2010 (50) 0 ISSN

2010

Revmatologie Referátový výběr 2010 SVAZEK 50 ČÍSLO 3

Revmatologie 3/2010 (50)

NÁRODNÍ LÉKAŘSKÁ KNIHOVNA ISSN 1214-5076

0

Referátový výběr z revmatologie 2010 SVAZEK 50 ČÍSLO 3 ISSN 1214-5076 Registrační číslo MK ČR E1420 Odborný redaktor:

Prof. MUDr. Robert Bardfeld, CSc.

Do čísla 3/2010 (50) přispěli Medicinae universae doctores: Bardfeld Čermák


1

Obsah Seznam excerpovaných časopisů .........................................................................................................3 A. Klinika ...............................................................................................................................................4 1. Artropatie (zánětlivé, degenerativní, infekční aj.) .............................................................. 4 2. Systémová onemocnění pojiva (SLE, DM, PM, SCL, PAN, vaskulitidy) ............................... 8 3. Dorzopatie (AS, spondylopatie, spondartritida, spondylóza aj.) ...................................... 11 6. Jiná onemocnění svalů, kostí, pojiva (metabol., endokrin., nádory, neurovask., mimokloubní revmatismus) ........................................................................................................................ 13 B. Etiopatogeneze ..............................................................................................................................18 C. Diagnostika a dif. diagnostika ........................................................................................................19 D. Laboratorní vyšetření .....................................................................................................................21 1. Imunologie a imunogenetika ............................................................................................ 21 6. Rtg a jiné zobrazovací metody .......................................................................................... 23 E. Experimentální studie.....................................................................................................................27 F. Terapie ............................................................................................................................................28 1. Analgetika, nesteroidní antirevmatika, koxiby ................................................................. 28 2. Léky modifikující chorobu (DMARDs) ............................................................................... 29 10. Jiná léčba (biologická terapie aj.) ................................................................................... 30


2

Seznam excerpovaných časopisů Annals of the Rheumatic Diseases

- Ann.Rheum.Dis.

Rheumatology

- Rheumatology


3

A. Klinika 1. Artropatie (zánětlivé, degenerativní, infekční aj.) JONSSON, H., HELGADOTTIR, G.P., ASPELUND, T. a ost.: Osteoartritida ruky má u starších žen spojitost s aterosklerózou karotid a koronárních arterií: reykjavická studie AGES. /Hand osteoarthritis in older women is associated with carotid and coronary atherosclerosis: the AGES Reykjavik study./ Ann.Rheum.Dis., 68, 2009, č. 11, s. 1696-1700. Osteoartritida (OA) je nejčastějším onemocněním ze skupiny muskuloskeletálních chorob a zejména u starších jedinců je závažnou příčinou jejich morbidity a invalidity. Její etiologie dosud není plně objasněna. Postihuje všechny části kloubu – chrupavku, subchondrální kostní tkáň, synovii, kloubní pouzdro i vazy. Řada studií prokázala spojitost mezi postižením cévního systému a vznikem a progresí osteoartritidy a byla vyslovena domněnka, že v jejich patogenezi existují některé společné faktory. Někteří autoři popisují patologické změny tepen i žil v subchondrální zóně, které přispívají k rozvoji OA, Ghosh a Cheras popsali u OA přítomné poruchy hemokoagulace a fibrinolýzy, další autoři předpokládají vliv snížené elasticity arterií. Provedená studie ověřovala, zda může ateroskleróza přispívat ke vzniku a progresi OA: přítomnost a závažnost osteoartritidy ruky (hand osteoarthritis – HOA) byla u starších jedinců srovnávána s projevy aterosklerotických cévních změn. Do studie bylo zařazeno 3 078 žen a 2 264 mužů s průměrným věkem 76 let, kteří byli účastníky multidisciplinární populační studie o stárnutí (studie AGES; uskutečněná byla v Reykjaviku se souborem 5 764 seniorů ve věku 66-96 let). Tito jedinci se podrobili rozsáhlému vyšetření zaměřenému na známky HOA a aterosklerózy. Rozsah aterosklerotických cévních změn byl určen ultrazvukovým vyšetřením šíře intimy a médie obou art. carotis communis a rozsahu sklerotických plátů v oblasti bifurkace art. carotis com. a art. carotis inter. a computerovou tomografií hrudníku, která prokázala ev. přítomnost vápenatých depozit v koronárních arteriích, vzestupné a sestupné aortě a oblouku aorty. Pacienti byli také cíleně dotázáni na prodělané cerebrovaskulární a kardiální příhody (infarkt myokardu, perkutánní koronární intervenci a implantaci bypassu v oblasti koronárních arterií). Rozsah osteoartritických změn na rukou byl hodnocen pomocí vysoce kvalitních fotografických snímků rukou – metodika odečítání těchto snímků byla vypracována prvními dvěma jmenovanými autory tohoto sdělení. Výsledky: Prevalence i závažnost HOA byla vyšší u žen než u mužů, závažnost HOA u obou pohlaví rostla s přibývajícím věkem. Pouze u žen byla zjištěna signifikantní pozitivní spojitost mezi přítomností a závažností HOA a rozsahem cévních změn – sklerotických plátů v karotidách a kalcifikací v koronárních arteriích. Výskyt prodělaných kardiálních příhod se u jedinců s HOA a bez ní výrazněji nelišil: kardiovaskulární příhodu udávalo 7,4 % žen s HOA a 8,8 % bez ní, 24, 7 % mužů s HOA a 26,9 % bez ní. Revmatologie 3/2010 (50)

4

Závěr: U starších žen byla prokázána lineární spojitost mezi závažností HOA a aterosklerózou. Bardfeld SOKKA, J., KAUTIAINEN, H., PINCUS, T. a ost.: Rozdíly v aktivitě onemocnění revmatoidní artritidou podle hrubého domácího produktu ve 25 zemích v databázi QUEST-RA. (Disparities in rheumatoid arthritis disease activity according to gross domestic product in 25 countries in the QUEST-RA database./ Ann.Rheum.Dis., 68, 2009, č. 11, s. 1666-1672. Databáze QUEST-RA (Quantitative Standard Monitoring of Patients with Rheumatoid Arthritis) byla založena v roce 2005, měla umožnit kvantitativní hodnocení běžné revmatologické péče shromážděním dat o pacientech, postupně přicházejících do ordinací revmatologů. Do dubna 2008 bylo do tohoto programu zařazeno 6 004 pacientů z 25 států (z toho 18 evropských). Je známou skutečností, že u řady onemocnění existuje zřetelná souvislost mezi chorobou a socioekonomickými poměry. Provedené šetření bylo zaměřeno na spojitost mezi klinickým stavem pacientů s revmatoidní artritidou (RA) a úrovní hrubého domácího produktu (HDP) země, v níž tito nemocní žijí. Podle výše HDP byly zúčastněné státy rozděleny do dvou skupin: 1.

Země s HDP vyšším než 24 000 USD na 1 obyvatele (Irsko, Dánsko, USA, Švédsko, Holandsko, Finsko, Velká Británie, Kanada, Spojené arabské emiráty, Francie, Německo, Itálie, Španělsko a Řecko).

2.

2. Země s HDP nižším než 11 000 USD na 1 obyvatele (Maďarsko, Estonsko, Polsko, Litva, Lotyšsko, Rusko, Turecko, Brazílie, Argentina, Srbsko a Kosovo).

Výsledky Šetřený soubor tvořilo 6 004 pacientů (79 % žen, 21 % mužů) s průměrným věkem 56 let. Mezi nemocnými ze zemí s nižším HDP byl vyšší podíl žen (86 % oproti 75 %) a nižší průměrný věk nemocných (54 proti 58 letům). Mezi oběma skupinami nebyly rozdíly v délce trvání choroby (prům. 9 let), indexu tělesné hmotnosti ani délce formálního vzdělání. Pacienti ze zemí s nižším HDP měli oproti nemocným ze států s vyšším HDP statisticky významně vyšší stupeň aktivity choroby: DAS28 (skóre aktivity choroby ve 28 kloubech) u nich dosáhl 5,1 (oproti 3,7), prům. rychlost sedimentace erytrocytů 30 mm/hod. (oproti 18 mm/hod.), erozivní změny byly prokázány u 72 % nemocných (oproti 58 %), pozitivní revmatoidní faktor byl u 76 % pacientů (oproti 72 %). Mezi oběma skupinami nemocných nebyly rozdíly ve frekvenci léčby chorobu modifikujícími antirevmatiky (97 %) ani v době mezi prvními příznaky RA a nasazením těchto preparátů (prům. 9 měsíců). Frekvence léčby metotrexátem byla v obou skupinách obdobná. Méně pacientů ze zemí s nižším HDP bylo léčeno biologickými preparáty – 9,4 % (oproti 31 %), více naopak prednisolonem – 80 % (oproti 66 %). Revmatologie 3/2010 (50)

5

Závěr: Klinický stav pacientů s RA je prokazatelně spjat s výší HDP země, v níž tito nemocní žijí – závažnost RA je podstatně vyšší v zemích s nižším HDP. Bardfeld HELLIO Le GRAVERAND, M.P., BRANDT, K., MAZZUCA, S.A. a ost.: Progresivní vzestup indexu tělesné hmotnosti není u obézních žen s osteoartritidou kolene spojen s progredujícím zužováním kloubní štěrbiny. (Progressive increase in body mass index is not associated with a progessive increase in joint space narrowing in obese women with osteoarthritis of the knee./ Ann.Rheum.Dis., 68, 2009, č. 11, s. 1734-1738. Spojitost mezi obezitou a osteoartritidou (OA) kolen je známým faktem. Reijman a spolupracovníci již dříve zjistili, že pravděpodobnost progrese rentgenem ověřené OA kolene je během 6,6letého sledování o 3,2 % vyšší u osob s indexem tělesné hmotnosti (body mass index – BMI) nad 27,5 kg/m2 oproti nemocným s nižším BMI. Obdobný závěr publikovali také Dennison a Cooper. Existují ale také studie s opačným závěrem; navíc byla v minulosti šíře kloubní štěrbiny často hodnocena podle předozadních rentgenových snímků extendovaného kolene – tato projekce byla nahrazena vhodnější projekcí Lyon Schuss (LS). Této zobrazovací metody využili autoři studie, při níž zjišťovali změny šíře kloubní štěrbiny kolenního kloubu během 12 měsíců u souboru 60 obézních pacientek (BMI 30-50,5 kg/m2) se subjektivními příznaky a rentgenovými projevy osteoartritidy kolene. Získané hodnoty pak porovnávali s nálezy 81 neobézních žen (BMI pod 28 kg/m2), které neměly subjektivní příznaky ani rentgenové změny svědčící pro OA kolenního kloubu. Všechny posuzované pacientky byly účastnicemi rozsáhlé multicentrické observační 24měsíční studie zaměřené na progresi OA u žen ve věku 40 let a vyšším, které nepociťovaly výraznější zdravotní potíže. Vybrané pacientky se podrobily běžnému rtg vyšetření obou kolenních kloubů – u žen z kontrolní skupiny byl nález oboustranně negativní, u zařazených obézních žen muselo dosáhnout postižení alespoň jednoho kolenního kloubu 2.-3. stupně podle Kellgrena a Lawrence (KL). Dalšímu sledování byl u obézních žen podroben kloub s výraznějším postižením (při rovnosti skóre bolesti byl zvolen kloub s vyšším KL skóre, pokud i zde byl nález rovnocenný, soustředili se autoři na koleno dominantní končetiny) – ten byl vyšetřen ještě v projekci LS. Do studie pak byly zařazeny pouze pacientky, u nichž šíře kloubní štěrbiny v mediálním tibiofemorálním oddíle přesáhla 2 mm. Výsledky BMI pacientek s OA a pacientek z kontrolního souboru Obézní pacientky s OA měly BMI v rozmezí 30-50,5 kg/m2 s prům. hodnotou 37,2 kg/m2. Neobézní pacientky z kontrolní skupiny měly BMI v rozmezí 17,8-27,9 kg/m2 s průměrnou hodnotou 23,5 kg/m2. U obézních pacientek měl vyšší BMI spojitost s výraznějšími rtg změnami vyjádřenými vyšším hodnocením podle KL: u pacientek s rtg změnami 2. stupně podle KL dosáhl průměrný BMI Revmatologie 3/2010 (50)

6

hodnoty 36 kg/m2, u pacientek se změnami 3. stupně podle KL byl průměrný BMI 38,4 kg/m 2. Rozdíl 2,4 kg/m2 se blíží signifikantní hodnotě. Zúžení kloubní štěrbiny ve vztahu ke KL hodnocení V kontrolním souboru byla průměrná 12měsíční změna šíře kloubní štěrbiny jen nepatrná (0,02 mm). U obézních žen se změnami 2. stupně podle KL se kloubní štěrbina zúžila průměrně o 0,12 mm, u obézních žen se změnami 3. stupně podle KL o 0,32 mm – rozdíl 0,2 mm se blíží signifikantní hodnotě. Průměrný věk obézních žen se změnami 2. stupně podle KL a obézních žen se změnami 3. stupně podle KL se lišil o 2,6 roku (nesignifikantní rozdíl), stupeň zúžení kloubních štěrbin nesouvisel u pacientek s OA s jejich věkem. Nedostatečná spojitost mezi BMI a zúžením kloubní štěrbiny Regresní diagram potvrdil u obézních pacientek s OA kolene nedostatečnou spojitost mezi BMI a zúžením kloubní štěrbiny. Závěr: U obézních pacientek s OA nebyl vzestup BMI provázen progredujícím zužováním kloubní štěrbiny. V této studii nebyla hodnocena zátěž kloubu – je možné, že výrazná obezita mohla omezením funkční zdatnosti pacientky do určité míry „chránit“ její kolenní klouby před přetěžováním. Bardfeld SCHMULDERS, E., SCHREVEN, C., WEERDESTEYN, V. a ost.: Incidence a rizikové faktory pádů u lidí s revmatoidní artritidou. /Fall incidence and fall risk factors in people with rheumatoid arthritis./ Ann.Rheum.Dis., 68, 2009, č. 11, s. 1795-1796. Pády nemocných s revmatoidní artritidou (RA) jsou stále podceňovaným problémem. Téměř u všech pacientů s RA dochází ke snížení pohyblivosti, posturální stability, svalové síly i propriocepce – důsledkem těchto nepříznivých změn jsou potíže s dolními končetinami a zvýšené riziko pádů. Dosud byly zveřejněny výsledky 3 studií, které se zabývaly frekvencí pádů u pacientů s RA – na jednoho nemocného podle nich připadá ročně 0,62 pádů (u zdravých starších jedinců 0,45 pádů), alespoň jeden pád zaznamená v průběhu jednoho roku 33-35 % pacientů s RA. Všechny tyto studie byly koncipovány jako retrospektivní a u těch bývá tendence k podceňování nálezů. Autoři sdělení provedli prospektivní šetření v souboru 84 pacientů s RA (59 žen, 25 mužů, průměrný věk 59,3 roku, průměrné trvání choroby 13 let), kteří udávali potíže s dolními končetinami. Nejprve byly u těchto nemocných podrobně zjišťovány rizikové faktory pádů: demografické údaje, medikamentózní léčba, přidružené choroby, poruchy zraku, obavy z pádů, počet pádů během předchozího roku, celkový zdravotní stav, funkční zdatnost, jistota při Revmatologie 3/2010 (50)

