Zelkó Romána Egyetemi Gyógyszertár Gyógyszerügyi Szervezési Intézet
64.
1 milliárd dolláros éves forgalmú ” blockbuster” gyógyszerek
63.
Liebman M.N. Personalised Medicine. End of the Blockbuster? Pharma Focus Asia
62.
Gyártó csoport Richter Gedeon Rt. EGIS Chinoin Biogal Human Rt. Alkaloida
Tulajdonos Pénzügyi befektetők Servier Sanofi-Aventis Teva csoport Teva csoport Sun Pharmaceutical Industries
61.
Előállító: vállalkozás, profittermelés Termék: eü-i, jóléti ellátás része, direkt szabályozás (szociálpolitika, eü-i gazdaságpolitika) Szabályozási környezet: gyógyszertv., reklámtv, GMP, GLP, GCP, „current”, törzskönyvezés 60.
Rendeletben szabályozott belső minőségügyi rendszerek •
GMP - a gyógyszergyártási engedély feltétele 44/2005. (X. 19.) EüM rendelet
•
GLP - a vizsgálat elfogadásának feltétele
•
GCP - a vizsgálat engedélyezésének feltétele 1994. január 1. óta kötelező 59.
A minőség biztosítása a gyógyszer élete során Krónikus toxikológia
Farmakológia
Klinika: Fázis 1-2-3 Forgalomba hozatali engedélyezés Piacra kerülés Farmakovigilancia
Akut toxikológia
GLP
GCP
35/2005 EÜM rendelet
9/2001 EÜM-FVM együttes rendelet
GMP
44/2005 EÜM rendelet
58.
Good Manufacturing Practice
Egy, a gyógyszergyártásra vonatkozó minőségbiztosítási rendszer (része) Célja: minden gyártott tétel azonos minőségű legyen az elfogadott ingadozásokon belül, s ez ne a gyártása utáni minőség-vizsgálatból derüljön ki Mire terjed ki: az előállításra és a minőségellenőrzésre 57.
Rövid lényeg jogi szövegben, és a teljes szöveg “soft law”
56.
„A gyártó rendelkezzen megfelelő… létszámú... képzettségű... alapterületű…” azért van a gyártásellenőr, hogy az adott helyszínre értelmezze a szabályt és döntsön!
55.
Célja
minden gyártott tétel azonos minőségű legyen az elfogadott ingadozásokon belül, s ez ne a gyártása utáni megfelelőség-vizsgálatból derüljön ki
54.
Sok hasonló rendelkezés, de
más fogalmak
kifejezetten a gyógyszergyártásra irányul
e tekintetben konkrét speciális fejezetei vannak
53.
kiterjed valamennyi gyógyszerhatóanyag és gyógyszerforma gyártására orvosi gázok gyártására emberi vér, illetve vérkészítmények gyűjtésére, kivizsgálására, feldolgozására, tárolására és felszabadítására
52.
ALAPELVEK: Minőségirányítás (Quality management) Személyzet (Personnel) Helyiségek, berendezések (Facilities) Dokumentáció (Documentation) Termelés (Production) Minőség-ellenőrzés (Quality control) Szerződésen alapuló gyártás/analízis (Manufacture/analysis under contract) 8. Panaszok, forgalomból való kivonás (Complaints, recall) 9. Önellenőrzés (Self-inspection - audit) 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.
+ Kiegészítő szabályok
51.
50.
49.
48.
EU – QP (qualified person) meghatalmazott személy végzi a késztermék minden egyes gyártási tételének felszabadítását 39/2004. (IV. 26.) ESzCsM rendelet a gyógyszerek minőségbiztosítása érdekében meghatalmazott személy képesítési feltételeiről
A felszabadítás okmánya: Minőségi bizonylat Az adott gyógyszer minőségellenőrzésének lépései pontosan leírtak a törzskönyvi dokumentációban, irányadó: Európai Gyógyszerkönyvi vizsgálatok Végigkíséri a gyógyszer adott gyártási tételét a nagykereskedőig 47.
