Zelkó Romána Egyetemi Gyógyszertár Gyógyszerügyi Szervezési Intézet
Előállító: vállalkozás, profittermelés
Termék: eü-i, jóléti ellátás része, direkt szabályozás (szociálpolitika, eü-i gazdaságpolitika)
Szabályozási környezet: gyógyszertv., reklámtv, GMP, GLP, GCP, „current”, törzskönyvezés
A minőség biztosítása a gyógyszer élete során Krónikus toxikológia Farmakológia
Klinika: Fázis 1-2-3 Forgalomba hozatali engedélyezés Piacra kerülés Farmakovigilancia
Akut toxikológia
GLP
GCP 35/2005 EÜM rendelet
9/2001 EÜM-FVM együttes rendelet
GMP 44/2005 EÜM rendelet
Good Manufacturing Practice
Egy, a gyógyszergyártásra vonatkozó minőségbiztosítási rendszer (része)
Célja: minden gyártott tétel azonos minőségű legyen az elfogadott ingadozásokon belül, s ez ne a gyártása utáni minőség-vizsgálatból derüljön ki
Mire terjed ki: az előállításra és a minőségellenőrzésre
Rövid lényeg jogi szövegben, és a teljes szöveg “soft law” Minőség irányítás
Minőség biztosítás GMP Termelés és Minőségellenőrzés
„A gyártó rendelkezzen megfelelő% létszámú... képzettségű... alapterületű3” azért van a gyártásellenőr, hogy az adott helyszínre értelmezze a szabályt és döntsön!
Célja
minden gyártott tétel azonos minőségű legyen az elfogadott ingadozásokon belül, s ez ne a gyártása utáni megfelelőség-vizsgálatból derüljön ki
Sok hasonló rendelkezés, de
más fogalmak
kifejezetten a gyógyszergyártásra irányul
e tekintetben konkrét speciális fejezetei vannak
kiterjed valamennyi gyógyszerhatóanyag és gyógyszerforma gyártására orvosi gázok gyártására emberi vér, illetve vérkészítmények gyűjtésére, kivizsgálására, feldolgozására, tárolására és felszabadítására
ALAPELVEK: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.
Minőségirányítás (Quality management) Személyzet (Personnel) Helyiségek, berendezések (Facilities) Dokumentáció (Documentation) Termelés (Production) Minőség-ellenőrzés (Quality control) Szerződésen alapuló gyártás/analízis (Manufacture/analysis under contract) 8. Panaszok, forgalomból való kivonás (Complaints, recall) 9. Önellenőrzés (Self-inspection - audit) + Kiegészítő szabályok
Premises
Primary materials
People
Procedures
Processes defined and recorded
EU – QP (qualified person) meghatalmazott személy végzi a késztermék minden egyes gyártási tételének felszabadítását 39/2004. (IV. 26.) ESzCsM rendelet a gyógyszerek minőségbiztosítása érdekében meghatalmazott személy képesítési feltételeiről
A felszabadítás okmánya: Minőségi bizonylat
Az adott gyógyszer minőségellenőrzésének lépései pontosan leírtak a törzskönyvi dokumentációban, irányadó: Európai Gyógyszerkönyvi vizsgálatok
Végigkíséri a gyógyszer adott gyártási tételét a nagykereskedőig
Igazolni kell, hogy a gyártási tételt a forgalomba hozatali engedélyben foglaltak szerint, az EU GMP előírásai szerint, egy harmadik ország kölcsönös elismerési egyezmény
által egyenértékűnek elismert helyes gyártási gyakorlata szerint (Mutual Recognition Agreement -MRA Svájc, Ausztrália, Új-Zéland, Kanada) más törvényes követelményrendszer alapján
gyártották
Megelőző értékelés
Gyártási lapok (vizsgálati jelentések, gyártásközi ellenőrzések)
Gyártási körülmények Kvalifikálás, módszerek validáltsága
Stabilitásvizsgálati eredmények
Tárolási és szállítási körülmények igazolását alátámasztó adatok
A gyártó minőségügyi rendszerére vonatkozó audit jelentések
Olyan dokumentumok, amelyekben az exportáló-ország illetékes hatóságai tanúsítják, hogy a gyártó jogosult vizsgálati vagy összehasonlító készítményt exportra gyártani.