7

udržování rovnováhy, výskyt bolestí. Pak tito nemocní průběžně zaznamenávali své pády po dobu jednoho roku. Pád postihl během trvání studie 35 (42 %) pacientů – počet pádů se u nich pohyboval mezi 1 a 9, na 1 nemocného a 1 rok připadalo 0,82 pádu. Mezi skupinami pacientů postižených a nepostižených pádem nebyly rozdíly ve věku, zastoupení obou pohlaví, trvání choroby, medikamentózní léčbě, stavu zraku, jistotě při udržování rovnováhy ani kvalitě života. Signifikantními prediktory pádů byla bolest a pády proběhlé v minulosti – pacient, který v předešlém roce upadl, měl desetinásobně vyšší riziko pádu v roce probíhajícím. Incidence pádů zjištěná provedenou studií je vysoká – tento nález zdůrazňuje nutnost vyvinout pro pacienty s RA, zejména pokud již někdy byli postiženi pádem, preventivní programy ke snížení rizika pádu. Zlepší to pohyblivost i nezávislost nemocných a sníží náklady na jejich léčbu. Bardfeld

2. Systémová onemocnění pojiva (SLE, DM, PM, SCL, PAN, vaskulitidy) HARBOE, E., TJENSVOLL, A.B., MARONI, S. a ost.: Neuropsychiatrické syndromy u pacientů se systémovým lupus erythematodes a primárním Sjögrenovým syndromem: srovnávací populační studie. /Neuropsychiatric syndromes in patients with systemic lupus erythematosus and primary Sjögren syndrome: a comparative population – based study./ Ann.Rheum.Dis., 68, 2009, č. 10, s. 1541-1546. Americká revmatologická společnost (American College of Rheumatology – ACR) navrhla kritéria a definice 19 neuropsychiatrických syndromů popisovaných u pacientů se systémovým lupus erythematodes (systemic lupus erythematosus – SLE). Patří mezi ně akutní stavy zmatenosti, syndrom Guillain-Barré, úzkostné stavy, aseptická meningitida, neurovegetativní poruchy, cerebrovaskulární choroba, poruchy poznávacích funkcí, demyelinizační syndromy, bolesti hlavy, mono- a polyneuropatie, poruchy nálady, myasthenia gravis, pohybové poruchy, myelopatie, plexopatie, kraniální neuropatie, psychózy a záchvatovitá onemocnění. SLE a primární Sjögrenův syndrom (primary Sjögren syndrome – PSS) mají řadu společných imunologických a klinických rysů včetně postižení nervového systému. Donedávna chyběla u nemocných PSS přesná a široce akceptovaná kritéria pro diagnostiku PSS i posouzení neurologických a psychiatrických změn – situace se výrazně zlepšila po dosažení konsenzuálního přístupu příslušných evropských a amerických institucí. Cílem provedené studie bylo zhodnotit zastoupení a prevalenci jednotlivých neuropsychiatrických syndromů u pacientů se SLE a PSS za použití v úvodu zmíněných diagnostických kritérií ACR. Do studie bylo zařazeno 68 pacientů se SLE a 72 pacientů s PSS, kteří byli sledováni v Univerzitní nemocnici v norském Stavangeru. Všichni nemocní byli vyšetřeni internistou, neurologem a psychologem, podrobili se vyšetření mozku nukleární magnetickou rezonancí, neurofyziologickému, hematologickému, biochemickému a imunologickému vyšetření. Revmatologie 3/2010 (50)

8

Výsledky: minimálně jeden neuropsychiatrický příznak byl prokázán téměř u všech pacientů (u 97 % ve skupině se SLE, u 96 % ve skupině s PSS). U nemocných SLE byla nejčastěji zjištěným syndromem bolest hlavy (u 87 % pacientů), porucha poznávacích funkcí (46 %), změny nálady (26 %), polyneuropatie (18 %), úzkostné stavy a cerebrovaskulární choroba (obojí u 12 % nemocných). U nemocných PSS byla nejčastěji zjišťovaným syndromem bolest hlavy (78 % pacientů), polyneuropatie (56 %), poruchy poznávacích funkcí (50 %), změny nálady (33 %), mononeuropatie (8 %). S obdobnou prevalencí se v obou skupinách nemocných vyskytovaly bolesti hlavy (87 % u SLE, 78 % u PSS), poruchy poznávacích funkcí (46 % u SLE, 50 % u PSS), změny nálady (26 % u SLE, 33 % u PSS), stavy úzkosti (12 % u SLE, 4 % u PSS), kraniální neuropatie (1 % u SLE, 4 % u PSS) a záchvatovitá onemocnění (7 % u SLE, 3 % u PSS). Cerebrovaskulární choroba byla častějším nálezem u nemocných SLE (12 % oproti 3 % u PSS); u pacientů s PSS byla častějším nálezem mononeuropatie (8 % oproti 0 % u SLE) a polyneuropatie (56 % oproti 18 % u SLE). Závěr: Bolesti hlavy, poruchy poznávacích funkcí a změny nálady jsou častým nálezem u obou chorob, existuje ale i řada rozdílů – např. vysoká prevalence cerebrovaskulární choroby u pacientů se SLE nebo častý výskyt neuropatií u nemocných PSS. Svědčí to o zčásti shodných, zčásti rozdílných mechanismech postižení nervové tkáně u SLE a PSS. Bardfeld OGAWA, T., OGURA, T., OGAWA, K. a ost.: Paraspinální a intraspinální kalcinóza: časté komplikace u pacientů se systémovou sklerózou. /Paraspinal and intraspinal calcinosis: frequent complications in patients with systemic sclerosis./ Ann.Rheum.Dis., 68, 2009, č. 10, s. 1655-1656. Kalcinóza měkkých tkání, zejména kůže končetin, je u pacientů se systémovou sklerózou (systemic sclerosis SSc) častým nálezem. Naproti tomu spinální kalcinóza dosud nebyla předmětem většího zájmu. K objasnění výskytu tohoto nálezu shromáždili autoři sdělení soubor 41 pacientů se SSc, kteří splňovali kritéria Americké revmatologické společnosti a nikdy neprodělali úraz, který by mohl vést k rozvoji spinální kalcinózy. Tito nemocní (36 žen a 5 mužů, průměrný věk 60,3 roku) se podrobili computerové tomografii hrudníku. Paraspinální kalcinóza (PSC) v oblasti hrudní páteře byla prokázána u 24 (58,5 %) pacientů, z nich pak 12 (29,3 %) mělo současně také intraspinální kalcinózu (ISC). Dva pacienti s ISC a dva pacienti s PSC měli v anamnéze neurologické poruchy v důsledku komprese míchy (spastickou paraplegii a senzorické poruchy). PSC a ISC byly často sdruženy s výskytem Raynaudova fenoménu, digitálních ulcerací a kalcinózy kůže. Raynaudův fenomén se vyskytoval u všech pacientů s PSC a ISC, ale jen u 52,9 % 9 Revmatologie 3/2010 (50)

pacientů bez spinální kalcinózy. Digitální ulcerace byly prokázány u 8 (33,3 %) pacientů s PSC a 5 (41,7 %) pacientů s ISC, ale nebyly nalezeny u žádného pacienta, který neměl spinální kalcinózu. Zpráv o ISC u pacientů se systémovou sklerózou zatím není mnoho a většina z nich popisuje kalcifikace v oblasti krční a bederní páteře. Toto sdělení zdůrazňuje překvapivě vysokou prevalenci PSC a ISC u pacientů se SSc na základě provedené computerové tomografie hrudníku. Většina pacientů s ISC byla bez neurologické symptomatologie – vápenatá ložiska nebyla natolik objemná, aby způsobila kompresi míchy, navíc vykazovala spíše stabilitu nebo regresi, jen zřídka progredovala. Autoři sdělení považují intraspinální kalcinózu, jejíž patogeneze nebyla dosud plně objasněna, za důležitý projev onemocnění systémovou sklerózou. Bardfeld SOUNDQUIST, K., MARTINEUS, J.C., LI, X. a ost.: Shodné a rozporné vztahy mezi revmatoidní artritidou, systémovým lupus erythematosus a ankylozující spondylitidou na základě všech hospitalizací ve Švédsku v době od r. 1973 do 2004. /Concordant and discordant associations between rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus and ankylosing spondylitis based on all hospitalizations in Sweden between 1973 and 2004./ Rheumatology, 47, 2008, č. 8, s. 11991202. Problematika práce: Revmatoidní artritida (RA), systémový lupus erythematosus (SLE) a ankylozující spondylitida (AS – M. Bechtěrev) jsou působeny chybně řízeným zánětem kloubů vnitřních orgánů a/nebo páteře. Výskyt RA a AS je v industrializovaných zemích 1-2 %, resp. 0,5-4 % (Braun, J. a ost., Lancet, 2007, 369, s. 1379-1390). Počty výskytu SLE jsou přibl. 4/100 000 mužů a 45/100 000 žen (Nightingale, A.L. a ost., Pharmacoepiderm Dr S. 2007, 16, s. 144-151 a 1 další citace). Tato zánětlivá onemocnění jsou nevyléčitelná a charakterizuje je chronická bolest, deformity kloubů, neuropsychiatrické poruchy (Kozora, E. a ost., Lupus, 2005, 14, s. 363-372 a dalších 5 citací) a snížená kvalita života. Účelem práce je kvantifikovat riziko příbuzných při RA, SLE a AS. Dále zhodnotit souhlasné a rozporné vztahy mezi RA, SLE a AS. Metodika: Byla provedena studie se sledováním všech jedinců a jejich příbuzných narozených v r. 1932 nebo po něm a hospitalizovaných pro RA, SLE nebo AS v době od r. 1973 do r. 2004 (32 let). Údaje byly získány z obsáhlé databáze MigMed zřízené v Karolinska Institute ve Stockholmu. Databáze byla zřízena pomocí různých národních švédských registrů údajů, včetně celkového registru populace, švédského registru propuštění z nemocnice a multigeneračního registru. K odhadu rizik příbuzných bylo použito poměru standardizovaných výskytů (SIRs – standardized incidence ratios).


10

Výsledky: Pro muže byly celkové významné SIRs pro RA - 4,72, pro SLE - 4,35 a pro AS - 4,14, pokud byl postižen příbuzný jakýmkoli zánětlivým onemocněním. Odpovídající významné SIRs byly pro ženy 4,12, 3,73 a 4,73. Souhlasné významné SIRs u příbuzných byly 5,12, 17,02 a 17,14 pro RA SLE, resp. AS. Existovaly také rozporné vztahy mezi RA a SLE zatímco AS souvisela pouze s AS. Závěry: Tato studie byla schopna kvantifikovat objektivně riziko příbuzných při RA, SLE a AS, což představuje výhodnou znalost pro kliniky a genetiky. Hodnocení shodných a rozporných vztahů může být výhodné a užitečné pro budoucí studie zaměřené na nalezení specifických genů souvisejících s těmito onemocněními. Čermák

3. Dorzopatie (AS, spondylopatie, spondartritida, spondylóza aj.) MATHIEU, S., JOLY, H., BARON, G. a ost.: Trend ke zvětšené tuhosti tepen nebo tloušťce intima– media u pacientů s ankylozující spondylitidou bez klinicky zřetelného kardiovaskulárního onemocnění. /Trend towards increased arterial stiffness or intima-media thickness in ankylosing spondylitis patients without clinically evident cardiovascular disease./ Rheumatology, 47, 2008, č. 8, s. 1203-1207. Problematika práce: Byla pozorována zvýšená kardiovaskulární nemocnost a úmrtnost ve vztahu k různým zánětlivým revmatickým onemocněním včetně revmatoidní artritidy (RA), systémového lupus erythematosus (SLE) a také ankylozující spondylitidy (AS). Příčiny tohoto zvětšeného výskytu kardiovaskulárního onemocnění (CVD) nejsou zcela objasněny. Jednalo se o tradiční koronární rizikové ukazatele, jako je hyperlipidemie, kuřáctví, hypertenze a diabetes; to ale plně nevysvětluje zvýšené riziko CVD u pacientů se SLE a RA. Vliv mohou mít i důsledky léčení NSAIDs nebo biologický zánět. Účelem této studie bylo zjistit tloušťku intima-media (IMT – intima-media thickness) a tuhost tepen (tj. index zvětšení, AIx Augmentation index), markery subklinické aterosklerózy u pacientů s AS a zjistit vlivy inhibitorů TNF-α na tuhost tepen u pacientů s aktivní AS. Metodika: V rámci studie v době od února do října 2006 bylo sledováno 60 pacientů s AS (stáří 40,0 let; 31,0-51,0) a 60 zdravých kontrol (40,5 let; 30,0-50,0). Byly zaznamenávány hodnoty skóre jejich BASDAI (Bath Ankylosin Spondylitis Disease Activity Index) a BASFI (Bath Ankylosin Spondylosis Functional Index), hladiny ESR a CRP. Subklinická ateroskleróza se zjišťovala měřením AIx, hodnocením tepové vlny a IMT echografií karotid. Výsledky: Autoři zjistili zvětšenou IMT ve skupině pacientů s AS ve srovnání se zdravými kontrolami. Po vyrovnání se se zamlžujícími ukazateli existoval stále trend ke zvětšené IMT (P = 0,06). Nezjistil se rozdíl v tuhosti tepen mezi oběma skupinami. Pacienti s AS léčení či neléčení na začátku TNF-α, měli významně zvýšenou IMT a AIx, nebo trend ke zvýšení. IMT korelovala pozitivně s užíváním tabáku, WHR (waist-to-hip ratio) a s krevním tlakem, ale nekorelovala s hladinou CRP. I přes zlepšení markerů aktivity onemocnění nezměnila se tuhost tepen po 14 týdnech léčení antagonisty TNF. Revmatologie 3/2010 (50)

