelná toxicita. Pokud dojde k vynechání dávky, nemá se tato dávka užívat, pokud do další dávky zbývá méně než 6 hod. K úspěšnému zvládnutí poža davků na dávkování je dabrafenib k dispozici ve dvou silách tobolek, 50 mg a 75 mg.

Závěr Cílená léčba představuje novou účinnou možnost ovlivnění pokročilého melanomu u skupiny nemoc ných, pro které jsou jinak léčebné možnosti velmi omezené. TAFINLAR® (dabrafenib) je vedle vemura fenibu dalším lékem, u kterého bylo prokázáno, že může zlepšit průběh pokročilého melanomu s BRAF mutací. Byla prokázána jeho účinnost oproti DTIC v přímé srovnávací studii BREAK-3; v prodloužení pře žití bez progrese a při povoleném crossoveru se do sahuje i prodloužení celkového přežití, mediánu přes 18 měsíců. Lepší účinnosti je dosahováno u mutace V600E, účinnost je zaznamenána i u mozkových me tastáz (u této mutace) bez ohledu na předléčenost. Z hlediska bezpečnosti je třeba mít na paměti roz ličné spektrum kožních změn s možným vznikem spi nocelulárních karcinomů i dalších primárních me lanomů. Pro dabrafenib je více specifická pyrexie. Je třeba dále sledovat kardiální a oční toxicitu. Dabra fenib může mít velký interakční potenciál zejména jako induktor enzymů. Literatura 1. King AJ, Arnone MR, Bleam MR et al. Dabrafenib; preclinical characteri zation, increased efficacy when combined with trametinib, while BRAF/ /MEK tool combination reduced skin lesions. PLoS One 2013; 8(7): e67583. 2. Jakob JA, Bassett RL Jr, Ng CS et al. NRAS mutation status is an in dependent prognostic factor in metastatic melanoma. Cancer 2012; 118(16): 4014–4023. 3. SPC Tafinlar, září 2013. 4. Ascierto PA, Minor D, Ribas A et al. Phase II Trial (BREAK-2) of the BRAF Inhibitor Dabrafenib (GSK2118436) in patients with metastatic mela noma. J Clin Oncol 2013; 31(26): 3205–3211. 5. Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV et al. Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial (BREAK-3). Lancet 2012; 380(9839): 358–365. 6. Hauschild A. Poster presentation ASCO 2013. 7. Long GV, Trefzer U, Davies MA et al. Dabrafenib in patients with Val -600Glu or Val600Lys BRAF-mutant melanoma metastatic to the brain (BREAK-MB): a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2012; 13(11): 1087–1095.

MUDr. Miroslav Nosek Medicínské oddělení GlaxoSmithKline, s.r.o. Praha

89

NOVÉ LÉKY V PODPŮRNÉ LÉČBĚ

gie

lo ato primá rní péče

log

ie

psy

chi

atri

e

ab

o

ie

olog

i kard

léčb ti oles

k on

neur olog ie

m rev

RADIOXAR MUCOSPRAY je zdravotnický prostředek a je indikován jako podpůrná terapie ke standardní péči při zánětu ústní sliznice během chemoterapie, radioterapie anebo kombinované léčby.

Velikost balení:  30 ml

Složení:

CZ-13-RADM-Q4-10

 Čištěná voda, hyaluronát sodný, glycin, L - prolin, L - leucin, L - lysin hydrochlorid, methyl - 4 - hydroxybenzoát sodný, propyl 4 - hydroxybenzoát sodný, propylenglykol, tetrasodný etidronát

Zdravootniický prostřeedek podporruj ujíící proces reggenerace ússtní sliznice..

GLENMARK PHARMACEUTICALS s.r.o. City Tower, Hvězdova 1716/2b , 140 78 Praha 4, Czech Republic, tel.: +420 227 629 511, fax: +420 227 629 509, www.glenmarkpharma.cz

PODPŮRNÁ LÉČBA (LÉČBA INFEKCÍ, MUKOZITÍD, BOLESTI, EXANTÉMŮ A DALŠÍCH POTÍŽÍ)

MUKOZITIDA DUTINY ÚSTNÍ U ONKOLOGICKÝCH PACIENTŮ Ševčíková E.

