ZSO 2 HAEMAFBRAAK EN ICTERUS

DEEL 2

LEVERFUNCTIES

ZSO 2 HAEMAFBRAAK EN ICTERUS 1. Wat gebeurt er met hemoglobine na verwijdering van oude erytrocyten? Globine wordt afgebroken, Fe2+ gaat naar ijzerpool en het haem wordt afgebroken. 2. Ga na hoe haem wordt afgebroken tot bilirubine. Zie Baynes Fig 29.4 met bijbehorende tekst. 3. Wat is het verschil tussen geconjugeerde en ongeconjugeerde bilirubine? Geconjugeerd bilirubine is gekoppeld aan een of twee glucuronzuurmoleculen en is beter water oplosbaar. Het reageert sneller met een reagens en wordt ook wel ‘Direct bilirubine’ genoemd. Vrij bilirubine is niet-covalent gebonden aan albumine, reageert langzaam met een kleurreagens en wordt ook ‘Indirect bilirubine’ genoemd. 4. Ga na wat de belangrijkste oorzaken van een verhoogd ongeconjugeerde gehalte aan bilirubine in het bloed zijn. Dit treedt op wanneer de lever onvoldoende capaciteit heeft om bilirubine te conjugeren aan glucuronzuur bijv. kort na de geboorte. 5. Ga na wat de belangrijkste oorzaken van een verhoogd geconjugeerd gehalte aan bilirubine in het bloed zijn. Als het bilirubine moeilijk kan worden afgeleverd naar de darm (verstopping) ontstaat er een verhoogd gehalte aan geconjugeerd bilirubine. 6. Wat zijn de mogelijke oorzaken en gevolgen van geelzucht? Overmatige bloedafbraak, onvoldoende glucuronidering, verstopping van galwegen, hepatitis. 7. Ga na hoe bilirubine in het bloed wordt getransporteerd. Gebonden aan albumine. 8. Ga na hoe bilirubine in de lever wordt verwerkt. Er worden een of twee glucuronzuurmoleculen aan gekoppeld. Dit proces heet glucoronidering. 9. Ga na wat er met bilirubine gebeurt in de darm. Omzetting naar urobilinogeen door bacteriën. Vervolgens omzetting in stercobiline -> ontlasting. Het urobilinogeen en een deel van de bilirubine wordt opgenomen in de darm en wordt uitgescheiden in de nier resp. hergebruikt. 10. Ga na welke afbraakproducten van bilirubine in de urine verschijnen bij haemolyse en bij cholestase. Urobilinogeen komt in de urine. Bij haemolyse verschijnt er alleen ongeconjugeerd bilirubine inde urine; bij cholestase komt ook geconjugeerd bilirubine in de urine terecht. ZSO 3 Eiwitsynthese in de lever 1. Welke stollingsfactoren worden alleen in de lever gemaakt? Alle stollingsfactoren behalve VIII; dus fibrinogeen, prothrombine, factor II, V,VII, IX, X en XII en de complementen van het complementsysteem. 2. Welk vitamine is van groot belang bij de post-translationele γ-carboxylering van deze stollingsfactoren? Vitamine K 3. Bij welke aandoeningen kunnen dergelijke stollingsfactoren onvoldoende worden geproduceerd? Leveraandoeningen 4. Beschrijf de belangrijkste functies van albumine in ons lichaam. Intravasculaire oncotische druk, transport van wateronoplosbare moleculen zoals vetzuren, hormonen, bilirubine en drugs 5. Noem een aantal andere eiwitten die specifiek door de lever worden gesynthetiseerd en bespreek hun functie. α1-antitrypsine (remt elastase), ceruloplasmine (transporteert koper en oxideert Fe2+); α-fetoproteine (albumine van de foetus), transferrine (ijzertransport). 6. Waarop duiden hoge plasmaconcentraties van α-fetoproteine? Leverkanker

1

ZSO 4 LIPIDENMETABOLISME INSTRUCTIE 1 1. Beschrijf hoe de digestie verloopt van triacylglycerol (triglyceride) in de darm en geef aan hoe de producten worden geabsorbeerd door darmcellen. Zie Baynes Fig. 9.5 2. Beschrijf de principes van de omzetting van palmitinezuur tot acetylCoA. Welke enzymen zijn hierbij betrokken? Zie Baynes Fig. 14.3 3. Hoeveel acetylCoA en hoeveel ATP wordt hierbij gevormd (denk eraan hoeveel cycli doorlopen moeten worden)? Om palmitinezuur (C16) om te zetten moet er eerst palmitoylCoA gevormd worden. Dit kost 2 ATP. Vervolgens moeten er 7 cycli doorlopen worden. Bij iedere cyclus wordt 1 NADH (3 ATP) en 1 FADH (2 ATP) gevormd. In totaal wordt er dus 7x 5 –2 = 33 ATP gevormd. Als deze acetylCoA wordt afgebroken hoeveel ATP wordt er dan extra gevormd? Er is in totaal 8 AcetylCoA. Per AcetylCoA komt 12 ATP vrij. Dus 96 extra ATP. In totaal dus 129 ATP. (Een extra punt: per gram palmitinezuur is dat 0,43 mol ATP. Bij glucose is dat 0,20 mol ATP. Dit verklaart ongeveer 9 kcal per g vet vs. 4 kcal per g koolhydraat). 4. Beschrijf wat voor effect het ontbreken van peroxisomen (Zellweger syndroom) heeft op de afbraak van vetzuren. Vetzuren met extreem lange ketens kunnen dan niet worden afgebroken. 5. Beschrijf de functie en lokalisatie van carnitine. Carnitine is betrokken bij het transport van vetzuren van het cytosol naar de mitochondriën 6. Wat zijn ketolichamen? ß-hydroxyboterzuur, acetoacetaat en aceton. Wanneer ontstaan ze? Ze ontstaan bij overmaat acetylCoA, waarbij onvoldoende citroenzuurcyclus-intermediairen zijn. Ze ontstaan bij bepaalde voedingstoestanden, koolhydraattekort, vasten en diabetes. Hoe ontstaan ze (globaal)? Zie Fig. 14.5 in Baynes) Welke organen kunnen ketolichamen gebruiken als energiebron? Organen buiten de lever. Op den duur ook de hersenen. (Aceton wordt uitgeademd en kan niet verder worden gebruikt). 7. Waar in de cel vindt de synthese van vetzuren plaats en welk co-enzym speelt hierbij de belangrijkste rol? In het cytosol. NADP+ speelt hierbij de belangrijkste rol. 8. Welke onverzadigde vetzuren kunnen niet worden gesynthetiseerd door de mens. Vetzuren van de ω-3 en de ω-6 klasse. Van welke verbindingen zijn deze vetzuren voorlopers? De eicosanoiden, zoals prostaglandines). 9. Geef aan hoe een triacylglycerol kan worden gevormd uit glycerol en vrije vetzuren. Zie figuur 15.7 uit Baynes. INSTRUCTIE 2 1. Wat is de uitgangsstof bij de synthese van cholesterol? AcetylCoA 2. Welk enzym is snelheidsbepalend bij de synthese van cholesterol? HMGCoAreductase 3. Welk effect hebben remmers van dit enzym op het plasma cholesterolgehalte? Dit wordt verlaagd. 4. Welke functie speelt cholesterol in het plasmamembraan? Het reduceert de vloeibaarheid. 5. Welke typen galzuren kunt u onderscheiden? Primaire (lever) en secundaire (darm). Vrije en geconjugeerd (met glycine of taurine). 6. Wat gebeurt er met galzouten in de dunne en dikke darm en wat na ileumresectie (verwijderen van ileum)? In de dunne darm vormen ze micellen met de vetten en ondersteunen bij de digestie van vetten. In het Ileum wordt het merendeel gedeconjugeerd en geresorbeerd en komt via de poortader weer in de lever terecht.