11

Závěr: Tato studie ukazuje trend ke zvětšení subklinické aterosklerózy u pacientů s AS. Nezdá se, že by blokáda TNF-α zlepšovala tuhost tepen u pacientů s AS, ale výsledky autorů nemají statistickou průkaznost. Čermák STONE, M.A., POMEROY, E., KEAT, A. a ost.: Zjišťování vlivu vzplanutí aktivity onemocnění u ankylozující spondylitidy pomocí vysvětlení vzplanutí. /Assessment of the impact of flares in ankylosing spondylitis disease activity using the Flare Illustration./ Rheumatology, 47, 2008, č. 8, s. 1213-1218. Problematika a účel práce: Při dosažení alespoň účinného, ale potenciálně toxického a drahého léčení ankylozující spondylitidy (AS) – (TNF-blokátory) bylo nutno stratifikovat jednotlivé pacienty podle pravděpodobného výsledku tak, aby bylo dosaženo rovnováhy mezi riziky a výhodami biologického léčení. To je obzvláště obtížné, pokud chybějí dobré prognostické markery a existuje variabilita příznaků jak mezi pacienty, tak u nich samých. Jedním z těchto problémů je výskyt epizod relativně závažných příznaků s následnými obdobími relativního klidu; jak potom můžeme být jisti, že klinický stav v době vyšetření pro biologické léčení obráží aktuálně reálnou prognózu? Reálný průběh AS byl u jednotlivých pacientů překvapivě málo studován, jak zjistil NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) v souvislosti se svými úvahami o použití TNFblokátorů u AS (NICE, 2. dokument o posouzení konzultace 9. 9. 2007 http://www.nice.org.uk/guidance/index.jsp?action&0=35642.09.09.2007). Cílem této pilotní studie je dokumentovat znaky aktivity onemocnění uváděné pacienty s AS a zjistit vztahy s charakteristikami zdravotního stavu specifického pro onemocnění. Metodika: Bylo dotázáno 114 po sobě jdoucích pacientů s AS (průměrné stáří 48,7 ± 12,9 let), zda u nich došlo ke vzplanutí a zda zjistili příznaky AS mezi vzplanutími. Byly jim vysvětleny znaky onemocnění během doby a byli požádáni, aby vybrali příklady, které popisovaly nejlépe jejich onemocnění: a) od začátku příznaků a b) v posledním roce. U části souboru (n = 83) byly zjišťovány vztahy mezi uváděnými znaky onemocnění a aktivitou onemocnění (BASDAI – Bath AS Disease Activity Index): funkční zhoršení (BASFI – Bath AS Functional Index): ASQoL (AS Quality of Life); bolest v zádech (noční a celková) a demografické charakteristiky (za statisticky významnou hodnotu se považovalo P ≤ 0,05). Výsledky: Od začátku onemocnění uvedlo vzplanutí 108/113 pacientů (96 %) a 82/99 (83 %) uvedlo příznaky AS mezi vzplanutími. Tato vzplanutí trvala typicky dny nebo týdny. Když byli pacienti požádáni, aby charakterizovali jejich znaky onemocnění pomocí vysvětlení vzplanutí, pak souvisely znaky s trvalou převahou příznaků (> 70 % pacientů) a znaky se stálými příznaky od začátku (ve srovnání s intermitentními příznaky) s horším zdravotním stavem (ASQoL: P = 0,007; BASDAI: P = 0,029; BASFI: P = 0,013, celková bolest v zádech: P = 0,025). Závěr: Téměř všichni pacienti s AS uvádějí vzplanutí během aktivity onemocnění; 70-80 % uvádí konstantní příznaky a jedinými/opakovanými vzplanutími, zatímco 20-30 % uvádí vzplanutí Revmatologie 3/2010 (50)

12

bez intermitentních příznaků. Prvně jmenovaný stav souvisí s významně horším zdravotním stavem. Tyto výsledky budou ověřeny v perspektivní studii. Čermák

6. Jiná onemocnění svalů, kostí, pojiva (metabol., endokrin., nádory, neurovask., mimokloubní revmatismus) ALDENHOVEN, M., SAKKERS, R.J.B., BOELENS, J. a ost.: Svalové a kostní projevy střádavých onemocnění. /Muskuloskeletal manifestation of lysosomal storage disorders./ Ann.Rheum.Dis., 68, 2009, č. 11, s. 1659-1665. Střádavá onemocnění (thesaurismózy, lysosomal storage disorders – LSDs) představují heterogenní skupinu vrozených metabolických poruch, způsobených chyběním lysozomálních enzymů nebo poruchou funkce jiných lysozomálních proteinů. V lysozomech se pak hromadí makromolekuly proteinů, polysacharidů a lipidů, jejichž odbourávání vázne a změny v lysozomech vyvolávají sérii druhotných reakcí, které vedou k dysfunkci buněk, tkání i orgánů; konečným důsledkem je pak progredující postižení řady orgánových systémů. Výskyt těchto onemocnění je mnohem častější, než se donedávna uvádělo – podle posledních údajů připadá 1 případ LSD na 7 100 až 7 700 živě narozených dětí. Je tedy velmi pravděpodobné, že se s nemocným LSD během své profesionální kariéry setká řada lékařů včetně revmatologů. Málokterý však na tuto diagnózu pomyslí – platí to zejména pro lehčí podtypy thesaurismóz, které jsou často nesprávně diagnostikovány i léčeny. Toto pochybení může mít pro nemocné velmi závažné důsledky – onemocnění unikající diagnostice postupně progreduje a pacientovi se nedostává adekvátní léčby, která v posledních letech poskytuje řadu nových účinných možností. Cílem předloženého sdělení je zvýšit informovanost lékařů o znacích a příznacích nejčastějších thesaurismóz (tj. mukopolysacharidóz a sfingolipidóz) a tím i šanci nemocných na včasnou a správnou diagnostiku i terapii těchto chorob. Mukopolysacharidózy Mukopolysacharidózy (MPS) představují asi 35 % všech LSDs; v lysozomech při nich dochází k akumulaci neúplně odbourávaných glykosaminoglykanů (GAG). Je popsáno 7 základních typů a řada podtypů této poruchy s různorodými klinickými projevy, jeden rys mají ale společný: většina postižených jedinců se zpočátku vyvíjí úplně normálně, teprve s rostoucí akumulací patologického metabolitu se objevuje progredující tělesné a/nebo mentální postižení. Kromě MPS II. typu (s recesivní dědičností vázanou na X chromozom) jsou všechny ostatní MPS autosomálně recesivně dědičné. Kostní a svalové projevy MPS -

Ztuhlost kloubů a svalové kontraktury jsou důsledkem ukládání GAG v kloubních pouzdrech, šlachách a vazech. Vzhledem k časté nespecifické a mírné povaze těchto


13

symptomů bývají často přehlédnuty nebo připsány jiné diagnóze s častějším výskytem. Vyskytují se u všech typů MPS kromě IV. a IX. Postižen může být kterýkoliv kloub, nejčastější je postižení kloubů ruky, které vede k její typické drápovité deformaci, a postižení ramenního kloubu. Ztuhlost kloubů a kontraktury při MPS mohou připomínat změny u juvenilní idiopatické artritidy (JIA) a revmatoidní artritidy (RA) – podstatným rozdílem je při MPS absence lokálních zánětlivých změn a přítomnost postižení distálních interfalangeálních kloubů, ztuhlost kloubu není vyvolávána klidem ani uvolňována cvičením, chybí vzestup hladiny nespecifických ukazatelů akutního zánětu i autoimunitních markerů, není také pozitivní odezva na terapii steroidy a antiflogistiky. -

Syndrom karpálního tunelu (carpal tunnel syndrome – CTS) a lupavé prsty jsou způsobeny ukládáním GAG v pojivové tkáni retinaculi flexorum, v kloubních pouzdrech a šlachách flexorů prstů. CTS vykazuje u nemocných MPS určité zvláštnosti: chybějí některé typické příznaky (hypestezie, brnění a noční bolesti), bývá přítomna atrofie svalů thenaru s nedostatečnou opozicí a abdukcí palce – následkem je porucha jemné motoriky. Je velmi důležité, aby na MPS pomysleli při CTS pediatři – 58 % případů CTS v dětském věku je způsobeno MPS.

-

Dysproporční nízký vzrůst je podmíněn poruchou enchondrální osifikace při ukládání GAG v růstové ploténce; výraznější je postižení axiálního skeletu.

-

Dysostosis multiplex je následkem depozit GAG v kloubní chrupavce. Zvýšená apoptóza chondrocytů je spjata s tvorbou abnormální matrix kloubní chrupavky, která je náchylnější k degenerativním změnám. Porucha diferenciace chondrocytů provázená přítomností jejich nezralých forem vede k poruše mineralizace a nedostatečné osifikaci chrupavky. Typické jsou u nemocných MPS rentgenové změny skeletu: ztluštění lebečních kostí, turecké sedlo ve tvaru J, makrocefalie, krátké široké klíční kosti, široká veslovitá žebra, thorakolumbální kyfóza, plochá acetabula, dysplazie hlavice femuru, valgozita v kolenních a kyčelních kloubech.

Další projevy MPS Jsou velmi různorodé, často mírné a opožděné. Patří mezi ně hepatosplenomegalie, zákal rohovky, abnormality srdečních chlopní (zejména mitrální a aortální), spánková apnoe, poruchy sluchu, progredující komprese cervikální míchy, recidivující respirační infekce, mezotitidy a sinusitidy, hlučné dýchání a/nebo umbilikální nebo ingvinální hernie. Sfingolipidózy Sfingolipidózy (SL) představují kolem 20 % všech LSDs, jsou podmíněny akumulací sfingolipidů v lysozomech. Jsou popsány 2 klinické typy – Gaucherova choroba (s autosomálně recesivní dědičností) a Fabryho choroba (s recesivní dědičností vázanou na X-chromozom). Tyto choroby často unikají včasné diagnostice kvůli svým nespecifickým projevům i nedostatečnému Revmatologie 3/2010 (50)

14

povědomí lékařů – např. Fabryho choroba je diagnostikována u mužů průměrně se 14letým a u heterozygotních žen s více než 16letým odstupem od prvních příznaků onemocnění. Kostní a svalové projevy SL Fabryho choroba začíná zpravidla během dospívání nebo v dospělosti záchvaty palčivých bolestí končetin. Tyto tzv. Fabryho krize bývají provokovány stresem, rychlými změnami zevní teploty, horečkou a/nebo fyzickou zátěží. Frekvence a závažnost těchto krizí zpravidla v dospělosti klesá. Vzhledem k tomu, že tyto bolesti bývají nemocnými udávány také v periferních kloubech a mohou být provázeny horečkou, malátností a vzestupem nespecifických zánětlivých markerů, je často u pacientů s Fabryho chorobou chybně stanovena diagnóza JIA, RA nebo revmatická horečka. Kromě bolestivých krizí bývá u pacientů s Fabryho chorobou popisována také osteoporóza a osteopenie. Gaucherova choroba je provázena infiltrací kostní dřeně Gaucherovými buňkami – konečným důsledkem tohoto procesu je komprese a okluze cév a vzestup intraoseálního tlaku; předpokládá se také účast dalších mechanismů včetně uvolňování cytokinů. U pacientů s Gaucherovou chorobou je postižení skeletu časté, kromě generalizované osteopenie jsou popisovány také osteonekrózy, zejména hlavice femuru, bederních obratlů, proximální tibie a humeru. Nemocní trpí chronickými i těžkými akutními bolestmi kostí, patologickými frakturami i zborcením kloubů. Diferenciálně diagnosticky je třeba odlišit kostní krize při Gaucherově chorobě od akutní osteomyelitidy a krizí při srpkovité anemii. Řadou svých projevů připomínají JIA, RA a revmatickou horečku – jsou provázeny horečkou, prosáknutím a vyšší teplotou postižené partie, leukocytózou a zrychlenou sedimentací erytrocytů. Většina pacientů s Gaucherovou chorobou je nižšího vzrůstu, u 46 % nemocných je typický rentgenový nález: na distálním konci femuru a proximálním konci tibie je popisována deformace ve tvaru Erlenmeyerovy baňky. Další projevy SL U Fabryho choroby jsou popisovány charakteristické změny kožní (shluky drobných purpurových papulek na hýždích a horních partiích stehen, v tříslech a kolem pupku) a oční (asymptomatická šedohnědá depozita v rohovce viditelná při vyšetření štěrbinovou lampou), typická je také hypo- až anhidróza. Časté jsou gastrointestinální projevy (bolesti břicha, nauzea, zvracení, průjmy), s postupující chorobou se přidávají také poruchy renální, kardiální a cerebrovaskulární. Pro diagnostiku Fabryho choroby je přínosem pečlivá rodinná anamnéza – 92 % pacientů má příbuzného s touto nemocí. Gaucherova choroba bývá často provázena hepatosplenomegalií, ev. břišními potížemi; vystupňovaná aktivita sleziny může vést k anemii a trombocytopenii, které mohou být provázeny únavou a krvácivými projevy. Diagnostika LSDs Specializovaná pracoviště jsou schopná stanovit diagnózu výše zmíněných thesaurismóz už prenatálně. Vycházejí při tom z vyšetření lysozomální enzymatické aktivity (v leukocytech, Revmatologie 3/2010 (50)

