ZÁNÌT A DEPRESE: KAUZÁLNÍ SPOJENÍ S DEMENCÍ?

Vzdìlávání

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 10 ƒ 2006 ƒ ÈÍSLO 3

Rubrika pøináší uèební texty urèené celoživotnímu vzdìlávání lékařù. Je pøipravována redakcí ve spolupráci a s garancí Èeské neuropsychofarmakologické spoleènosti (akreditace ÈLK è. 0011/16/2001). Cílem je poskytnout lékaøské veøejnosti ucelený pohled na vybrané psychiatrické problémy z hlediska nejnovìjšího vývoje oboru a umožnit zpìtnovazební vyhodnocení didaktické úèinnosti textu formou testù. Vìøíme, že tato korespondenèní forma celoživotního vzdìlávání lékařù bude pro vìtšinu zájemcù o kontinuální vzdìlávání v psychiatrii užiteèným pomocníkem. prim. MUDr. Ivan Tùma, CSc.

ZÁNÌT A DEPRESE: KAUZÁLNÍ SPOJENÍ S DEMENCÍ? INFLAMMATION AND DEPRESSION: IS THERE A CAUSAL CONNECTION WITH DEMENTIA? BRIAN E. LEONARD Brain and Behaviour Research Institute, Department of Psychiatry and Neuropsychology, University of Maastricht, The Netherlands Department of Pharmacology, National University of Ireland, Galway

SOUHRN Epidemiologické studie ukázaly vztah mezi chronickou depresí a pravdìpodobností onemocnìní demencí v pozdìjším životì. V mozku jsou prokazovány zánìtlivé zmìny pøi onemocnìní depresí i demencí. To naznaèuje, že v patologii obou poruch mohou hrát roli procesy apoptózy indukované zánìtem a redukce syntézy neurotrofních faktorù jako následek zvýšené koncentrace glukokortikoidù v mozku. K patologickým zmìnám pøispívá redukce neuroprotektivních komponent kynurenové dráhy (napøíklad kynurenové kyseliny) a vzestup koncentrace neurodegenerativních komponent, 3-hydroxykynurenu a kyseliny chinolinové. Takové zmìny vedou k poškození neuronù, a tím predisponují chronické depresivní pacienty k onemocnìní demencí. Klíèová slova: hyperkortizolémie, zánìt, prozánìtlivé cytokiny, prostaglandin E2, kynurenová kyselina, chinolinová kyselina, neurodegenerace

SUMMARY Epidemiological studies show that there is an association between chronic depression and the likelihood of dementia in later life. There is evidence that inflammatory changes in the brain are pathological features of both depression and dementia. This suggests that an increase in inflammation induced apoptosis, together with a reduction in the synthesis of neurotrophic factors caused by a rise in brain glucocorticoids, may play a role in the pathology of these disorders. A reduction in the neuroprotective components of the kynurenine pathway, such as kynurenic acid, and an increase in the neurodegenerative components, 3-hydroxykynurenine and quinolinic acid, contribute to the pathological changes. Such changes are postulated to cause neuronal damage and thereby predispose chronically depressed patients to dementia. Key words: hypercortisolaemia, inflammation, proinflammatory cytokines, Prostaglandin E2, kynurenic acid, quinolinic acid, neurodegeneration Brian E. Leonard. Zánìt a deprese: kauzální spojení s demencí? Psychiatrie 2006; 10(3): 172–178

Úvod Epidemiologické studie podporují názor, že chronická deprese je dùležitým predispozièním faktorem pro onemocnìní demencí v pozdìjším životì. Deprese èasto pøedchází

rozvoji Alzheimerovy choroby a mùže být èasnou manifestací demence ještì pøedtím, než se objeví kognitivní pøíznaky (Geerlings, 2000; Visser, 2000). Depresivní nemocní mají horší kognitivní výkon na poèátku pozdìjšího onemocnìní demencí (Modrego, 2004).

Pøedneseno na 25. Kongresu C.I.N.P. v Chicagu, 9.–13. èervence 2006.

172

Vzdìlávání Nìkteré studie ukázaly, že deprese je rizikovým faktorem pro onemocnìní demencí, zvláštì pro Alzheimerovu chorobu (Modrego, 2004). Je odhadováno, že nemocní s mírnou kognitivní poruchou a depresí mají dvakrát vìtší riziko rozvoje demence než nemocní stejného vìku bez deprese. To naznaèuje, že deprese mùže být prodromem demence (Steffens, 1997). Deprese i demence jsou spojeny se zánìtlivými zmìnami v mozku (Steffens, 1997). Chronické zánìtlivé choroby, napøíklad revmatoidní artritida, jsou èasto doprovázeny depresí (Campbell, 2003). Prozánìtlivé cytokiny, jakým je napøíklad interferon gama, užívaný mimo jiné v léèbì hepatitidy, spustí depresivní epizodu u pacientù, kteøí depresivní poruchou netrpìli. Mnohé studie ve shodì s klinickou zkušeností ukázaly, že prozánìtlivé cytokiny jsou v krvi depresivních nemocných ve vyšší koncentraci (Maes, 1997). Taková pozorování jsou základem makrofágové teorie deprese (Smith, 1991). Možné spojení mezi depresí, demencí a zánìtlivými zmìnami v mozku je podporováno také klinickými a experimentálními studiemi syndromu získané imunodeficience – AIDS. U podstatné èásti nemocných touto chorobou se rozvine demence (Mayne, 1996). Tyto nálezy korelují se vzestupem koncentrací prozánìtlivých cytokinù (Stern, 2001). Výsledky experimentálních studií naznaèují, že zvýšení koncentrace cytokinù je kauzálnì spojeno s kognitivním deficitem pøi demenci. Napøíklad O´Mahony a spolupracovníci (2005) prokázali, že inhibitor reverzní transkriptázy „efavirenz“, který se užívá k léèbì HIV-1 varianty choroby, èasto vyvolává depresivní pøíznaky u HIV nemocných. Efavirenz také zvyšuje sérovou koncentraci prozánìtlivého interleukinu – 1 beta (IL-1 beta) a nádorového nekrotického faktoru alfa (TNF alfa) u potkanù, což koreluje s menší odolností vùèi stresu a s kognitivním deficitem. Podobné experimentální výsledky byly získány pøi léèbì potkanù interferonem gama (IFN-gama), prozánìtlivým cytokinem užívaným k léèbì chronické hepatitidy (Myint, 2005). Tyto nálezy dokazují, že deprese a demence jsou spojeny se zánìtlivými zmìnami v mozku. V morfologických studiích byla nalezena zvýšená apoptóza pøi depresi i pøi demenci. Dùsledkem apoptózy jsou atrofické zmìny v hipokampu, ve frontálním kortexu a v jiných mozkých oblastech (Gelbertson, 2002; McEwan, 1997; Sapolsky, 2000). Vznikla pøedstava, že mediátory zánìtu, jakými jsou IL-1, TNF a prostaglandin E2 (PGE2), hrají v patologii tìchto stavù klíèovou úlohu. Výsledky klinického i experimentálního výzkumu vedou k závìru, že apoptóza stimulovaná zánìtem, spolu s redukcí syntézy neurotrofních faktorù, jakým je napøíklad BDNF – „brain derived neurotrophic factor“, který se podílí na reparaci narušených neuronových spojù, jsou základními patologickými zmìnami, které jsou spoleèné depresi i demenci. Tento èlánek shrnuje dùkazy pro podporu této hypotézy. Neuronální plasticita, synaptogeneze a efekt antidepresiv Santiago Ramon y Cajal, zakladatel neuronálního výzkumu mozku, v roce 1913 napsal, že neurony se exkluzivnì formují v prenatální fázi vývoje mozku. Nìkteøí Cajalovi souèasníci však namítali, že neurony mohou vznikat v mozku i postnatálnì. Vzhledem k tomu, že je obtížné prokázat, že nové neurony vznikají ve vyvinutém mozku, byl až do 60. let 20. století základním dogmatem neurovìd postulát