2

7. 8.

9.

10. 11. 12. 13. 14. 15.

In het colon vindt nog een beperkte passieve absorptie plaats . De rest wordt uitgescheiden via de feces Wat zijn de belangrijkste bestanddelen van gal (zie Silverthorn p. 689)? Galzuren, cholesterol, fosfolipiden en galkleurstoffen. (afbraakproducten van bilirubine) Beschrijf het principe van de opbouw van een lipoproteine. Een lipoproteine heeft een hydrofobe (fout in boek) kern van triglyceriden en cholesterolesters. Het heeft een amfipatisch oppervlak van fosfolipiden, vrij cholesterol en eiwitten (apoproteines). Uit welke bestanddelen bestaan chylomicronen, VLDL, IDL, LDL en HDL? Zie table 17.1 uit Baynes. Wat is het verschil tussen VLDL en LDL en hoe is hun relatie tot elkaar? VLDL wordt gesecreteerd uit de lever. Vervolgens worden de triglyceriden afgebroken, door een lipoproteine lipase, waarbij de vetzuren worden opgenomen door de weefsels en de het lipoproteine-deeltje een hogere dichtheid krijgt. (VLDL→ IDL→LDL) Verwacht u een stijging in het serum cholesterolgehalte direct na een vetrijke maaltijd? Neen er is te veel cholesterol aanwezig in plasma gebonden aan LDL en HDL Hoe wordt LDL in de cel opgenomen? Via de LDL-receptor. Wat voor effect heeft stijging van vrij cholesterol in de cel? Remming HMGCoA-reductase. Wat is de functie van apo-eiwitten? Apo-eiwitten geven aan lipoproteinen een gedeeltelijk polair karakter. Zij zijn vooral van belang bij de opname van lipoproteinen door bepaalde receptoren. Beschrijf de atherogenese en geef aan welke factoren dit proces beïnvloeden. Zie Baynes Fig. 17.8 en de daarbij behorende tekst. Noem een erfelijke stoornis in de vetstofwisseling en beschrijf de onderliggende afwijking. LPL-deficientie (patiënt 2 in werkgroep); LDL-receptor deficiëntie (patiënt 1 in werkgroep) Het cholesterolgehalte in serum is op verschillende manieren te beïnvloeden Beschrijf enkele mechanismen. A. Cholesterol binden aan harsen in maag-, darmkanaal waardoor enterohepatische kringloop wordt doorbroeken. B. HMG-CoAreductase remmers. C. forse inspanning leveren over langere periodes. D. dieet (heeft slechts gering effect)

3

DEEL 3

SECRETIE EN ABSORPTIE

ZSO 5 Secretieprocessen en spijsverteringssappen 1. Invloeden speekselsecretie. De werking van de speekselklieren wordt vooral beinvloed door orthosympatische en parasympatische zenuwen die op hun beurt door vele factoren gestimuleerd kunnen worden als geur etc 2. Invloeden maagsecretie. Acetylcholine, histamine en gastrine zijn de drie natuurlijke secretalogues die door direkte werking op de parietale cel de zuursecretie bevorderen. Natuurlijke antagonisten zijn prostaglandines, somatostatine, epidermal growth factor. Silverthorn blz. 703-704. 3. Invloeden pancreassecretie. Neurale (parasympatische, geremd door orthosympatisch) en hormonale signalen veroorzaakt door de aanwezigheid van zuur en verteringsprodukten in het duodenum. Secretine is het belangrijkste voor de stimulatie van het waterige deel, chlolecystokinine stimuleert de secretie van pancreasenzymen. Silverthorn blz. 706, fig. 21-28 en Junquiera en Kumar & Clarke blz. 406-407. Pancreassap bestaat uit HCO3- houdende waterige vloeistof met enzymen zoals trypsinogeen, chymotrypsinogeen, procarboxypeptidase en lipase, deoxyribonclease. 4. Verstopping van de duct doordat er geen zout- en dus watersecretie plaatsvindt: Ziektebeeld taaislijmziekte. Silverthorn blz. 685. 5. Toediening antagonisten: H2 histamine antagonisten of remmer H-K-ATPase; anders bilaterale truncale vagotomie; onthouding nicotine, koffie, caffeine, alcohol; neutralisatie middelen (buffers). 6. Oppervlakte epitheel scheidt een mucus af en een waterige vloeistof met Na, CL, K en HCO3-. De mucus vormt een gel op de mucosa, deze geeft bescherming tegen mechanische schade, het alkalisch vocht beschermt tegen HCl en pepsine. 7. Zie vraag 1. 8. Met omeprazole rem je in de laatste fase van de keten en met H2 antagonisten rem je niet alle stimulatoren. 9. H+ concentratie lumenmaag via afgifte somatostatine; die op zijn beurt de afgifte van zuur, gastrine en pepsinogeen remt (negatieve feedback). Silverthorn blz. 703. ZSO 6 Digestie en absorptie 1. Betekenis maagzuur/sap bij de vertering van voedsel: Koolhydraten: geen; eiwitten: pepsinogeen geproduceerd door hoofdcellen wordt geactiveerd door H+ ionen. Pepsine hydroliseert voedingseiwit maar deze functie is niet essentieel, nl. protease uit pancreassap zijn echter het belangrijkst voor het afbreken van voedingseiwit in peptides; vetten: vetten vallen uiteen in een olie-achtige fase, er is lipase aanwezig in de maag doch er vindt weinig vertering plaats. 2. Ijzeropname: maagzuur verhoogd ijzerabsorptie omdat een lage pH ijzercomplexen meer oplosbaar maken. Vitamine B12 opname: intrinsic factor dat door de partietale cellen wordt gemaakt bindt aan cobalamines,dit complex bindt aan een receptor op het epitheel van het ileum. Dus bij een maagresectie ontstaat een pernicieuze anemie door een vitamine B12 deficientie. Productie intrinsic factor is de enige essentiele fucntie van de maag. 3. Glucose wordt opgenomen door een natrium-afhankelijke actief transportproces. Fig. 21.15 op blz. 695 van Silverthorn. Zeldzame aangeboren afwijking waarbij deze transporteur niet goed functioneert. 4. Trypsine, chymotrypsine, carboxypeptidase A/B, colipase, fosfolipase. Endopeptidase activeert trysine die op zijn beurt de andere enzymen activiteert. Zie fig. 21-29 op blz.