15

fibroblastech, choriových klcích, amniových buňkách), vyšetření ev. mutací DNA, u MPS se stanovuje odpad GAG močí. Terapie LSDs U některých LSDs (MPS I, II, VI, Gaucherovy choroby – typ I a Fabryho choroby) je možné dodávat chybějící lysozomální enzym opakovanými intravenózními infuzemi. Nevýhodou této léčby je neschopnost dodávaného enzymu procházet hematoencefalickou bariérou, nedokáže tedy předcházet a léčit poškození mozku. Transplantace kmenových buněk (stem cell transplantation – SCT) umožňuje doplňovat chybějící enzym v rozsahu celého organismu včetně centrálního nervového systému. Úspěšné je její využití u MPS I, VI a VII. S léčbou MPS II a III a Gaucherovy choroby typu 3 pomocí SCT jsou zatím jen omezené zkušenosti s nejednoznačnými závěry. Lepší výsledky při léčbě SCT u mladších jedinců podtrhují naléhavost včasné diagnostiky střádavých onemocnění. Bardfeld ELLIOT, A.J., CROSS, K.W., FLEMING, D.M.: Sezonnost a trendy v incidenci a prevalenci dny v Anglii a Walesu v letech 1994-2007. /Seasonality and trends in the incidence and prevalence of gout in England and Wales 1994-2007./ Ann.Rheum.Dis., 68, 2009, č. 11, s. 1728-1733. Dna je jedním z nejčastějších revmatických onemocnění diagnostikovaných praktickým lékařem. Prevalence dny je v anglické populaci odhadována na 1,4 % a v letech 1971-1991 vzrostla trojnásobně. V USA je prevalence dny odhadována až na 2 % u žen a 4,6 % u mužů a roční náklady na nově zjištěná onemocnění dnou u mužů dosahují částky přes 27 milionů USD. Cílem provedené retrospektivní studie bylo sledování sezónního výskytu a dlouhodobých trendů v incidenci a prevalenci dny. Podkladem pro toto šetření byly údaje z ordinací praktických lékařů – týkaly se počtu případů nově diagnostikované dny i akutních atak již dříve zjištěného onemocnění, počtu konzultací mezi lékařem a pacientem kvůli potížím souvisejícím s dnou, zpracovány byly také údaje o preskripci allopurinolu a kolchicinu. Nově zjištěné případy dny i akutní ataky dny byly propočítány na 10 000 obyvatel a u obou pohlaví sledovány ve čtyřech věkových kategoriích: 0-44 let, 45-64 let, 65-74 let, 75 a více let. Sezónní výkyvy byly odvozeny z výše uvedených parametrů sledovaných odděleně ve třinácti 4týdenních intervalech. Výsledky Incidence nových případů dny V letech 1994-2007 byla průměrná roční incidence nových případů dny 12,4, příp. na 10 000 obyvatel (31,5 případů na 10 000 obyvatel ve věku od 45 let výše) a nevykazovala vzestupný ani sestupný trend. U mužů byla po celou dobu přibližně 3x vyšší než u žen, tento poměr se však lišil pro jednotlivé věkové kategorie: muži ve věku 45-64 let onemocněli 5x častěji než ženy, 65-74letí muži 3x častěji, 75letí a starší muži 2x častěji než ženy. Incidence onemocnění dnou rostla 16 Revmatologie 3/2010 (50)

s rostoucím věkem – byla extrémně nízká u osob do 45 let, u osob 75letých a starších dosahovala průměrně 40 případů na 10 000 obyvatel. Incidence akutních atak dny Její průměrná roční hodnota dosáhla v letech 1994-2007 18,4 ataky na 10 000 obyvatel (46,9 ataky na 10 000 obyvatel ve věku 45 let a vyšším). Vykazovala zřetelný sestupný trend (o 4 % ročně), výrazný zejména v letech 1998 až 2007. Podobně jako incidence nově zjištěných případů dny souvisela také incidence akutních atak dny s věkem – nejvyšší byla ve skupině 65-74letých (57,7 na 10 000 obyvatel) a nemocných nad 75 let (50,9 na 10 000 obyvatel). Incidence atak dny byla u mužů přibližně 4x vyšší než u žen, tento poměr zůstával v průběhu sledování stabilní, rozdíly ale byly mezi různými věkovými kategoriemi (u nemocných ve věku 45-64 let byla incidence akutních atak dny u mužů 9násobkem hodnoty u žen, u nemocných 65-74letých 4násobkem, u 75letých a starších nemocných 3násobkem). Sezonní výskyt dny Zvýšená incidence nových případů dny i akutních atak dny byla prokázána v létě (mezi koncem dubna a polovinou září), a to pro všechny věkové kategorie. Předpokládá se, že by mohlo jít o následek teplého počasí, které může způsobit dehydrataci nemocných, vyšší fyzické aktivity a s ní souvisejících kloubních traumat, výkyvů tělesné váhy; při rozvoji některých revmatických onemocnění byl také prokázán vliv atmosférického tlaku a vlhkosti vzduchu. Prevalence dny Celková prevalence dny dosáhla v letech 2001-7 hodnoty 0,46 %, nejvyšší byla u mužů ve věku 75 let a vyšším (2,57 %). Ve sledovaném období se zvyšovala, nejvýrazněji ve skupině 6574letých žen, a to o 50 %. Tento trend je zdůvodňován častějším výskytem rizikových faktorů (obezity, diabetu, léčby diuretiky) u starších žen. Závěr Incidence dny vykazuje sezonní závislost – tento fakt je třeba brát v úvahu u rizikových osob i nemocných dnou. Klesající trend incidence akutních atak dny souvisí s účinnější léčbou tohoto onemocnění. Bardfeld


17

B. Etiopatogeneze SO, A., BUSSO, N.: Zázračná kulka pro dnu? /A magic bullet for gout?/ Ann.Rheum.Dis., 68, 2009, č. 10, s. 1517-1519. Hyperurikemie, na jejímž základě dochází k rozvoji dnavého zánětu, je v poslední době opět středem pozornosti – na obzoru se rýsují nové terapeutické možnosti této poruchy. Terapie akutní ataky dny bývá zpravidla dobře zvládána pomocí nesteroidních antirevmatik, kolchicinu a kortikosteroidů. Přesto jsou případy, kdy zmíněné preparáty nelze považovat za optimální, zejména kvůli jejich vedlejším účinkům – ty jsou zvláště nebezpečné u kardiaků a pacientů s poruchou renálních funkcí. Vzhledem k tomu, že se dna stává v posledních letech onemocněním vyšších věkových skupin, stoupá mezi pacienty s dnou podíl nemocných s kardiálním a renálním onemocněním. Je proto nezbytné hledat pro ně nové terapeutické možnosti. Interleukin 1 (IL 1) je již delší dobu známým mediátorem akutního zánětu. Působí jako silný endogenní pyrogen, stimulací adhezivity endotelií usnadňuje migraci leukocytů do zánětlivého ložiska, ovlivňuje práh bolesti a nepřímo také působí na neutrofilní granulocyty. U chorob, v jejichž patofyziologii se uplatňuje jeho zvýšená tvorba, vykazují inhibitory IL 1 výrazný klinický účinek. Zlomovým momentem pro vývoj nových preparátů proti dně bylo objasnění klíčové úlohy souboru inflamasomů – hlavního regulátoru tvorby a sekrece interleukinu 1 beta (IL 1 beta) makrofágy a dendritickými buňkami. Martinon a spolupracovníci prokázali, že krystaly urátů (MSU - monosodium urate) přímo spouštějí prostřednictvím inflamasomů zvýšenou tvorbu IL 1 beta. Tuto tezi potvrdili Terkeltaub a spolupracovníci v malé pilotní studii, kdy deseti pacientům s chronickou dnou podávali po dobu 6 týdnů rilonacept (blokátor IL 1) – u všech pacientů došlo k signifikantnímu zmírnění bolestivosti kloubů a poklesu hladiny C-reaktivního proteinu. Torresova studie prokázala, že současně s vzestupem tvorby IL 1 beta stoupá při akutním dnavém zánětu také produkce četných prozánětlivých cytokinů a chemokinů, včetně faktoru nádorové nekrózy alfa (TNF alfa – tumour necrosis factor alfa), interleukinu 6 (IL 6), faktoru stimulujícího růst granulocytárních kolonií (G-CSF – granulocyte-colony stimulating factor) a dalších. Zajímavé je, že se při blokádě IL 1 (např. rilonaceptem) zmírňovala nadprodukce TNF alfa, IL 6 a G-CSF, zatímco vliv na tvorbu chemokinů byl méně výrazný. Tyto nálezy prokazují početnost zúčastněných cytokinů a chemokinů i složitost jejich vzájemných vztahů. Pokud se inhibice IL1 prokáže jako účinná metoda léčby akutní dny, mohla by představovat relativně bezpečnou terapeutickou možnost – obavy z infekčních komplikací by byly méně naléhavé při krátkodobé léčbě akutní dny než při chronické léčbě např. revmatoidní artritidy. Zkoumání biochemických procesů indukovaných přítomností urátových krystalů může u nemocných dnou otevřít nové perspektivy pro jejich účinnou léčbu. Bardfeld Revmatologie 3/2010 (50)

18

C. Diagnostika a dif. diagnostika RONNEBERGER, M., JANKA, R., SCHETT, G. a ost.: Může u eozinofilní fasciitidy nahradit zobrazení magnetickou rezonancí biopsii? /Can MRI substitute for biopsy in eosinophilic fasciitis?/ Ann.Rheum.Dis., 68, 2009, č. 10, s. 1651-1652. V dubnu 2008 popsali Dybowski a spolupracovníci případ pacienta s eozinofilní fasciitidou (eosinophilic fasciitis – EF), u něhož nálezy zásadního významu pro diagnostiku choroby přineslo vyšetření ultrazvukem a magnetickou rezonancí (MR), zatímco výsledky laboratorních vyšetření tuto diagnózu přesvědčivě nepotvrzovaly. Autoři sdělení popisují dva případy, u nichž MR poskytla ve srovnání s biopsií nálezy srovnatelného nebo dokonce zásadnějšího významu. 35letá pacientka trpěla silnými bolestmi a symetrickým prosáknutím dolních končetin a obou předloktí, generalizovanými bolestmi svalů a ranní ztuhlostí zápěstních a hlezenných kloubů. Klinické vyšetření odhalilo citlivost a prosáknutí předloktí a dolních končetin a typický „příznak rýhy“, charakterizovaný výraznou retrakcí podkožní tkáně nad povrchními žilami, zřetelný při elevaci končetin. Echokardiografie a Doppler sonografie periferních cév neodhalily žádný patologický nález, laboratorní vyšetření prokázalo eozinofilii (1 027 buněk/mm3), hypergamaglobulinemii a mírné zvýšení hladiny C-reaktivního proteinu. Při vyšetření četných bioptických vzorků odebraných z postižených partií byly popsány jen nespecifické fibrotické změny fascií, nebyly nalezeny eozinofilní infiltráty. Podezření na diagnózu EF jednoznačně potvrdilo vyšetření MR, které prokázalo ztluštění fascií na předloktích a dolních končetinách. Byla nasazena léčba prednisolonem v úvodní dávce 60 mg/den, která byla postupně snižována a po 8 měsících vysazena. Po 30 měsících byly u této pacientky v normě výsledky všech laboratorních vyšetření i vyšetření MR. 68letý muž byl vyšetřován pro 6 měsíců trvající pocit napětí v obou předloktích a dolních končetinách, provázený výraznou indurací a „pomerančovou“ kůží. V krevním obraze byla zjištěna eozinofilie (2 584 buněk/mm3), biopsii doporučenou k potvrzení diagnózy však pacient odmítl. Vyšetření kontrastní MR odhalilo ztluštění fascií a intermuskulárních sept a akumulaci kontrastní látky v kůži obou lýtek a podél šlachových pochev. Byla zahájena léčba prednisolonem (v dávce 50 mg/den), během 3 měsíců došlo k výraznému subjektivnímu zlepšení i ústupu eozinofilie. První popis změn na MR při onemocnění EF pochází z roku 1989, další sdělení s tímto zaměřením byla jen sporadická. Zlatým standardem pro diagnostiku EF zůstává histologické vyšetření všech tkání mezi svalem a kůží; MR pak může být přínosem v těch situacích, kdy histologické vyšetření není možné nebo nepřináší jednoznačný závěr. Bardfeld VAGLIO, A., PALMISANO, A., FERRETTI, S. a ost.: Periferní zánětlivá artritida u pacientů s chronickou periaortitidou: zpráva o pěti případech a přehled literatury. /Peripheral inflammatory arthritis in patients with chronic periaortitis: report of five cases and review of the literature./ Rheumatology, 47, 2008, č. 3, s. 315-318. Revmatologie 3/2010 (50)

19

Problematika práce: Chronická periaortitida (CP) zahrnuje skupinu vzácných onemocnění, jejichž společným znakem je retroperitoneální periaortální zánět fibrózní tkáně, která vede často k obstrukci sousedních struktur. Histologie prokazuje základ bohatý na kolagen a fibroblasty smíšené se zánětlivým infiltrátem, který obsahuje lymfocyty, plazmatické buňky, makrofágy a eozinofily. CP má formy neaneuryzmální (tj. idiopatickou retroperitoneální fibrózu (IRF) a aneuryzmální (tj. zánětlivé aneuryzma břišní aorty - IAAA, perianeuryzmální retroperitoneální fibrózu). V některých případech postihuje také hrudní aortu a vede k fibróze mediastina (Vaglio, A. a ost., Lancet, 2006, 367, s. 241-251). Účelem práce je publikovat častost a klinické charakteristiky periferní zánětlivé artritidy u souboru pacientů s CP a přehled literatury se zaměřením na souvislost mezi artritidou a CP. Metodika: V době od r. 2000 do 2006 bylo vyšetřeno 48 po sobě jdoucích pacientů s CP; u všech bylo provedeno zobrazovací vyšetření (CT a MRI břicha) a laboratorní vyšetření, včetně hodnoty FW červených krvinek (sedimentace), C-reaktivního proteinu a souboru autoprotilátek. Uvádí se podrobná klinická anamnéza pacientů, u nichž došlo k vývoji periferní zánětlivé artritidy. Byl proveden průzkum v databázi Pub/Med/Medline bez omezení údajů se zaměřením na články v angličtině, které uváděly vztah mezi CP a zánětem kloubu. Výsledky: U 5 ze 49 sledovaných pacientů se vyvinula zánětlivá forma periferní artritidy: u 3 byla diagnostikována RA a po jednom palindromní revmatismus a akutní reaktivní artritida. U uvedených 5 pacientů šlo o 2 muže (76letého a 58letého) a o 3 ženy (51, 54 a 63 let). Jejich krátké kazuistiky se uvádějí v textu. S výjimkou jednoho se artritida klinicky projevila měsíce až roky po začátku CP a její výsledek byl dobrý, protože byla většina pacientů bez příznaků na konci doby sledování. U žádného z pacientů se nevyvinula ankylozující spondylitida. V přehledu literatury se zjistilo 20 případů CP s artritidou, většinou šlo o kazuistiky: U 14 z nich šlo o spondylartropatie, zatímco u zbývajících to byly RA, juvenilní RA nebo nediferencované artritidy. Závěry: U pacientů s CP se mohou vyvinout – periferní zánětlivá artritida, zvláště RA a formy podobné RA. Toto překrývání posiluje hypotézu, že se jedná o autoimunitní původ CP. Čermák