173

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 10 ƒ 2006 ƒ ÈÍSLO 3 „po narození žádné nové neurony nevznikají“. Zásadní pøelom znamenaly studie Altmana a spolupracovníkù (1965, 1966, 1969), kteøí použili triciem znaèený thymidin. Tímto postupem prokázali vznik nových neuronù v gyrus dentatus (Altman a Das, 1965), neokortexu (Altman, 1966) a v bulbus olfactorius mozku potkanù (Altman, 1969). Pozdìji byla objevena funkèní schopnost nových neuronù pøijímat synaptické projekce a vysílat axony do cílových míst (Kaplan a Bell, 1986; Stanfield a Trice, 1988). V poslední dobì byly izolovány kmenové buòky z mozku hlodavcù (Reynolds a Weiss, 1992) a z lidského mozku (Kukekov et al., 1999). Tyto a další studie tak zajistily jasné dùkazy o neuroneogenezi v savèím mozku od prenatálního období až do dospìlosti. Je známo, že neurony, axonální výbìžky a rovnìž synaptické kontakty jsou pod selektivním tlakem (Cohen-Cory, 2002). To se dìje vyplavováním specifických trofických faktorù, jakým je BENC, v závislosti na aktivitì neuronu (Song a Poo, 2001). Neurony pøi regulaci uvolòování trofických faktorù spolupracují, a tak nìkteré cílové neurony mohou indukovat uvolòování faktorù i na nižší úrovni neuronální aktivity (Song a Poo, 2001). Mechanizmus, pøi kterém simultánnì aktivované neurony spolupracují, zatímco neaktivní neurony jsou eliminovány, je považován za základ vývoje aktivních neuronálních sítí v mozku. Katz a Shatz (1999) tento stav oznaèili konstatováním: „the neurons that fire together, wire together“. Dùležité neuronální sítì vznikají na základì spoleèné aktivity neuronù. Tento proces je koordinován selektivním proøezáváním (pruning) a eliminací neuronù, které se staly funkènì nadbyteèné (Hua a Smith, 2004). Zmìny probíhají ve vyvíjejícím se mozku, jsou pøítomny i v dospìlém a dokonce i ve stárnoucím mozku. V poslední dobì bylo prokázáno, že redukce objemu hipokampu je zvláštì èastá u lidí, kteøí trpí depresí a byli v dìtství vystaveni traumatu (Vythilingham et al., 2002); podobné zmìny jsou pøítomny také u nemocných s chronickou depresivní poruchou (Sheline et al., 1999; Bremner et al., 2000). Dùležitost nálezù Vythilinghama a spol. (2002) je v tom, že naznaèují, že závažný stres bìhem kritického vývojového období má trvalý efekt na mozkovou strukturu a funkci. To podporuje hypotézu, že pøi depresivní poruše se jedná o narušení procesu zpracování informací v kritických neuronálních okruzích (Manji et al., 2001). Je-li deprese spojena s dysfunkcí neuronálních sítí, jak tyto zmìny ovlivòují antidepresiva? Dùležitým pøíspìvkem k porozumìní mechanizmu úèinku antidepresiv je studie Malberga et al. (2000). Studie pøinesla dùkazy o tom, že antidepresiva stimulují vývoj nových neuronù v hipokampu mozku potkanù (Santarilli et al., 2003). Protože je neurogeneze spojena s dlouhodobým podáváním antidepresiv, je možné, že latence klinické odpovìdi na antidepresiva je spojena se vznikem nových neuronálních sítí (Sairanen et al., 2005). Ty se formují nejen apoptotickou eliminací neuronù, ale také neuroneogenezí. Antidepresiva také stimulují axonální (Vaidya et al., 1999) a dendritické (Fujioka et al., 2004) vìtvení. Celý proces je iniciován trofickými faktory, jejichž uvolòování je závislé na aktivitì neuronù, na procesu, který je považován za vitální pro selekci a stabilizaci synaptických kontaktù (Song a Poo, 2001). Bylo prokázáno, že rùzné skupiny antidepresiv, ale také elektokonvulzivní terapie zvyšují koncentraci BDNF v hipokampu i v kortexu mozku potkanù (Nibuya et. al., 1995; Russo-Neustadt et al., 2000). U transgenní myši, u které je geneticky redukována syntéza BDNF, nevyvolá podání antidepresiv charakteristické behaviorální zmìny (Saarelainen