5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14.

707 van Silverthorn. Cholera toxine werkt in de tractus digestivus en in Kumar & Clarke staat een prachtig fig. 6.44 op blz. 332. Olestra kan niet worden verteerd en leidt soms tot darmklachten zoals diarree, gasvorming en darmkrampen door de maldigestie. Tevens zou er een gebrek aan vet-oplosbare vitaminen kunnen optreden. Silverthorn blz. 698. Dunne darm: leaky epitheel waarbij concentrering niet mogelijk is; terwijl in de dikke darm: tight epitheel, hier kunnen wel gradienten gevormd worden. Grote verschillen in permeabiliteit van de tight junctions. Eiwit, vet en koolhydraat te kort. Essentiele enzymen, met name voor vetvertering, ontbreken waardoor vette ontlasting. NaCl en water, i.t.t. osmotische diarree. Die is relatief hoog (dus boven de 230 mosm/L). Zie antwoord op vraag 7. Rickets: minder calcium absorptie in de (dunne) darm, waardoor minder calcium beschikbaar is voor botvorming. Schematische samenvatting van blz. 704 ev van Silverthorn. De GLUT familie bestaat uit een groep transporteiwitten die hexose suikers (glucose, mannose, galactose en fructorse) transporteren. Elk familielid heeft een bepaalde voorkeur voor een bepaald suikermolecuul. Bijvoorbeeld, GLUT2 transporteert glucose, galactose en fructose, terwijl GLUT5 met name fructose vervoert. (zie ook Silverthorn blz 146, en blz. 695).

ZSO 7 Maag- en darmmotoriek / motiliteit 1. Calcium ionen vervullen een relatief belangrijke rol doordat ze vrij gemaakt worden uit intracellulaire opslag plaatsen en zo de contractie reguleren. Bespreek fig. 12-28 blz. 425, fig. 12.29 blz. 426 ev van Silverthorn. 2. Laag frequentie schommelingen van de membraanpotentiaal. Pacemakeractiviteit van de viscerale gladde spiercellen. Cyclus van depolarisatie en repolarisatie. De funktie is de gladde spiercellen worden daarmee electrisch gekoppeld met omgevende spiercellen. Vergelijkbare funktie als SA-knoop in het hart. Silverthorn blz. 683 en fig. 21-3. 3. Verschil proximale (fundus) en distale (antrum) maagfunktie: proximaal dient als reservoir met receptieve relaxatie en langzame aanhoudende contracties; distaal dient voor kneden, mengen en emulgeren, krachtige peristaltische contracties. 4. Relaxeert o.i.v. de slikreflex. 5. Zie Silverthorn blz. 699-701 inclusief fig. 21-24. 6. De pylorus heeft tijdens de contractie van het antrum een uiterst kleine opening. Alleen de emulsies kunnen eruit maar niet de vaste voedselbrokken. Deze laatste worden via retropulsie opnieuw in het antrum gekneed totdat ze via de polyrus eruit kunnen. 7. Osmolariteit, koolhydraatgehalte van de voeding, vetgehalte en pH. In het duodenum slijmvlies zitten receptoren voor H+, vrije vetzuren, koolhydraten en osmolariteit die via feedback de antrale contractekracht en dus de ontledingssnelheid bepalen. Silverthorn fig. 21-28 op blz. 706. 8. Het migrerend myoelektrisch complex (MMC) oftewel de nuchtere motoriek: housekeeping funktie. 9. De depolarisatie veroorzaakt meer of minder aktiepotentialen. Aktiepotentialen zijn in feite de slow calcium channels, dus calcium influx. Calcium geeft contractie. Zie ook antwoord op vraag 1.

