Tartalomjegyzék
1. Hyperadrenocorticismus 1.1 A glükokortikoidok szintézise és szekréciója 1.2 A hyperadrenocorticismus formái 1.3 A hyperadrenocorticismus klinikai tünetei kutyákban 1.4 A rutin laboratóriumi vizsgálatok eredményei 1.5 Kórjelzés 1.5.1 A hyperadrenocorticismus diagnosztizálása 1.5.2 A centrális és perifériás forma elkülönítése 1.6 A kezelés lehetőségei
2. A trilostan hatásmechanizmusa
3. Farmakokinetika 4. Kutyák hyperadrenocorticismusának kezelése Vetoryl ®-lal
5. Klinikai kísérletek 5.1 Első kísérlet: Hosszútávú kezelés Vetoryl ®-lal 5.2 Második kísérlet: A Vetoryl ® alkalmazása kistestű kutyákban 5.3 A klinikai tünetek mérséklődése 5.4 Az ACTH-stimulációs teszt 5.5 A biokémiai paraméterek változása
6. Biztonságosság 6.1 Tolerálhatóság 6.2 Gyógyszerkölcsönhatások
7. Kényelmes használat
8. Irodalomjegyzék
9. Használati utasítás
3
1. Hyperadrenocorticismus A hyperadrenocorticismus a kutyák leggyakoribb endokrin betegsége. A mellékvesekéreg hiperfunkciója okozza, a vér glükokortikoid-szintjének tartós emelkedése jellemzi. Az esetek kb. 85 %-ában a centrális forma fordul elő (pituitary dependent hyperadrenocorticismus, PDH), melynek során a hypophysis rendellenes működése miatt megnövekvő ACTH- szint bilaterális mellékvese-hyperplasiát okoz. Ritkább a perifériás forma (az esetek kb. 15 %- ában), amelyet hormontermelő mellékvesekéreg-daganat (adrenocortical tumour, AT) idéz elő, mely kb. fele részben carcinoma illetve adenoma. A hyperadrenocorticismus okának és típusának megállapítása elengedhetetlenül szükséges a prognózis pontosításához és a megfelelő kezelési protokoll kiválasztásához.
1.1 A glükokortikoidok szintézise és szekréciója
A mellékvesék két funkcionálisan különálló endokrin mi-
Többlépcsős folyamat során keletkeznek koleszterolból
rigyből állnak. A mellékvesevelő adrenalint és nor-
(1. ábra). A folyamat során a legtöbb enzimatikus átalaku-
adrenalint állít elő. A kéreg három, szövettanilag és funk-
lásért a citokróm P-450 enzimrendszer a felelős.
cionálisan is elkülönülő rétegből áll. A külső zona glomerulosa mineralokortikoidokat, a belső zona reticularis androgéneket, a középső réteg, a zona fasciculata pedig glükokortikoidokat állít elő legnagyobb mennyiség-
1. ábra: A mellékvesekéregben történő szteroid hormonok szintézisének legfőbb útjai (Rijnberk, 1996a). A folyamatban részt vevő enzimek a koleszterol-dezmoláz (DE), a 3β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz-izomeráz (3β), a 17- α- hidroxiláz (17), a 21-hidroxiláz (21), és a 11 - β -hidroxiláz (11).
ben. A mellékvesekéreg hormonok szteroid hormonok.
ACETÁT
KOLESZTEROL
PREGNENOLON
PROGESZTERON
17α- OH- PREGNENOLON
DEHYDROEPIANDROSZTERON
11- DEOXIKORTIKOSZTERON
17α- OH- PROGESZTERON
ANDROSZTENDION
KORTIKOSZTERON
11-DEOXIKORTIZOL
11-OH- ANDROSZTENDION
ALDOSZTERON
KORTIZOL
TESZTOSZTERON
MINERALOKORTIKOID ÚT
GLÜKOKORTIKOID ÚT
ANDROGÉN ÚT 5
Kutyákban a mellékvesekéregben a glükokortikoidok közül a kortizol termelődik legnagyobb mennyiségben. A kortizol szintézisét és kibocsátását szinte kizárólag az adrenocorticotrop hormon (ACTH) szabályozza. Az ACTH a hypophysisből nem folyamatosan, hanem szakaszosan szabadul fel. Ezért a kortizol szekréció is szakaszos, és a vér kortizol szintje a nap során hullámzik. A hypophysis ACTH szekrécióját a hypothalamus és a központi idegrendszer szabályozza neurotranszmittereken keresztül, melyek hatására corticotrop releasing hormon (CRH) és arginin-vazopresszin (AVP) szabadul fel. Az ACTHszekréció másik fontos szabályozó tényezője a glükokortikoidok negatív feedback hatása. Ez a feedback a hypothalamusra és a hypophysisre is hat. (2. ábra) 2. ábra: A hypothalamus-hypophysis-mellékvesekéreg tengely.
Zona glomerulosa Zona fasciculata
A hypophysis sematikus keresztmetszete
Zona reticularis Hátulsó lebeny Hypothalamus
VELŐ
Dorsum sellae Kéreg
A mellékvese sematikus keresztmetszete
Pars intermedia Cavum hypophysis Elülső lebeny
ÉKCSONT
1.2 A hyperadrenocorticismus formái
A hyperadrenocorticismus, vagy más néven Cushing-
mellékvesekéreg hyperplasiát és fokozott glükokortikoid
szindróma a kutyák leggyakoribb endokrin betegsége. A
szintézist okoz. Ez a centrális forma (pituitary dependent
hyperadrenocorticismus a vér glükokortikoid szintjének
hyperadrenocorticismus, PDH).
tartós emelkedése miatt kialakuló fizikai és biokémiai változások összessége. A betegségnek az exogén
A perifériás forma az esetek kb. 15 %-ában jelentkezik a
(iatrogén) formáján kívül kétféle endogén formája létezik
mellékvesekéregben levő glükokortikoidokat termelő
(3. ábra). Az endogén hyperadrenocorticismus jellemzője,
daganat (adenoma vagy carcinoma) miatt. A kortizol hiper-
hogy a glükokortikoidok által kiváltott negatív feedback
szekréció a negatív feedback miatt csökkenti a hypo-
hatásra való érzékenység csökken.
physis ACTH-szekrécióját, ami az ellenoldali mellékvesekéreg atrófiájához vezet (3. ábra).
A hyperadrenocorticismus endogén vagy spontán formáján belül az esetek kb. 85 %-át a rendellenesen működő
Nagyon ritkán a centrális és a perifériás forma egyszerre
hypophysis túlzott ACTH szekréciója váltja ki (leg-
is jelentkezhet.
gyakrabban corticotroph adenoma), mely bilateralis
3. ábra: Sematikus ábra a Cushing-szindróma centrális és perifériás formája során jelentkező, a hypophysis-mellékvesekéreg tengelyre ható hormonális hatásokról
7
1.3 A hyperadrenocorticismus klinikai tünetei kutyákban
A Cushing-szindróma centrális formájában szenvedő
A perifériás forma esetében az átlagéletkor 11 év, és az
kutyák átlagéletkora 10 év, 75 %-uk 9 éves vagy annál
esetek több mint 90 %-ában 9 évnél idősebb kutyákban
idősebb a diagnózis felállításának időpontjában (Kintzer
állapítják meg a betegséget (Kintzer és Peterson, 1994).
és Peterson, 1991). A centrális forma leggyakrabban
A nagytestű kutyákban gyakoribb a perifériás forma
törpeuszkárban, tacskóban és különböző terrierekben
előfordulása, az esetek 40 %-ában 20 kg-nál nagyobb
figyelhető meg. Ez a forma a kistestű fajtákban gyakori, a
testtömegű kutyákban jelentkezik a betegség (Kintzer és
kutyák 75 %-a 20 kg-nál kisebb testtömegű. Nemi pre-
Peterson, 1994, Feldman és mtsai, 1996).
diszpozíciót nem figyeltek meg.