Souhrn Mukozitida dutiny ústní je lokální poškození slizniční a podslizniční tkáně, které se vyskytuje u pacientů podstupujících intenzivní chemoterapii a/nebo ra dioterapii nádorů v oblasti hlavy a krku. Jedná se o častou a potenciálně velmi nebezpečnou kompli kaci. Zvyšuje morbiditu a mortalitu, snižuje kvalitu ži vota pacientů a v neposlední řadě zvyšuje celkové fi nanční náklady na léčbu. Její vznik a intenzita závisí zejména na typu a dávce chemoterapie a dávce ra dioterapie. Léčebné možnosti mukozitidy dutiny ústní spočívají zejména v prevenci a léčbě symptomů a komplikací. Novinkou na našem trhu by se měl v prvním kvartálu 2014 stát intraorální sprej RadioXar -mucospray (kombinace kyseliny hyaluronové s ami nokyselinami, které jsou prekurzory kolagenu – leuci nem, lysinem, glycinem, prolinem), jenž dle dostupné studie nabízí těmto pacientům velmi dobré léčebné výsledky a velmi dobrou toleranci v souvislosti s jeho užíváním.

Úvod Mukozitida dutiny ústní patří k častým nehematolo gickým komplikacím vyskytujícím se u onkologicky léčených pacientů podstupujících vysokodávkova nou intenzivní chemoterapii a/nebo radioterapii so lidních nádorů v oblasti hlavy a krku. Při jejím vzniku dochází k lokálnímu poškození slizniční a podsliz niční tkáně dutiny ústní. Dle provedených studií její výskyt zvyšuje morbiditu a mortalitu pacientů, sni žuje kvalitu života a v neposlední řadě zvyšuje cel

kové finanční náklady na léčbu [1,2]. K hodnocení závažnosti mukozitidy dutiny ústní se používá řada skórovacích systémů, mezi nejčastěji používané patří hodnocení dle systému WHO (tab. 1).

Epidemiologie Výskyt mukozitidy dutiny ústní je silně závislý na intenzitě a typu chemoterapie, nezanedbatelný je pravděpodobně i vliv genetické predispozice a in dividuální vnímavost vůči cytostatikům. Nejčastěji (75–80 % pacientů) se mukozitida objevuje u pa cientů podstupujících vysokodávkovanou inten zivní chemoterapii před následnou alogenní či au tologní transplantací krvetvorby, z toho u 25–60 % se jedná o mukozitidu 3.–4. stupně dle WHO klasifikace [1,3,4]. Při standardní chemoterapii je četnost výskytu zá važných forem mukozitidy dutiny ústní nižší (1–15 %). Mezi riziková cytostatika poškozující sliznici patří ze jména antimetabolity – především 5-fluorouracil a metotrexát. Mukozitida dutiny ústní může vznik nout např. i po léčbě taxany, antracykliny, avšak v menší míře. Riziko jejího rozvoje je ovlivněno použi tým chemoterapeutickým režimem (druh cytostatika, jejich vzájemná kombinace, dávka a způsob podání) a zvyšuje se s počtem aplikovaných cyklů a s před chozí epizodou mukozitidy [1,3,5]. Mukozitida dutiny ústní se vyskytuje také u pa cientů podstupujících radioterapii na oblast dutiny ústní a krku, kdy bývá často spojena s xerostomií. Roz sah postižení závisí na rozsahu a lokalizaci primárního

Tab. 1. Klasifikace mukozitidy dutiny ústní dle stupnice WHO. Stupeň 0 I II III IV

Klinické projevy žádné bolest a zarudnutí sliznice lokální defekt, schopen přijímat tuhou potravu, bolest do 4/10 dle VAS lokální defekt, schopen přijímat jen tekutou stravu, bolest 5–7/10 dle VAS nemůže jíst ani pít, bolest 8–10/10 VAS, potřeba opioidů

93

94


nádorového onemocnění, na objemu ozářené sliz nice a frakcionaci, je nutno s ní počítat už při dávce nad 20 Gy [1,3]. Kombinovaná chemoradioterapie nebo alterované frakcionační režimy zvyšují prevalenci, závažnost a tr vání akutní mukozitidy. Léčba zářením je nejčastěji potencována platinovým derivátem. Při léčbě záře ním u pacientů s nádory hlavy a krku byla mukozitida 3. a 4. stupně dle WHO popsána při konvenční radio terapii ve 37 % případů, při akcelerované radioterapii v 57 % případů a u kombinované chemoradioterapie ve 43 % případů [1,3].