Ha szükséges, a forgalomba hozatali engedélyre vonatkozó hatósági követelmények, a GMP megfelelés hivatalos igazolása 45.
A nagykereskedők is kötelesek QP-t alkalmazni
Felelős, hogy a magyar előírásoknak megfelelően kerüljön az adott gyógyszer forgalomba
I
Minőség-ellenőrzés Quality control, QC (megfelelőség-ellenőrzés!) = termék laboratóriumi vizsgálata
Gyártásközi ellenőrzés In-process control, IPC
Termelés (gyártás) Production
Gyártás Manufacture
előállítás (termelés) + minőség-ellenőrzés
II
Validáció Validation (érvényesítés?)
kísérlettel bizonyítás, hogy az eljárás, módszer megfelel a célra
mit validálunk: minden fontos módszert, eljárást.
pl. analitikai stabilitás-vizsgáló módszer: szelektív-e a bomlástermékek mellett? pl. sterilező eljárás: valóban sterilez, vagy csak nem volt beszennyezve? (pl. magam leszennyezem apatogénnel5)
III .
Kulcsemberek Key persons
a termelés és a minőség-ellenőrzés vezetője + a meghatalmazott személy(ek)
Qualified person
ha különböző a minőség-ellenőrzés vezetőjétől
IV
Kampánymunka Campaign working
időben elválasztott
Felszabadítás Release
beérkező/újonnan készült termék megfelelő minőségéről döntés
Karantén Quarantine
a beérkező/újonnan készült termék elkülönítése a felszabadításáig
c
Szabványműveleti előirat (SZME) Standard Operation Procedure SOP
eljárás leírása
Köztitermék Intermedier
V
kiindulási anyagból gyártott nem-végtermék
Ömlesztett termék Bulk
nem csomagolt
VI
Kalibrálás Calibration
mérőeszköz hitelesítése (beállítás, korrekciós faktor)
Kvalifikálás Qualification
berendezés (pl. elektronikus címkeleolvasó) ellenőrzése
Kihozatal Yield
Gyártási tétel Batch
Kémiai szintézis esetén kiszámolva a molekulatömegek és a bemért mennyiségek alapján 100% az elméleti az átlagok alapján (mert veszteségek is vannak): a szokásos
Gyógyszergyártás (pl. tablettázás) esetén: elméleti: a bemért mennyiségek (arányosan egy tabletta tömegének többszörösei) per 1 tabletta tömege (tablettaszám)
átlagos (veszteségek!): a szokásos tablettaszám
Általában:
azonos kiindulási anyagokból egyszeri alkalommal készített tétel (ha megismétlik: ez már másik tétel)
Gyakran:
ugyanazon személyek
Alapvetően fontos, a minőség az embereken múlik!
Elegendő számú és képzettségű, a GMP-t ismerő%
Csak annyi feladat, amit el tud látni%
Organogram, munkaköri leírások, jogkörök, helyettesítés „éppen ki a fınök, hol van?”