Igazolni kell, hogy a gyártási tételt a forgalomba hozatali engedélyben foglaltak szerint, az EU GMP előírásai szerint, egy harmadik ország kölcsönös elismerési egyezmény
által egyenértékűnek elismert helyes gyártási gyakorlata szerint (Mutual Recognition Agreement -MRA Svájc, Ausztrália, Új-Zéland, Kanada) más törvényes követelményrendszer alapján
gyártották
46.
Megelőző értékelés
Gyártási lapok (vizsgálati jelentések, gyártásközi ellenőrzések)
Gyártási körülmények Kvalifikálás, módszerek validáltsága
Stabilitásvizsgálati eredmények
Tárolási és szállítási körülmények igazolását alátámasztó adatok
A gyártó minőségügyi rendszerére vonatkozó audit jelentések
Olyan dokumentumok, amelyekben az exportáló-ország illetékes hatóságai tanúsítják, hogy a gyártó jogosult vizsgálati vagy összehasonlító készítményt exportra gyártani.
Ha szükséges, a forgalomba hozatali engedélyre vonatkozó hatósági követelmények, a GMP megfelelés hivatalos igazolása 45.
A nagykereskedők is kötelesek QP-t alkalmazni Felelős, hogy a magyar előírásoknak megfelelően kerüljön az adott gyógyszer forgalomba
44.
I
Minőség-ellenőrzés Quality control, QC (megfelelőség-ellenőrzés!) = termék laboratóriumi vizsgálata
Gyártásközi ellenőrzés In-process control, IPC
Termelés (gyártás) Production
Gyártás Manufacture
előállítás (termelés) + minőség-ellenőrzés 43.
II
Validáció Validation (érvényesítés?) kísérlettel bizonyítás, hogy az eljárás, módszer megfelel a célra
mit validálunk: minden fontos módszert, eljárást.
pl. analitikai stabilitás-vizsgáló módszer: szelektív-e a bomlástermékek mellett?
pl. sterilező eljárás: valóban sterilez, vagy csak nem volt beszennyezve? (pl. magam leszennyezem apatogénnel…)
42.
III .
Kulcsemberek Key persons a termelés és a minőség-ellenőrzés vezetője + a meghatalmazott személy(ek)
Qualified person
ha különböző a minőség-ellenőrzés vezetőjétől
41.
IV
Kampánymunka Campaign working
időben elválasztott
Felszabadítás Release
beérkező/újonnan készült termék megfelelő minőségéről döntés
Karantén Quarantine a beérkező/újonnan készült termék elkülönítése a felszabadításáig 40.
c
Szabványműveleti előirat (SZME) Standard Operation Procedure SOP
eljárás leírása
Köztitermék Intermedier
V
kiindulási anyagból gyártott nem-végtermék
Ömlesztett termék Bulk
nem csomagolt 39.
VI
Kalibrálás Calibration
mérőeszköz hitelesítése (beállítás, korrekciós faktor)
Kvalifikálás Qualification
berendezés (pl. elektronikus címkeleolvasó) ellenőrzése
Kihozatal Yield
Gyártási tétel Batch 38.
Kémiai szintézis esetén kiszámolva a molekulatömegek és a bemért mennyiségek alapján 100% az elméleti az átlagok alapján (mert veszteségek is vannak): a szokásos
37.
Gyógyszergyártás (pl. tablettázás) esetén: elméleti: a bemért mennyiségek (arányosan egy tabletta tömegének többszörösei) per 1 tabletta tömege (tablettaszám)
átlagos (veszteségek!): a szokásos tablettaszám
36.
Általában:
azonos kiindulási anyagokból egyszeri alkalommal készített tétel (ha megismétlik: ez már másik tétel)
Gyakran:
ugyanazon személyek
35.
34.