A hyperadrenocorticismus leggyakoribb klinikai tünetei: •
Polyuria /polydipsia
•
Polyphagia
•
Nagy, lógó has az elvékonyodott hasizmok, a zsír törzsön és hasüregben történő lerakódása miatt
•
Neuromuscularis tünetek, pl. letargia, izomgyengeség
•
Bőrtünetek, pl. alopecia, comedonok, hyperpigmentáció
•
Légzőszervi tünetek, pl. lihegés
A hyperadrenocorticismus egyéb, lehetséges következményei:
8
•
Hypertensio
•
Diabetes mellitus
•
Visszatérő pyoderma
•
Calcinosis cutis
•
Glomerulopathia
•
Pangásos szívelégtelenség
•
Pancreatitis
•
Anoestrus illetve hereatrófia
•
Húgyúti fertőzés
•
Idegrendszeri tünetek a hypophysis megnagyobbodása miatt
A hyperadrenocorticismus klasszikus tünetei
1.4 A rutin laboratóriumi vizsgálatok eredményei A hyperadrenocorticismusos betegeknél végzett rutin laborvizsgálatok gyakran mutatnak ki emelkedett plazma alkalikus-foszfatáz (ALKP) szintet. Ezt a szteroid indukálta alkalikusfoszfatáz, egy hőstabil izoenzim (SIAP, ALKP 65°C) szintjének emelkedése okozza. Ha a jelentősen emelkedett ALKP enzimaktivitásért legalább 65 % - ban a hőstabil izoenzim a felelős, az megerősíti a Cushing-szindróma valószínűségét. A kutyák többségében a tiroxin szint csökkent. Ezen kívül alacsony karbamid szint, lymphopenia és eosinopenia, emelkedett vércukorszint, és emelkedett májenzim értékek is jelentkezhetnek.
© Dr. H.S. Kooistra
© Dr. S. Galac
© Dr. Melian
9
1.5 Kórjelzés
1.5.1 A hyperadrenocorticismus diagnosztizálása Ha a klinikai tünetek és a rutin laboratóriumi vizsgálatok eredményei
felvetik
a
Cushing-szindróma
gyanúját,
diagnosztikai tesztekkel kimutatható, hogy a vérplazma glükokortikoid-szintje tartósan emelkedett-e. A vérplazma kortizol koncentrációjának mérése kis diagnosztikai értékű, mivel az ACTH- szekréció szakaszos, és emiatt a vérplazma kortizol szintje is hullámzó. Ezért a hyperadrenocorticismus diagnosztizálása során a következők szerint kell eljárnunk:
A vizelet kortizol/kreatinin aránya nagyon érzékenyen reagál a mellékvesekéreg kortizol szekréciójára. Ezért lehetőség szerint kerülni kell a vizeletgyűjtés előtt és közben a
1) A vizelet emelkedett kortizoltartalmának megállapítása
stresszt, mivel az aktiválja a hypophysis-mellékvese tengelyt, és növeli a kortizol szintet (van Vonderen és mtsai, 2003). Lehetőleg a tulajdonos gyűjtse otthon a vizeletmintát. Pozitív a vizsgálat eredménye, ha a kortizol/kreatinin
2) A glükokortikoidok által kiváltott negatív feed-
arány nagyobb mint 10 x10 - 6. Emelkedett UCCR értéket
back hatásra való érzékenység csökkenésének
kaphatunk olyan kutyáknál is, melyeknek nincs mellékve-
megállapítása
se betegsége (Gieger és mtsai, 2003). Ha viszont a tünetek és a biokémiai vizsgálatok eredményei hyperadrenocorticismusra utalnak, elenyésző a fals pozitív eredmény
1) A vizelettel történő kortikoszteroid kiválasztás meghatározásával
komplex
képet
kapunk
a
valószínűsége.
mellékvese
glükokortikoid szekréciójáról, mivel a vizelet kortizol kon-
2) A második módszerrel a hypothalamus-hypophysis-
centrációja nem ingadozik úgy, mint a plazma kortizol
mellékvesekéreg tengely negatív feedback hatásra való ér-
szintje. A vizelet kortikoszteroid (nagyrészt kortizol) kon-
zékenységét vizsgáljuk. Szintetikus glükokortikoidot adunk
centrációját a vizelet kreatinin koncentrációjához viszonyít-
olyan dózisban, mellyel el lehet különíteni az egészséges
juk, így kapjuk meg a vizelet kortizol / kreatinin arányát
kutyákat a hyperadrenocorticismusban szenvedőktől. Erre
(UCCR: urinary corticoid/creatinine ratio), ez az arány füg-
a célra dexametazont használunk, mivel a dexametazon
getlen a vizelet sűrűségétől (Stolp és mtsai, 1983). Az
nem keresztreagál a kortizol meghatározására használt el-
UCCR meghatározása kevés időt igényel az állatorvos
lenanyaggal. A kis dózisú dexametazon szuppressziós
részéről, nem invazív (nem kell vért venni hozzá), és nagy
teszt (LDDST: low dose dexamethasone suppression test)
a diagnosztikai pontossága (Rijnberk és mtsai, 1988). Rá-
során reggel 0,01 mg /ttkg dexametazont (pl. Dexadreson
adásul, a teszt nemcsak a mellékvesekéreg-funkció vizs-
inj.) adunk be intravénásan. Kortizol mérésre vért veszünk
gálatára alkalmas, hanem a centrális és perifériás forma
közvetlenül a dexametazon beadása előtt és 8 órával a
elkülönítésére is (ld. később).
beadás után. Egészséges állatokban a plazma kortizol koncentrációja alacsony lesz a 8. órában (< 40 nmol/l), Cushing-szindróma esetén esetén pedig magas marad (> 40 nmol/l). Hormontermelő mellékvesekéreg daganat esetén előfordulhat, hogy a kortizol szint csak mérsékelten emelkedik, ami diagnosztikai nehézséget okozhat.
10
A hyperadrenocorticismus diagnosztizálására szolgáló má-
Megjegyzés: A Cushing-szindróma diagnosztizálására
sik vizsgálati módszer az ACTH-stimulációs teszt. Ezt a
Hollandiában az UCCR, Magyarországon pedig inkább az
tesztet eredetileg a hypoadrenocorticismus (Addison-kór)
LDDST használata terjedt el. Az LDDST is megbízható
diagnosztizálására fejlesztették ki, valamint a iatrogén és
módszer a hyperadrenocorticismus diagnosztizálására.
a spontán Cushing-szindróma elkülönítésére (Feldman és Nelson, 1996, Rijnberk, 1996a). A teszt során a vérvételt követően 0,125 mg szintetikus ACTH-t (pl. Synacthen inj.) adunk be intravénásan, majd 60 perc múlva ismét vért veszünk. Egészséges egyedekben a második kortizol érték nem éri el a 600 nmol/l-t. Iatrogén Cushing-szindróma esetén az alacsony kortizol érték az ACTH beadása után sem nő számottevően. Az ACTH-stimulációs teszt érzékenysége kutyákban különbözik attól függően, hogy a Cushing-szindróma centrális vagy perifériás formája van-e jelen. A centrális forma esetén a kutyák kb. 85 %-a ad az ACTH-stimulációs tesztben pozitív eredményt, míg a perifériás formánál ez az arány mindössze 55%. A teszt legfőbb előnye az egyszerűsége és a gyors eredmény. Viszont a hyperadrenocorticismus megállapítása során a diagnosztikai pontossága kisebb, mint az UCCR és az LDDST vizsgálatoké.