Vzdìlávání

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 10 ƒ 2006 ƒ ÈÍSLO 3 et al., 2003). To naznaèuje, že antidepresiva zvyšováním dostupnosti BDNF v mozku vytváøejí nové, na aktivitì závislé neuronální spoje. Naopak chronický stres, který je èastou komponentou deprese a jiných duševních poruch, zvyšuje uvolòování glukokortikoidù a inhibuje sekreci BDNF (Smith et al., 1995). Chronická deprese, glukokortikoidy a zánìtlivé mediátory jsou faktory odpovìdnými za zvýšení neuronální apoptózy a zabraòují reparaci narušené neuronální sítì. Jak bude zmínìno pozdìji, zdá se pravdìpodobné, že antidepresiva mohou vést k nápravì pouze, pokud jsou podána v èasné fázi deprese. Zmìny prozánìtlivých cytokinù u deprese a demence Dùkazy o roli prozánìtlivých cytokinù v etiologii deprese pøinesly studie zmìn IL-1 a TNF u depresivních pacientù a také studie efektu IFN-alfa na psychicky normální osoby, léèené pro hepatitidu nebo onkologická onemocnìní. Studie podporují pøedstavu, že cytokiny jsou pøi vzniku pøíznakù depresivní poruchy kauzálními faktory. Takovými pøíznaky, spojenými s aktivací cytokinù, jsou depresivní nálada, úzkost, kognitivní porucha vèetnì deficitu krátkodobé pamìti, ztráta motivace, ztráta libida a poruchy spánku. Depresivní pøíznaky obvykle vymizí, jakmile se plazmatické koncentrace cytokinù vrátí do normy (Meyers a Valentine, 1995). Tyto dìje souvisejí se zmìnami neurotransmiterù a s endokrinními zmìnami, které indukují cytokiny (Meyers a Valentine, 1995). Proto nepøekvapí, že nalézáme pøíznaky deprese u nemocných, kteøí se uzdravují z tìžké infekce nebo u nemocných s roztroušenou sklerózou (Minden a Schiffer, 1990), s alergiemi (Marshall, 1993) nebo revmatoidní artritidou (Katon a Sullivan, 1990). Takové situace jsou provázeny vysokými koncentracemi prozánìtlivých cytokinù (Schrott a Crnic, 1996). Starší studie zkoumaly spojení mezi depresí a abnormalitami v imunitním systému (Leonard, 1991). Byla nalezeno narušení mitogenem stimulované lymfocytární proliferace (Kronfol a House, 1989) a redukce aktivity NK bunìk (Irwin et al., 1997) u neléèených depresivních nemocných. Zmìny v imunitním systému se obvykle po odeznìní depresivní epizody vracely k normì. Souèasný výzkum imunitních zmìn pøi depresi je zamìøen na cytokiny, solubilní cytokinové receptory a proteiny akutní fáze v plazmì. Napøíklad pøi depresi bylo zaznamenáno zvýšení proteinù pozitivní akutní fáze, zatímco proteiny negativní akutní fáze byly sníženy. Takové zmìny souvisejí s úèinkem IL-6 na jaterní funkce (Song et al., 1994). Komplementové proteiny (C3,C4) a imunoglobulin M bývají u deprese zvýšeny. Zmìny jsou dokladem imunitní aktivity zahrnující jak zánìtlivé cytokiny, tak B-lymfocyty, které jsou prozánìtlivými vytokány aktivovány. Další dùkazy o imunitní aktivitì pøi depresi pøinesly studie prokazující, že plazmatické koncentrace IL-1, IL-6, IFN, solubilního IL-6 a IL-2 receptorù a antagonisty IL-1 jsou zvýšeny. Tyto zmìny korelovaly se vzestupem proteinù akutní fáze v plazmì (Sluzewska et al., 1996). Úèinná antidepresivní léèba zeslabovala imunitní zmìny. Vedle zmìn prozánìtlivých cytokinù jsou rovnìž dùkazy o zvýšení poètu T-pomocných lymfocytù a T-pamìśových lymfocytù a dùkazy o aktivování T-bunìk a B-bunìk, které jsou zdrojem plazmatických cytokinù. Zdá se, že u deprese dochází k nerovnováze mezi zánìtlivou a protizánìtlivou vìtví imunitního systému. Cytokiny dráhy T1 (napøíklad IFN) se stávají dominantními a pøeváží nad protizánìtlivou T2 dráhou (napø. IL-10). Jedna

souèasná studie prokázala, že koncentrace T3 cytokinu, transformujícího rùstového faktoru beta 1 (TGF), jehož funkcí je obnovit rovnováhu mezi dráhami T1 a T2, je u depresivních nemocných po úèinné léèbì antidepresivy zvýšena (Myint et al., 2005). Jak jsou zvýšené prozánìtlivé cytokiny pùsobením TGF u depresivních pacientù snižovány, není jasné. Role mikroglie pøi zánìtlivých zmìnách v mozku Lokální zánìtlivá odpovìï v mozkovém parenchymu je spojována s patogenezou øady neurologických a psychiatrických onemocnìní vèetnì Alzheimerovy choroby a Parkinsonovy choroby (McGeer et al., 1988). V poškozených místech aktivovaná mikroglie uvolòuje zánìtlivé mediátory, jakými jsou TNF-alfa a PGE2 (Liu a Hong, 2003). PGE2 je pravdìpodobnì jeden z nejúèinnìjších zánìtlivých mediátorù ve smyslu iniciace a progrese zánìtu v mozku (Griffin et al., 1994). Jsou také dùkazy o tom, že koncentrace PGE2 v mozkomíšním moku depresivních nemocných jsou zvýšené (Calabrese et al., 1986), podobnì jako v plazmì potkanù v experimentálních modelech deprese (Song et al., 1994). PGE2 zøejmì hraje dùležitou roli v centrálních zánìtlivých procesech pøi depresi a demenci, které pøispívají k neurodegenerativním zmìnám. V mozku pùsobí mikroglie jako makrofágy. Pøi aktivaci uvolòují prozánìtlivé cytokiny, PGE2 a neurotoxické metabolity kynurenové dráhy (Myint a Kim, 2003). Souèasné experimentální práce prokázaly, že lipopolysacharid (LPS), aktivátor makrofágové aktivity a jedna z pøíèin zánìtu mozkové tkánì (Ikedo-Matsuo et al., 2005), indukuje mitochondriální PGE2 syntázu a cyklo-oxygenázu-2 (COX2) v aktivovaných mikrogliích, a tím zvyšuje syntézu PGE2 v zánìtlivé tkáni (Ikedo-Matsuo et al., 2005). Tím je vysvìtlován možný mechanizmus zánìtlivých zmìn u nemocných s depresí nebo demencí. Jsou to i zmìny, které vedou k neurodegeneraci. Oxid dusnatý (NO) mùže rovnìž pùsobit jako zánìtlivý mediátor a pøispívat tak k neurodegenerativním zmìnám. NO je produkován pùsobením NO syntázy (NOS), která pùsobí v neuronech i mikrogliích (Harvey, 1996; Moncada et al., 1997; Nathan, 1992). Souèasné dùkazy naznaèují, že prozánìtlivé cytokiny aktivují NOS a zvyšují koncentraci NO. Apoptóza je potom výsledkem nitrosylace DNA (Cuzzorea et al., 2001). Zvýšení periferní a centrální makrofágové aktivity, spojené se zánìtlivými zmìnami pùsobí vzestup koncentrace PGE2 a NO, což dále potencuje zánìtlivé zmìny (schéma 1). Strukturální zmìny mozku depresivních nemocných Pøi zánìtlivých zmìnách a hyperkortizolémii dochází v mozku pacienta s chronickou depresí ke zvýšení apoptózy. Dochází pøi tìchto funkèních zmìnách také ke strukturálnímu poškození mozkové tkánì, podobnì jako pøi demenci? Bylo publikováno 28 studií, které prokázaly pøítomnost významných zmìn v objemu frontálního kortexu (11 studií), hipokampu (8 studií), amygdaly (v jedné studii bylo nalezeno snížení objemu jader, oproti tomu ve ètyøech studiích bylo nalezeno zvýšení objemu amygdaly) a bazálních ganglií (4 studie) (Sheline, 2006). Další studie prokázala, že objem hypofýzy je u nemocných s depresivní poruchou zvìtšen. To mùže souviset se zvýšenou aktivitou hypotalamohypofyzární osy (HPA) pøi depresivní poruše.

174

Vzdìlávání

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 10 ƒ 2006 ƒ ÈÍSLO 3

stres +

+ +

IL-1, IL-6

+ +

IDO + Kynurenová dráha + Chinolinová kyselina +

CRF +

+

iNOS +

HPA osa +

NO

glukokortikoidy +

+ lipidová peroxidace apod.

Inhibice BDNF apod.

COX2 + PGE2 + Inhibice uvolňování noradrenalinu apod.

NMDA / buněčná smrt Legenda: IL-1,6 interleukiny 1 a 6; CRF corticotrophin releasing factor; COX2 cyklooxygenáza 2; IDO indolamindioxygenáza; iNOS nitric oxide synthase; HPA hypotalamo-hypofýzo-adrenální; PGE2 prostaglandin E2; BDNF brain derived neurotophic factor; NMDA N-metyl-D-aspartát

Schéma 1: Možné mechanizmy neurodegenerace a vztah k depresi (podle Leonard a Myint, 2006).