Patofyziologie mukozitidy Mukozitida dutiny ústní je lokální poškození slizniční a podslizniční tkáně. Při jejím vzniku dochází k pří mému poškození DNA a vzniklé volné kyslíkové ra dikály podmiňují apoptózu epitelií, endotelií a fibro blastů. Následně dochází k vyplavování a vzájemným interakcím řady mediátorů a cytokinů. Výsledkem je progrese zánětlivého procesu, porušení přirozené slizniční bariéry s rizikem následného vzniku bakte riemií u vysoce imunokompromitovaných pacientů. Zásadní roli při jejím vzniku a hojení hraje kyselina hyaluronová [3,6]. Kyselina hyaluronová je jedním z nejdůležitěj ších glykoaminoglykanů produkovaných fibroblasty v průběhu hojení defektů, ovlivňuje zánětlivé procesy na základě uvolňování cytokinů a chemokinů, zháší volné kyslíkové radikály, ovlivňuje proliferaci a dife renciaci buněk, mj. je i popsaný analgetický efekt [6].

Projevy mukozitidy dutiny ústní Mukozitida dutiny ústní se klinicky začíná projevovat nejčastěji 4.–8. den po podání chemoterapie, délka trvání se v průměru pohybuje okolo 7–14 dní. U pa cientů léčených zevní radioterapií se objevuje od 3. týdne (při dávce 20 Gy) nebo od 4. týdne (při dávce nad 30 Gy) ozařování, délka trvání se pohybuje okolo 2–6 týdnů [1,3]. Jedná se nejčastěji o: • prosáknutí sliznice a její zarudnutí, • ulcerace s/bez pseudomembránami, • atrofii sliznice. Mezi další a nezanedbatelné příznaky probíha jící mukozitidy patří i mnohdy výrazná bolestivost,

která si může vyžádat aplikaci silných analgetik včetně kontinuální aplikace opiátů. To může být pří činou omezení příjmu potravy s nutností nasazení plné parenterální výživy nebo nasogastrické sondy. Mezi další velmi nebezpečné komplikace patří in fekce. Dutina ústní je za normálních okolností kolo nizována bakteriemi i plísněmi. Poškozením slizniční bariéry se usnadňuje průnik patogenů, a zvyšuje se tak incidence bakteremií, obzvláště viridujících (α-hemolytických) streptokoků. Pronikat však mohou i např. Candida sp., anaeroby, koaguláza-ne gativní stafylokoky (S. epidermidis) nebo gramnega tivní tyčky – Klebsiella pneumoniae či Pseudomonas aeruginosa [1,3].

Léčebné možnosti zmírnění mukozitidy dutiny ústní Prevence a léčba mukozitidy dutiny ústní je nesnad ná a komplexní. Zahrnuje poučení pacienta o ri ziku rozvoje mukozitidy a nutnosti dodržování hy gienických opatření, preventivní stomatologické vyšetření před chemo-/radioterapií, dále se jedná o léčbu bolesti, prevenci superinfekce, nutriční podporu, prevenci krvácení. Mezi další doporučo vané léčebné postupy patří chlazení dutiny ústní a aplikace léčebných přípravků (např. elektroly tového roztoku s vysokým obsahem fosfátových a kalciových iontů [2,3]. Novinkou na našem trhu by se měl stát od ledna 2014 nový přípravek RadioXar-mucospray, který představuje kombinaci kyseliny hyaluronové s ami nokyselinami (leucin, lysin, glycin, prolin – prekurzory kolagenu) [2]. Jedná se o intraorální sprej, který se aplikuje 3–4krát denně, před jeho aplikací je doporu čena dezinfekce dutiny ústní. Nejméně 1 hod po jeho aplikaci je doporučováno nejíst a nepít. V průběhu klinické studie sledující efekt pří pravku RadioXar-mucospray bylo sledováno cel kem 27 pacientů s orální mukozitidou s výskytem převážně mukozitidy 2. stupně (63 %) od počátku léčby a dále 2 hod, 24 hod, 72 hod a 7 dnů po jeho aplikaci až do 14. dne léčby tímto přípravkem. Pa cienti hodnotili vliv přípravku na bolest a dále bylo zaznamenáváno hodnocení objektivního nálezu lékařem [7]. Dle provedené studie došlo do 2 hod po apli kaci tohoto přípravku k významnému poklesu bo


Tab. 2. Hodnocení bolesti dle VAS v závislosti na čase po aplikaci RadioXar-mucospray. Skóre bolesti

Meziskupinová analýza (Wilcoxonův test)

Meziskupinová analýza – opakovaná měření (Friedmanův test)

významné rozdíly v T01 (p < 0,0001) a po 24 hod, 72 hod, 7 a 14 dnech (p < 0,0001) ve srovnání s baseline

p < 0,0001

Průměr (mm) ± SD

bolest T0 (baseline)