Rossz válaszok:
“csak kiszaladt...” “nem kell, tudjuk mi, mit kell csinálni5” “a szomszéd épületből irányít”
Helyes válasz:
“a % előírás szerint most én”
Szervezeti és adminisztratív SOP-ok
A vizsgálatokhoz használatos eszközök SOP-jai
Vizsgálattal kapcsolatos tevékenységek SOP-jai
Project specifikus SOP-ok
Dokumentáció
Dokumentáció
Dokumentáció
A minőségügyi rendszer nélkülözhetetlen eleme A minőségügyi rendszert és a különböző folyamatokat leíró
dokumentumok (procedures, directions, requirements, instructions) Az elvégzett tevékenységekkel kapcsolatos dokumentumok (records, reports)
Dokumentum The term ‘written’ means recorded, or documented on media from which data may be rendered in a human readable form
Papír Elektronikus Egyéb (mikrofilm, fotó, stb.) Eudralex Volume IV. – Chapter 4. Documentation
Dokumentáció
Gyártóhely alapadatok (Site Master File)
A gyártóhely általános ismertetése Minőségügyi rendszer leírása Önellenőrzés Személyzet Helyiségek, berendezések Dokumentáció Gyártás Minőség-ellenőrzés Disztribúció, panaszok kezelése, visszahívás Eudralex Volume IV. Explanatory Notes on the preparation of a Site Master File
Szabvány műveleti eljárások
Szabályozott rendszerben történő Készítés Jóváhagyás Kibocsátás Megőrzés A dokumentum életciklusának meghatározása
Gyártási előiratok és gyártásellenőrző lap mesterpéldányok (Manufacturing Formula and Processing Instructions) Minőségi követelmények (Specifications)
Kiindulási anyagok
Segédanyagok
Intermedierek
Ömlesztett készítmények
Végtermékek
Csomagolóanyagok
Csomagolási előiratok (Packaging Instructions) Protokollok Szerződések külső partnerrel (Technical Agreements)
Gyártásellenőrző lap (Batch Processing Record) Csomagolás ellenőrző lap (Batch Packaging Record) Egyéb dokumentumok
Munkafüzetek Mintavétel, analitikai vizsgálatok Kvalifikálás, kalibrálás, karbantartás Környezet monitorozás Validálás Változtatások követése Eltérések kezelése Kivizsgálások Auditok
Elektronikus dokumentum pontos sértetlen olvasható hozzáférhető hosszútávon megőrizhető (elektronikus archiválás) Elektronikus dokumentumot kezelő számítógépes rendszer teljes körű validálás elektronikus aláírás személyes adatok védelme
Minden olyan eredeti feljegyzés, dokumentáció amely valamely GMP tevékenység során keletkezett Papír alapú Kézzel írott Nyomtatott
Elektronikus Számítógépes rendszerben keletkezett Elektronikus formában képződik Elektronikus adathordozón tárolódik
Mért adat Származtatott adat (metaadat)
Mindig, mindent el kell látni kézjeggyel
Aláírás és szignó
Legalább egy helyen legyen egy naprakész aláírás és szignó gyűjtemény Archívumban megőrzendő
Mikor és hol használjuk? Minden kézzel írott bejegyzés végén Minden egyes javításnál Hiánypótlás esetén 3azaz szinte mindig. Hogyan? Egyértelműen Mindig ugyan úgy 05-06-02 ● 2005 június 2. ● 2002 június 5. ● 2002 május 6. Pontos idő megadása Amennyiben az a folyamatok visszakövetése szempontjából lényeges, a pontos időt is meg kell adni. Pl.: Mikor észleltük, hogy nem működik a berendezés?
Hogyan? Egy vonallal áthúzni a hibás adatot A helyes adatot mellé írni Javítás okát feltüntetni Ha nincs elég hely, egyértelműen megjelölni, és ahol van hely ott megadni A javítást dátumozni, aláírni Mester példányok, tőpéldányok kézzel írott javítást nem tartalmazhatnak!
Nem releváns (táblázatokban, nyomtatványokon): Írjuk be, hogy nem releváns Húzzuk át egy vonallal, hogy ne lehessen mást beírni
Üresen maradt helyek (munkafüzetben)
Egy vonallal áthúzni
!