Z volumometrických studií vyplývá, že celý frontální kortex je redukován o 7 % (Coffey et al., 1992), zatímco subgenuální prefrontální kortex je redukován o 48 % (Drevets et al., 1997). Prefrontální kortex hraje zvláštì dùležitou roli pøi depresi jak z psychologického, tak neurochemického aspektu. Zmìny monoamiových neurotransmiterù zpùsobují v této oblasti mozku u depresivních nemocných významné funkèní narušení (Arango et al., 1995; Biver et al., 1997; Duman, 1998). Prefrontální kortex obsahuje také velké množství glukokortikoidních receptorù, což je spojeno s vyšším rizikem poškození zpùsobeného stresem. Na rozdíl od nálezù redukce objemu frontálního kortexu jsou nálezy zmìn objemu hipokampu ménì jednotné. Zatímco vìtšina studií popisuje snížení objemu hipokampu (Bell-McGinty et al., 2002; Bremner et al., 2000; Sheline et al., 1996; MacQueen et al., 2003), jiní zmìny objemu hipokampu nenalezli (Ashtari et al., 1999; Axelson et al., 1993; Posener et al., 2003). Pokud byla významná redukce objemu hipokampu nalezena, byla spojena s poruchami deklarativní pamìti (Burt et al., 1995), s obtížemi ve vybavování vzpomínek (MacQueen et al., 2003) a se snížením výkonu v testech verbální pamìti (Sheline et al., 1999). Nalezené zmìny v objemu hipokampu jsou v rozsahu 8–19 %. Na bunìèné úrovni byla popsána redukce gliových bunìk v gyrus dentatus (Bowley et al., 2000). Žádné zmìny naproti tomu nebyly nalezeny v komplexu hipokampus-amygdala. Na rozdíl od prefrontálního kortexu jsou zmìny objemu amygdaly nalézány nekonzistentnì. Nìkteré studie popisují zvìtšení objemu pravé amygdaly nebo zvìtšení objemu amygdaly oboustrannì a redukce jader amygdaly. Problém tìchto studií je v obtížném urèování objemu amygdaly, protože korová èást amygdaly je málo odlišná od okolní mozkové tkánì. Nìkteré studie prokázaly u nemocných s depresí snížení objemu bazálních ganglií. To je patrné zvláštì u nemocných trpících depresivní poruchou ve vyšším vìku (Greenwald et. al., 1997; Krishnan et al., 1992; Steffens et al., 1998).

175

Vedle nálezù atrofických zmìn u nemocných s chronickou depresivní poruchou byla publikována pozorování èastého výskytu deprese u pacientù s neurologickými chorobami, které jsou spojeny s korovou i podkorovou atrofií. U neurologických poruch, jakými jsou Parkinsonova choroba, Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba i cévní mozková porucha, bývají poškozeny mozkové struktury, které jsou funkènì spojené s emocemi. U nemocných s Alzheimerovou chorobou post mortem studie prokázaly výraznou atrofii hipokampu, frontálního a parietálního kortexu (Kanne et al., 1998). Deprese se objevuje až u 50 % nemocných s Alzheimerovou chorobou (Lyketos a Olin, 2002) a u nemocných s lehkým kognitivním postižením je deprese spojena s trojnásobným zvýšením rizika rozvoje demence. Pøítomnost E4 izoformy apolipoproteinu (APOE4) v krvi je spojována s pozdním zaèátkem Alzheimerovy choroby (Strittmatter et al., 1993). Aèkoliv byly publikovány studie prokazující spojení mezi APOE a depresí, nepodaøilo se tyto nálezy v jiných studiích potvrdit. Pøíèinou nejednotnosti nálezù mohou být odlišná diagnostická kritéria nebo malé soubory nemocných. Možné propojení mezi APOE4 izoformou a depresí zjistili u starších nemocných Passotiropoulos et al. (1999). Výsledky studie naznaèovaly, že deprese sdílí nìkolik patologických znakù, èastých u Alzheimerovy choroby. Pøesvìdèivý dùkaz o tom, že APOE4 genotyp je èastìjší u starších depresivních nemocných, se však nalézt nepodaøilo. To nevyluèuje existenci jiných zmìn, spoleèných pro depresi i demenci. Uvedené dùkazy vedou k teoretické pøedstavì, že u depresivní poruchy vedou strukturální zmìny v mozku pozdìji k rozvoji demence. Je však rovnìž možné, že zmìny mozkových struktur depresi vyvolávají. Vysvìtlením mùže být genetická vulnerabilita k depresi, spojená s nízkým prahem pro stresové podnìty, s aktivací zánìtlivých zmìn a s redukcí reparaèní schopnosti mozkové tkánì pøi vzestupu koncentrace glukokortikoidù. Kaskáda tìchto zmìn vede k depresi. Pokud u chronické deprese zmìny pøetrvávají, vedou k trvalému strukturálnímu defektu, který pøedchází demenci. Mnoho aspektù této hypotézy však èeká na další ovìøení. Jak epizodické zmìny spojené s depresí zpùsobují popsané strukturální zmìny, není jasné. Pøes tato omezení mùže propojení „zánìt – deprese – neurodegenerace“ pøinést lepší chápání psychopatologie deprese i porozumìní mechanizmu úèinku antidepresiv v profylaxi dlouhodobých neurodegenerativních zmìn. Neurodegenerace a role neurotoxinových metabolitù tryptofanové dráhy Deplece tryptofanu v dietì má za následek redukci serotoninu v mozku, která koreluje s depresivní symptomatikou (Young et al., 1985). Tryptofan je metabolizován dvìma zpùsoby. Pùsobením tryptofan hydroxylázy vzniká v mozku serotonin a pùsobením indolamin 2,3-dioxygenázy (IDO) a tryptofan 2,3-dioxygenázy (TDO) vzniká kyselina kynurenová a kynurenin (Guillemin et al., 2001). Pøi depresi pøevažuje metabolizace tryptofanu cestou IDO a TDO, což vede ke snížení syntézy serotoninu (Myint a Kim, 2003). TDO je lokalizována v játrech, zatímco IDO se nalézá pøedevším v plicích, placentì, v krvi a v mozku (Heyes et al., 1993; Mellar a Munn, 1999). Aktivita TDO je zvyšována tryptofanem a kortizolem. Vzhledem k tomu, že hyperkortizolémie se èasto vyskytuje jak pøi depresi, tak u demence, lze pøedpokládat, že TDO je pøi tìchto chorobných stavech hyperaktivní. Aktivita IDO je