74,1 (± 17,6)

bolest T01 (po 2 hod)

49,3 (± 18,2)


39,4 (± 22,0)


24,8 (± 19,0)

bolest T3 (po 7 dnech)

11,8 (± 15,5)


6,2 (± 10,8)

Tab. 3. Hodnocení objektivního nálezu v závislosti na čase po aplikaci RadioXar-mucospray. Kroky měření bolest T1 (po 24 hod)




Zmírnění příznaků – Clinical Resolution Index (CRI) úplné částečné nepřítomné úplné částečné nepřítomné úplné částečné nepřítomné úplné částečné nepřítomné

lesti vnímané pacientem (vstupně 74 % vs 49 % 2 hod po aplikaci přípravku) (tab. 2). Do 72 hod od aplikace došlo k významnému objektivnímu zmírnění vzniklých lézí (tab. 3). Dle závěrů této stu die byly všichni pacienti po celou dobu schopni vyššího perorálního příjmu tekutin i stravy. Dopo sud se neobjevily žádné vedlejší účinky související s aplikací a celková tolerance pacienty byla velmi dobrá [7].

Závěr Orální mukozitida představuje závažnou komplikaci u onkologicky léčených pacientů, která zvyšuje je jich mortalitu a morbiditu a zvyšuje celkové finanční náklady na léčbu. Zásadní je prevence, včasná léčba

Počet pacientů (%) 1 (3,7) 14 (51,9) 12 (44,4) 3 (11,1) 20 (74,1) 4 (14,8) 5 (18,5) 22 (81,5) 0 (0) 21 (77,8) 6 (22,2) 0 (0)

a léčba vzniklých symptomů. V prvním kvartálu 2014 by měl být v České republice k dispozici nový přípra vek RadioXar-mucospray, který dle dostupné studie nabízí těmto pacientům velmi dobré léčebné vý sledky a velmi dobrou toleranci v souvislosti s jeho užíváním. Literatura 1. Peterson DE, Lalla RV. Oral mucositis: the new paradigms. Curr Opin Oncol 2010; 22(4): 318–322. 2. Lalla RV, Peterson DE. Treatment of mucositis, including new medica tions. Cancer J 2006; 12(5): 348–354. 3. Hynkova L, Slampa P, Cervena R et al. Oral mucositis in cancer patients. Remedia 2012; 22: 22–30. 4. Gabriel DA, Shea T, Olajida O et al. The effect of oral mucositis on mor bidity and mortality in bone marrow transplant. Semin Oncol 2003; 30 (6 Suppl 18): 76–83.

95

96


5. Köstler WJ, Hejna M, Wenzel C et al. Oral mucositis complicating che motherapy and/or radiotherapy: options for prevention and treatment. CA Cancer J Clin 2001; 51(5): 290–315. 6. Vokurka S. Oral and gastrointestinal mucotis in patients after chemo therapy – review. Klin Onkol 2007; 20(1): 23–28. 7. Colella G, Cannavale R at al. Efficacy of a spray compound contai ning a pool of collagen precursor synthetic aminoacids (L-proline, L

-leucine, L-lysinne and glycine) combinated with sodium hyaluronate to manage chemo/radiotherapy induced oral mucositis: preliminary data of an open clinical trial. Int J Immunopathol Pharmacol 2010; 23(1): 143–151.

MUDr. Eva Ševčíková Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno

ZÁVĚREM

„STARÉ LÉKY“ V ONKOLOGICKÉ PRAXI Goněc R.

Staré neznamená zastaralé Tato publikace se zaměřuje na nové léky v onkologii, ale ty „staré“ tu jsou s námi už přes 60 let a rozhodně nepatří do starého železa. Od prvního použití alkylač ních látek jako chemoterapeutik vývoj značně pokro čil, ale většina principů a omezení, které vešly ve zná most už před mnoha lety, stále platí. Nové poznatky nenahrazují ty staré, spíše zaplňují bílá místa a umož ňují cílenější léčbu. Předklinická a klinická zkou šení prokazují, pro které pacienty je nejnovější léčba vhodná. Výstupem hodnocení ale bývá i to, že pro ně které pacienty nové léčivo smysl nemá, ať už kvůli je jich genetické výbavě nebo identifikovaným kontra indikacím. Marketingové hledisko zase znesnadňuje zkoušení nových léků u vzácných nádorů. Právě tyto případy představují příležitost pro léky, které mají za sebou desetiletí praktického používání.