4. ábra: Centrális Cushing-szindrómás kutya kontrasztos CT felvétele. A keresztmetszeti képen látható a corticotroph adenoma miatt megnagyobbodott hypophysis. © Dr. H.S. Kooistra
1.5.2 A centrális és perifériás forma elkülönítése Miután diagnosztizáltuk a hyperadrenocorticismust, meg
Az LDDST vizsgálattal is el tudjuk különíteni a centrális és
kell határoznunk, hogy a betegség centrális vagy periféri-
perifériás formát, ha a kortizol koncentrációt nem csak 8
ás formájáról van-e szó. A hyperadrenocorticismus okának
órával a dexametazon beadása után mérjük meg, hanem
és típusának megállapítása elengedhetetlenül szükséges
a beadás után 3 vagy 4 órával is. Ha a beadáskor (a
a prognózis pontosításához és a megfelelő kezelési pro-
0. órában) mért kortizol koncentráció felénél kisebb érté-
tokoll kiválasztásához.
ket mérünk akár a 3., 4. vagy a 8. órában, az a centrális formát támasztja alá (Rijnberk, 1996b). Ebben az esetben
A centrális forma esetében, bár a glükokortikoidok által
a HDDST-t nem szükséges elvégezni.
kiváltott negatív feedback hatásra való érzékenység csökkent, az ACTH-szekréciót és így a kortizol szekréciót is gá-
Amennyiben a HDDST során a kortizol koncentráció nem
tolni tudjuk a dexametazon 10-szeres dózisával (0,1
csökken az eredeti érték 50 %-a alá (akár a plazma
mg /ttkg). Ez a nagy dózisú dexametazon szuppressziós
kortizol koncentrációja alapján, akár a vizelet korti-
teszt (HDDST: high dose dexamethasone suppression
zol /kreatinin aránya alapján végeztük a tesztet), akkor
test). A magas dózisú dexametazon nem befolyásolja a
vagy mellékvesekéreg daganatról, vagy a dexametazon
hormontermelő mellékvesekéreg daganatok kortizol szekré-
gátlásra extrém módon rezisztens ACTH-termelő hypo-
cióját. A HDDST-nek két típusát alkalmazhatjuk, az egyik
physis daganatról van szó (Feldman és mtsai, 1996). Eb-
során a plazma kortizol szintjét mérjük, a másiknál pedig
ben az esetben a hyperadrenocorticismus két formáját
a vizelet kortizol /kreatinin arányát. Az első típusát úgy vé-
ACTH-méréssel és a mellékvesék ultrahangos vizsgálatá-
gezzük, hogy reggel 0,1 mg/ttkg dexametazont adunk be
val lehet elkülöníteni. A hormontermelő mellékvesekéreg-
intravénásan. Vért veszünk a beadás előtt közvetlenül és
daganatos esetek nagy többségénél a feedback miatt tel-
a beadás utáni 3. órában. A HDDST mindkét típusa ese-
jesen lecsökken az ACTH szint. Ha az ultrahangos
tén, ha az eredeti érték 50 %-ánál kisebb értéket kapunk
vizsgálattal mellékvesekéreg daganatot találunk, akkor is
a dexametazon beadása után, az a centrális formát iga-
érdemes ACTH szintet mérni. Amennyiben az ACTH értéke
zolja (Galac és mtsai, 1997).
nem alacsony, további vizsgálatok szükségesek (pl. a hypophysisről képalkotó eljárással), mivel ritkán a periféri-
Ha a HDDST második típusát alkalmazzuk a hyper-
ás és a centrális forma kombinálódhat (Van Sluijs és
adrenocorticismus diagnosztizálására, azaz a vizelet
mtsai, 1995; Greco és mtsai, 1999).
kortizol/kreatinin arányát állapítjuk meg, akkor nincs szükség további vizsgálatra a centrális és a perifériás for-
Ha a biokémiai vizsgálatok a centrális formát igazolják, le-
ma elkülönítéséhez. A tulajdonos 3 egymást követő reggel
hetőség szerint képalkotó eljárással kell vizsgálni a
vizeletmintát gyűjt. A 2. naptól kezdve a kutya 0,1
hypophysist (Van der Vlugt- Meijer és mtsai, 2002). Ennek
mg /ttkg dexametazont kap 8 óránként szájon át (pl.
a vizsgálatnak akkor van jelentősége, ha hypophysectomi-
Oradexon 0,5 mg tabl.). Ha a vizelet kortizol /kreatinin ará-
ára vagy a hypophysis sugárkezelésére van lehetőség.
nya a harmadik mintában kisebb az első két minta
Ezen kívül a prognózist is segít pontosítani (4. ábra).
kortizol /kreatinin arányának átlagának felénél, akkor a centrális formáról van szó (Galac és mtsai, 1997).
12
1.6 A kezelés lehetőségei A hyperadrenocorticismus kezelése során a cél a glükokortikoid-szint csökkentése. A betegség okától függően ezt elérhetjük hypophysectomiával (Meij és mtsai, 1998), a hypophysis sugárkezelésével (Dow és mtsai, 1990), adrenalectomiával (Van Sluijs és mtsai, 1995) vagy gyógyszeres kezeléssel. A hyperadrenocorticismus kezelésére a következő gyógyszerek állnak rendelkezésünkre: a mellékvesét roncsoló o,p -DDD (mitotan, Lysodren ®), valamint a szteroidszintézist gátló gyógyszerek: a ketokonazol és a trilostan (Vetoryl ®). Számos különböző kezelési protokollt leírtak a Lysodren ® -nel való gyógykezeléshez, melynek célja a mellékvesekéreg részleges vagy teljes elsorvasztása (Rijnberk és Belshaw, 1992; Peterson és Kintzer, 1994). A Lysodren ® - nel végzett kezelés sokszor nem válik be a mellékhatások miatt (Den Hertog és mtsai, 1999). A ketokonazollal végzett kezelésre sok kutya nem reagál, valamint a gyógyszer toxikus lehet (Feldman és Nelson, 1992). A Vetoryl ® az egyetlen törzskönyvezett gyógyszer kutyák hyperadrenocorticismusának kezelésére.
2. A trilostan hatásmechanizmusa A trilostan (Vetoryl ®), egy 4α-5-epoxi szteroid vegyület, mely kompetitíven (reverzibilisen) gátolja a 3β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz-izomeráz enzimrendszert, így gátolja a szteroidszintézist a mellékvesében, a nemi mirigyekben és a placentában (5. ábra). A trilostan gátló hatásának legfontosabb eredménye, hogy nő a pregnenolon, a 17α-hidroxi-pregnenolon és a dehidroepiandrosztendion koncentrációja (ezek biológiailag inaktívak), valamint csökken a kortizol és az aldoszteron szint. A trilostan egyéb, a szteroid bioszintézisben résztvevő enzimeket is befolyásol (Sieber-Ruckstuhl és mtsai, 2006).
5. ábra: A Vetoryl ® hatása
A trilostant nagyon hatékonynak találták kutyák hyperadrenocorticismusának kezelésére (Neiger és mtsai, 2002, Ruckstuhl és mtsai, 2002, Braddock és mtsai, 2003). A Cushing-szindrómás kutyákban a trilostan szignifikánsan csökkenti a keringő kortizol koncentrációját. A kortizol szint csökkenésének eredményeképpen már néhány nappal a megfelelő trilostan dózis beállítása után csökken a polyuria és a polydipsia. A bőrtünetek, hastérfogat növekedés és izomgyengeség csökkenéséhez hosszabb időre van szükség (Neiger és mtsai, 2002). A trilostan, ha megfelelő dózisban adagoljuk, a keringő aldoszteron koncentrációját csak minimális mértékben csökkenti (Wenger és mtsai, 2004). Ezért a plazma kálium, nátrium, karbamid és kreatinin koncentrációjának a referenciatartományon belül kell maradnia. A trilostan túladagolása viszont Addison-krízist okozhat.