20

D. Laboratorní vyšetření 1. Imunologie a imunogenetika MAKSIMOVIC, L., STIRNEMANN, J., CAUX, F. a ost.: Nová mutace CIAS1 a účinnost anakinry u překrývajících se syndromů Muckle-Wells a rodinného syndromu s chladovým autozánětem. /New CIAS1 mutation and anakinra efficacy in overlaping of Muckle-Wells and familial cold autoinflammatory syndromes./ Rheumatology, 47, 2008, s. 309-310. Problematika a zaměření práce: Muckle-Wellsův syndrom (MWS), rodinný chladový autozánětlivý syndrom (FCAS) a chronický dětský neurologický, kožní, kloubní (CINCA) syndrom jsou dominantně dědičná autozánětlivá onemocnění, související s mutacemi CIAS1 (V262G) a tvoří část vrozené periodické horečky. Jsou pro ně typické ataky generalizovaného zánětu trvající 2-3 dny, navozené různými ukazateli. Pro MWS je typická urtika, horečka, bolest kloubů a progresivní senzorineurální ztráta sluchu. Amyloidóza je vzácná a představuje hlavní komplikaci (Hentgen, V. a ost., J.Rheumatol., 2005, 32, s. 747-751). Pro FACS je typická intermitentní kopřivka, bolest kloubů, horečka a zánět spojivek vyvolaný expozicí vůči chladu (Hoffman, H.M. a ost., J.Allergy Clin.Immunol., 2001, 108, s. 615-620). MWS a FCAS souvisejí s heterozygotními mutacemi genu CSA1/NALP3/PYPAF1, který obsahuje bílkovinu známou jako NALP3 nebo cryopyrin. Syndrom CINCA souvisel také s mutacemi CIAS1 (Aksentijevich, I. a ost., Arthr.Rheum., 2007, 56, s. 12731285). Zdá se, že existuje fenotypická a genotypická souvislost nejbenignějších forem (FCAS) s nejtěžšími (CINCA). Mutace CIAS1 mohou ale souviset s dvěma různými fenotypy. Metodika: Autoři uvádějí případ rodiny se 3 pacienty s fenotypy MWS a FCAS. Tyto fenotypy souvisely s novou nesprávně umístěnou/chybnou mutací CIAS1. Jednalo se o 48letého otce, jeho 16letého syna a 20letou dceru. 48letý pacient byl hospitalizován pro krizi chronické kopřivky s bolestí kloubů. Klinické projevy u něho začaly v 6 měsících se souvislostí s recidivující horečkou, nedestrukční polyartritidou, zánětem spojivek a erupcemi kopřivky po expozici vůči chladu každých několik dní. Audiogram prokázal oboustrannou senzorineurální hluchotu. Jeho 16letý syn měl klinické projevy vyvolávané expozicí vůči chladu, trvající každý den 12 hodin. Měl většinou chronickou kopřivku a bolesti kloubů, vzácně i s horečkou a se zánětem spojivek od svých 6 měsíců. Jeho 20letá dcera měla klinické projevy, které začaly v jejích 14 letech bolestmi v kotníku a zápěstí. Měla akutní 3denní epizody kopřivky bez pruritu s horečkou a s prudkými záchvaty zánětu spojivek při emočním stresu, infekci nebo při únavě. U obou dětí neprokázaly audiogramy ztrátu sluchu. V této rodině se neobjevily příznaky, které by ukazovaly na syndrom CINCA. Všichni 3 pacienti souhlasili s léčením anakinrou (antagonista receptoru interleukinu-1, beta IL-1Ra). Lék si aplikovali sami s.c. injekcí s počáteční dávkou 100 mg/den. Revmatologie 3/2010 (50)

21

Výsledky: Uvedené léčení anakinrou kontrolovalo akutní vzplanutí zánětu u všech 3 pacientů. Uvádějí se podrobnosti v textu výsledkové části. Závěr: FCAS, MWS a CINCA mohou být různé fenotypy téhož onemocnění. Čermák AHN, J.K., CHA, H.S., KOH, E.M. a ost.: Behcetovo onemocnění související s nedostatečností kostní dřeně u korejských pacientů: klinické charakteristiky a vztah ke střevní ulceraci a trisomii 8. /Behcet´s disease associated with bone marrow failure in Korean patients: clinical characteristics and the association of intestinal ulceration and trisomy 8./ Rheumatology, 48, 2008, č. 8, s. 12281230. Problematika práce: Behcetovo onemocnění (BD) je systémová vaskulitida neznámé etiologie charakterizovaná orogenitálními vředy, uveitidou, artritidou a postižením GIT, CNS a krevních cév. BD se vyskytuje značně často v Koreji, Číně, Japonsku a Turecku. Nedávno byly publikovány sporadické kazuistiky BD souvisejícího s myelodysplastickým syndromem (MDS) hlavně u japonských pacientů (Kawabate, Y. a ost. Intern.Med., 2006, 45, s. 1309-1314; Tada, Y. a ost., Clin.Exp.Rheumatol., 2006, 24, s.115-119). Nedávno se ozřejmilo, že autoimunní mechanismy mají důležitý význam ve vývoji MDS a aplastické anemie (AA) – (Young, N.S.: Hamson´s internal medicine, 16th ed., New York, McGraw-Hill, 2005, s. 617-626 a 1 další citace). Účelem této studie bylo zjistit klinické charakteristiky BD souvisejícího s nedostatečností kostní dřeně (MBF – bone marrow failure), klasifikované jako stavy podobné MDS nebo AA v Koreji. Metodika: Bylo provedeno retrospektivní zhodnocení 13 pacientů s BD souvisejícím s BMF (MDS 8 případů AA 5 případů: průměrné stáří 44,5 ± 12,7 let) a 66 pacientů s BD bez BMF (37,7 ± 11,2 let, P = 0,055). Všichni tito pacienti splňovali diagnostická kritéria mezinárodní studijní skupiny BD. Výsledky: Pacienti s BD a BMF vykazovali významně nižší počet leukocytů, hladiny hemoglobinu a počtu destiček ve srovnání s pacienty bez BMF (P < 0,001). Pacienti s BD a BMF měli významně vyšší hladinu CRP v séru v době diagnózy BD ve srovnání s pacienty bez BMF (P = 0,03). Střevní léze byly častější u pacientů s BD a s BMF než u těch bez BMF (61,5 % proti 13,6 %, P = 0,001). Cytogenetické abnormality byly pozorovány u 90,9 % pacientů s BMF. Z těchto cytogenetických abnormalit byla nejčastější trisomie 8, která se vyskytovala u 70 % pacientů. U 4 pacientů s nereagujícím BD s BMF mělo úspěšné léčení BMF transplantací hematopoetických kmenových buněk za následek klinickou remisi BD. Závěr: Tato studie ukazuje, že je střevní ulcerace charakteristickým nálezem u BD souvisejícím s BMF. Zdá se také, že cytogenetická aberace, zvláště trisomie 8, může mít důležitý význam u BD v souvislosti s BMF. Čermák Revmatologie 3/2010 (50)

22

6. Rtg a jiné zobrazovací metody SMOLEN, J.S., van der HEIJDE, D.M., ALETAHA, D. a ost.: Progrese rentgenových známek kloubního poškození při revmatoidní artritidě: nezávislost erozí a zúžení kloubních štěrbin. /Progression of radiographic joint damage in rheumatoid arthritis: independence of erosions and joint space narrowing./ Ann.Rheum.Dis., 68, 2009, č. 10, s. 1535-1540. Revmatoidní artritida (rheumatoid arthritis – RA) je charakterizována protrahovaným zánětem synoviální membrány, který často vede k destrukci kloubu a invaliditě pacienta. Poškození kloubu se projevuje destrukcí kosti a rozpadem kloubní chrupavky. Destrukce kosti je způsobena zvýšenou aktivitou osteoklastů, která není vyvážena novotvorbou kostní tkáně a která vede ke vzniku erozí. Odbourávání chrupavky je způsobeno vystupňovanou aktivitou chondrocytů a účinkem matrixových metaloproteináz a vede k zúžení kloubních štěrbin. Prognózu RA zlepšila léčba onemocnění modifikujícími antirevmatiky (sulfasalazinem, leflunomidem, metotrexátem) a v posledních letech zejména terapie antagonisty faktoru nádorové nekrózy alfa (infliximabem, etanerceptem, adalimumabem) – tyto preparáty zpomalily a v některých případech zastavily progresi strukturálních změn postižených kloubů a jejich funkční omezení. Cílem provedeného šetření bylo porovnat progresi erozí a zúžení kloubních štěrbin u pacientů s časnou aktivní revmatoidní artritidou. Následné analýze byly podrobeny údaje získané během studie ASPIRE (Active-controlled Study of Patients receiving Infliximab for the treatment of Rheumatoid arthritis of Early onset). Byli do ní zařazeni pacienti ve věku 18-75 let s časnou aktivní RA (synovitida u nich přetrvávala od 3 měsíců do 3 let) dosud neléčení metotrexátem. Nemocní byli rozděleni do tří skupin: první dostávala placebo, druhá infliximab v dávce 3 mg/kg, třetí infliximab v dávce 6 mg/kg v infuzích na počátku studie, ve 2. týdnu, v 6. týdnu a pak každých 8 týdnů. Všichni pacienti dostávali také metotrexát v dávce 20 mg/týden. Na počátku studie a v 54. týdnu se nemocní podrobili rentgenovému vyšetření rukou a nohou; přítomnost erozí a zúžení kloubních štěrbin proximálních a distálních interfalangeálních kloubů, metakarpofalangeálních kloubů a metatarzofalangeálních kloubů byla hodnocena pomocí der Heijdeho modifikace Sharpova skóre. Výsledky: v úvodu studie bylo hodnoceno v první skupině pacientů 83,4 % kloubů jako klouby bez rtg známek poškození, u 8,5 % kloubů byly popsány eroze, u 4,4 % kloubů zúžení kloubních štěrbin a u 3,7 % kloubů současně eroze i zúžení kloubní štěrbiny. Závěry ve druhé i třetí skupině pacientů byly obdobné. Během 54 týdnů studie nedošlo v první skupině pacientů u většiny kloubů k rozvoji ani progresi rtg známek kloubního poškození; u kloubů, u nichž byl po 54 týdnech zjištěn vznik nebo progrese kloubního poškození, byly častěji popisovány eroze, vzácněji zúžení kloubních štěrbin. Obdobné bylo po 54 týdnech i rozložení nálezů ve druhé a třetí skupině pacientů, podíl poškozených kloubů byl oproti první skupině nižší. U poškozených kloubů pak šlo častěji o progresi


23

změn popsaných při zahájení léčby než o rozvoj nových strukturálních změn v původně intaktních kloubech. Závěr: Ve všech skupinách pacientů byly eroze převládajícím typem strukturálního poškození kloubu. Vznik erozí i zúžení kloubních štěrbin jsou vzájemně propojené, ale zčásti nezávislé procesy. Bardfeld KRAUS, V.B., McDANIEL, G., WORRELL, T.W. a ost.: Sdružování odchylek scintigrafie kostí s poruchou osového postavení a bolestí kolene. /Association of bone scintigraphic abnormalities with knee malignment and pain./ Ann.Rheum.Dis., 68, 2009, č. 11, s. 1673-1679. Cílem provedeného šetření bylo objasnit, jaký je při osteoartritidě kolene vztah mezi charakterem, lokalizací a intenzitou vychytávání radionuklidu na jedné straně a rentgenovými projevy, subjektivními příznaky a změnou osového postavení kolenního kloubu na druhé straně. Do studie bylo zařazeno 159 pacientů (118 žen a 41 mužů, průměrný věk 63 let) léčených na revmatologických nebo ortopedických klinikách univerzitních nemocnic v Severní Karolíně, USA, pro symptomatickou osteoartritidu alespoň jednoho kolenního kloubu. Tato diagnóza byla v souladu s kritérii Americké revmatologické společnosti a s rentgenovými kritérii osteoartritidy (Kellgren-Lawrenceovo skóre 1 až 3). Z 318 kolenních kloubů těchto nemocných nemohlo být 10 zařazeno do sledování, protože byly již v minulosti nahrazeny totální endoprotézou, hodnoceno tedy bylo 308 kolenních kloubů. Subjektivní příznaky osteoartritidy kolenního kloubu (bolest, pocit ztuhlosti) byly hodnoceny podle kritérií I. národního průzkumu zdraví a výživy. Rentgenové známky osteoartritidy kolene byly odečítány ze zadopředních snímků kolenních kloubů ve fixované flexi, zúžení kloubní štěrbiny a osteofyty byly hodnoceny odděleně pro mediální a laterální partii každého kloubu, izolovaně byl hodnocen také patelofemorální kloub zobrazený ve zvláštní projekci. Osové postavení v kolenním kloubu bylo odečítáno z předozadního snímku celé dolní končetiny (v rozsahu pánev-hlezno) u stojícího pacienta. 99m

Scintigrafické vyšetření bylo provedeno metylendifosfátem značeným izotopem technecia Tc (99mTechnetium-labelled methylene diphosphonate – 99mTc-MDP).