Vzdìlávání

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 10 ƒ 2006 ƒ ÈÍSLO 3 naproti tomu zvyšována prozánìtlivými cytokiny, napøíklad IL-6, IFN gama a je inhibována protizánìtlivými cytokiny, napøíklad IL-4 (Carlin et al., 1987; Musso et al., 1994). Proto je pravdìpodobné, že aktivity TDO i IDO jsou pøi depresi i demenci zvýšené následkem vzestupu koncentrace kortizolu a prozánìtlivých cytokinù. Metabolizace tryptofanu následující úèinek dioxygenáz probíhá dvìmi hlavními cestami (Chiarugi et al., 2001). Po konverzi tryptofanu na kynurenin (IDO a TDO) je kynurenin metabolizován kynurenin hydroxylázou na 3-hydroxykynurenin a dále na neurotoxické metabolity 3-hydroxyantranilovou kyselinu a chinolinovou kyselinu. Alternativní metabolickou cestou je konverze kynureninu na 3-hydroxyantranilovou kyselinu kynureninázou. Takto probíhá tryptofan-kynurenová neurochemická cesta, která vede k neurodegeneraci. Alternativnì mùže být kynurenin metabolizován kynurenin aminotransferázou na koneèný neuroprotektivní produkt – kyselinu kynurenovou (Perkins a Stone, 1982). Kyseliny chinolinová a kynurenová pùsobí neurotoxicky nebo neuroprotektivnì podle toho, zda aktivují nebo inhibují N-methyl-D-aspartátový (NMDA) receptor. Chinolinová kyselina a 3-hydroxy-antranilová kyselina jsou agonisty NMDA receptoru, zatímco kyselina kynurenová na nìm pùsobí antagonisticky (Kim a Choi, 1987; Stone a Darlington, 2002). K metabolizaci tryptofanu v mozku kynurenovou cestou dochází v astrocytech a v mikroglii (Grant a Kapoor, 1998; Heyes et al., 1996). V astrocytech je produkována pøedevším kyselina kynurenová, v mikroglii je neurotoxickým koneèným produktem 3-hydroxyantranilová kyselina a chinolinová kyselina (Guillemin et al., 2005). Astrocyty metabolizují chinolinovou kyselinu a tím neurotoxicitu spojenou s aktivací mikroglie redukují (schéma 2). Z uvedených dat je možné teoreticky odvodit, že zánìtlivé zmìny pøi depresi i demenci zahrnují aktivaci mikroglie a zánìt mozkové tkánì. Tyto zmìny se rovnìž objevují u pacientù s hepatitidou, kteøí byli léèeni prozánìtlivým cytokinem IFN-

Psychologický stres

serotoninové receptory

serotonin tryptofan

Fyzický stres

IDO IL1Ra IL4 IL10 IL13 TGF beta

IL1beta IL2 IL6 IL12 IFN gama TNF alfa

HPA

kynurenin

chinolinát

NEURODEGENERACE

kynurenát

NEUROPROTEKCE

DEPRESIVNÍ PORUCHA

Legenda: IL interleukiny; TGF transforming growth factor; IFN interferon; TNF tumor necrosis factor; IDO indolamindioxygenáza; HPA hypotalamo-hypofýzo-adrenální osa

Schéma 2: Hypotéza neurodegenerace – kynurenová dráha a její aktivace prozánìtlivými cytokiny (podle Myint a Kim 2003).

-alfa a u kterých došlo k rozvoji depresivních pøíznakù jako nežádoucího úèinku. U tìchto nemocných bylo prokázáno, že koncentrace kynureninu v krvi byla snížena. To odpovídá pøedpokládanému zvýšení koncentrace neurodegenerativních metabolitù kyseliny chinolinové (Wichers et al., 2005). V poslední dobì bylo prokázáno, že podobné zmìny nastaly v krvi pacientù s depresivní poruchou (Myint et al., v tisku). Myintova studie ukázala, že pokud jsou antidepresiva terapeuticky úèinná, brání zvyšování neurotoxických metabolitù v krvi pacientù trpících akutní depresivní epizodou, ale nikoliv u nemocných s chronickou depresí. Zmìny se objevují nezávisle na klinickém zlepšení. To mùže znamenat, že chronickým prùbìhem deprese mùže být urychlena progrese demence. U nemocných s depresivní poruchou je nacházeno zmenšení objemu hipokampu (Sheline et al., 1999; Brenner et al., 2000), pokles poètu astrocytù a redukce neuronù v prefrontálním kortexu (Ongur et al., 1998; Cotter et al., 2001; Rajkowska et al., 1999) a ve striatu (Krishnan et al., 1992). Tyto nálezy podporují hypotézu o výskytu neurodegenerativních zmìn u nemocných trpících chronickou depresí v nìkolika ohranièených oblastech mozku. Vzhledem k tomu, že astrocyty jsou hlavním zdrojem kyseliny kynurenové, apoptóza tìchto bunìk vede k redukci neuroprotektivního úèinku kyseliny kynurenové. Situace je dále zhoršena zvýšenou aktivací mikroglie prozánìtlivými cytokiny, což vede k vzestupu koncentrací mediátorù zánìtu: PGE2 a NO. Inhibice neuronálních reparaèních mechanizmù je výsledkem snížení neurotrofních faktorù, zpùsobeného vzestupem koncentrace kortizonu (Nibuya et al., 1999). Na inhibici reparace se pravdìpodobnì podílí i narušení D-fosfolipázové metabolické dráhy, která má antiapoptotické vlastnosti (Klein, 2005). Závìr Ztráta neuronù je spoleèným znakem depresivní poruchy a demence. Progrese depresivní poruchy a její pøechod do demence mùže být následkem chronických zánìtlivých zmìn, které jsou spojeny s aktivací mikroglie. Vzhledem k tomu, že jsou dùkazy o aktivaci kynurenové metabolické dráhy prozánìtlivými cytokiny, zdá se pravdìpodobné, že se koncentrace neurotoxinù kyselin chinolinové a 3-hydroxyantranilové zvyšují pøi aktivaci mikroglie. Zvýšená apoptóza astrocytù, spolu s redukcí dostupnosti neuroprotektivních derivátù kyseliny kynurenové následky neurodegenerativních zmìn zhoršují. Hyperkortizolémie, která je èasto pøíznakem jak demence, tak depresivní poruchy, snižuje syntézu neurotrofních faktorù. Následkem je útlum reparaèních procesù v neuronální tkáni. Tento proces mùže být dále prohlubován narušením D-fosfolipázové metabolické dráhy. Uvedené nálezy mohou pomoci vysvìtlit degenerativní zmìny v hipokampu a v jiných èástech mozku pøi depresivní poruše. Mohou rovnìž vysvìtlit, proè chronická deprese u starších nemocných èasto pøedchází rozvoji demence. Pøeložil: prim. MUDr. Ivan Tùma, CSc. Dìkuji prof. MUDr. Janu Libigerovi, CSc. za pøipomínky k pøekladu. IT Professor Brian E. Leonard Ph.D., D.SC., MRIA E-mail: [email protected]

176

Vzdìlávání

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 10 ƒ 2006 ƒ ÈÍSLO 3

LITERATURA Altman J. Autoradiographic and histological studies of postnatal neurogenesis. 2. A longitudinal investigation of the kinetics, migration and transformation of cells incorporating tritiated thymidine in infant rats, with special reference to postnatal neurogenesis in some brain regions. J Comp Neurol 1966;431-474. Altman J. Autoradiographic and histological studies of postnatal neurogenesis. 4. Cell proliferation and migration in the anterior forebrain, with special reference to persisting neurogenesis in the olfactory bulb. J Comp Neurol 1969;137:433-457. Altman J, Das GD. Autoradiographic and histological evidence of postnatal hippocampal neurogenesis in rats. J Comp Neurol 1965;124:319-335. Arango V, Underwood MD, Gubbi AV, Mann JJ. Localised alterations in pre- and post-synaptic serotonin binding sites in the ventrolateral prefrontal cortex of suicide victims. Brain Res. 1995;688:121-133.