Alkylační látky – užiteční následovníci yperitu Začátky praktického používání alkylačních látek ne měly s medicínou mnoho společného. Jako bojové chemické látky našly široké uplatnění v první svě tové válce. Mezi oběma válkami pak chemici syn tetizovali řadu látek s alkylačním působením, které vycházely z bischlorethylaminu. V roce 1943 došlo při německém náletu na Bari k výbuchu na parníku John Harvey. Ten převážel tajný náklad chemických zbraní, který zasáhl více než 2 000 lidí. Vyšetřovací zpráva, zveřejněná po skončení války, poukázala na výraznou lymfoidní a myeloidní supresi ve vzor cích odebraných některým obětem. Její autor Ste wart Alexander došel k názoru, že když hořčičný plyn zastavil dělení rychle se dělících somatických buněk, mohl by být použit k léčbě některých druhů rakoviny [1]. Lékařští experti ministerstva obrany, Goodman a Gilman, se rozhodli vyzkoušet tuto teorii u lymfomu. Po úspěšných pokusech na myších došlo k prvnímu podání mustinu pacientovi trpícímu non-Hodgkin ským lymfomem. Došlo u něj k výraznému zmenšení nádorové masy, a i když efekt trval jen několik týdnů,

bylo jasné, že rakovinu je možné léčit farmakotera peutickým postupem [2,11,12]. Během 50. a 60. let byla syntetizována řada alkylačních látek odvozených od mustinu, které se dosud používají. Jsou sice velmi účinné, ale také velmi toxické, a proto bývají nasazo vány až v dalších liniích léčby.

Antimetabolity – drobnou změnou struktury k úspěchům K otcům moderní chemoterapie se řadí Sidney Far ber, patolog z Harvardu, který studoval efekt kyseliny listové na pacienty s leukemií. Kyselina listová, obje vená v roce 1937, je vitamin nezbytný pro správný průběh metabolizmu DNA. Funkce DNA sice nebyla v té době ještě známa, ale Farber zjistil, že kyselina lis tová stimuluje proliferaci nádorových buněk u dětí trpících akutní lymfoblastickou leukemií (acute lym phoblastic leukemia – ALL). Farber zkoušel pro léčbu používat analoga kyseliny listové, která mu dodávali farmaceutičtí chemici ze společnosti Lederle. Činnost enzymů vyžadujících kyselinu listovou účinně bloko vali aminopterin a ametopterin. Druhou látku nyní známe pod jménem metotrexát. V roce 1948 dostali první dětští pacienti s ALL tyto dvě látky a bylo u nich dosaženo krátkodobé remise. Bylo tak prokázáno, že antifoláty dokážou potlačit proliferaci nádorových buněk a obnovit přirozenou činnost kostní dřeně. Farber své výsledky publikoval v renomovaném New England Journal of Medicine, ale nesetkaly se s po chopením. Musel ještě vyhrát boj s tehdejší lékařskou etikou, která u dětí s leukemií doporučovala výhradně paliativní postupy [13]. V roce 1951 Wrightová úspěšně vyzkoušela meto trexát u solidních nádorů a u rakoviny prsu dosáhla remise [3]. Výzkum probíhající v National Cancer In stitute (NCI) později prokázal, že metotrexát vede k úplné remisi u žen s choriokarcinomem a choriade nomem (v roce 1956) [4] a že samotný metotrexát do káže choriokarcinom zcela vyléčit (v roce 1958) [15]. V roce 1960 Wrightová docílila remise u mycosis fun goides [5,6]. Metotrexát si dokázal obhájit své posta vení u mnoha nádorů, zejména karcinomu prsu a sar

97

98

ZÁVĚREM

komu, stále také zůstává jedním z léků první volby u autoimunitních chorob. Farber svou prací inspiroval J. Burchenala ze Sloan -Ketteringova centra v New Yorku, aby se pokou šel o testování dalších antimetabolitů. Ve spolu práci s chemiky Hitchingsem a Elionovou z firmy Burroughs Wellcome otestovali řadu látek, které na základě drobné obměny ve struktuře působily jako antimetabolity purinových bází. Nejúspěšnějším z nich byl 6-merkaptopurin, u kterého se brzy pro kázala vysoká aktivita u leukemie. Tato látka se dosud používá. Vývoj antimetabolitů pokračoval dále a postupně přinášel další a další látky. Jedním z nej používanějších cytostatik vůbec se stal zástupce této skupiny – 5-fluorouracil.