15
3. Farmakokinetika A trilostan gyorsan felszívódik a gyomor-bélcsatornából. Eleséggel való adagolása szignifikánsan növeli a felszívódás fokát és sebességét. A Vetoryl ® szájon át történő adagolása után a plazmában 0,5-1,5 óra után éri el a csúcskoncentrációt,, a ketotrilostan (a trilostan aktív metabolitja) pedig 1-1,5 óra után éri el a csúcskoncentrációt, és közel az alapkoncentrációra csökken a szintje 6 óra elteltével.
A hyperadrenocorticismus klasszikus tüneteit mutató kutya © Dr. Melian
Ugyanaz a kutya Vetoryl ® kezelés után, a klinikai tünetek szemmel láthatóan megszűntek © Dr. Melian
A Vetoryl ® szájon át történő adagolása után a plazma kortizol koncentrációja legjobban a 2. és 6. óra között csökken. Ezért az ACTH-stimulációs tesztet az adagolás után 2-3 órával kell végezni, amikor a legerősebb a gyógyszer hatása. A hyperadrenocorticismusos kutyák kis részénél a Vetoryl ® hatásideje kifejezetten rövid, és a napi egyszeri adagolás nem csökkenti eléggé a plazma kortizol szintet.
kortizol (nmol/l)
Ezeknél az állatoknál érdemes a Vetoryl ® -t naponta kétszer adagolni.
idő (óra) 6. ábra: A szérum kortizol koncentrációjának alakulása a Vetoryl ® adagolása után
17
4. Kutyák hyperadrenocorticismusának kezelése Vetoryl®-lal
A Vetoryl® adagolását kezdjük 2-5 mg/ttkg dózisban, reggelente, a gyógyszert az eleséggel adjuk be. Főleg a kistestű (<10kg) kutyáknál kezdjük a lehető legkisebb dózissal.
7-14 nap múlva
Kórelőzmény, fizikális vizsgálat Biokémiai vizsgálat (kálium, máj- és veseparaméterek) ACTH-stimulációs teszt 2-3 órával a gyógyszer beadása után.
Ha a klinikai tünetek javultak vagy megszűntek, ÉS a Vetoryl® adagolása után 2-3 órával végzett ACTH-stimulációs teszt után mért kortizol szint 40 és 150 nmol/l közötti
Folytassuk a kezelést ugyanolyan dózissal.
Ha a klinikai tünetek NEM javultak, DE a Vetoryl® adagolása után 2-3 órával végzett ACTH-stimulációs teszt után mért kortizol szint 40 és 150 nmol/l közötti
A tünetek súlyosságától függően fontoljuk meg a Vetoryl® adagjának emelését, vagy 4 hétig folytassuk a kezelést ugyanolyan dózissal, és azután vizsgáljuk meg újra az esetet.
Ha a klinikai tünetek NEM javultak és a Vetoryl® adagolása után 2-3 órával végzett ACTH stimulációs teszt után mért kortizol szint >150 nmol/l
Ha a klinikai tünetek megszűntek, DE a Vetoryl® adagolása után 2-3 órával végzett ACTH-stimulációs teszt után mért kortizol szint 150 és 250 nmol/l közötti
Növeljük a napi dózist.
Folytassuk a kezelést ugyanolyan dózissal. Fokozottan figyeljünk a hyperadrenocorticismus tüneteire.
Végezzünk klinikai vizsgálatot, ACTH-stimulációs tesztet és biokémiai vizsgálatot (kálium meghatározást is) a kezdeti stabilizálás utáni 4., 12. héten, majd 3 havonta. A gyógyszeradag változtatása esetén 1-2 hét elteltével végezzünk újra vizsgálatokat.
Adagolási javaslat, amelyet a Vetoryl®-ról tartott értekezleten fogadtak el; Daminet S., Fracassi F., Furlanello T., Graham P., Holland F., Kooistra H.S., Neiger R., Reusch C.E., Rosenberg D., Simons F.A.; Amszterdam, 2006. április 19.
Adagolás és a dózis beállítása A Vetoryl ®-t szájon át, naponta egyszer, az eleséggel
A kezelés megkezdése után a Vetoryl ® dózisát a klinikai
együtt kell beadni. A dózist egyedileg kell beállítani a kli-
tünetek és az ACTH-stimulációs teszt eredménye alapján
nikai tünetek monitorizálása és az ACTH-stimulációs teszt
kell szükség esetén módosítani. Az ACTH-stimulációs teszt
eredménye alapján. A klinikai kísérletek során a legtöbb
a mellékvesekéreg rezerv kapacitását mutatja.
kutyát 2 és 5 mg /ttkg napi dózis között sikerült stabilizálni. Főleg a kistestű kutyáknál (< 10 kg) ajánlott a lehető
A Vetoryl ® - lal végzett kezelés akkor eredményes, ha a kli-
legalacsonyabb dózissal kezdeni a kezelést. A túladagolás
nikai tünetek jelentősen javulnak és az ACTH-stimulációs
elkerülése érdekében a kezelést viszonylag alacsony dó-
teszt utáni kortizol érték < 150 nmol/l.
zissal kezdjük, majd fokozatosan emeljük az adagot a klinikai tünetek és az ACTH-stimulációs teszt eredménye
A Vetoryl ® túladagolását a hypoadrenocorticismusra jel-
alapján, amíg el nem érjük a megfelelő dózist.
lemző klinikai tünetek jelzik, valamint az ACTH-stimulációs teszt utáni alacsony kortizol érték és a plazma ACTH kon-
A kezelés megkezdése előtt vizsgálni kell a máj- és vese-
centrációjának jelentős emelkedése az alapértékhez ké-
paramétereket, mivel a Vetoryl ® ellenjavallt máj- és vese-
pest. A plazma ACTH koncentráció emelkedésének oka a
betegségek esetén. A kezelés során a tulajdonos figyelje
kortizol hypothalamus-hypophysis tengelyre kifejtett nega-
meg a kutya étvágyát, viselkedését, vízfogyasztását és
tív feedback hatásának megszűnése.
testtömegét.
Ha a kutya klinikailag egészséges, DE a Vetoryl® adagolása után 2-3 órával végzett ACTH-stimulációs teszt után mért kortizol szint < 40 nmol/l
Fontoljuk meg a Vetoryl ® kezelés megszakítását 5-7 napra, majd kezdjük újra az adagolásátalacsonyabb dózissal.
Ha a kutya rossz általános állapotban van
•
Hagyjuk abba a Vetoryl® adagolását.
•
Állapítsuk meg a betegség okát – végezzünk ACTH-stimulációs tesztet, hematológiai és biokémiai vizsgálatokat.
•
Mérlegeljük a hypoadrenocorticismus lehetőségét.
•
Szükség esetén végezzünk tüneti kezelést.