depletion, using nicotinic acid, nicotinamide or quinolinic acid as substrates. J Neurochem 1998;70:1759-1763. Geerlings MI, Schoevers RA, Beckman AT, Jonker C, Deeg DJ, Schmand B, Ader HJ, Bouter LM, Van Tilburg W. Depression and risk of cognitive decline and Alzheimer‘s disease. Results of two prospective community based studies in the Netherlands. Br J Psychiat 2000;176:568-575. Greenwald BS, Kramer-Ginsberg E, Bogerts B, Ashtari M, Aupperle P, Wu H, Allen L, Zeman D, Patel M. Quantitative magnetic resonance imaging findings in geriatric depression. Possible link between late-onset depression and Alzheimer‘s disease. Psychol Med 1997;27:421-431. Griffin DE, Wesselingh SL, McArthur JC. Elevated CNS prostaglandins in human immunodeficiency virus associated dementia. Ann Neurol 1994;35:592-597.

Ashtari M, Greenwald BS, Kramer-Ginsberg E, Hu J, WU H, Patel M, Aupperle P, Pollack S. Hippocampal/amygdale volumes in geriatric depression. Psychol Med 1999;29:629-638.

Guillemin GJ, Kerr SJ, Smythe GA, Smith DG, Kapoor V, Armati PJ, Croitoru J, Brew BJ. The kynurenine pathway metabolism in human astrocytes: pathway for neuroprotection. J Neurochem 2001;78;842-853.

Axelson DS, Doraiswamy PM, McDonald WM. Hypercortisolemia and hippocampal changes in depression. Psychiat Res 1993;47:163-173.

Guillemin GJ, Smythe G, Takikawa O, Brew BJ. Expression of indoleamine 2,3-dioxygenase and production of quinolinic acid by human microglia, astrocytes and neurons. Glia 2005;49:15-23.

Bell-MacGinty S, Butters MA, Meltzer CC, Greer PJ, Reynolds CF 3rd, Becker JT. Brain morphometric abnormalities in geriatric depression: long-term neuro-biological effects of illness duration. Am J Psychiat 2002;159:1424-1427. Biver F, Wikler D, Lotstra F, Damhaut P, Goldman S, Mendlewicz J. Serotonin 5HT2 receptor imaging in major depression: focal changes in orbito-insular cortex. Br J Psychiat 1997;171:444-448. Bowley MP, Drevets WC, Ongur D, Price JL. Glial changes in the amygdale and entorhinal cortex in mood disorders. Soc Neurosci Abs 2000;26:876.10. Bremner JD, Narayan M, Anderson ER, Stab LH, Miller HL, Charney DS. Hippocampal volume reduction in major depression. Am J Psychiat 2000;157:115-118. Burt DB, Zember MJ, Niederehe G. Depression and memory impairment: a meta-analysis of the association, its pattern and specificity. Psychol Bull 1995;117:285305.

Harvey BH. Affective disorders and nitric oxide: a role in pathways to relapse and refractoriness? Hum Psychopharmacol 1996;11:309-319. Hayaishi O. Biochemical and medical aspects of tryptophan metabolism. Amsterdam: Elsevier/North Holland Biomedical Press 1980. Heyes MP, Saito K, Major EO, Milstien S, Markey SP, Vickers JH. A mechanism of quinolinic acid formation by brain in inflammatory neurological disease. Brain 1993;16:1425-1450. Heyes MP, Achim CL, Wiley CA, Major EO, Saito K, Markey SP. Human microglia convert l-tryptophan into the neuroxin quinolinic acid. Biochem J 1996;320(part2):595-597. Hua JY, Smith SJ. Neural activity and the dynamics of central nervous system development. Nature Neurosci 2004;7:446-451.

Calabrese JR, Skwerer AG, Barna B, Gulledge AD, Valenzuela R, Butkus A, Subichin S, Krupp NE. Depression, immunocompetence and prostaglandins of the E series. Psychiat Res 1986;17:41-47.

Ikeda–Matsuo Y, Ikegaya Y, Matsuki N, Uematsu S, Akira S, Sasaki Y. Microglia specific expression of microsomal prostaglandin E2 synthase-1 contributes to lipopolysaccharide-induced PGE2 production. J Neurochem 2005;94.1546-1558.

Campbell IK, Roberts LJ, Wicks IP. Molecular targets in immune mediated diseases: the case of TNF and rheumatoid arthritis. Immunol Cell Biol 2003;81:354-366.

Irwin M, Smith TL, Gillin JC. Low natural killer cell cytotoxicity in major depression. Life Sci 1997;41:2127-2133.

Carlin JM, Borden EC, Sondel PM, Byrne GI. Biologic response modifier induced indoleamine 2,3-dioxygenase activity in human peripheral blood mononuclear cell cultures. J Immunol 1987;139:2414-2418.

Kanne SM, Balota DA, Storandt M, McKeel DW Jr, Morris JC. Relating anatomy to function in Alzheimer‘s disease: neuropsychological profiles predict regional neuropathology 5 years later. Neurology 1998;50:979-985.

Chiarugi A, Calvani M, Meli E, Tragiai E, Moroni F. Synthesis and release of neurotoxic kynurenine metabolites by human derived macrophages. J Neuroimmunol 2001;120:190-198.

Kaplan MS, Bell DH. Neuronal proliferation in the 9 month old rodent-radioautographic study of granule cells in the hippocampus. Exp Brain Res 1983;52:1-5.

Coffey CE, Wilkinson WE, Parashos IA, Soady SA, Sullivan RJ, Patterson LJ, Figier GS, Webb MC, Spritzer CE, Djang WT. Quantitative cerebral anatomy of the aging human brain: a cross-sectional study using magnetic resonance imaging. Neurology 1992;42:527-536.

Katon W, Sullivan MD. Depression and chronic medical illness. J Clin Psychiat 1990;51:3-11. Katz LC, Shatz CJ. Synaptic activity and the construction of cortical circuits. Science 1996;274:1133-1138.

Cohen-Cory S. The developing synapse: construction and modification of synaptic structures and circuits. Science 2002;298:770-776.

Kim JP, Choi DW. Quinolinate neurotoxicity in cortical cell cultura. Neuroscience 1987;23:423-432.

Cotter DR, Pariante CE, Everall IP. Gial cell abnormalities in major psychiatric disorders: the evidence and implications. Brain Res Bull 2001;55:585-595.

Klein J. Functions and pathophysiological roles of phospholipase D in the brain. J Neurochem 2005;94:1473-1487.

Cuzzocrea S, Riley DP, Caputi AP, Salvemini D. Antioxidant therapy: a new approach to shock, inflammation and ischaemia/reperfusion injury. Pharmacol Revs 2001;53:135-159.