Inspirace přírodou Společnost Eli Lilly spustila v 50. letech program na screening přírodních produktů. Alkaloidy z barvínku Vinca rosea se měly původně stát antidiabetiky, ale zjistilo se, že zastavují proliferaci nádorových buněk. Prvním zástupcem této skupiny byl vinkristin, uve dený na trh v roce 1963. Je dosud součástí proto kolů používaných k léčbě hematologických malignit a sarkomů. Přibližně ve stejné době Noble a Beer zkoumali na Západoontarijské univerzitě alkaloidy z Catharanthus roseus, keře příbuzného s barvínkem. Mezi nimi byl i vinblastin, který si našel a udržel použití u karcinomu varlat, melanomu a některých leukemií. Svůj program screeningu přírodních látek spus til v roce 1956 i NCI. Cytostatika se hledala všude, od rostlin po mořské živočichy. V roce 1964 byla zjiš těna protinádorová účinnost u taxanů a v roce 1966 u kamptotecinů. K uvedení těchto látek do praxe došlo ale až po dalších desetiletích. Bylo nutné nej dříve překonat technické problémy. Syntetizovat paklitaxel nebylo možné a vykácet všechny tisy, ze kterých by mohl být izolován, také ne. Teprve prů myslové pěstování různých druhů tisu produkujících vhodné výchozí látky pro konečnou syntézu umož nilo širší testování této slibné látky a na konci 80. let byl paklitaxel uveden do klinické praxe u karcinomu vaječníku. Okruh indikací se mezitím rozšířil i na další solidní nádory. Kamptotecin představoval obdobný problém. Nemožnost syntézy a nutnost počkat na vznik nezbytných plantáží poskytly dostatek času

na vyřešení dalšího problému – samotný kampto tecin se v klinických studiích nejevil tak účinný, jak naznačovala preklinika, navíc byl značně nefroto xický. Jeho derivát irinotekan byl dostatečně účinný i méně toxický, v USA bylo jeho užívání schváleno v roce 1996. Americká mandragora, Podophyllum peltatum, se tradičně používala v indiánské medicíně proti růz ným neduhům, včetně lokálního působení proti bradavicím. Z obsahové látky, podofylotoxinu, jsou odvozeny etoposid a teniposid [9]. Etoposid byl syn tetizován v roce 1966, ale až v roce 1983 obdržel roz hodnutí o registraci. Tvoří základ léčby testikulárních karcinomů a karcinomů plic.

Platinová cytostatika Jejich účinek byl objeven úplně náhodně. Rosenberg sice pracoval pro NCI, ale zabýval se vlivem elek trického pole na růst bakterií. Ty se mu v roce 1965 z neznámého důvodu v některých elektrických po lích přestaly dělit. Po několika měsících hledání pří činy jej trochu zklamalo, že příčinou není elektrické pole, ale látky uvolňující se elektrolýzou z platinové elektrody. Platinové sloučeniny byly podrobeny na štěstí dalšímu zkoumání a do klinické praxe se v roce 1978 dostala cisplatina, molekula známá už od roku 1845. Původní indikace u testikulárního karcinomu se rychle rozšířila na většinu solidních nádorů. Její nefrotoxicita vedla k hledání dalších derivátů. Na Mi chiganské univerzitě syntetizovaná karboplatina pře šla do klinického vývoje v ICR v Británii a do použití se dostala v roce 1989. Karboplatina částečně nahra dila cisplatinu u řady diagnóz. Na Nagojské univer zitě v Japonsku byla v roce 1976 syntetizována oxali platina (uvedení na trh 1996). Oxaliplatina je jednou z možností standardní léčby kolorektálního karci nomu. Použití všech platinových derivátů limituje je jich toxicita. Navzdory řadě kandidátů a rozsáhlým hodnocením neskončily zatím další pokusy uvést do praxe nové platinové nebo jiné anorganické kom plexy úspěchem.

Antibiotika Italská společnost Farmitalia se v 50. letech zamě řila na hledání nových antibiotik. U jednoho z nich, daunorubicinu, byla zjištěna protinádorová aktivita, která byla v 60. letech potvrzena klinickými studiemi

ZÁVĚREM

a látka se dostala do praxe. Už v roce 1967 bylo zjiš těno, že látka je kardiotoxická [8]. Farmitalia zane dlouho uvedla do praxe i jeho derivát doxorubicin a její nástupce Pharmacia po roce 1980 přišla s epi rubicinem, izomerem doxorubicinu s o něco nižší kardiotoxicitou. Antracykliny tvoří základ léčby kar cinomu prsu, ale používají se i u leukemií, sarkomů a některých dalších nádorů. Výzkum antibiotik mezitím rozšířil řady cytostatik o množství látek, které se používají napříč diagnó zami. Antibiotika mají značně různorodou strukturu, najdeme mezi nimi oligopeptidy i jednodušší látky. Zatím posledními příspěvky z této oblasti jsou léky, které řadíme mezi nové – everolimus a temsirolimus. Svým mechanizmem účinku se řadí mezi proteinki názové inhibitory.