Alapvetően fontos, a minőség az embereken múlik! Elegendő számú és képzettségű, a GMP-t ismerő… Csak annyi feladat, amit el tud látni… Organogram, munkaköri leírások, jogkörök, helyettesítés „éppen ki a főnök, hol van?” 33.
Rossz válaszok:
“csak kiszaladt...” “nem kell, tudjuk mi, mit kell csinálni…” “a szomszéd épületből irányít”
Helyes válasz:
“a … előírás szerint most én”
32.
Szervezeti és adminisztratív SOP-ok
A vizsgálatokhoz használatos eszközök SOP-jai Vizsgálattal kapcsolatos tevékenységek SOP-jai Project specifikus SOP-ok 31.
Dokumentáció
30.
Dokumentáció
Dokumentáció
A minőségügyi rendszer nélkülözhetetlen eleme
A minőségügyi rendszert és a különböző folyamatokat leíró
dokumentumok (procedures, directions, requirements, instructions) Az elvégzett tevékenységekkel kapcsolatos dokumentumok (records, reports)
Dokumentum The term „written‟ means recorded, or documented on media from which data may be rendered in a human readable form
Papír Elektronikus Egyéb (mikrofilm, fotó, stb.) Eudralex Volume IV. – Chapter 4. Documentation
29.
Dokumentáció
Gyártóhely alapadatok (Site Master File)
A gyártóhely általános ismertetése Minőségügyi rendszer leírása Önellenőrzés Személyzet Helyiségek, berendezések Dokumentáció Gyártás Minőség-ellenőrzés Disztribúció, panaszok kezelése, visszahívás Eudralex Volume IV. Explanatory Notes on the preparation of a Site Master File
28.
Szabvány műveleti eljárások
Szabályozott rendszerben történő Készítés Jóváhagyás Kibocsátás Megőrzés
A dokumentum életciklusának meghatározása
27.
Gyártási előiratok és gyártásellenőrző lap mesterpéldányok (Manufacturing Formula and Processing Instructions) Minőségi követelmények (Specifications)
Kiindulási anyagok
Segédanyagok
Intermedierek
Ömlesztett készítmények
Végtermékek
Csomagolóanyagok
Csomagolási előiratok (Packaging Instructions) Protokollok
Szerződések külső partnerrel (Technical Agreements)
26.
Gyártásellenőrző lap (Batch Processing Record) Csomagolás ellenőrző lap (Batch Packaging Record) Egyéb dokumentumok
Munkafüzetek Mintavétel, analitikai vizsgálatok Kvalifikálás, kalibrálás, karbantartás Környezet monitorozás Validálás Változtatások követése Eltérések kezelése Kivizsgálások Auditok 25.
Elektronikus dokumentum pontos sértetlen olvasható hozzáférhető hosszútávon megőrizhető (elektronikus archiválás) Elektronikus dokumentumot kezelő számítógépes rendszer teljes körű validálás elektronikus aláírás személyes adatok védelme
24.
Minden olyan eredeti feljegyzés, dokumentáció amely valamely GMP tevékenység során keletkezett Papír alapú Kézzel írott Nyomtatott
Elektronikus Számítógépes rendszerben keletkezett Elektronikus formában képződik Elektronikus adathordozón tárolódik
Mért adat Származtatott adat (metaadat) 23.
22.
Mindig, mindent el kell látni kézjeggyel
Aláírás és szignó
Legalább egy helyen legyen egy naprakész aláírás és szignó gyűjtemény Archívumban megőrzendő
21.
Mikor és hol használjuk? Minden kézzel írott bejegyzés végén Minden egyes javításnál Hiánypótlás esetén …azaz szinte mindig. Hogyan? Egyértelműen Mindig ugyan úgy 05-06-02 ● 2005 június 2. ● 2002 június 5. ● 2002 május 6. Pontos idő megadása Amennyiben az a folyamatok visszakövetése szempontjából lényeges, a pontos időt is meg kell adni. Pl.: Mikor észleltük, hogy nem működik a berendezés?