Mindig csak a saját nevünkön jelentkezzünk be a rendszerekbe
Jóváhagyás a saját felhasználó névvel és jelszóval
Más jelszavának a használata már hamisításnak minősül
A jóváhagyó vagy ellenőrző személye nem lehet ugyan az, mint aki a dokumentumot kitöltötte/ létrehozta.
azaz
A saját munkáját senki nem hagyhatja jóvá
Más helyett aláírni Papíron Elektronikusan
Tudatosan más adatot megadni
Aláírni/ dokumentálni a teljesítést még mielőtt az megtörtént volna
Visszadátumozni
A munkafolyamat elvégzését strukturálja, annak végrehajtásához utasítást nyújt
Definiálja a végrehajtandó cselekvést illetve annak elemi lépéseit és azok felelőseit
Támpontot nyújt az értékelésben az auditornak (inspektornak)
Minden tevékenységet lefed, olvasható, tiszta, pontos, gyakorlati, jól érthető és követhető
Példa
Metilalkohol fogyasztása
Az oktatás fontossága
Raktárterület
elég nagy legyen, fajták szerint egy raklapra egy gyártási tétel!
a fogadás ne szabad ég alatt történjen
karantén-fajták külön helyiség, körülkerítve, számítógéppel (automatizált vagy nem), címkézés mindig karantén
felszabadítva
elutasítva
Minőség-ellenőrző (Quality Control) Osztály
Gyártási engedély tulajdonosának működtetnie kell
Megfelelőség-megállapítási Osztály = a termék laboratóriumi vizsgálata
A gyártó és más egységektől független működés alapkövetelmény
Megfelelő képzettségű és gyakorlott szakember felügyelete egy vagy több minőségellenőrző laboratórium felett
A termelés vezetője
A minőség-ellenőrzés vezetője
Meghatalmazott személy(ek) Qualified person,
ha nem azonos a minőség-ellenőrzés vezetőjével
A validálás Bizonyítékok gyűjtése arra vonatkozóan, hogy az alkalmazott eljárás jól meghatározott körülmények között megfelelő eredményt szolgáltat
Mit validálunk: minden fontos módszert, eljárást Pl. sterilező eljárás: valóban sterilez, vagy csak nem volt beszennyezve? (pl. apatogénnel szennyezem)
Az EU elvárásai
A GMP természetesen követelmény ! A csomagolás, átcímkézés gyógyszergyártási lépés A “harmadik országban” gyártott gyógyszerkészítmény importja esetén a reanalízis és a felszabadítás: gyártás!
Párhuzamos import esetében az átcímkézés (átcsomagolás) = gyógyszergyártás
A nemzeti GMP-inspekciók (saját tagállamban és “harmadik országban”) “a Közösség nevében” Lehet inspekció közösen más tagállamban Inspekciós csoport küldhető harmadik országba Az utóbbi kettőt az EMA koordinálja
Adatbázis készül
Tagállam elkérheti másik tagállam jelentését
Minőségi hiba, forgalomból való kivonás: az EMA és a társhatóságok azonnali értesítése
Annexek
Az anyag eredete és típusa
Példa
Heparinok, inzulin 1. Nem transzgénikus állati vagy növény
EudraLex Vol. 4., Annex II. alkalmazása Növény, szerv, szövet Vágás, keverés vagy folyadék és/vagy kezdeti gyűjtése feldolgozás
Izoláció, tisztítás
Formuláció, töltés
2. Vírus vagy baktérium / fermentáció vagy sejtkultúra 3. Biotechnológia – fermentáció / sejtkultúra
virális vagy bakteriális vakcinák, enzimek
MCB, WCB, MVS, WVS létrehozása és fenntartása
Sejkultúra és/vagy fementáció
Inaktiváció, amennyiben Formuláció, töltés alkalmazható, izoláció, tisztítás
rekombináns termékek
MCB, WCB, MSL, WSL létrehozása és fenntartása
Sejkultúra és/vagy fementáció
Izoláció, tisztítás, módosítás
Formuláció, töltés
4. Állati eredetű transzgénikus
rekombináns fehérjék