19
5. Klinikai kísérletek
Klinikai kísérlet: Neiger és mtsai, 2002 Neiger és mtsai (2002) a trilostannal végzett kezelés hatásosságát vizsgálták 78 centrális Cushing-szindrómában szenvedő kutyán. A trilostant a kutyák túlnyomó többsége jól tolerálta, csak 2 kutyán jelentkeztek a hypoadrenocorticismus tünetei. A legtöbb kutyánál, melynél polyuria/polydipsia és polyphagia jelentkezett korábban, megszűntek ezek a tünetek. A bőrtüneteket mutató kutyák 62 %-ában megszűntek ezek a panaszok. Az átlagos kezdő trilostan dózis 5,9 mg /ttkg volt. A kutyák 35 %-ánál szükség volt legalább egyszer a dózis módosítására. 23 kutyánál az adagot emelni kellett, 9 esetben pedig csökkenteni. A kezelés átlagosan 12. napján szignifikáns csökkenés mutatkozott az alap és az ACTH-stimulációs teszt utáni kortizol értékekben. Az ACTH-stimulációs teszt utáni kortizol érték az esetek 81 %-ában 250 nmol /l alá csökkent egy hónap alatt, az esetek 15 %-ában pedig valamivel később. Az átlagos túlélési idő azon 26 kutya esetén, melyek elpusztultak a kísérlet ideje alatt, 549 nap volt, a kísérlet befejezésekor 51 kutya volt életben. Egy kutyánál nem sikerült az esetet követni 241 nap eltelte után. Klinikai kísérlet: Ruckstuhl és mtsai, 2002 Ruckstuhl és mtsai (2002) 11 Cushing-szindrómás kutyát vizsgáltak, mindegyiküknél a centrális forma jelentkezett. A kezdő trilostan dózis az 5 kg-nál kisebb testtömegű kutyáknál 30 mg, az 5 kg-nál nagyobb testtömegűeknél pedig 60 mg volt. Mindegyik kutya jól reagált a kezelésre. Minden esetben csökkent a polyuria /polydipsia, a lihegés; és fokozódott az aktivitásuk. A polyphagia 10-ből 9 esetben csökkent, 11 kutya közül 9-nél javult a bőr és a szőrzet állapota. A trilostan kezdeti átlagos dózisa 6,3 mg /ttkg volt. A dózist 5 esetben emelni, 2 esetben pedig csökkenteni kellett. Az ACTHstimulációs teszt utáni kortizol érték szignifikánsan csökkent a kezelés kezdete után 1 héttel. 6 hónapi kezelés után 9 esetben megszűntek a klinikai tünetek. Egy esetben a klinikai tünetek jelentősen, egy kutyánál pedig mérsékelten javultak. Mellékhatásként egy esetben átmeneti bágyadtság, egy esetben pedig anorexia jelentkezett. A szerzők megállapították, hogy a trilostan egy hatékony és biztonságos hatóanyag a centrális Cushing-szindróma kezelésére.
5.1 A gyártó által végzett 1. kísérlet: Hosszútávú kezelés Vetoryl®-lal
20
Összesen 60 hyperadrenocorticismusos kutya vett részt a
figyelemmel. Az átlagos kezdő trilostan dózis 6,4 mg /ttkg
kísérletben, közülük 42 esetben centrális, 11 esetben
volt. 6 hónap után az átlagos fenntartó dózis 8,5 mg /ttkg
pedig perifériás Cushing-szindróma jelentkezett. 7 esetben
volt. A kezelésre jól reagáltak a centrális és a perifériás
a hyperadrenocorticismus okát nem határozták meg. A
formában szenvedő kutyák is. A kísérlet legfontosabb
kutyák átlagéletkora 10 év volt. Mindegyik kutyát min. 60
következtetése, hogy a trilostan alkalmas a hyper-
mg trilostannal kezelték naponta egyszer (5-15 kg: 60
adrenocorticismus hatékony kezelésére mind a centrális,
mg, >15 kg: 120 mg), és 6 hónapon át kísérték őket
mind a perifériás forma esetén.
5.2 A gyártó által végzett 2. kísérlet: A Vetoryl® alkalmazása kistestű kutyákban
5.4 Az ACTH-stimulációs teszt Az ACTH-stimulációs tesztet 2-3 órával a Vetoryl ® beadása után ajánlott elvégezni a kezelés 10. napján, a 4. héten,
Mivel a hyperadrenocorticismus gyakrabban fordul elő kis-
a 12. héten, majd 3 havonta, valamint a gyógyszeradag
testű kutyafajtákban, ezért a 2. kísérletet 3 és 10 kg kö-
módosítása után is. Az ACTH-stimulációs teszt utáni
zötti (átlagosan 7,3 kg) testtömegű kutyákon végezték. 15
kortizol érték a Vetoryl ® adagolása során az első 9-12
kutya vett részt a kísérletben, közülük 13 esetben a cent-
napban szignifikánsan csökken, és a kezelés során végig
rális forma jelentkezett, 1 esetben a perifériás forma, 1
alacsony marad. Az 1. és a 2. kísérlet befejezésekor, a
kutyánál pedig hypophysis és mellékvesekéreg daganat is
kutyák 96 illetve 85 %-ának az ACTH-stimulációs teszt
kialakult egyidejűleg. A kutyák átlagéletkora 10 év volt.
utáni kortizol értéke kisebb volt, mint 200 nmol/l.
Mindegyik kutya kezdetben naponta 1 db 30 mg-os Vetoryl ® kapszulát kapott. A kísérlet során 6 hónapon keresztül kísérték figyelemmel a kutyákat. Az átlagos kezdő
8. ábra: az ACTH-stimulációs teszt utáni szérum kortizol érték a Vetoryl ® kezelés előtt és után
dózis 4,3 mg/ttkg, 6 hónap után pedig az átlagos fenntartó dózis 7,2 mg/ttkg volt. A trilostant hatékonynak találták
5.3 A klinikai tünetek mérséklődése A Vetoryl ® megfelelő dózisban történő alkalmazása során a polyuria, polydipsia, polyphagia és a lihegés gyorsan, ál-
kortizol (nmol/l)
kistestű kutyák hyperadrenocorticismusának kezelésére.
1. kísérlet 2. kísérlet
talában 10 napon belül jelentősen csökken. Az 1. kísérletben 60 kutya közül 38 volt bágyadt a kezelést megelőzően. A kezelés megkezdése után 4 héttel ez a szám 19-re
a kezelés előtt
9-12 nap
4 hét
12 hét
24 hét
idő
csökkent. Mindkét kísérlet során azt tapasztalták, hogy a bőr- és izomtünetek rendeződéséhez hosszabb idő szükséges (3- 6 hónap). A szőrtakaró állapota kezdetben roszszabbnak tűnhet, mivel sok telogen fázisban levő szőrszál kihullik. Az 1. kísérlet befejezésekor a 60 kutya közül mindössze 9 mutatta a hyperadrenocorticismusnak vala-
5.5 A biokémiai paraméterek változása
melyik tünetét. 7. ábra: A polyuria, polydipsia és polyphagia változása a Vetoryl ®-lal végzett kezelés során
A biokémiai paramétereket ajánlott ellenőrizni a kezelés 1-2. hetében, a 4. héten, a 12. héten, majd 3 havonta, valamint a gyógyszeradag módosítása után is. Fokozott figyel-
a kutyák aránya, %
met kell fordítani a plazma kálium koncentrációjára, valamint a máj- és veseparaméterekre. A Vetoryl ® adagolása során a következő változásokra számíthatunk: enyhén nő a plazma karbamid és kreatinin koncentrációja (a referenciatartományon belül, a polyuria megszűnése miatt), enyhén csökken a plazma nátrium és enyhén nő a kálium szintje (a kortizol és aldoszteron koncentráció csökkenése miatt), valamint csökkennek a májenzim (pl. az ALKP) értékek (a májban lerakódott zsír és glikogén a kezelés előtt
9-12 nap
4 hét
idő
12 hét
24 hét
mennyiségének csökkenése és a kortizol koncentráció csökkenése miatt).
21
6. Biztonságosság
6.1 Tolerálhatóság Kutyákban a Vetoryl ® adagolásakor a leggyakrabban
Ha esetleg Addison-krízis alakul ki, azonnali tüneti kezelés
észlelt mellékhatások a hányás, hasmenés, anorexia és
szükséges, melynek hatására az állat állapota gyorsan ja-
bágyadtság. Nagyon ritkán kialakulhat a „kortikoszteroid
vulni fog, bár ritkán a trilostan hatása elnyújtottabb.