DEEL 4

EIWIT- EN AMINOZUURMETABOLISME

ZSO 8 AMINOZUREN Instructie 1 1. Via welke processen komen aminozuren vanuit de voeding in het bloed terecht en waar in het spijsverteringsstelsel zijn die processen vooral gelokaliseerd? proteases: (endopeptidases, exopeptidases) in maag en duodenum (pancreas). In darm absorptie van kleine peptiden en aminozuren. 2. Wat zijn de belangrijkste reacties voor de verwijdering van “N” uit aminozuren? L-amino acid oxidase voor directe deaminering, maar laag in activiteit, dus niet zo belangrijk, wel: aminotransferase reactie De aminotransferase reactie loopt altijd in de richting van de vorming van glutamaat omdat: verwijdering van glutamaat door glutamaat-dehydrogenase (en dan door verwijdering van NH4+. 3. Beschrijf de belangrijke rol die alanine speelt bij het transport van ”N” door het lichaam. In de cel wordt de aminogroep van een aminozuur via een transaminase overgedragen op pyruvaat waarbij alanine ontstaat. Dit wordt getransporteerd in de lever waar weer pyruvaat gevormd wordt dat via de gluconeogenese omgezet kan worden in glucose. De NH2 groep komt uiteindelijk in ureum terecht. 4. Ga door het tekenen van de structuurformules na wat de relatie is tussen αketoglutaarzuur, glutamaat en glutamine. Ga na hoe NH3 tussen deze verbindingen kan worden overgedragen en welke enzymen bij deze processen betrokken zijn. Zie figuur 18.4 in Baynes. 5. Via welke reacties wordt ureum gevormd? Zie Figuur 18.3 Baynes. Ga na hoeveel mol ATP nodig is om een mol ureum te maken. Er is 3 ATP nodig. Twee om carbamoylfosfaat te maken en een bij de vorming van argininosuccinaat. 6. In welke weefsels en waar in de cel speelt zich dit af? Alleen in de lever en zowel in mitochondriën als cytosol. Instructie 2 1. Probeer door bestudering van Fig. 18.9 te begrijpen welke aminozuren ketogeen zijn, welke glucogeen en welke zowel ketogeen als glucogeen. Zie figuur. 2. Probeer de in Fig. 18.10 beschreven reacties voor een van de aminozuren te volgen aan de hand van structuurformules. Welke algemene metabole reacties vindt u terug bij het lot van fenylalanine en tyrosine p. 258? Oxidatie, transaminering, decarboxylering. 3. Ga voor de aminozuren alanine, asparaginezuur en glutamine na waarom zij niet gerekend worden tot de essentiële aminozuren. Door de aminogroep te vervangen door een ketogroep krijgt men een verbinding die een rol speelt in glycolyse of TCA cyclus. 4. Noem drie aangeboren afwijkingen die gerelateerd zijn aan het metabolisme van fenylalanine en geef het defect aan. Fenolketonurie (ontbreken fenylalanine hydroxylase); alkaptonurie (ontbreken enzym dat homogentisic acid omzet); albinisme (ontbreken van tyrosinase). 5. Waaruit zou i.h.a. behandeling van aangeboren afwijkingen in het aminozuur metabolisme moeten bestaan? Vermindering van aanbod substraat en extra aanbod van het product van de reactie. 6. De volgende signaalmoleculen (hormonen/neurotransmitters) kunnen op een eenvoudige manier uit een aminozuur worden gesynthetiseerd. In eerste instantie vindt er altijd een decarboxylereing plaats. Histamine (histidine), dopamine (tyrosine), serotonine (= 5-hydroxytryptamine; tryptofaan), adrenaline (tyrosine), thyroxine (tyrosine), gamma-aminoboterzuur (glutaminezuur). Ga na uit welke aminozuren deze signaalmoleculen gevormd worden.

DEEL 5

DE NIER: MORFOLOGIE EN HEMODYNAMICA

ZSO 10

Glomerulaire filtratie

Tijdens de nabespreking is het aan te raden enkele sheets mee te nemen met grafieken en figuren ter toelichting van de nierfysiologie 1. Welke en hoe groot (ongeveer) zijn de Starling krachten die de GFR bepalen? Kumar & Clarke blz. 607, Fig. 11.3 en Silverthorn blz. 621-622, Fig. 19-6. PUF = PGC – PBS - ΠGC (ultrafiltratie druk=glom. Cap. Hydrost. Druk – bowmans space hydrost. Druk – glom. Cap. Oncotische druk) 2. Wat is het nut van de negatieve lading van het glomerulaire filter? Beperkt de filtatrie van negatief geladen stoffen. Aangezien de meeste eiwitten negatief geladen wordt de effectieve filtratie grootte van eiwitten op deze manier vergroot. Een bescherming tegen proteinurie. Silverthorn blz. 621. 3. Beschrijf in eigen woorden het fenomeen autoregulatie. Het vermogen van de nier om RBF en GFR relatief constant te houden tijdens bloeddruk veranderingen tussen 90 en 180 mm Hg. De verantwoordelijke mechanismen zijn: a. Myogenic mechanism: contractie en dilatatie van afferente arteriool b. tubuloglomerular feed back: verlaagde Osm/vol. leidt tot aa dilatatie en renine afgifte Silverthorn op blz. 623, Fig. 19-7. 4. Bij welke bloeddrukwaarde vindt er geen filtratie meer plaats? Bij 40 mm Hg. Silverthorn op blz. 623, Fig. 19-7. 5. Wat gebeurt er met de GFR bij een vernauwing van de arteria renalis? De GFR neemt af als de arteriele bloeddruk afneemt beneden de 80 mmHg. Komt voor bij acuut nierfalen Silverthorn op blz. 623, Fig. 19-7. 6. Wat gebeurt er met de nierdoorbloeding en de GFR als de systemische bloeddruk door sporten stijgt van 120 naar 140 mmHg? De renale bloedflow (RBF) en de GFR worden genormaliseerd door vasoconstrictie van de afferente arteriool. 7. Wat is het effect van angiotensine II op de nierdoorbloeding en de GFR? Angiotensine II is een vasoconstrictor (Silverthorn blz. 624-625). In de nier verhoogt Angiotensine II, door vasoconstrictie van de efferente arteriole, de postglomeruliarie weerstand. De preglomerulaire weerstand verandert niet. Per saldo vermindert angiotensine II de glomerulaire perfusie en verhoogt het de glomerulaire capillaire druk. Daardoor daalt de nierdoorbloeding maar stijgt de filtratie fractie. De GFR daalt dus minder dan de nierdoorbloeding of blijft zelfs gelijk. 8. Geef een definitie van het begrip “GFR” en "klaring" in het Nederlands en in de vorm van een formule. De GFR is de hoeveelheid bloedvolume dat gefiltreerd wordt in de glomerulus. De klaring van stof X is het plasmavolume dat in een bepaalde tijdseenheid volledig van stof X kan worden gezuiverd. (=virtueel volume !). Zie Kumer & Clarke blz. 589-590 en Silverthorn blz. 622-623, 632-633. De formules staan op blz. 632. 9. Aan welke voorwaarden moet een stof voldoen als de klaring van die stof een exacte indicator van de GFR wil zijn? Niet geproduceerd of gemetaboliseerd in de nier. Vrij gefiltreerd worden. Niet gereabsorbeerd of gesecreteerd. Stof mag geen effect hebben op de GFR. 10. Voordelen en beperkingen van creatinine klaring als maat voor de GFR?