Výsledky Při hodnocení osového postavení 308 vyšetřovaných kolenních kloubů byla u 65 % kloubů popsána varozita a u 31 % valgozita. Při scintigrafickém vyšetření byla v 91 % případů popsána zvýšená akumulace podaného radioizotopu; u 72 % kloubů byla zvýšená akumulace v tibiofemorálním oddíle kloubu, u 62 % v patelofemorálním oddíle. Revmatologie 3/2010 (50)

24

Lokalizace převládající akumulace radioizotopu měla spojitost s charakterem a závažností poruchy osového postavení kloubu a lokalizací i závažností rentgenových změn – scintigrafické anomálie v mediální partii kloubu byly sdruženy s průkazem rentgenových změn mediální partie kloubu (osteofytů, zúžení kloubní štěrbiny) a varozitou kloubu. U valgózních kloubů byly prokazovány scintigrafické i rentgenové změny v laterálních partiích kloubů. Byla také prokázána spojitost mezi zvýšenou akumulací radioizotopu v tibiofemorálním oddíle kloubu a závažností subjektivních příznaků osteoartritidy kolenního kloubu. Závěr: Provedené šetření prokázalo, že scintigrafie kostí může sloužit jako citlivý kvantitativní indikátor symptomatické osteoartritidy kolenního kloubu. Bardfeld CASTELLINO, G., PADOVAN, M., BORTOLUZZI, A. a ost.: Zhodnocení počítačové tomografie s emisí jediného fotonu a zobrazení magnetickou rezonancí u pacientů se SLE s neuropsychiatrickým postižením a bez něho. /Single photon emision computed tomography and magnetic resonance imaging in SLE patients with and without neuropsychiatric involvement./ Rheumatology, 47, 2008, č. 3, s. 319-323. Problematika práce: U systémového lupus erythematodes (SLE) jsou neuropsychiatrické (NP) příznaky časté a postihují 15-75 % pacientů podle rozdílů v testovacích bateriích a kritériích pro posouzení zhoršení. Podle definice ACR (American College of Rheumatology) se přičítalo NP lupusu velké množství abnormalit s rozpětím od celkové dysfunkce mozku k ložiskovým deficitům. Vedle klinického vyšetření jsou k dispozici neurozobrazovací techniky, jak morfologické a funkční a staly se důležitými pomůckami při diagnóze a vyšetření pacientů se SLE s NP postižením (NPSLE). Avšak žádná z nich neumožňuje rozlišit mezi pacienty se SLE s NP postižením a bez něho, zvlášť u těch s difuzním projevem NP. Předpokládalo se, že v těchto případech může pomoci při diagnóze spojení morfologického a funkčního zobrazení (Govoni, M. a ost.: Lupus, 2004, 13, s. 149-158. Účelem práce je zjistit vztah mezi klinickým obrazem a neurozobrazením u pacientů postižených SLE s NP postižením a bez něho. Metodika: Bylo provedeno vyšetření CT s emisí jediného fotonu (SPECT) a MRI u souboru pacientů se SLE (n = 107; 41 se SLE, průměrné stáří 28,8 ± 8,6 let; 66 s NPSLE, 37,3 ± 15,4 let) – pacienti s NPSLE s ložiskovým nebo difuzním projevem a 41 bez něho. Výsledky: Po stratifikaci s difuzním nebo ložiskovým postižením NP, u 52 pacientů s difuzním projevem, neodlišily abnormality zjištěné pomocí MRI nebo SPECT pacienty bez NP, ale při kombinaci dvou technik byly pozorovány častěji normální výsledky u pacientů bez postižení NP (P = 0,010). U 14 pacientů s ložiskovým projevem příznaků NP se zjistily častěji ve skupině NPSLE abnormality MRI a SPECT (MRI = 0,85 % proti 36,6 % a SPECT = 78,6 % proti 48,8), ale pouze u abnormálního MRI a abnormálního MRI ve spojení s abnormálním SPECT dosáhl rozdíl statistické významnosti (P = 0,004 a 0,028); zjistily se také častěji normální nálezy při současném použití obou technik u pacientů se SLE bez NP postižení. T2-vážené léze bílé hmoty byly nejčastější abnormální Revmatologie 3/2010 (50)

25

nálezy při MRI u obou skupin, ale mnohotné léze (> 5) postihující obě hemisféry na subtentoriální úrovni byly omezeny na pacienty NPSLE. Multifokální oblasti SPECT se sníženou perfuzí byly pozorovány častěji ve frontálních a parietálních lalocích u NPSLE. Závěr: Zdá se, že je výhodnější kombinace SPECT a MRI než obě techniky samotné a může pomoci klinikovi při vyšetření pacientů s postižením NP, protože normální nálezy zjišťované současně oběma těmito technikami byly pozorovány vzácněji u pacientů s NP postižením, zvláště u těch s ložiskovými projevy, kde MRI a SPECT nebyly nikdy současně normální. Čermák


26

E. Experimentální studie BYUN, H.S., SONG, J.K., KIM, Y.R. a ost.: Kaspáza-8 má důležitý význam pro apoptózu synoviocytů podobných revmatoidnímu fibroblastu navozenou resveratrolem. /Caspase-8 has an essential role in resveratrol-induced apoptosis of rheumatoid fibroblast-like synoviocytes./ Rheumatology, 47, 2008, č. 3, s. 301-308. Problematika práce: Revmatoidní artritida (RA) je jako chronické zánětlivé onemocnění charakterizována zánětem synoviální výstelky a destrukcí přilehlé kosti a chrupavky. Zanícená synovie obsahuje různé populace buněk včetně B-buněk, T buněk, makrofágů a synoviálních fibroblastů; to vede k abnormálním imunitním projevům v kloubu, tj. chronickému zánětu a hyperplazii synovie (Firestein, G.S.: J.Clin.Rheumatol., 2005, 11, s. 39-44 a 1 další citace). I když všechny tyto populace buněk přispívají svým vlastním způsobem k progresi onemocnění, považuje se hyperplastický růst synoviocytů podobných fibroblastu (FLS – fibroblast-like synoviocytes) za typický patologický projev RA (Huber, L.C. a ost., Rheumatology, 2006, 45, s. 669-675). Dosud ale nebyl zjištěn přesný mechanismus hyperplastického růstu RA FLS. Resveratrol je běžně se vyskytující polyfenol s chemoterapeutickým účinkem vlivem své schopnosti spouštět apoptózu. Účelem této studie bylo zkoumat hlavní mechanismus, jímž navozuje resveratrol buněčnou smrt při apoptóze u FLS získaných od pacientů s RA. Metodika: Pomocí průtokové cytometrie byl kvantifikován účinek resveratrolu na buněčnou smrt apoptózou u subG1 u RA FLS. Signální mechanismy smrti apoptózou byly zjišťovány hodnocením schopnosti mitochondriální membrány, aktivace kaspázy a translokace Bid. Výsledky: Autoři prokázali, že je aktivace kaspázy-8 důležitá pro spuštění signálů apoptózy navozené resveratrolem při zapojení mitochondriální dráhy u RA FLS. Nálezy autorů také ukazují, že se tato zvětšená apoptóza působená resveratrolem objevila bez ohledu na stav p53. Expozice vůči resveratrolu způsobila rozsáhlou buněčnou smrt apoptózou současně s na kaspáze závislou aktivací kaspázy 9 a -3, poly ADPribózy polymeráze (PARP) rozštěpení a uvolnění mitochondriálního cytochromu c) nebo na kaspáze nezávislou signalizací dráhy (translokace AIF apoptosis-inducing faktor – do jádra). Hodnocení signálních příhod proti proudu ovlivněných resveratrolem zjistilo, že aktivovaná kaspáza-8 spouštěla mitochondriální apoptoické příhody tím, že navodila rozštěpení Bid, bez jakékoli jiné změny v hladinách Bax, Bcl-xL nebo Bc12. Inhibitor kaspázy-8 nebo nadměrný projev crmA zrušil buněčnou smrt navozenou resveratrolem a byl prevencí pochodu v kaskádě po proudu. Závěr: Z těchto výsledků plyne, že resveratrol aktivuje kaspázu-8, a to pak zase vede k modulaci průběhu apoptózy mitochondrií tak, že se podnítí apoptóza FLS u RA. Čermák Revmatologie 3/2010 (50)

27

F. Terapie 1. Analgetika, nesteroidní antirevmatika, koxiby SIDIROPOULOS, P.I., HATEMI, G., SONG, L.H. a ost.: Zkušenostmi podložená doporučení pro léčení ankylozující spondylitidy: systematický přehled literatury 3E iniciativy v revmatologii, na níž se podílí velká skupina odborníků a praktických revmatologů. /Evidence-based recommendations for the management of ankylosing spondylitis: systemic literature search of the 3E initiative in rheumatology involving a brod panel of experts and practising rheumatologists./ Rheumatology, 47, 2008, č. 3, s. 355-361. Problematika a účel práce: Ankylozující spondylitida (AS) je chronické revmatické onemocnění s udávaným výskytem v rozmezí od 0,2 do 1,1 %; jde o značně heterogenní onemocnění, při němž nemusí jít jen o postižení v ose (páteř), ale může jít i o zánět periferního kloubu, projevy mimo páteř nebo zánět mimo kostru (tj. uveitida). Tato heterogenita je příčinou problémů v každodenní klinické praxi při určování aktivity a závažnosti onemocnění. Doporučení a/nebo směrnice je populární způsob zapojení medicíny založené na poznatcích do klinické praxe. Iniciativa 3E (Evidence, Experts, Exchange) je snaha několika národů vypracovat směrnice k léčení revmatických onemocnění, do níž se zapojuje velký počet odborníků spolu s praktickými revmatology, kteří se zaměřují na důležité otázky klinické praxe. Metodika: Na 3 kolech diskuzí a hlasování, zaměřených na léčení AS, se podílelo 10 zemí (Řecko, Turecko, Německo, Francie, Španělsko, Rakousko, Norsko, Belgie, Itálie, Dánsko). Byl zformulován soubor 10 otázek v oblasti diagnózy, monitorování a léčení. Každou zemi zastupuje vědecká komise (4-8členná s odborníky na AS a praktickými revmatology). V každé zemi se zúčastní národních shromáždění 25-65 odborníků; celkem 509 revmatologů, kteří se podílejí na 3kolové diskuzi s hlasováním se zaměřením na léčení AS. Byl proveden průzkum v databázi MedLine. Předem byly určeny ukazatele výsledku v oblastech diagnózy, monitorování a léčení. Poznatky, které podporovaly každý návrh, byly zhodnoceny pomocí skóre. Po diskuzi a hlasování byla navržena konečná doporučení pomocí krátkého souhrnu každé národní skupiny a nakonec byla zformulována konečná mezinárodní doporučení. Výsledky: Zjistilo se celkem 2 699 prací a k hodnocení jich bylo vybráno 467. Vzniklo 12 hlavních doporučení: 3 v oblasti diagnózy, která se zaměřovala na hlavní diagnostické úvahy, včasnou diagnózu AS a doporučení praktickým lékařům. Další 3 doporučení se týkala monitorování aktivity onemocnění AS, jeho závažnosti a prognózy. Posledních 6 pak se týkalo farmakologického léčení (s výjimkou biologického): nesteroidní protizánětlivé léky/inhibitory COX-II, biofosfonáty a léčení entezitidy. Celkový souhlas odborníků byl v rozmezí od 72 do 93 %. Závěr: Byla vypracována doporučení k léčení AS pomocí přístupu založeného na poznatcích a zkušenostech s následným souhlasem odborníků/lékařů s vysokou úrovní shody. Zapojení větší a Revmatologie 3/2010 (50)

28

reprezentativnější skupiny revmatologů může zlepšit jejich rozšíření a zapojení do denní klinické praxe. Čermák

2. Léky modifikující chorobu (DMARDs) KARIE, S., GANDJBAKHCH, F., JANUS, N. a ost.: Onemocnění ledvin u pacientů s RA: výskyt a důsledek pro léčení léky ve vztahu k RA: studie MATRIX. /Kidney disease in RA patients: prevalence and implication on RA-related drugs management: the MATRIX study./ Rheumatology, 47, 2008, č. 3, s. 350-354. Problematika a účel práce: RA je systémová porucha postihující primárně klouby, ale je časté i postižení ledvin (Braun, A. a ost., Nephron Clin.Pract., 2004, 96, s. 105-106). Existují různé možné příčiny nefropatie pacientů s RA: používané léky, např. NSAIDs a DMARDs (složky zlata) Dpenicillamin, cyklosporin a MTX, sekundárně amyloidóza ledvin a různé typy glomerulonefritidy (GN). Existuje jen málo studií, které hodnotí funkci ledvin (RF) a jejich histologický stav u pacientů s RA; tyto studie byly provedeny při starých způsobech léčení RA, které se nyní již neužívají, protože se od r. 2000 léčení RA změnilo, ale liší se jen málo důsledků pro ledviny. V rámci studie MATRIX (Methotrexate and renal insuficiency) se zkoumal výskyt ukazatelů onemocnění ledvin (KD) současně s druhem léků předepisovaných pacientům s RA. Metodika: RF se zjišťovala pomocí studijních vzorců Cockroft-Gault (CG) a AMDRD (Abbreviated Modification of Diet in Renal Disease). Výsledky: V rámci studie se sledoval soubor pacientů (n = 129; 109 žen, 20 mužů, průměrné stáří 55,2 ± 13,4 let); kreatinin v séru (Scr) byl normální u 81,4 %. Podle klasifikace NKF (National Kidney Foundation) existovala tato distribuce podle stadia KD, při užití vzorců aMDRD a CG: stadium 1: 11,3 % a 11,4 %; stadium 2: 20,0 % a 20,3 %; stadium 3: 15,0 % a 24,1 %; stadium 4: 0 % a 1,3 %; stadium 5: 0 %. Proteinurie, hematurie a leukocyturie se pozorovala u 16 %, 17 %, resp. 20 % pacientů. Při užití vzorců aMDRD a CG, vyžadovalo 36 % a 38 % preskripcí pacientům s velikostí glomerulární filtrace (GFR) < 60 ml/min. přizpůsobení dávky. Z pacientů s GFR < 60 ml/min. jich dostávalo 83-90 % nejméně 1 lék, který vyžadoval přizpůsobení dávky, a 67-70 % dostávalo nejméně 1 potenciálně nefrototoxický lék, podle vzorců aMDRD nebo CG. Dávkování MTX nebylo vhodně přizpůsobeno u 5 (50 %) a 8 (47 %) pacientů podle jejich stadia KD podle vzorce aMDRD nebo CG. Závěr: U pacientů s RA je nezbytný systematický odhad RF vzorci CG nebo aMDRD a běžné vyšetření moči. U pacientů s KD s vysokým rizikem toxicity léků je nutno přizpůsobit dávkování RF. Čermák