®
szedésének elkezdé-
Nagyon ritkán a trilostannal végzett kezelés a mellékvese-
sétől számított 7-10 napon belül. Ez a keringő glükokorti-
kéreg necrosisát idézheti elő, ami végleges hypoadreno-
koid többlet hirtelen csökkenéséből adódik (Greco és
corticismussal jár.
megvonási szindróma”, a Vetoryl
Behrend, 1995). A gyártó által végzett klinikai kísérletek során (az 1. és 2. kísérletben összesen 75 kutya közül) 12 kutyánál hagyták
6.2 Gyógyszerkölcsönhatások
abba a Vetoryl ® adagolását. Közülük hat esetben a mellékhatások miatt, amiket a tulajdonos a gyógyszeres terápiának tulajdonított (bágyadtság, hányás, hasmenés). ®
Ha egy állat állapota stabil az o,p-DDD (mitotan,
Négy esetben a kezelést nem a Vetoryl adagolása miatt
Lysodren ®) kezeléssel, nem javasolt átállni a Vetoryl ® ada-
hagyták abba. Két kutya elpusztult a kísérlet során, az
golására. Ha egy kutya korábban o,p-DDD-t (mitotan,
egyik az ötödik héten tüdőembóliában (ez a hyperadreno-
Lysodren ®) szedett, a mellékvesekéreg funkciója csökkent.
corticismus egyik szövődménye), a másik pedig pangásos
A kísérletek azt mutatják, hogy ilyen esetben az o,p-DDD
szívelégtelenségben egy hónap kezelés után.
(mitotan, Lysodren ®) kezelést minimum egy hónapig abba kell hagyni (vagy addig, míg a hyperadrenocorticismus tü-
A „kortikoszteroid megvonási szindróma” tünetei a
netei visszatérnek), és a Vetoryl ® adagolását csak akkor
gyengeség, bágyadtság, anorexia, testtömeg vesztés.
szabad elkezdeni, ha az ACTH-stimulációs teszt utáni
Fontos ilyen esetben ACTH-stimulációs tesztet végezni,
kortizol érték > 400 nmol/l. Ezek a kutyák érzékenyebbek
hogy kizárhassuk az Addison-krízist. A „kortikoszteroid
lehetnek a trilostan hatására, ezért fokozottabb figyelmet
megvonási szindróma” jelentkezése esetén a kezelést
kell rájuk fordítani.
függesszük fel 7 napra, majd folytassuk alacsonyabb dózissal. Ez lehetővé teszi, hogy a kutya plazma
Ha a trilostant káliummegtakarító diuretikummal vagy
kortizol koncentrációja fokozatosabban csökkenjen. A
ACE-gátlóval (mely befolyásolja az aldoszteron koncentráci-
gyártó által folytatott kísérletek során egyik kutyánál
óját) együtt használjuk, nő a hyperkalaemia kialakulásá-
sem jelentkezett Addison-krízis a Vetoryl ® szedése
nak kockázata.
folyamán. Egy másik kísérlet során, melyben 78 kutyát kezeltek trilostannal, mindössze két kutyánál alakult ki
A kísérletekben részt vevő kutyák közül néhányat a
Addison-krízis (Neiger és mtsai, 2002). A hypoadreno-
Vetoryl ® mellett egyidejűleg nem szteroid gyulladáscsök-
corticismus ilyen alacsony előfordulási aránya nagyon
kentőkkel, szájon át adott antibiotikumokkal (pl. amoxicil-
®
22
kedvező az o,p-DDD (mitotan, Lysodren ) kezeléshez
lin, cephalexin, clindamycin, enrofloxacin, marbofloxacin és
viszonyítva, ahol ez az arány 5 -17 % (Kintzer és
oxytetracyclin), illetve helyileg neomycinnel kezeltek; nem
Peterson, 1991).
jelentkeztek ezekben az esetekben mellékhatások.
7. Kényelmes használat
A Vetoryl ® (trilostan) az egyetlen törzskönyvezett készítmény kutyák hyperadrenocorticismusának kezelésére. A trilostan fehér, kristályos por, a kapszula elefántcsont színű, a teteje fekete, 30 és 60 mg-os kiszerelésben kapható. A kapszulán fel van tüntetve a trilostan mennyisége. A Vetoryl ® -t eleséggel együtt ajánlott beadni, mert így gyorsabban és jobban felszívódik. Egy dobozban 30 kapszula található. Miután a kutyának beállítottuk a Vetoryl ® dózisát, 3 havonta célszerű ellenőrizni a tüneteket, biokémiai paramétereket és ACTH-stimulációs tesztet végezni.
23
8. Irodalomjegyzék Braddock JA, Church DB, Robertson ID and Watson ADJ. Trilostane treatment in dogs with pituitary-dependent hyperadrenocortcism. Australian Veterinary Journal 2003; 81: 600-607. Daminet S, Fracassi F, Furlanello T, Graham P, Holland F, Kooistra HS, Neiger R, Reusch CE, Rosenberg D, Simons FARecommendation agreed upon at Vetoryl® Consensus Meeting; Amsterdam April 19th, 2006 Den Hertog E, Braakman JCA, Teske E, Kooistra HS, and Rijnberk A. Results of non-selective adrenocorticolysis by o,p-DDD in 129 dogs with pituitary-dependent hyperadrenocorticism. Veterinary Record 1999; 144: 12-17. Dow SW, LeCouteur RA, Rosychuk RAW, Powers BE, Kemppainen RJ and Gilette EL. Response of dogs with functional pituitary microadenomas and macroadenomas to radiation. Journal of Small Animal Practice 1990; 31: 287-294. Feldman EC and Nelson RW. Use of ketaconazole for control of canine hyperadrenocorticism. In: Current Veterinary Therapy XI, eds Kirk RW and Bonagura JD. Philadelphia: WB Saunders 1992: 349-352. Feldman EC and Nelson RW. Hyperadrenocorticism (Cushing’s syndrome). In: Canine and Feline Endocrinology and Reproduction 2nd edn, eds Feldman EC and Nelson RW. Philadelphia: WB Saunders 1996: 187-265. Feldman EC, Nelson RW and Feldman MS. Use of low- and high-dose dexamethasone tests for distinguishing pituitary-dependent from adrenal tumor hyperadrenocorticism in dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association 1996; 209: 772-775. Feldman EC. Diagnosis of hyperadrenocorticism in dogs. Proceedings ACVIM Forum 2005. 669-671. Galac S, Kooistra HS, Teske E and Rijnberk A. Urinary corticoid/creatinine ratios in the differentiation between pituitary-dependent hyperadrenocorticism and hyperadrenocorticism due to adrenocorticial tumour in the dog. Veterinary Quarterly 1997; 19: 17-20. Gieger TL, Feldman EC, Wallack ST and Dank G. Lymphoma as a model for chronic illness: Effects on adrenocortical function testing. Journal of Veterinary Internal Medicine 2003; 17: 154-157. Greco DS and Behrend EN. Corticosteroid withdrawal syndrome. In: Kirk’s Current Veterinary Therapy XII, ed Bonagura JD. Philadelphia: WB Saunders 1995: 413. Greco DS, Peterson ME, Davidson AP, Feldman EC and Komurek K. Concurrent pituitary and adrenal tumors in dogs with hyperadrenocorticism: 17 cases (1978-1995). Journal of the American Veterinary Medical Association 1999; 214: 1349-1353. Kintzer PP and Peterson ME. Mitotane treatment of 200 dogs with pituitary-dependent hyperadrenocorticism. Journal of Veterinary Internal Medicine 1991; 5: 182-190. Kintzer PP and Peterson ME. Mitotane treatment of 32 dogs with cortisol-secreting adrenocortical neoplasms. Journal of American Veterinary Medical Association 1994; 10: 179-182. Meij BP, Voorhout G, Van den Ingh TSGAM, Hazewinkel HAW, Teske E and Rijnberk A. Results of