První kombinace cytostatik V roce 1965 přišli Holland, Freireich a Frei s teorií, že chemoterapie u rakoviny by měla obdobně jako chemoterapie tuberkulózy využívat kombinace léčiv s různým mechanizmem účinku. Už bylo známo, že rakovinové buňky mohou díky mutacím získat odol nost vůči konkrétním látkám, a tomu by právě kom binace mohla zabránit. Prvním kombinovaným režimem se stal POMP – metotrexát, vinkristin, merka ptopurin a prednison, který pomohl dosáhnout dlou hodobou remisi u dětí s ALL. Mezitím za oceánem DeVita a Canellos z NCI zkou šeli obdobný přístup u lymfomů. V roce 1963 uvedli do praxe režim MOPP – mustin, vinkristin, prokar bazin a prednison. Tato kombinace dokázala vy léčit pacienty s Hodgkinským i non-hodgkinským lymfomem. V současnosti kombinované režimy, u některých protokolů obsahující i 5–6 účinných látek, výrazně převažují nad monoterapií.

Cílená terapie V 80. letech se zdálo, že kombinovaná chemote rapie umožní vyléčit jakoukoliv onkologickou dia gnózu, je třeba jen najít ten správný režim, správné dávky a správnou délku cyklů. Ukázalo se však, že jde o slepou uličku nebo spíš celé bludiště slepých uliček. Pokrok mezitím pokračoval nezadržitelně kupředu na jiné frontě – ve výzkumu buněčných a genetic kých mechanizmů stojících za zhoubným bujením.

ytostatika byla dosud vyvíjena jako antimetabolity C nebo byl jejich cytostatický účinek zjištěn náhodou a mechanizmus účinku se zjišťoval dodatečně nebo zůstal nejasným. Ale co působit výlučně na nádoro vou buňku? Molekulárněgenetický přístup k buněčné biolo gii odkryl a odkrývá řadu signálních drah, které regu lují buněčné pochody včetně proliferace. Zjistilo se, že u rakovinných buněk tyto pochody probíhají od lišně, často na základě prokázaných mutací. Gene tická porucha, která způsobuje chronickou myeloidní leukemii, byla známa už nějakou dobu a vědělo se, že vede k syntéze abnormálního proteinu, BCR-ABL ki názy, která buňkám signalizuje, že mají proliferovat. Imatinib tuto kinázu inhibuje a byl syntetizován to muto enzymu přímo na míru [17,18]. Jak se objevují nové signální dráhy, přibývají i jejich inhibitory. Je ale také jasné, že signální dráhy jsou natolik komplexní a komplikované, že inhibice v jednom nebo několika bodech nemusí ještě znamenat zastavení přenosu signálu. Monoklonální protilátky bylo možné vytvořit prak ticky proti jakémukoliv antigenu a využívaly se v kli nické praxi a pokusech už nějakou dobu. Používaly se nejprve protilátky myší, které se u člověka neu drží dlouho v cirkulaci a samy se chovají jako cizí an tigeny a vedou k alergickým reakcím. Teprve huma nizace těchto protilátek, tj. jejich maximální přiblížení se k lidskému modelu, umožnila vznik nových účin ných a bezpečných léčiv. Od 90. let se rozšířilo jejich užití v onkologii a stále zde přibývají noví adepti kli nického výzkumu.

Co bylo, bylo? Celkový vliv chemoterapie na dobu přežití se těžce odhaduje. Zlepšené screeningové metody, pre vence, identifikace rizikových faktorů, to všechno výrazně ovlivňuje statistiky incidence i mortality. Onkologické diagnózy dál zůstávají hlavní příči nou morbidity a mortality. Stará konvenční cytosta tika našla svůj strop – nedokážou vyléčit většinu ná dorů, pokud jsou přítomny metastázy. Přesto jejich význam neklesá. I když nevyléčí, zastaví nebo zpo malí průběh onemocnění. Jsou nezbytnou součástí protokolů a bok po boku s cílenou léčbou pomáhají bojovat proti jednomu z největších nepřátel naší civilizace.