1

Voordelen:vrij gefiltreerd, niet geresorbeerd/gesecreteerd/gemetaboliseerd in nefron Nadelen: klein deel gesecreteerd door organische cationen in PT (error 10%); proportioneel aan de spiermassa (Kumar & Clarke blz. 608-610) 11. Is de klaring van penicilline groter, kleiner of gelijk aan de GFR? Wat kan hieruit geconcludeerd worden? Peniclline klaring is groter dan de GFR. Dus penicilline was naast filtratie ook gesecreteerd. Silverthorn blz. 634. 12. Wat is de filtratiefractie? Filtratie fractie = GFR / RPF (renale plasma flow) = 0.15 – 0.20 13. Een gezonde vrouw van 80 jaar heeft een stabiele plasma kreatinine concentratie van 80 µmol/L, zij produceert per dag 1,5 L urine met een concentratie van kreatinine van 6,0 mmol/L. Heeft zij een normale nierfunctie? GFR = Ucreat x V / Pcreat in ml / min. Ucreat = 6000 µM P creat = 80 µM V = 1500 ml / 1440 min = 1.042 ml/min GFR = 6000 x 1.042 / 80 = 78 ml / min Deze waarde is aan de lage kant (normaal 125 ml/min). ZSO 11 1.

NEFRONSEGMENTEN

Nefronsegmenten (zie bijlage in het blokboek): • proximale tubules PCT PST • intermediaire tubules DTL ATL • distale tubules TAL DCT • verzamelsysteem CNT CCD OMCD IMCD

Naam

Proximale tubules

Tubuli

PCT, PST

Tansport NaCl

Bulk 67% Trans/paracellular Na+-coupled transport Ang II Sympath Dopamine 67%

Water Always passive ! Gradienten Transport eiwitten

Intermediaire tubules DTL, ATL

Ontkoppeling water en zout transport

distale tubules

verzamelsysteem

TAL, DCT

CNT, CCD, OMCD, IMCD Fijn 3% Transcellular Na+ channels

Bulk & Fijn 25 % 4 % Trans/paracellular Na+-K+-2Cl- symport Aldosteron

15% 0%

0% 0%

Geen Geen Wel Leaky tight junctions Leaky tight junctions Both Diversiteit in de apicale en de basoalterale membaan

Aldsoteron ANP Urodatin 8-17% (ADH) Wel Tight tight junctions

2. In de nier worden de volgende hormonen geproduceerd: 1,25-dihydroxyvitamine D3; erythropoietine; renine 3. Actief transport beweegt stoffen (ionen, glucose, etc) tegen hun electrochemische gradient in en verbruikt (in)direct ATP. Hiermee kunnen gradienten worden opgebouw. Passief transport kost geen energie en volgt de bestaande electrochemische gradient van een stof (zie Silverthorn blz. 142 ev). 4. Tubulair transport maximum: is de transport snelheid bij verzadiging. (zie Silverthorn blz. 628 ev). 5. a) Inuline wordt gefiltreerd proportioneel aan de plasma concentratie, er treedt geen verzadiging op (rechte rode lijn). Er is netto secretie. b) Zie figuur volgende pagina. 6. Bij normale glucose plasma concentraties wordt alle glucose in de proximale tubulus geresorbeerd. Er is normaal voldoende reabsorptiecapaciteit. 7. Probenecide remt de excretie van organische zuren in de proximale tubulus door

2

de desbetreffende transporter te remmen dmv competitie voor de bindingsplaats. (zie Silverthorn, running problem blz. 631, 633 en 636). Hierdoor wordt ook de uitscheiding van farmaca die als doping gelden geremd en dus moeilijker aantoonbaar in de urine bij de dopingcontroles. Remt dus secretie van oa penecilline, maar stimuleert de excretie van urinezuur door zijn opname te remmen. 8. Urinezuur wordt normaal uit de voorurine geresorptie. Dit proces wordt door probenecide geremd. Penecilline wordt normaal in de proximale tubules gesecreteerd. Deze secretie wordt door probenecide geremd. Zie ook blz 147 en blz 630-631 van Silverthorn. 9. Diuretica zoals furosemide en thiazide remmen de zoutresorptie in de nier (respectivelijk in TAL en DCT) waardoor een natriurese en diurese ontstaat ten einde de bloeddruk te doen dalen. Zie ook blz 651 in Silverthorn en blz 697-698 in Kumar & Clark.

Figuur bij opgave 5.

ZSO 12 VLOEISTOFCOMPARTIMENTEN 1. hydrostatische drukken in de capillairen, colloïd-osmotische (oncotische) drukken. Silverthorn blz. 52, 131, 514 ev. 2. kristalloid osmotische druk en colloid osmotische druk. Silverthorn blz. 52, 131, en 642 ev. 3. capillair permeabel voor zouten en metaboliet; celmembraan impermeabel voor hydrofiele stoffen behalve als er carriers, pompen en kanalen aanwezig zijn. 4. door de aanwezige pompen, carriers en kanalen, etc 5. ECF: 14 L versus ICF: 28 L; infuus isotoon: ECF vergroot zonder verandering in ICF grootte; hypertoon infuus: 1: ECF vergroot met volume; egalisatie osmolaliteit door water beweging van ICF naar ECF; daardoor verkleining (krimpen) van ICF compartiment (geef dit schematisch weer). Zie ook Kumar & Clarke blz. 690, fig. 12.2.