Mester és munka transzgénikus bank
Gyűjtés, vágás, keverés és/vagy kezdeti feldolgozás
Izoláció, tisztítás, módosítás
Formuláció, töltés
5. Növényi eredetű: transzgénikus
rekombináns fehérjék
Mester és munka transzgénikus bank
Termesztés, betakarítás
Kezdeti kivonás, izoláció, tisztítás, módosítás
Formuláció, töltés
Az anyag eredete Példa EudraLex Vol. 4., Annex II. alkalmazása és típusa Folyadék gyűjtése Keverés és/vagy kezdeti Izoláció, tisztítás 6. Emberi eredetű Vizelet eredetű feldolgozás hormonok, enzimek Donáció, kezdeti Vektor gyártás és Sejtek ex-vivo genetikai 7. Emberi és/vagy Gén terápia: szövetek / sejtek sejttisztítás és módosítása: MCB, WCB állati eredetű genetikailag beszerzése és feldolgozás vagy sejttörzs módosított sejtek vizsgálata létrehozása Szomatikus sejtterápia
MCB, WCB vagy sejttörzs Sejt izoláció, kultúra létrehozása tisztítása, nem-sejt eredetű komponensekkel történő Kezdeti feldolgozás, elegyítés izoláció, tisztítás, MCB, WCB vagy primér sejttörzs létrehozása
Formuláció, töltés
Formuláció, töltés
Formuláció, kombináció, töltés Formuláció, kombináció, töltés
Növekvő GMP követelmények
Vizsgálati gyógyszer készítmény: Hatóanyagból vagy placebóból előállított gyógyszerforma, melyet teszt vagy referens készítményként alkalmaznak a klinikai vizsgálatban. Összehasonlító készítmény: Vizsgálati készítmény vagy forgalomban lévő készítmény (pl. aktív kontrol), vagy placebo, melyet referencia termékként használnak a klinikai vizsgálatban.
Investigational Medicinal Product Dossier (IMPD)
Nem-klinikai adatok Továbbá részletezi a: -fejlesztési módszert -gyártást -csomagolást -tárolást -stabilitást
Investigators Brochure (IB)
Klinikai és nem-klinikai adatokat tartalmaz
Készítmény specifikációs dosszié (Product specification file, PSF): Kiindulási/csomagolóanyagok specifikációja és analitikai módszerek Közti, ömlesztett és kész termék Gyártástechnológia Gyártásközi ellenőrzés és módszerek Jóváhagyott címkeszöveg másolata Releváns klinikai vizsgálati protokollok és randomizációs kódok Releváns technikai megállapodások a megbízókkal Stabilitási adatok Tárolási és szállítási feltételek
Gyártási összetétel (Manufacturing formulae) Feldolgozási utasítás (Processing instructions) Csomagolási utasítás (Packaging instructions) Vizsgálati utasítás (Testing instructions) kiindulási anyagok berendezések számítógépes rendszerek adatait részletezi
feldolgozási csomagolási mintavételi és vizsgálati utasításokat határoz meg
gyártásközi ellenőrzés + elfogadási kritériumok
a: szponzor, CRO vagy vizsgáló neve, címe, telefonszáma b: gyógyszerforma, adagolási mód, adagolási egységek mennyisége, nyílt vizsgálat esetén: azonosító/név, hatáserősség/potencia c: sarzsszám vagy kódszám a tartalom/csomagolás azonosításához d: vizsgálat referencia kódja a vizsgálat azonosításához, hely, vizsgáló, szponzor, ha máshol nincs feltüntetve e: vizsgálati tárgy azonosító/kezelés szám és ahol releváns a vizit száma f: vizsgáló neve (ha ‘a’ vagy ‘d’ pontban nem szerepel) g: használati utasítás h: ‘Kizárólag klinikai vizsgálati felhasználásra!’ vagy hasonló megfogalmazású figyelmeztető szöveg. i: tárolási körülmények j: használat időszaka hó/év (lejárati dátum vagy újravizsgálati dátum) k: ‘Gyermekektől elzárva tartandó!’ kivéve, ha nem hazavihető a vizsgálati gyógyszerkészítmény.