Krishnan KR, McDonald WM, Escalona PR, Doraiswamy PM, Na C, Hussain MM, Figiel GS, Boyko OB, Ellinwood EM, Nemeroff CB. Magnetic resonance imaging of the caudate nuclei in depression. Preliminary observations. Arch Gen Psychiat 1992;49:553-557.

Drevets WC, Price JL, Simpson JR Jr, Todd RD, Reich T, Vannier M, Raichle ME. Subgenual prefrontal cortex abnormalities in mood disorders. Nature 1997;386:824-827. Duman RS. Novel therapeutic approaches beyond the serotonin receptor. Biol Psychiat 1998;44:324-335. Fujioka T, Fujioka A, Duman RS. Activation of cAMP signaling facilitates the morphological maturation of newborn neurons in adult hippocampus. J Neurosci 2004;24:319-328. Gallant JE. Initial therapy of HIV infection. J Clin Virol 2002;25:317-333. Gilbertson HW, Shenton ME, Ciszewski A, Kasai K, Lasko NB, Orr SP, Pitman RK. Smaller hippocampal volume predicts pathologic vulnerability to psychological trauma. Nature Neurosci. 2002;5:1242-1247. Grant RS, Kapoor V. Murine glial cells regenerate NAD, after peroxide-induced

177

Kronfol Z, House JD. Depression, HPA activity and lymphocyte function. Acta Psychiat Scand 1987;80:142-147. Kukekov VG, Laywell ED, Suslov O, Davies K, Scheffler B, Thomas LB, O´Brien TF, Kusakabe M, Steindler DA. Multipotent stem/progenitor cells with similar properties arise from two neurogenic regions of adult human brain. Exp Neurol 1999;156:333-344. Leonard BE. Brain cytokines and the psychopathology of depression. In: Antidepressants (Ed. Leonard, BE) Birkhauser Verlag, Basel 2001;109-120. Leonard BE, Myint A-M. Changes in the immune system in depression and dementia: causal or co-incidental effects? Dialogues Clin Neurosci 2006;8:(in press). Liu B, Hong JS. Role of microglia in inflammation-mediated neurodegenerative diseases: mechanisms and strategies for therapeutic interventions. J Pharmacol Exper Therapeut 2003;304:1-7.

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 10 ƒ 2006 ƒ ÈÍSLO 3 Lyketsos CG, Olin J. Depression in Alzheimer‘s disease: overview and treatment. Biol Psychiat 2002;52:243-252. MacQueen GM, Campbell S, McEwen B, Macdonald K, Amano S, Joffe RT, Nahmias C, Young LT. Course of illness, hippocampal volume and hippocampal function in major depression. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:1387-1392. Maes M, Bosmans E, De Jongh R, Kenis G, Vandoolaeghe E, Neels H. Increased serum IL-6 and IL-1R antagonist concentrations in major depression and treatment resistant depression. Cytokine 1997;9:853-858. Malberg JE, Eisch AJ, Nessler EJ, Duman RS. Chronic antidepressant treatment increases neurogenesis in adult rat hippocampus. J Neurosci 2000;20:9104-9110. Manji HK, Drevets WC, Charney DS. The cellular neurobiology of depression. Nature Med 2001;7:541-547. Marshall PS. Allergy and depression: a neurochemical threshold model of the relation between the illnesses. Psychol Bull 1993;113:23-43. Mayne TJ, Vittinghoff E, Chesney MA, Barrett DC, Coates TJ. Depressive affect and survival among gay and bisexual men infected with HIV. Ach Intern Med 1996;156:223-228. McEwen BS. Possible mechanisms for atrophied human hippocampus. Mol Psychiat 1997;2:255-262. McGeer PL, Itagaki S, Boyes BE, McGeer EG. Reactive microglia are positive for HLA-DR in the sustantia nigra of Parkinson‘s and Alzheimer‘s disease brains. Neurology 1988;38:1285-1291. Mellor AL, Munn DH. Tryptophan catabolism and T-cell tolerance: immunosuppression by starvation? Immunol. Today 1999;20:469-473. Meyers CA, Valentine AD. Neurologic and psychiatric adverse effects of immunological therapy. CNS Drugs 1995;3:56-68. Minden SL, Schiffer RB. Affective disorder in multiple sclerosis. Gen Hosp Psychiat 1990;9:426-434. Moncada S, Higgs A, Furchgott R. International Union of Pharmacology: nomenclature in nitric oxide research. Pharmacol Revs 1997;49:137-142. Modrego PJ, Ferrandez J. Depression in patients with mild cognitive impairment increases the risk of developing dementia of the Alzheimer type: a prospective study. Arch Neurol 2004;61:1290-1293. Myint A-M, Kim Y-K. Cytokine-serotonin interactions through indoleamine 2,3-dioxygenase: a neurodegenerative hypothesis of depression. Med Hypoth 2003;61:519-525. Myint A-M, Leonard BE, Steinbusch HW, Kim Y-K. Th1, Th2 and Th3 cytokine alterations in major depression. J Affect Dis 2005;88:169-173. Myint A-M, Kim Y-K, Vrkerk R. Tryptophan metabolites in major depression: evidence of an inbalance in neurodegeneration and neuroprotection. 2005;(submitted). Myint A-M, O´Mahony SM, Kubera M. Role of paroxetine in interferon-alpha infuced immune and behavioural changes in male Wister rats. J Psychopharmacol 2006;(in press). Musso T, Gusella GL, Brooks A, Longo DL, Varesio L. Interleukin-4 inhibits indoleamine 2,3 dioxygenase expression in human monocytes. Blood 1994;83:1408-1411. Nathan C. Nitric oxide as a secretory product of mammalian cells. FASEB J 1992;6:3051-3064. Nibuya M, Morinobu S, Duman RS. Regulation of BDNF and TrkB mRNA in rat brain by chronic electroshock seizures and antidepressant drug treatments. J Neurosci 1995;15:7549-7547. Nibuya M, Takahashi M, Russell DS, Duman RS. Chronic stress increases catalytic TrkB mRNA in rat hippocampus. Neurosci Lett 1999;267:81-84. O´Mahony SM, Myint A-M, Steinbusch H, Leonard BE. Efavirenz induces depressive like behaviour, increased stress response and changes in the immune response in rats. Neuroimmunomod 2005;12:293-298. Onger D, Drevets WC, Price JL. Glia reduction in subgenual pre-frontal cortex in mood disorders. Proc Nat Acad Sci USA 1998;95:13290-13295. Papassotiropoulos A, Bagli M, Jessen F, Rao ML, Schwab SG, Heun R. Early-onset and late-onset depression are independent of the genetic polymorphism of apolipoprotein E. Dement Geriatr Cogn Disord 1999;10:258-261.