3

DEEL 6

OSMO- EN VOLUMEREGULATIE

ZSO 13 OSMOREGULATIE / WATERBALANS 1. Indien de plasma osmolariteit te hoog is: >300 mOsm, of bloeddruk te laag is. Silverthorn blz. 648-649, fig. 20.7. De belangrijkste is plasma osmolariteit. 2. Bloeddrukverlaging: a) maakt het systeem ADH afgifte gevoeliger b) verlaagt de drempel. De baroreceptors die via de nervus vagus en glossopharyngeus invloed hebben op de ADH afgifte. Silverthorn, blz. 226 Fig. 7.12 en blz. 648. 3. Stijging van de bloed osmolariteit boven 240 mOsm. Silverthorn blz. 658. 4. Osmoreceptoren: hypothalamus en stimuleren afgifte adh opgeslagen in neurohypofyse 5. Water retentie in de verzamelbuis (insertie waterkanalen). Silverthorn blz. 648, fig. 20-6 6. i. vasopressine te kort; ii. niet werkzame vasopressine receptoren; iii. niet werkzame warerkanalen in CD. Silverthorn blz. 649 en 658. 7. Plasma natrium concentratie: maat door water behandeling: hyponatriemie teveel lichaamswater: teveel gedronken of te weinig uit geplast. De nier kan 20-25 liter urine produceren per dag als het moet, dus kan bij goede nierfunctie teveel water drinken nooit de oorzaak zijn van een hyponatriemie. Hypernatriemie: te weinig lichaamswater bijvoorbeeld door overmatig verlies zoals in NDI. 8. Tabel 37-4 in de bijlage: PCT-DTL-CD(facultatief). 9. Proximale tubules versus verzamelsysteem 10. Zie Silverthorn blz. 650-651 en met name fig. 20-10. 11. Lis van Henle ZSO 14 Volumeregulatie / zoutbalans 1. Renine, ANG II, aldosterone (RAAS systeem), ANP etc. Silverthorn blz. 652657. 2. Hyperaldosteronisme: Hyperosmolariteit, bloedvolume en/of arteriële druk gaan omhoog, metabole alkalose, hypokaliëmie: spierkramp, dorst. Hypoaldosteronisme: negatieve natrium balans en dus verlaagd ECF volume, bloeddruk daling etc, metabole acidose. 3. Toename Na+ in ECV geeft stijging MAP. Verhoogde MAP leidt tot verhoogde Na+ excretie, dus herstel van de balans met geringe stijging in MAP. Zie figuur: korstondige kleine toename lichaamsgewicht (positieve natriumbalans).

1

4. 5. 6.

7. 8. 9.

Er bestaat gevaar van verlies filtratie functie. Geen autoregulatie meer en onder de 40 mmHg geen filtratie meer. Zie Silverthorn blz. 659-663 en fig. 20-18. Beste behandeling: zoutbeperking (oedeem ontstaat doordat de nier het natrium niet meer kan lozen) en daarnaast wordt het zoutbeperking versterkt door diuretica gebruik! Oedeem vorming tgv a. Nierinsufficiëntie (hypertensie, oedeem ook in de longen) of b. Verlaagd hartmin volume (hartfalen, underfill !! activeert natrium retentie systeem RAS etc) of c. Nefrotisch syndroom: eiwitverlies (pi cap gaat omlaag !) leidt toch ook in de nier tot natrium retentie ! a. nefrotische syndroom ⇒ eiwitverlies b. vochtbeperking - diuretica - eiwitverlies behandelen Indien vasocontrictie in de nier de primaire oorzaak is: stenosis arterie renalis Silverthorn blz. 653-655. Hypernatriemie: hyperosmolariteit: te weinig water... Hypovolemie: geeft signalen tot natrium retentie: uiteindelijk krijg je ook verhoogde water reabsorptie gedreven door ADH en natrium reabsorptie.

ZSO 15 K+ HOMEOSTASE 1. 2% extracellulair Silverthorn blz. 656 ev. 2. Adrenaline (epinephrine, beta-adrenerge angonist), insuline en aldosteron Silverthorn blz. 656-657 en Kumar & Clarke blz. 704. 3. Insuline (+glucose!) 4. Corticale verzamelbuis in de hoofdcel Kumar & Clarke blz. 707 fig. 12.8 en bijlage in blokboek. 5. Ernstige hyperkaliëmie (2 tot 4 mM toename) tijdens zware inspanning. 6. Acidose stimuleert de opname van H+ ionen door de cel onder afgifte van kalium: hyperkaliëmie Kumar & Clarke blz. 707 ev. 7. Hypokaliëmie, alkaliseer 8. Hyperkaliëmie stimuleert de aldosterone afgifte bijschildkliercortex. ZSO 16 ZUUR-BASE HOMEOSTASE 1. Buffering via HCO3- in plasma ⇒ CO2 uitademen. H+ wordt via nieren verwijderd. 2. Vluchtig zuur wordt uitgeademd. Niet vluchtig zuur consumeert HCO33. Ademhaling 4. Door de nieren, zie Silverthorn blz. 667 ev. 5. a. respiratoire acidose of metabole alkalose b. metabole acidose of respiratoire alkalose c. respiratoire alkalose of metabole acidose d. respiratoire acidose of metabole alkaliseer 6. NH3 hierdoor kan zeker bij tekort aan HCO3 voldoende accepteren voor H+ worden aangeboden. Denk bijvoorbeeld aan situaties als acidose. 7. Zie figuur 20-22 op blz. 668 in Silverthorn, ter compensatie als niet bicarbonaat buffer. 8. Correctie hypovolumie kan alkalose geven: vulling vaatsysteem en dus bloeddruk belangrijkste !!