29

KIM, Y.G., KIM, H.W., CHO, Y.M. a ost.: Rozdíl mezi lupus nephritis třídy IV-G a IV-S u Korejců: zaměření na reakci na započetí léčení cyklofosfamidem. /The difference between lupus nephritis class IV-C and IV-S in Koreans: focus on the response to cyclophosphamide induction treatment./ Rheumatology, 47, 2008, č. 3, s. 311-314. Problematika práce: Klinický projev lupus nephritis (LN) je vysoce měnlivý v rozmezí od lehké proteinurie bez příznaků až po rychle progredující glomerulonefritidu; onemocnění ledvin je nejdůležitějším prediktorem nemocnosti a úmrtnosti pacientů s LN. Jedním ze standardních způsobů léčení těžkého LN je i.v. aplikace dávky cyklofosfamidu (CYC). Toto léčení ale může mít potenciálně těžké toxicity, jako např. předčasné poškození gonád, potlačení funkce kostní dřeně a náhodné infekce, a to omezuje dlouhodobější používání tohoto léčení. Současné klinické pokusy ověřují novější biologické látky, jako je rituximab, abatacept a monoklonální protilátky, které jsou účinnými alternativami CYC s menším počtem vedlejších účinků u pacientů s difuzním proliferativním LN (Dooley, M.A. a ost., Semin.Nephrol., 2007, 27, s. 115-127 a 1 další citace). Účelem práce je zhodnotit reakci na započetí léčení i.v. aplikovaným CYC u korejských pacientů s LN třídy IV-G (difuzní celková proliferativní glomerulonefritida) a třídy IV-S (difuzní segmentální proliferativní glomerulonefritida) podle systému klasifikace Mezinárodní nefrologické společnosti/Společnosti patologie ledvin (ISN/RPS). Metodika: Ze souboru 52 pacientů s biopsií ověřeným proliferativním LN, kteří byli léčeni i.v. CYC po > 10 let, jich bylo léčeno 42 i.v. CYC (nebo > 500 mg) po 6 po sobě jdoucích měsíců a měli vzorky z biopsie s obsahem > 9 glomerulů. Patologie ledvin těchto 42 pacientů byla překlasifikována podle klasifikace Mezinárodní nefrologické společnosti a RPS a byly zhodnoceny počty jejich reakce a laboratorní ukazatele po zahájení léčení. Výsledky: Ze souboru 42 vyšetřovaných pacientů jich mělo 30 (71 %) IV-G a 12 (29 %) mělo IV-S. Hodnota bílkoviny za 24 hodin před léčením byla významně vyšší a koncentrace protilátky antidsDNA byla významně nižší u pacientů s IV-G než u IV-S. Po zahájení léčení byly počty úplné remise významně vyšší u pacientů s IV-S (67 %, 8/12) než u pacientů s IV-G (33 %, 10/30) LN. Závěr: Třída LN IV-G reagovala hůře na zavedení léčení i.v. dávky CYC než třída IV-S LN. Čermák

10. Jiná léčba (biologická terapie aj.) NISHIMOTO, N., MYiASAKA, N., YAMAMOTO, K. a ost.: Dlouhodobá bezpečnost a účinnost tocilizumabu, monoklonální protilátky proti receptoru IL-6, při monoterapii pacientů s revmatoidní artritidou (studie STREAM): průkaz bezpečnosti a účinnosti v 5leté prodloužené studii. /Long-term safety and efficacy of tocilizumab, an anti-IL-6 receptor monoclonal antibody, in monotherapy, in patients with rheumatoid arthritis (the STREAM study): evidence of safety and efficacy in a 5-year extension study./ Ann.Rheum.Dis., 68, 2009, č. 10, s. 1580-1584. Revmatoidní artritida (RA) je chronické zánětlivé onemocnění charakterizované přetrvávající synovitidou a progredujícím poškozením kloubů. Příčiny tohoto onemocnění dosud nejsou plně objasněny, předpokládá se, že hlavní roli v rozvoji choroby hraje zvýšená tvorba interleukinu 6 (IL-


30

6), multifunkčního cytokinu, který ovlivňuje imunitní odezvu, zánětlivou reakci i metabolismus kostí. Tocilizumab je humanizovaná monoklonální protilátka proti receptoru interleukinu 6, byl prokázán její příznivý účinek na projevy revmatoidní artritidy. Tato otevřená dlouhodobá studie navázala na úvodní dvanáctitýdenní randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii, během níž byl pacientům s aktivní RA podle kritérií Americké revmatologické společnosti (American College of Rheumatology – ACR), u nichž selhala léčba alespoň jedním chorobu modifikujícím antirevmatikem nebo imunosupresivem, podáván tocilizumab ve dvou různých dávkách nebo placebo, povoleno bylo současné užívání stabilní dávky nesteroidního antiflogistika a/nebo prednisolonu (do 10 mg denně). Po ukončení úvodní fáze studie měli pacienti možnost pokračovat v otevřené studii, během níž dostávali ve 4týdenních intervalech 8 mg tocilizumabu/kg váhy, povoleno bylo souběžné užívání jednoho nesteroidního antiflogistika a/nebo prednisolonu v dávce do 10 mg denně. Po prvních 12 týdnech otevřené studie bylo povoleno měnit interval mezi infuzemi i redukovat dávku tocilizumabu, na rozdíl od první etapy studie mohla být také dávka prednisolonu měněna podle potřeb pacienta. Účinnost tocilizumabu byla stanovena opakovaným hodnocením stavu pacienta pomocí skóre aktivity choroby ve 28 kloubech (disease activity score – DAS), kritérii odezvy podle Evropské ligy proti revmatismu (European League Against Rheumatism – EULAR) i kritérii zlepšení stavu podle ACR; ošetřující lékař i pacient hodnotili stav onemocnění pomocí optické analogové stupnice, pacient hodnotil stejným způsobem bolesti kloubů; funkční omezení bylo upřesněno pomocí modifikovaného dotazníku hodnotícího zdravotní stav (modified health assessment questionnaire – MHAQ); opakovaně byla vyšetřována rychlost sedimentace erytrocytů a hladina Creaktivního proteinu. Do otevřené studie bylo zařazeno 143 pacientů (34 mužú a 109 žen, prům. věk 54 let, prům. trvání choroby 9,9 roku), 94 (66 %) z nich absolvovali 5letou léčbu a sledování. U 32 (22 %) pacientů byla důvodem vyřazení ze studie nepříznivá příhoda, 1 pacient odstoupil kvůli neuspokojivé terapeutické odezvě. Bezpečnost léčby U 77 (53,8 %) pacientů bylo popsáno 148 závažných nepříznivých příhod: operace kloubu v souvislosti s RA (20 pacientů – 14 %), pneumonie (9 pacientů – 6,3 %), herpes zoster (7 pacientů – 4,9 %), ruptura šlachy (5 pacientů – 3,5 %), fraktura humeru (4 pacienti), spinální osteoartritida a fraktura krčku femuru (3 pacienti), u 2 pacientů byly zaznamenány bolesti zad, dislokace kloubů, lumbální spinální stenóza, akutní bronchitida, pyelonefritida, infarkt mozkového kmene, katarakta, pneumotorax a patologické jaterní testy. Závažné infekce byly zaznamenány u 25 (17,5 %) pacientů, nejčastěji šlo o pneumonii a herpes zoster. Malignity se vyskytly u 4 pacientů (karcinom močového měchýře, prsu, tlustého střeva, intraduktální papilom). 31 Revmatologie 3/2010 (50)

Během dlouhodobé léčby tocilizumabem došlo k vzestupu hladiny celkového cholesterolu (prům. hodnota v úvodu studie 185 mg/dl, v závěru 214 mg/dl) a mírnému zvýšení AST a ALT (prům. hodnota však nevybočila z mezí normy), přechodně došlo k lehkému poklesu počtu neutrofilních granulocytů (prům. hodnota zůstala v mezích normy). Účinnost Podle kritérií zlepšení ACR se stav pacientů zlepšil během prvního roku léčby a po dobu dalšího sledování toto zlepšení přetrvávalo. Po 5 letech léčby splňovalo kritéria zlepšení ACR20 celkem 84 % pacientů. ACR50 69 % pacientů, ACR70 43,6 % pacientů; klinická remise podmíněná poklesem DAS28 skóre pod 2,6 byla popsána u 55,3 % nemocných; došlo k poklesu průměrné hladiny C-reaktivního proteinu a zlepšení vykazovalo také MHAQ skóre. Z 88 pacientů, kteří v úvodu studie užívali kortikosteroidy, mohlo během 5 let jejich dávku snížit 78 (88,6 %) pacientů a úplně vysadit 28 (31,8 %) pacientů. Závěr Provedená studie prokázala konstantní dlouhodobou účinnost a dobrý bezpečnostní profil tocilizumabu. Bardfeld TERKELTAUB, R., SUNDY, J.S., SCHUMACHER, H.R. a ost.: Rilonacept, inhibitor interleukinu 1, při léčbě chronické dnavé artritidy: výsledky placebem kontrolované, monosekvenční, zkřížené, nerandomizované, jednoduše zaslepené pilotní studie. /The interleukin 1 inhibitor rilonacept in treatment of chronic gouty arthritis: results of a placebo-controlled, monosequence crossover, nonrandomised, single-blind pilot study./ Ann.Rheum.Dis., 68, 2009, č. 10, s. 1613-1617. Mezi nemocnými dnou roste podíl pacientů, kteří nezabírají na standardní léčbu nesteroidními antiflogistiky, celkově nebo intraartikulárně aplikovanými glukokortikoidy nebo kolchicinem, případně u nich pozorujeme intoleranci této terapie. V zánětlivém procesu spojeném s přítomností urátových krystalů (monosodium urate – MSU) ve tkáni připadá podle nejnovějších údajů významná role interleukinu 1 beta (IL 1 beta). Jeho tvorba a sekrece je podmíněna přítomností kaspázy-1, přičemž krystaly MSU spouštějí její uvolňování aktivací inflamasomu kryopyrinu. Rilonacept, působící jako inhibitor interleukinu 1 alfa i 1 beta, prokazoval rychlý a dlouhodobý příznivý terapeutický efekt u pacientů s tzv. syndromy periodických horeček (cryopyrin-associated periodic syndromes – CAPS); v jejich patogenezi se stejně jako u dny uplatňovala sekrece kryopyrinu (podmíněná mutacemi NLRP3). Proto byla navržena studie, která by ověřila účinnost rilonaceptu u chronické dnavé artritidy. Do studie bylo zařazeno 10 pacientů (8 mužů a 2 ženy) ve věku 50-78 let (prům. věk 61,5 roku), onemocnění dnou trvalo průměrně 13 let. Hlavním vstupním kritériem byla chronická aktivní mono- nebo polyartikulární dnavá artritida trvající nejméně 6 měsíců, přičemž alespoň 32 Revmatologie 3/2010 (50)

jeden kloub souvisle vykazoval zánětlivé změny nejméně 4 týdny před zařazením do studie. Diagnóza dny byla podložena průkazem krystalů MSU v synoviální tekutině, chronickou hyperurikemií a/nebo přítomností tofů. Standardní medikamentózní léčba byla u těchto nemocných neúčinná nebo riziková svými vedlejšími účinky. Do studie nebyli zařazeni pacienti s chronickou nebo aktivní infekcí, glomerulární filtrací pod 30 ml/min., pacienti léčení živou virovou vakcínou, inhibitory interleukinu 1 nebo inhibitory faktoru nádorové nekrózy a nemocní, kteří v minulosti prodělali tuberkulózu nebo listeriózu. Multicentrická, nerandomizovaná, placebem kontrolovaná, jednoduše zaslepená studie probíhala 14 týdnů: v prvních dvou týdnech dostávali nemocní placebo, poté následovala šestitýdenní fáze aktivní léčby rilonaceptem (úvodní dávka 320 mg s.c., pak 1x týdně 160 mg s.c.) a šestitýdenní fáze sledování po vysazení léčby. Po celou dobu studie mohli pacienti pokračovat v užívání již dříve nasazených preparátů – aspirinu (do 325 mg/den), nesteroidních antiflogistik, allopurinolu, probenecidu a kolchicinu (do 1,2 mg/den). Bezpečnost Jeden pacient byl ze studie vyřazen kvůli výraznému erytému a zduření v místě vpichu po aplikaci rilonaceptu ve 2. týdnu léčby – obojí odeznělo bez následků. U žádného účastníka studie nebyla zaznamenána závažná nepříznivá příhoda; nepříznivé příhody byly ojedinělé, většinou šlo o lokální reakci v místě vpichu. U 3 nemocných byly prokázány protilátky proti rilonaceptu – jejich titry byly nízké a nevykázaly neutralizační efekt. Účinnost Během prvních dvou týdnů léčby rilonaceptem se signifikantně změnilo to, jak pacienti hodnotili bolestivost postižených kloubů: na optické škále (rozsah 0-10) se úvodní průměrné hodnocení 5,0 posunulo na hodnotu 2,8, přičemž toto zlepšení přetrvávalo po celou dobu léčby rilonaceptem. Podobný průběh vykazovalo také celkové hodnocení stavu pacientem a ošetřujícím lékařem, po ukončení léčby se skóre opět navrátilo k výchozím nepříznivým hodnotám. Po šestitýdenní léčbě rilonaceptem udávalo 60 % pacientů alespoň 50% zlepšení a 50 % nemocných alespoň 75% zlepšení. Hladina vysoce specifického C-reaktivního proteinu při léčbě rilonaceptem výrazně klesala: z 0,4 mg/dl na počátku léčby na hodnoty 0,1 mg/dl ve 2. a 4. týdnu a 0,2 mg/dl v 6. týdnu léčby. Závěr Studie prokázala dobrou toleranci rilonaceptu i jeho schopnost příznivě ovlivnit bolesti kloubů u pacientů s chronickou refrakterní dnavou artritidou. Současně bylo doporučeno provedení rozsáhlejších randomizovaných kontrolovaných studií, zaměřených na účinek antagonistů interleukinu 1 u této diagnózy. Revmatologie 3/2010 (50)