transsphenoidal hypophysectomy in 52 dogs with pituitary-dependent hyperadrenocorticism. Veterinary Surgery 1998; 27: 246-261. Neiger R and Hurley K. Long term efficacy and safety of trilostane for treatment of canine hyperadrenocorticism. Journal of Veterinary Internal Medicine 2001; 14: 376 (abstract). Neiger R, Ramsey I, O’Connor J, Hurley KJ and Mooney CT. Trilostane treatment of 78 dogs with pituitary-dependent hyperadrenocorticism. Veterinary Record 2002; 150: 799-804. Peterson ME and Kintzer PP. Medical treatment of pituitary-dependent hyperadrenocorticism in dogs. Seminars in Veterinary Medicine and Surgery (Small Animal) 1994; 9: 127-131. Rijnberk A, Van Wees A and Mol JA. Assessment of two tests for the diagnosis of canine hyperadrenocorticism. Veterinary Record 1988; 122: 178-180. Rijnberk A and Belshaw BE. O,p’-DDD treatment of canine hyperadrenocorticism: an alternative protocol. In: Current Veterinary Therapy XI, eds Kirk RW and Bonagura JD. Philadelphia: WB Saunders 1992: 345-349. Rijnberk A. Adrenals. In: Clinical Endocrinology of Dogs and Cats, ed A. Rijnberk. Dordrecht/Boston: Kluwer Academic Publishers 1996a: 61-93. Rijnberk A. Protocols for function tests. In: Clinical Endocrinology of Dogs and Cats, ed Rijnberk A. Dordrecht/Boston: Kluwer Academic Publishers 1996b: 205-212. Ruckstuhl NS, Nett CS and Reusch CE. Results of clinical examinations, laboratory tests, and ultrasonography in dogs with pituitary-dependent hyperadrenocorticism treated with trilostane. American Journal of Veterinary Research 2002; 63: 506-512. Sieber-Ruckstuhl NS, Boretti FS, Wenger M, Maser-Gluth C and Reusch CE. Cortisol, aldosterone, cortisol precursor, androgen and endogenous ACTH concentrations in dogs with pituitary-dependent hyperadrenocorticism treated with trilostane. Domestic Animal Endocrinology 2006: in press. Stolp R, Rijnberk A, Meijer JC and Croughs RJM. Urinary corticoids in the diagnosis of canine hyperadrenocorticism. Research in Veterinary Science 1983; 34: 141-144. Van der Vlugt-Meijer RH, Voorhout G and Meij BP. Imaging of the pituitary gland in dogs with pituitary-dependent hyperadrenocorticism. Molecular and Cellular Endocrinology 2002; 197: 81-87. Van Sluijs FJ, Sjollema BE, Voorhout G, van den Ingh TSGAM and Rijnberk A. Results of adrenalectomy in 36 dogs with hyperadrenocorticism caused by adrenocortic¬al tumour. Veterinary Quarterly 1995; 17: 113-116. Van Vonderen IK, Kooistra HS and Rijnberk A. Influence of veterinary care on the urinary corticoid : creatinine ration in dogs. Journal of Veterinary Internal Medicine 1998; 12: 431-435. Wenger M, Sieber-Ruckstuhl NS, Muller C and Reusch CE. Effect of trilostane on serum concentrations of aldosterone, cortisol, and potassium in dogs with pituitary-dependent hyperadrenocorticism. American Journal of Veterinary Research 2004; 65:1245-1250.
24
9. Használati utasítás Vetoryl ® 30 mg és 60 mg kapszula A.U.V. kutyának
A szubklinikai veseelégtelenségre fény derülhet a készítménnyel való kezelés során.
1. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE
A kezelés felfedheti a meglévő arthritist, mivel csökken az endo-
ÉS CÍME, VALAMINT AZ EEA TERÜLETÉN A KÉSZTERMÉK FEL-
gén kortikoszteroid szint.
SZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÓ NEVE ÉS CÍME, HA NEM
Néhány esetben hirtelen elhullásról számoltak be a kezelés során.
AZONOS AZ ELŐBBIVEL
Ritkán egyéb enyhe mellékhatások, mint ataxia, nyálzás, felfúvó-
Engedélyes: Arnolds Veterinary Products, Cartmel Drive,
dás, izomremegés, bőrelváltozások előfordulhatnak.
Harlescott, Shrewsbury, Shropshire, SY1 3TB, Egyesült Királyság
7. CÉLÁLLATFAJOK
Gyártó: Dales Pharmaceuticals, Snaygill Industrial Estate, Keighley
Kutya.
Road, Skipton, North Yorkshire, BD23 2RW, Egyesült Királyság 8. ADAGOLÁS ÉS ALKALMAZÁSMÓD 2. AZ ÁLLATGYÓGYÁSZATI GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE
Szájon át, naponta egyszer, táplálékkal együtt kell beadni. A klinikai
Vetoryl 30 mg és 60 mg kapszula A.U.V. kutyának
vizsgálatokban a 6 mg/kg/nap kezdő adag hatékonynak bizonyult.
30 kapszula buborékcsomagolásban.
Az adagot egyedileg kell beállítani a kezelésre adott válasz alap-
Törzskönyvi szám: 2035 / 1 / 06 ÁOGYTI (3×10 kapszula)
ján (lásd alább az ellenőrzés módját). Az ajánlott kezdő adagok a következők:
3. HATÓ- ÉS SEGÉDANYAGOK MEGNEVEZÉSE
Testtömeg
Kezdő adag
Adagolás
_> 3 kg és < 10 kg
30 mg
3 - 10 mg/kg
_> 10 kg és < 20 kg
60 mg
3- 6 mg/kg
magnézium-sztearát.
_> 20 kg és < 40 kg
120 mg
3- 6 mg/kg
Kapszulahéj: zselatin, titándioxid (E171), sárga vasoxid (E172) és
_> 40 kg
120 - 240 mg
3- 6 mg/kg
Egy kapszula (elefántcsont színű test / fekete kupak) 30 mg illetve 60 mg trilosztánt tartalmaz. A hatáserősség a kapszula testére van nyomtatva. Segédanyagok:
kukoricakeményítő,
laktóz-monohidrát
és
fekete vasoxid (E172). A klinikai vizsgálatok során a legtöbb kutya 2- l0 mg /kg /nap 4. JAVALLATOK
adagra állt be. Ha a két adagolás közti teljes 24 órában nem
Kutyák hipofízis-függő és mellékvese-függő hyperadrenocorticiz-
csökkennek megfelelően a tünetek, megfontolandó az adag növe-
musának (Cushing-kór és -szindróma) gyógykezelésére.
lése a lehető legkisebb mértékben, valamint a napi adag megosztása reggelre és estére. Ne ossza ketté, és ne nyissa ki a
5. ELLENJAVALLATOK
kapszulát.
Nem alkalmazható primer májbetegségben és / vagy veseelégte-
Néhány állatban szükség lehet a 10 mg / kg /nap dózisnál jelen-
lenségben szenvedő állatokon.
tősen nagyobb adagra. Ezekben az esetekben kiegészítő ellenőr-
Nem alkalmazható vemhes és szoptató szukákon illetve tenyész-
ző vizsgálatokat kell végezni.
állatokon.
A kapszula méretéből kifolyólag a kistestű kutyák kezelése nem
A készítmény alkalmazása különös óvatosságot igényel azokon a
mindig lehetséges, mivel számukra alacsonyabb adag trilosztán
kutyákon, amik korábban anémiában szenvedtek, mivel a hema-
szükséges.
tokrit és a hemoglobinszint további csökkenése előfordulhat. Rendszeres ellenőrzés szükséges.
Ellenőrző vizsgálatok: Mintát kell venni biokémiai (beleértve az elektrolit) vizsgálatokhoz
6. MELLÉKHATÁSOK
és az ACTH - stimulációs teszthez a kezelés ellőtt, majd 10 nap-
Ha súlyos mellékhatást vagy az alábbiakban fel nem sorolt mel-
pal, 4 héttel, l2 héttel és a továbbiakban 3 havonta a diagnózist
lékhatást tapasztal, értesítse a kezelő állatorvost.
követően, és minden alkalommal, amikor a dózist változtatjuk.