20.
Hogyan? Egy vonallal áthúzni a hibás adatot A helyes adatot mellé írni Javítás okát feltüntetni Ha nincs elég hely, egyértelműen megjelölni, és ahol van hely ott megadni A javítást dátumozni, aláírni Mester példányok, tőpéldányok kézzel írott javítást nem tartalmazhatnak!
19.
Nem releváns (táblázatokban, nyomtatványokon): Írjuk be, hogy nem releváns Húzzuk át egy vonallal, hogy ne lehessen mást beírni
Üresen maradt helyek (munkafüzetben)
Egy vonallal áthúzni
18.
!
Mindig csak a saját nevünkön jelentkezzünk be a rendszerekbe
Jóváhagyás a saját felhasználó névvel és jelszóval Más jelszavának a használata már hamisításnak minősül
17.
A jóváhagyó vagy ellenőrző személye nem lehet ugyan az, mint aki a dokumentumot kitöltötte/ létrehozta.
azaz
A saját munkáját senki nem hagyhatja jóvá
16.
Más helyett aláírni Papíron Elektronikusan Tudatosan más adatot megadni
Aláírni/ dokumentálni a teljesítést még mielőtt az megtörtént volna Visszadátumozni
15.
A munkafolyamat elvégzését strukturálja, annak végrehajtásához utasítást nyújt
Definiálja a végrehajtandó cselekvést illetve annak elemi lépéseit és azok felelőseit Támpontot nyújt az értékelésben az auditornak (inspektornak) Minden tevékenységet lefed, olvasható, tiszta, pontos, gyakorlati, jól érthető és követhető 14.
13.
12.
Példa
Metilalkohol fogyasztása
Az oktatás fontossága
11.
Raktárterület
elég nagy legyen, fajták szerint egy raklapra egy gyártási tétel!
a fogadás ne szabad ég alatt történjen
karantén-fajták külön helyiség, körülkerítve, számítógéppel (automatizált vagy nem), címkézés mindig karantén
felszabadítva
elutasítva 10.
Minőség-ellenőrző (Quality Control) Osztály
Gyártási engedély tulajdonosának működtetnie kell
Megfelelőség-megállapítási Osztály = a termék laboratóriumi vizsgálata
A gyártó és más egységektől független működés alapkövetelmény Megfelelő képzettségű és gyakorlott szakember felügyelete egy vagy több minőségellenőrző laboratórium felett 9.
A termelés vezetője
A minőség-ellenőrzés vezetője
Meghatalmazott személy(ek) Qualified person,
ha nem azonos a minőség-ellenőrzés vezetőjével
8.
A validálás Bizonyítékok gyűjtése arra vonatkozóan, hogy az alkalmazott eljárás jól meghatározott körülmények között megfelelő eredményt szolgáltat Mit validálunk: minden fontos módszert, eljárást Pl. sterilező eljárás: valóban sterilez, vagy csak nem volt beszennyezve? (pl. apatogénnel szennyezem) 7.
Az EU elvárásai
6.
A GMP természetesen követelmény ! A csomagolás, átcímkézés gyógyszergyártási lépés A “harmadik országban” gyártott gyógyszerkészítmény importja esetén a reanalízis és a felszabadítás: gyártás! 5.
Párhuzamos import esetében az átcímkézés (átcsomagolás) = gyógyszergyártás
4.
A nemzeti GMP-inspekciók (saját tagállamban és “harmadik országban”) “a Közösség nevében” Lehet inspekció közösen más tagállamban
Inspekciós csoport küldhető harmadik országba Az utóbbi kettőt az EMA koordinálja 3.
Adatbázis készül
Tagállam elkérheti másik tagállam jelentését
2.
Minőségi hiba, forgalomból való kivonás: az EMA és a társhatóságok azonnali értesítése
1.