99

100

ZÁVĚREM

Literatura 1. Li JJ (ed.). Laughing Gas, Viagra, and Lipitor: The Human Stories behind the Drugs We Use. New York: Oxford University Press 2006. 2. Goodman LS, Wintrobe MM, Dameshek W et al. Nitrogen mustard the rapy. Use of methyl-bis(beta-chloroethyl)amine hydrochloride and tris (beta-chloroethyl)amine hydrochloride for Hodgkin‘s disease, lympho sarcoma, leukemia and certain allied and miscellaneous disorders. JAMA 1984; 251(17): 2255–2261. 3. Wright JC, Prigot A, Wright B et al. An evaluation of folic acid antago nists in adults with neoplastic diseases. A study of 93 patients with incu rable neoplasms. J Natl Med Assoc 1951; 43(4): 211–240. 4. Hertz R, Li MC, Spencer DB. Effect of methotrexate upon choriocarci noma. Proc Soc Exp Biol Med 1956; 93(2): 361–366. 5. Wright JC, Gumport SL, Golomb FM. Remissions produced with the use of methotrexate in patients with mycosis fungoides. Cancer Chemo ther Rep 1960; 9: 11–20. 6. Wright JC, Lyons MM, Walker DG et al. Observations on the use of can cer chemotherapeutic agents in patients with mycosis fungoides. Can cer 1964; 17: 1045–1062. 7. Abeloff. Clinical Oncology. 3rd ed. Churchill Livingston 2004: 408–413. 8. Tan C, Tasaka H, Yu KP et al. Daunomycin, an antitumor antibiotic, in the treatment of neoplastic disease. Clinical evaluation with special refe rence to childhood leukemia. Cancer 1967; 20(3): 333–353. 9. Kuhn M, Von Wartburg A. Podophyllum-Lignane: Struktur und Ab solutkonfiguration von Podorhizol-β-D-glucosid ( = Lignan F). 19. Mitt. über mitosehemmende Naturstoffe [1]. Helvetica Chimica Acta 1967; 50(6): 1546–1565. 10. Papac RJ. Origins of cancer therapy. Yale J Biol Med 2001; 74(6): 391–398.

11. Gilman A. The initial clinical trial of nitrogen mustard. Am J Surg 1963; 105: 574–578. 12. Gilman A, Philips FS. The Biological Actions and Therapeutic Applica tions of the B-Chloroethyl Amines and Sulfides. Science 1946; 103(2675): 409–415. 13. Farber S, Diamond LK. Temporary remissions in acute leukemia in chi ldren produced by folic acid antagonist, 4-aminopteroyl-glutamic acid. N Engl J Med 1948; 238(23): 787–793. 14. Bonadonna G, Brusamolino E, Valagussa P et al. Combination che motherapy as an adjuvant treatment in operable breast cancer. N Engl J Med 1976; 294(8): 405–410. 15. Li MC, Hertz R, Bergenstal DM. Therapy of choriocarcinoma and rela ted trophoblastic tumors with folic acid and purine antagonists. N Engl J Med 1958; 259(2): 66–74. 16. Jaffe N, Link MP, Cohen D et al. High-dose methotrexate in osteoge nic sarcoma. Natl Cancer Inst Monogr 1981; (56): 201–206. 17. Corbin AS, Buchdunger E, Pascal F et al. Analysis of the structural basis of specificity of inhibition of the Abl kinase by STI571. J Biol Chem 2002; 277(35): 32214–32219. 18. O‘Brien SG, Guilhot F, Larson RA et al. Imatinib compared with inter feron and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chro nic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003; 348(11): 994–1004.

Mgr. Roman Goněc Úsek přípravy cytostatik, Úsek klinických studií, Ústavní lékárna Masarykův onkologický ústav, Brno

TIRÁŽ

NOVÉ LÉKY V ONKOLOGICKÉ PRAXI 2013/2014 Editoři: MUDr. Marek Svoboda, Ph.D. PharmDr. Šárka Kozáková, MBA prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc. Recenzenti: MUDr. Marek Svoboda, Ph.D. Mgr. Roman Goněc Vydavatel: Ambit Media, a. s. Klicperova 604/8, 150 05 Praha 5 www.ambitmedia.cz Odpovědná redaktorka: Mgr. Simona Nováková Grafická úprava: Miroslav Chudík Tisk: DEKAMERON CZ s. r. o. 1. vydání, Praha 2013 ISBN 978-80-905474-2-1 © Ambit Media a. s.

2014. MUDr. Marek Svoboda, Ph.D. PharmDr. Šárka Kozáková, MBA prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc

Recommend Documents