A kortikoszteroid megvonás tüneteit és a hypocortisolémiát el kell
Fontos, hogy az ACTH-stimulációs tesztet 4 - 6 órával a kezelés
különíteni a hypoadrenocorticizmustól a szérum elektrolitszint
után végezzük, hogy az eredmények értékelhetőek legyenek. A
mérésével.
betegség előrehaladásának rendszeres klinikai vizsgálatát szintén
Előfordulhatnak a iatrogén hypoadrenoconicizmus tünetei, mint
szükséges elvégezni a fenti időpontokban.
gyengeség, letargia, anorexia, hányás, hasmenés, főleg ha az ellenőrzés nem megfelelő (lásd 6.). A tünetek általában a kezelés
A kutyákat rendszeresen szűrni kell primer májbetegség, vese-
abbahagyása után, eltérő időn belül, megszűnnek. Heveny
elégtelenség és diabetes mellitus előfordulása szempontjából.
Addison-krízis (kollapszus) szintén előfordulhat (lásd 11. Túladago-
Nem alkalmazható 3 kg-nál kisebb testtömegű kutyán.
lás). Letargia, hányás, hasmenés és anorexia lehet a trilosztánnal
Csak sértetlen csomagolású gyógyszer használható fel.
kezelt kutyákban kimutatott hypoadrenocorticizmus nélkül is. Esetenként a mellékvesében szöveti elhalás fordulhat elő a ke-
9. ÉLELMEZÉS-EGÉSZSÉGÜGYI VÁRAKOZÁSI IDŐ
zelt kutyáknál, ami hypoadrenocorticizmust eredményezhet.
Nem értelmezhető.
25
10. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK
A kapszula tartalma bőr és szem irritációt és érzékenységet okoz-
Az állatgyógyászati készítményt gyermekek elől gondosan el
hat. Ne ossza ketté, és ne nyissa ki a kapszulát. Ha a kapszula
kell zárni!
véletlenül szétnyílik és a tartalma a bőrre, vagy a szembe kerül,
Legfeljebb 25°C-on tárolandó.
azonnal bő vízzel mossa le. Ha az irritáció továbbra is fennáll,
Csak a csomagoláson feltüntetett lejárati időn belül szabad fel-
forduljon orvoshoz.
használni.
A trilosztán vagy a készítmény egyéb összetevője iránti ismert túlérzékenység esetén ne kerüljön érintkezésbe a készítménnyel.
11. KÜLÖNLEGES FIGYELMEZTETÉSEK
Véletlen lenyelés esetén azonnal forduljon orvoshoz bemutatva a
Mivel az esetek többségében a hyperadrenocorticizmust 10 és
készítmény használati utasítását és címkéjét.
15 éves kor közötti kutyákban diagnosztizálják, gyakoriak az
A túladagolás a hypoadrenocorticizmusra jellemző tünetek (letar-
egyéb kísérőbetegségek. Különösen fontos a primer májbetegség
gia, anorexia, hányás, hasmenés, szív-érrendszeri tünetek, kollap-
és a veseelégtelenség kiszűrése, mivel ezekben a kórképekben a
szus) megjelenéséhez vezethet. Egészséges kutyákat a maximális
készítmény alkalmazása ellenjavallt.
ajánlott adag háromszorosával hosszú ideig kezelve nem jelent-
A diabetes mellitus és a hyperadrenocorticizmus együttes fennál-
kezett elhullás, mindazonáltal hyperadrenocorticizmusban szenve-
lása különleges ellenőrzést követel. Ha a kutyát korábban
dő kutyák esetében nagyobb adagoknál előfordulhat elhullás.
mitotánnal kezelték, a mellékvese működése csökken. A gyakor-
A trilosztánnak nincs specifikus antidotuma. A terápiát fel kell
lati tapasztalat azt mutatja, hogy legalább egy hónapos szünetet
függeszteni, és kiegészítő kezelésként kortikoszteroidokat kell ad-
kell tartani a mitotán elhagyása és a trilosztán kezelés megkez-
ni, az elektrolit- és a folyadékháztartás zavarait helyre kell állíta-
dése között. Ezekben az állatokban a mellékvese működés ellen-
ni, függően a tünetektől.
őrzése különösen fontos, mert érzékenyebbek lehetnek a
Heveny túladagolás esetén javasolt az állatot meghánytatni és
trilosztán hatására.
ezt követően aktív szenet adagolni.
A kezelés során ellenőrző vizsgálatokat kell végezni, különös te-
A iatrogén mellékvese elégtelenség általában rövid időn belül
kintettel
megoldódik a kezelés abbahagyása után. Mindazonáltal a kutyák
a
májenzimekre,
elektrolitokra,
karbamidra
és
kreatininre.
néhány százalékánál a hatások elhúzódóak lehetnek. Egyhetes
Ha az ACTH-stimulációs teszt nem emeli a kortikoszteroid-szintet,
trilosztán-megvonás után a kezelést újra kell kezdeni csökkentett
a kezelést abba kell hagyni 7 napra, és utána újrakezdeni egy
adaggal.
alacsonyabb dózissal, majd 14 nap múlva megismételni az ACTHstimulációs tesztet. Ha a teszt továbbra sem stimulálja a
12. A FEL NEM HASZNÁLT KÉSZÍTMÉNY VAGY HULLADÉKÁNAK
kortikoszteroid termelést, abba kell hagyni a kezelést, amíg a
KEZELÉSÉRE, MEGSEMMISÍTÉSÉRE VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK
hyperadrenocorticizrnus klinikai tünetei újra megjelennek. Az
A fel nem használt állatgyógyászati készítményt, valamint az állat-
ACTH-stimulációs tesztet a kezelés újrakezdése után egy hónap-
gyógyászati készítményekből származó hulladék anyagokat a he-
pal meg kell ismételni.
lyi hatósági követelményeknek megfelelően kell megsemmisíteni.
Az egyéb készítményekkel való lehetséges interakciókat nem vizsgálták. A hyperadrenocorticizmus főleg az idősebb kutyákban for-
13. A HASZNÁLATI UTASÍTÁS UTOLSÓ JÓVÁHAGYÁSÁNAK DÁTUMA
dul elő, ezért gyakori, hogy egyéb gyógyszereket is kapnak. A kli-
2006. március 10.
nikai vizsgálatok során nem figyeltek meg interakciókat. A hyperkalaemia kockázata fennáll, ha a trilosztánt kálium-megta-
14. TOVÁBBI INFORMÁCIÓK
karító diuretikumokkal vagy ACE-gátlókkal együtt alkalmazzuk. Ezeket a gyógyszereket együtt alkalmazni csak a kezelést végző
14.1. Rendelhetőség
állatorvos javaslatára, a terápiás előny / kockázat gondos mérle-
Csak állatorvosi rendelvényre kiadható állatgyógyászati készít-
gelését követően szabad, mivel elhullásról (beleértve a hirtelen
mény. Kizárólag állatorvosi felhasználásra.
elhullást) számoltak be a trilosztánnal és ACE-gátlókkal együttesen kezelt kutyák esetében.
14.2. Forgalmazhatóság
A hyperadrenocorticizmus pontos megállapítása elengedhetetlen.
Állatgyógyászati készítmények forgalmazására jogosultak forgal-
Amennyiben a kezelésre nincs látható javulás, a diagnózist újra
mazhatják.
kell értékelni. Szükség lehet az adag növelésére. A trilosztán csökkentheti a tesztoszteron szintézist és antiprogeszteron hatású. Terhes nők, illetve azok, akik a közeljövőben gyermeket terveznek, ne alkalmazzák a kapszulát. Alkalmazás után, illetve ha a kapszula tartalma véletlenül a kezére kerül, szappannal és vízzel mosson kezet.
26
Jegyzetek
27