2

DEEL 7

ONTGIFTING

ZSO 17 LICHAAMSVREEMDE STOFFEN 1. Goede opname: hoge lipoid oplosbaarheid, laag molecuulgewicht, ongeladen, niet polair. Eiwitten veelal via aktief transport. Niet opgenomen: sterke hydrofiliteit, hoog molecuulgewicht. NB: ook wateroplosbaarheid is noodzakelijk, anders lost de stof niet op in het maag-darm-kanaal. 2. Meestal de dunne darm door lange verblijftijd en hoge concentratiegradient, plus groot oppervlak villi en microvilli. In de maag is de verblijftijd relatief kort en het absorberend oppervlak klein, vergeleken met de dunne darm, waar ook een "meesleepeffect" mogelijk is bij de opname van veel water. Dit moet beredeneert worden. Staat niet volledig in Brody. 3. Biologische beschikbaarheid is de fractie van de toegediende dosis die onveranderd de algemene circulatie bereikt. Biotransformatie in de lever (soms ook door darmwand) kan een belangrijk "first-pass"-effect geven, waardoor de biologische beschikbaarheid wordt verminderd (en ook meer variabel wordt). 4. Bij biotransformatie ontstaan meestal produkten met een geringere lipoidoplosbaarheid. Deze hebben doorgaans een kleiner verdelingsvolume en worden sneller door de nieren uitgescheiden (minder tubulaire reabsorptie). Voor conjugatieprodukten (sulfaat, glucuronide) bestaat actieve tubulaire secretie (dit zijn zuren!). Conjugaten kunnen ook actief in de gal worden uitgescheiden door hun polariteit en hoog molgewicht. 5. Via gal en darm bereiken conjugaten (m.n. glucuroniden) het colon/coecum waar de darmflora ze weer hydrolyseert en de oorspronkelijke stof vrijkomt en wordt opgenomen: enterohepatische kringloop. Urobilinogeen wordt (na hydrolyse en reductie van bilirubine geabsorbeerd in het terminal ileum. Zie ook het artikel ‘hitting the bottle’, fig. 17.5. 6. Filtratie, actieve secretie, actieve reabsorptie en passieve terugdiffusie. Molgewicht, lipoid oplosbaarheid, ionisatiegraad (zuren en basen). Ingaan op eiwitbinding; vormt een belemmering voor filtratie en doorgaans ook (hangt van soort stof af en mate van eiwitbinding) voor actieve secretie. Aktief transport 7. Glomerulaire filtratie: 125 ml/min (plasma). Renale klaring bij alleen filtratie dus = 125 ml/min. Filtratie en reabsorptie < 125 ml/min Wanneer veel reabsorptie optreedt kan de klaring tot vrijwel nul afnemen. Bij tubulaire secretie kan een klaring > 125 ml/min optreden met een maximum gelijk aan de renale bloed of plasma flow (1300 c.q. 700 ml/min). Zo kun je aan de waarde van de renale klaring zien welke processen plaatsvinden. 8. Passieve terugdiffusie wordt verminderd, omdat salicylzuur door de hoge pH meer in de geïoniseerde (niet diffundeerbare) vorm in de tubulaire urine voorkomt. ZSO 18 ALCOHOL 1. Opname volledig in maag en dunne darm. First-pass effect vooral in maagwand (darmkanaal) en de lever door alcohol dehydrogenase. 2. Enerzijds een kleinere verdelingsvolume en anderzijds een kleiner first-pass-effect in de maagwand bij vrouwen. First pass metabolisme bij vrouwen 50% kleiner dan bij mannen (maag). Ook lagere Vmax (mannen 6-8 g/uur, vrouwen 4-6 g/uur; zijn gemiddelde waarden, er zijn grote interindividuele verschillen). 3. Genetische verschillen in ADH en ALDH (Aziaten) activiteit. Verschillen in lichaamsgewicht tussen individuen. Leeftijd? Vasten (NAD+ beschikbaarheid). Langdurig alcoholgebruik

1

(enzyminductie ---------> alleen MEOS-systeem). 4 en 5. Acute toxiciteit >0,6 pro mille. Lever: Hier spelen 2 dingen: 1) NADH/NAD+ ratio -> hypoglycaemie (remt gluconeogenese; K+C 853,854,914) en ketoacidose, en 2) vorming aceetaldehyde dat reageert met allerlei cellulaire bestanddelen. Vetlever door verhoogde vetzuursynthese en verminderde vetzuurafbraak. Oorzaak: verhoging NADH/NAD+ ratio. Hepatitis: Exact mechanisme niet bekend. Mogelijk spelen veranderingen in koolhydraat- en eiwitmetabolisme, onder meer door NADH/NAD+ ratio verhoging een rol. Levercirrhose: Oorzaken niet geheel opgehelderd. man 160 g/dag 16-20 glazen: hoog risico leverziekten (vr 50%) 80 g/dag 8 glazen medium 40 g/dag 4 glazen weinig/geen Maag-darmkanaal: Oesophagus: bloedingen, ulcera, carcinogenese. Maag: gastritis, ulcera, bloedingen. Oorzaken: direct contact met alcohol. Vraag: Waarom geen effect op darmepitheel? Verdere verdunning, andere ADH dan lever, met veel hogere Km. Daarnaast P450 met ook hoge Km. 6. Principe: alcoholconcentratie in uitademingslucht is recht evenredig (factor 1/2100) met de plasmaconcentratie. Berekening van de bloedconcentratie met gebruik van die factor (voor wettig bewijs is echter wel de concentratie in bloed nodig!). 7. Extrapolatie (lineaire extrapolatie en niet logaritmisch: er is immers sprake van 0eorde kinetiek) van de bloedconcentratie naar het tijdstip waarop verdachte werd aangehouden. (Hiervoor zijn 2 punten nodig, komen ze hierop eventueel vraag nog bijstellen). 8. Acute intoxicatie: In stand houden van ademhaling en bloeddruk. Glucose geven. Eventueel: additioneel gebruik van geneesmiddelen/drugs proberen vast te stellen. Eventueel morfine antagonist toedienen (alleen indien ook drugs zijn gebruikt en een ademhalingsdepressie voorkomen moet worden). Chronisch alcoholisme: (Psycho-)therapie. Disulfiram (Antabusr). Wat is dat? Remmer van ALDH: drinken van zelfs een kleine hoeveelheid alcohol wordt daardoor zeer onaangenaam vanwege ophoping aceetaldehyde: flushing, hoofdpijn, misselijkheid, overgeven etc. kortom een flinke kater. 9. 1) Verhoging AST (GOT) en ALT (GPT) indicatief voor beschadiging levercellen. AST/ALT>1 is indicatief voor alcoholische leverschade (zie Mary P) Verhoging GGT bij hepato/gal ziekten. GGT wordt geïnduceerd door alcohol, maar ook door diverse geneesmiddelen. Albumine synthese (in lever) normaal. Bill C meest ernstig, beginnende cirrose (abnormale bloedstolling, albumine, hoog bilirubine en alkalisch fosfatase). 2) Alkalisch fosfatase stijgt bij obstructie van de gal passage en alcoholische cirrose (door inductie, niet door celbeschadiging). Verhoging van transaminases in bloed kan naast lever ook afkomstig zijn van skeletspier (ASAT), hart en nier. 3) Bilirubine wordt gevormd bij katabolisme van hemoglobine. Bilirubine bindt sterk aan albumine en wordt in de lever geglucuronideerd. In de lever bestaat een enorme overcapaciteit voor deze laatste reactie. Bilirubine in bloed is hierdoor niet sensitief, wel specifiek voor de lever. 4) Daling bloedstolling tgv verminderde synthese van stollingsfactoren door de lever. 5) a) leververvetting, niet specifiek voor alcohol (nl ook door obesity, diabetes, steroiden) accumulatie van triglyceriden b) fibrilaire structuren (hepatitis), mallories bodies en neutrofielen ->cirrose.