33

Bardfeld de KRUIF, M.D., LIMPER, M., HANSEN, H.R. a ost.: Účinky 3měsíční léčby rosuvastatinem u pacientů se systémovým lupus erythematodes. /Effects of a 3-month course of rosuvastatin in patients with systemic lupus erythametosus./ Ann.Rheum.Dis., 68, 2009, č. 10, s. 1654. Systémový lupus erythematodes (systemic lupus erythematosus – SLE) je provázen výrazně zvýšeným rizikem kardiovaskulární choroby. Toto riziko mohou snižovat statiny, které mohou navíc vykazovat protizánětlivé účinky, důležité pro léčbu SLE. V předběžné randomizované zkřížené studii byly sledovány účinky tříměsíčního podávání rosuvastatinu na hladinu lipidů a zánětlivých ukazatelů. Do této studie byli zařazeni pacienti s chronickým stabilním SLE nízké aktivity, na počátku studie byla průměrná hladina C-reaktivního proteinu 5,2 mg/l, antinukleární protilátky byly pozitivní u 68 % nemocných; studii dokončilo 15 pacientů. Během 3měsíční léčby rosuvastatinem došlo k poklesu průměrné hodnoty celkového cholesterolu o 28 %, LDL-cholesterolu o 40 % a apolipoproteinu B o 30 %. Naopak – nedošlo k signifikantním změnám průměrných hodnot HDL-cholesterolu, triglyceridů, apolipoproteinu A1, lipoproteinů, C-reaktivního proteinu, rychlosti sedimentace erytrocytů, C1q, C3, C4, interleukinu 1beta (IL1 beta), IL6, IL8, IL10, IL12p70, faktoru nádorové nekrózy alfa, neměnil se 24hodinový výdej proteinů močí, clearance kreatininu ani index aktivity choroby (SLE Disease Activity Index – SLEDAI). Studie prokázala, že rosuvastatin snižuje u pacientů se SLE hladiny lipidů, ale nemá výraznější protizánětlivý efekt. Zjištěná absence protizánětlivého efektu není (podle nálezů z jiných studií) důsledkem nedostatečných protizánětlivých účinků rosuvastatinu samotného, ani důsledkem uspořádání studie (jejího trvání nebo dávkování preparátu). Lze ji pokládat za jev specifický pro diagnózu SLE (může např. souviset se statiny navozenou tvorbou patogenních autoprotilátek). Pozitivní protizánětlivý efekt léčby statiny prokázala při onemocnění SLE dosud jediná studie – zpracovávala výsledky malého souboru pacientů, kteří trpěli vysoce aktivním SLE. Závěr: U pacientů se stabilním SLE je léčba statiny prospěšná snížením hladiny lipidů, ale důkazy jejich výrazných protizánětlivých účinků jsou v současné době omezené. Bardfeld SCHIFF, M., PRITCHARD, C., HUFFSTUTTER, J.E. a ost.: 6měsíční bezpečnost a účinnost abataceptu u pacientů s revmatoidní artritidou, kteří prošli vymývací fází po léčbě antagonisty faktoru nádorové nekrózy, nebo byli přímo převedeni na abatacept: studie ARRIVE. /The 6-month safety and efficacy of abatacept in patients with rheumatoid arthritis who underwent a washout after anti-tumour necrosis factor therapy or were directly switched to abatacept: the ARRIVE trial./ Ann.Rheum.Dis., 68, 2009, č. 11, s. 1708-1714.


34

Studie ARRIVE (Abatacept Researched in RA patients with and Inadequate anti-TNF response to Validate Effectiveness) byla koncipována jako mezinárodní otevřená studie; jejím cílem bylo zhodnotit bezpečnost, snášenlivost a účinnost léčby abataceptem u pacientů s aktivní revmatoidní artritidou (RA), u nichž selhala léčba antagonisty faktoru nádorové nekrózy (tumour necrosis factor – TNF). Uskutečnila se v letech 2005-2007 ve 103 centrech v USA, 32 centrech v EU a 2 centrech v Mexiku a zúčastnilo se jí 1 046 pacientů s aktivní RA, u nichž nedošlo k adekvátní terapeutické odezvě během minimálně 3měsíčního podávání antagonistů TNF. Tito nemocní byli převedeni na abatacept (dávka blížící se 10 mg/kg podaná 1., 15., 29. den a pak každé 4 týdny v intravenózní infuzi) – 449 pacientů (1. skupina) po předchozí alespoň 2měsíční vymývací periodě a 597 pacientů (2. skupina) přímo – abatacept jim byl podán v termínu původně plánované aplikace další dávky antagonisty TNF. Během léčby abataceptem bylo povoleno užívání stabilních dávek nebiologických chorobu modifikujících antirevmatik a perorálních kortikosteroidů. Demografická data byla v obou skupinách pacientů obdobná (prům. věk 56,1 let v první a 53,2 let ve druhé skupině, podíl žen 80 % a 82,1 %), právě tak výchozí údaje o RA (prům. trvání choroby 13 a 10,6 let; disease activity score 28 (CRP) 6,2 v obou skupinách, C-reaktivní protein 2,2 a 2,1 mg/dl, pozitivita revmatoidního faktoru 65 % a 58,5 %). Bezpečnost léčby abataceptem Během 6měsíční léčby abataceptem byla v obou skupinách srovnatelná frekvence nežádoucích a závažných nežádoucích příhod: 78 % a 11,1 % v první, 79,2 % a 9,9 % ve druhé skupině. Léčbu abataceptem bylo třeba přerušit kvůli nežádoucí příhodě u 3,8 % pacientů z první a 4 % pacientů z druhé skupiny; závažná nežádoucí příhoda byla příčinou ukončení léčby u 2 % pacientů z první a 1,3 % pacientů z druhé skupiny. Nejčastějšími nežádoucími příhodami byly infekce horních cest dýchacích, bolest hlavy, nauzea, sinusitida, průjem, bronchitida a únava. Nejčastějšími závažnými nežádoucími příhodami byly pneumonie, bronchitida, výhřez meziobratlové ploténky a infarkt myokardu. Během studie došlo ke dvěma úmrtím: 54letá pacientka z první skupiny (s již dříve zjištěnou kardiomegalií) zemřela na městnavou srdeční slabost a 67letý hypertonik z druhé skupiny podlehl srdečnímu selhání. Během studie nebyla u žádného pacienta diagnostikována oportunní infekce. Maligní onemocnění se vyskytla u 4 pacientů z první skupiny (2x karcinom prsu, 1x adenokarcinom plic a 1x karcinom uteru) a u 2 pacientů z druhé skupiny (v obou případech bazaliom). Frekvence autoimunitních onemocnění byla nepatrně vyšší ve druhé skupině (1,5 % oproti 0,9 % v první skupině). Nejčastěji šlo o psoriázu (ve 3 případech nově zjištěnou, v jednom případě Revmatologie 3/2010 (50)

35

diagnostikovanou už před začátkem studie). Ostatní autoimunitní onemocnění nebyla závažná ani komplikovaná a postihovala nejvýše 2 pacienty v každé skupině – šlo o erythema nodosum, Sjögrenův syndrom, syndrom suchých sliznic, autoimunitní tyreoiditidu a keratoconjunctivitis sicca. Akutní reakce na infuzi (během 1 hodiny od jejího začátku) se vyskytla u 4,5 % pacientů z první a 6,2 % pacientů z druhé skupiny. Nejčastěji se projevovala závratí, bolestí hlavy, hypertenzí, nauzeou a svěděním kůže. V jednom případě (pacient z druhé skupiny) byla tato reakce hodnocena jako závažná a byla důvodem ukončení léčby. Účinnost léčby abataceptem Zlepšení stavu pacientů léčených abataceptem bylo v obou sledovaných skupinách obdobné: podle výsledků DAS28 (CRP) došlo ke zlepšení alespoň o 1,2 j. u 59,5 % pacientů z první a 53,6 % pacientů z druhé skupiny, nízká aktivita choroby byla zjištěna u 22,5 % pacientů z první a 22,3 % pacientů z druhé skupiny, remise u 12 % pacientů z první a 13,7 % pacientů z druhé skupiny. Zlepšení fyzické zdatnosti (hodnocené pomocí indexu HAQ-DI – health assessment questionnaire disability index) nastalo u 46,3 % pacientů z první a 47,1 % pacientů z druhé skupiny. Příznivé a v obou skupinách srovnatelné zlepšení odhalilo také vyšetření pomocí HRQoL – SF-36 (healthrelated duality of life, short form). Závěr: U pacientů s neadekvátní odezvou na terapii antagonisty TNF prokázal abatacept během 6měsíční léčby přijatelnou bezpečnost a snášenlivost a klinicky významnou účinnost. Srovnatelné výsledky léčby nijak neovlivněné uskutečněním vymývací periody podporují domněnku, že by v praxi měli být tito pacienti převáděni z antagonistů TNF na abatacept přímo. Bardfeld SALLIOT, C., DOUGADOS, M., GOSSEC, L.: Riziko závažných infekcí během léčby revmatoidní artritidy rituximabem, abataceptem a anakinrou: meta-analýza randomizovaných placebem kontrolovaných studií. /Risk of serious meta-analyses of randomised placebo-controlled trials./ Ann.Rheum.Dis., 68, 2009, č. 1, s. 25-32. Revmatoidní artritida (RA) je chronické systémové autoimunitní onemocnění charakterizované zánětem kloubů, který může vést k jejich nevratnému poškození a invaliditě. Kloubní zánět je důsledkem zvýšené produkce prozánětlivých cytokinů aktivovaných T-buňkami a imunoglobulinů syntetizovaných v B-buňkách. Konvenční léčba RA spočívala v podávání kombinace kortikosteroidů a chorobu modifikujících antirevmatik (disease-modifying anti-rheumatic drugs – DMARDs), nejčastěji metotrexátu. V roce 1997 došlo k zásadní změně terapeutických možností díky biologickým preparátům: infliximab, etanercept a adalimumab působí jako blokátory alfafaktoru nádorové nekrózy (tumour necrosis factor – TNF), anakinra je antagonistou receptoru interleukinu-1 (IL-1), abatacept potlačuje aktivaci T-buněk a rituximab působí cíleně na B-buňky. Již před zavedením biologické léčby bylo poukazováno na to, že je u nemocných RA téměř dvakrát vyšší incidence infekcí než v kontrolních souborech. Důvodů bylo více: vlastní onemocnění RA, které je provázeno alterací imunity, snížená mobilita pacienta a někdy výskyt kožních defektů a Revmatologie 3/2010 (50)

36

také podávání imunosupresiv, zejména v kombinaci s kortikosteroidy. Po zavedení biologických preparátů se ukázalo, že závažné infekční komplikace představují nejčastější nežádoucí příhodu provázející jejich podávání – např. u pacientů léčených blokátory TNF-alfa je riziko závažné infekce 2-3x vyšší než u pacientů těmito preparáty neléčených. Provedené šetření bylo zaměřeno na hodnocení závažných infekcí během léčby třemi biologickými preparáty – rituximabem, abataceptem a anakinrou. Zdrojem údajů byly databáze PUBMED, EMBASE a knihovny Cochrane, abstrakta z kongresů pořádaných v letech 2004-2006 Americkou revmatologickou společností (American College of Rheumatology – ACR) a Evropskou ligou proti revmatismu (European League Against Rheumatism – EULAR), dále byly kontaktovány Úřad pro léky a potraviny (Food and Drug Administration – FDA), Evropská agentura pro léčivé přípravky (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products – EMEA) a výrobci léků – Roche, Amen and Bristol-Myers Squibb. Vstupní kritéria splnilo 12 randomizovaných dvojitě slepých placebem kontrolovaných studií – byli do nich zařazeni dospělí pacienti s aktivní RA podle kritérií ACR, u nichž přetrvávala aktivita navzdory léčbě DMARDs: 4 767 těchto nemocných dostalo nejméně jednu dávku jednoho ze tří výše uvedených biologických preparátů, 2 112 pacientů dostalo placebo. Jako závažné infekce byly hodnoceny ty, které si vyžádaly hospitalizaci nebo intravenózní léčbu antibiotiky, které vedly k úmrtí, ohrožení života, trvalé nebo zřetelné invaliditě. Závažné infekce během léčby rituximabem Kritériím analýzy vyhověly tři studie – 745 pacientů dostalo nejméně jednu dávku rituximabu (500 nebo 1 000 mg), 398 pacientů minimálně jednu dávku placeba. U pacientů na rituximabu bylo popsáno 17 závažných infekcí (a to výhradně u pacientů s vyšší dávkou preparátů) – tj. incidence 2,3 %, u pacientů na placebu 6 závažných infekcí – tj. incidence 1,5 %. Ze závažných infekcí šlo u pacientů na rituximabu v 5 případech o bronchopneumonii (1x s letálním průběhem), 3x o pyelonefritidu, 2x o septickou artritidu, 2x o gastroenteritidu, 1x o epiglotitidu a akutní hepatitidu B. Závažné infekce během léčby abataceptem Kritériím analýzy vyhovělo 5 studií – 1 960 pacientů dostalo alespoň jednu dávku abataceptu (0,5, 2 nebo 10 mg/kg) a 985 pacientů bylo na placebu. U pacientů na abataceptu bylo popsáno 49 závažných infekcí – tj. incidence 2,5 %, u pacientů na placebu 18 závažných infekcí – tj. incidence 1,7 %. Ze závažných infekcí šlo u pacientů na abataceptu nejčastěji o bronchopulmonální komplikace (1x s letálním průběhem u pacienta s aspergilózou a pseudomonádovou sepsí), streptokokovou a pyogenní septikemii, stafylokokovou artritidu, gastroenteritidu, pyelonefritidu, abscesy a kožní infekce. Závažné infekce během léčby anakinrou Revmatologie 3/2010 (50)

37

Kritériím analýzy vyhověly 4 studie – 2 062 pacientů bylo léčeno nejméně jednou dávkou anakinry (0,04, 0,01, 0,4, 1,2 mg/kg, 30, 75, 100 nebo 150 mg) a 729 nemocných dostávalo placebo. U 755 pacientů z první skupiny (tj. 67,6 %) a 196 pacientů z kontrolní skupiny na placebu (tj. 69,2 %) byly v době zařazení do studie popsány přidružené choroby – chronická plicní onemocnění, diabetes, choroby ledvin a centrálního nervového systému, kardiovaskulární onemocnění, dříve prodělané infekce nebo onkologická onemocnění. U pacientů léčených anakinrou bylo popsáno 30 závažných infekcí – tj. incidence 1,4 %, u pacientů na placebu 4 závažné infekce – tj. incidence 0,5 %. 19 závažných infekcí (incidence 2,5 %) proběhlo u pacientů s přidruženými chorobami léčených anakinrou – riziko závažných infekčních komplikací bylo vyšší u pacientů na vyšších dávkách anakinry. Po vyřazení pacientů s přidruženou chorobou nebyly výsledky statisticky významně rozdílné vzhledem k velikosti dávky podávaného preparátu. Ze závažných infekcí šlo u pacientů léčených anakinrou v 11 případech o bronchopneumonii, dále o osteomyelitidu, celulitidu, herpes zoster a gangrénu. Nebyla popsána žádná oportunní infekce nebo infekční komplikace s letálním koncem. Závěr: Provedené šetření neodhalilo signifikantně vyšší riziko závažných infekcí u pacientů s RA během léčby rituximabem nebo abataceptem; naopak – vyšší dávky anakinry mohou toto riziko zvyšovat, zejména u pacientů s přidruženými chorobami. Bardfeld


38

2010 (50) 0 ISSN

Recommend Documents