2

6) Ethanolconsumptie geeft al een flinke calorische intake. Dit leidt tot vitamine en mineralendeficienties. Daarnaast leidt beschadiging van weefsel van maagdarmkanaal tot verminderde opname van bepaalde nutrienten. Vitamine K (vetoplosbaar) deficientie leidt bij Bill C tot verstoorde bloedstolling. Tekort aan Ca en Mg. Neurologische symptomen tgv deficienties in thiamine of pyridoxine. Hematologische problemen tgv deficienties in folaat of pyridoxine zijn algemeen in alcoholici. Hypomagnesemie en hypocalcemie ontstaat bij Bill C waarschijnlijk tgv slecht dieet en verminderde opname van ionen door de maag. Dit (Mg gebrek) leidt weer tot verminderde synthese van PTH hormoon. Verminderde ureumexcretie bij Bill C is ook resultaat van slecht dieet en verstoord eiwitmetabolisme. Ureumcyclus in lever kan zijn beschadigd. 7) Reactie:…. Stap 1 ADH/P450/catalase Stap 2 AldDH Mitochondriale matrix < 50 µM=Km=1,4µM V=Vmax.[S] = Km + [S] V=8,1[S] 1,4+[S] 8) Competitieve remming van ADH 9) Beinvloeding biotransformatie (remming en inductie). Daarnaast beinvloeding dynamiek (potentieren van barbituraten of benzodiazepines). P127 1) Synthese diverse biomoleculen, biotransformatie endogene producten en xenobiotica. 2) 15% bilirubine komt van catabolisme van andere heembevattende eiwitten als myoglobine, cytochromen en catalase (K+C p349 ev). 3) UDPGA en microsomaal uridine difosfoglucoronyl transferase. 4) Speelt een rol bij de bloedstolling; omzetting protrombine in trombine. 5) Thiamine: cofactor bij enzymreacties mn in glycolyse route. Neurologische symptomen, ataxia, mentale afwijkingen 6) Ophoping aceetaldehyde (remming AchDH) leidt tot misselijk gevoel. 7) Genetische afwijkingen in AlDH leidt tot ophoping van aceetaldehyde (vaatverwijder). 9) Dit is de meest voorkomende oorzaak van geboorteafwijkingen. Komt in bepaalde delen van de VS voor bij 1 op de 300 geboorten. ZSO 19 PARACETAMOL 1. Paracetamol heeft een OH-groep die kan worden geconjugeerd met glucuronzuur of sulfaat. Deze produkten worden renaal uitgescheiden, het glucuronide mogelijk ook met de gal. (zeer gering) 2. Enterohepatische kringloop: hydrolyse van conjugaat en opname van paracetamol en dus geen faecale uitscheiding. Het is de vraag in welke mate uitscheiding via de gal plaatsvindt. (Dit is meer een hypothetische vraag). P450 GSH 3. Paracetamol ----> chinonimine ----> glutathionconjugaat. Het produkt (mercaptuurzuur=N-acetylcysteine conjugaat) wordt in nieren en gal (?) uitgescheiden (sterk polair door GS-). 4. Bij chronische behandeling in therapeutische dosering is er vrijwel geen kans op leverschade, omdat daarbij steeds voldoende glutathion voorradig is. Alkoholgebruik induceert P450 dat de bioactivering katalyseert: een verhoogde risico op leverschade. 5. Tekort aan glutathion.

3

6. 7.

Covalente binding aan eiwitten (cysteine-SH). Infuus met N-acetylcysteine -> grondstof voor glutathionsynthese. Dit is alleen effectief wanneer nog weinig eiwit is gebonden. Niet in gebruikte boeken: NAC geeft ook directe binding met toxisch imine. ZSO 20 NIEREN EN LICHAAMSVREEMDE STOFFEN 1. a. Groot aanbod aan toxische stof/hoge bloodflow. b. bij urineconcentrering kunnen lokaal in de tubuli hoge concentraties toxische stof ontstaan (precipitatie en obstructie). c. Biotransformatie/bioactivering in tubulusepitheel en medulla (chloroform en tetra). d. Concentratie van bijvoorbeeld zware metalen in tubuluscellen (door aktieve opname). e. Het glomerulaire filter kan verstopt raken door immuuncomplexen of direct worden beschadigd door binding van positief geladen moleculen. 2. Rang, Tab 52.1 Remming PG-synthese: Acuut (ischemisch) nierfalen, natrium- en waterretentie; Interstitiële nefritis (immuungemedieerd): nierfalen, proteinurie; Analgetische nefropathie (‘analgeticanier’) = papilnecrose, chronisch nierfalen; mechanisme onbekend. Bij patiënten met een slechte nierfunctie is een goede doorbloeding van de nier meer dan normaal afhankelijk van de lokale PG-synthese. 3. Filtratie en actieve tubulaire reabsorptie. Mechanisme is vglb. met dat van reabsorptie via endocytose van laagmoleculaire eiwitten (zie bijlage 4, “Proteins filterd by the glomerulus are reabsorbed ...) 4. Actieve opname/pinocytose ---> opname in (secundaire) lysosomen die vervolgens uiteenvallen. → remming vasodilatoire prostaglandines via remming specifieke fosfolipases 5. Proximale tubuluscellen: concentratie in de urine van brush-borderenzymen (betaD-glucosaminidase, Alanine-aminopeptidase, alkaline phosphatase. Betere indicatie: verhoogde water excretie door verminderd concentrerend vermogen. 6. Door binding aan metallothioneinen (MT). Bij langdurige belasting glomerulaire filtratie van Cd++-MT complexen afkomstig uit de lever die actief tubulair uit het filtraat worden opgenomen en in de tubuluscel worden afgebroken waarbij Cd++ vrijkomt. 7. De proximale tubuli.

4