Vzdìlávání Rajkowska G, Miguel-Hidalgo JJ, Wei J, Dilley G, Pittman SD, Meltzer HY, Overholser JC, Roth BC, Stockmeier CA. Morphometric evidence for neuronal and glia pre-frontal cell pathology in major depression. Biol Psychiat 1999;45:1085-1098. Saarelainen T. Activation of the TrkB neurotrophin receptor is induced by antidepressant drugs and is required for antidepressant-induced behavioral effects. J Neurosc. 2003;23:349-357. Sairanen M, Lucas G, Emfors P, Castren M, Castren E. BDNF and antidepressant drugs have different but co-ordinated effects on neuronal turnover, proliferation and survival in the adult dentate gyrus. J Neurosci 2005;25:1089-1094. Santarelli L. Requirement of hippocampal neurogenesis for the behavioural effects of antidepressants. Science 2003;301:805-809. Schrott LM, Crnic LS. Anxiety behavior, exploratory behavior and activity in NZB x and NZB F1 hybrid mice: role of genotype and autoimmune disease progression. Brain Behav Immun 1996;10:260-274. Sheline YI, Sanghavi M, Mintun MA, Gado MH. Depression duration, but not age, predicts hippocampal volume loss in medically healthy women with recurrent major depression. J Neurosci 1999;19:5034-5043. Sheline YL. Brain structural changes associated with depression. In: Depression and brain dysfunction. (Eds. Gilliam, FG, Kanner, AM, Sheline, YL) Taylor and Francis, London, 2006: 85-104. Sheline YL, Wang P, Gado M, Csernansky JG, Vannier MW. Hippocampus atrophy in recurrent major depression. Proc Natl Acad Sci 1999;93:3908-3913. Sluzewska A, Rybakowski J, Bosmans E, Sobieska M, Berghmans R, Maes M, Wiktorowicz K. Indicators of immune activation in major depression. Psychiat Res 1996;64:162-167. Smith R. The macrophage theory of depression. Med Hypoth 1991;35:298-306. Smith MA, Makino S, Kvetnansky R, Post RM. Effects of stress on neurotrophic factor expression in the rat brain. Ann NY Acad Sci 1995;771:234-239. Song C, Dinan T, Leonard BE. Changes in immunoglobulins, complement and acute phase proteins in depressed patients and normal controls. J Affect Dis 1994;30:283-288. Song H, Poo M. The cell biology of neuronal navigation. Nat Cell Biol 2001;3: E81-88. Steffens DC, Krishnan, KR. Structural Neuroimaging and mood disorders: recent findings, implications for classification, and future directions. Biol Psychiat 1998;43:705-712. Steffens DC, Plassman BL, Helms MJ, Welsh-Bohmer KA, Saunders AM, Breitner JC. A twin study of late-onset depression and apolipoprotein E4 as risk factors for Alzheimer‘s disease. Biol Psychiat 1997;41:851-856. Stern Y, McDermott MP, Albert S, Palumbo D, Selnes OA, McArthur J, Sacktor N, Schifitto G, Kieburtz K, Epstein L, Marder KS. Factors associated with incident human immunodeficiency virus dementia. Arch Neurol 2001;58:473-479. Stone TW, Darlington LG. Endogenous kynureninsas as targets for drug discovery and development. National Rev Drug Discovery 2002;1:609-620. Song C, Lin A, Bonaccorso S, Heide C, Verkerk R, Kenis G, Bosmans E, Scharpe S, Whelan A, Cosyns P, de Jongh R, Maes M. The inflammatory response system and the availability of plasma tryptophan in patients with primary sleep disorders and major depression. J Affect Dis 1998;49:211-219. Strittmatter WJ, Saunders AM, Schmechel D, Pericak-Vance M, Enghild J, Salvansen GS, Roses AD. Apolipoprotein E: high avidity binding to beta amyloid and increased frequency of type 4 allele in late-onset Familial Alzheimer‘s disease. Proc Natl Acad Sci USA 1993;90:1977-1981. Thoenen H. Neurotrophins and neuronal plasticity. Science 1995;270:593-598. Torpe L, Groulx B. Depressive syndromes in dementia. Canad J Neurol Sci 2001;28: S 83-S 95. Vaidya VA, Siuciak JA, Du, F, Duman, RS. Hippocampal mossy fiber sprouting induced by chronic electroconvulsive seizures. Neuroscience 1999;89:157-166. Visser PJ, Verhey FR, Ponds RW, Kester A, Jolles J. Distinction between preclinical Alzheimer‘s disease and depression. J Amer Geriatric Soc 2000;48:479-484. Vythilingham M. Childhood trauma associated with smaller hippocampal volume in women with major depression. Amer J Psychiat. 2002;159:2072-2080.

Perkins MN, Stone TW. An iontophorectic investigation of the actions of convulsant kynurenines and their interaction with endogenous quinolinic acid. Brain Res 1982;247:184-187.

Wichers MC, Koek GH, Robaeys, G, Verkerk R, Sharpe S, Maes M. IDO and interferon alpha induced depressive symptoms: a shift in hypothesis from tryptophan depletion. Mol Psychiat 2005;10:538-544.

Posener JA, Wang L, Price JL, Gado MH, Province MA, Williams GH, Schatzberg AF. High dimensional mapping of the hippocampus in depression. Am J Psychiat 2003;160:83-89.

Young SN, Smith PE, Pihl RO, Ervin FR. Tryptophan depletion causes a rapid lowering of mood in normal males. Psychopharmacol. (Berl.) 1985;87:173177.

178

Vzdìlávání

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 10 ƒ 2006 ƒ ÈÍSLO 3

TEST

1. Podle makrofágové teorie deprese jsou u nemocných s depresí: a) b) c) d)

snížené hladiny prozánìtlivých cytokinù zvýšené hladiny prozánìtlivých cytokinù snížené hladiny protizánìtlivých cytokinù zvýšené hladiny protizánìtlivých cytokinù

2. Zánìt mozkové tkánì vede k: a) stimulaci apoptózy a k redukci syntézy neurotrofních faktorù b) redukci apoptózy a k redukci syntézy neurotrofních faktorù c) stimulaci apoptózy a k stimulaci syntézy neurotrofních faktorù d) redukci apoptózy a k stimulaci syntézy neurotrofních faktorù

3. První dùkazy o postnatální neuroneogenezi pøinesly v 60. letech 20. století práce: a) b) c) d)

Kaplana a Bella Reynoldse a Weisse Altmana Stanfielda a Trice

a) b) c) d)

pùsobí protizánìtlivì pùsobí prozánìtlivì a neurotoxicky snižují syntézu PGE2 v zánìtlivé tkáni snižují koncentraci NO

7. K teoretickým vysvìtlením spojení deprese a demence patøí: a) prozánìtlivá aktivace imunitního systému b) stimulace apoptózy s následnými morfologickými zmìnami mozku c) genetická vulnerabilita, spojená s nízkým prahem pro stresové podnìty d) vše uvedené

8. Neurotoxickým produktem metabolizace tryptofanu v mikroglii je: a) kyselina kynurenová b) N-methyl-D-aspartát c) kyselina chinolinová a kyselina 3-hydroxyantranilová d) vše uvedené

9. K neurodegenerativním zmìnám pøi depresi pøispívá:

4. Antidepresiva: a) stimulují neuroneogenezi a stimulují axonální a dendritické vìtvení b) tlumí neuroneogenezi a stimulují axonální a dendritické vìtvení c) tlumí neuroneogenezi a tlumí axonální a dendritické vìtvení d) stimulují neuroneogenezi a tlumí axonální a dendritické vìtvení

5. Pøi depresi dochází k: a) b) c) d)

6. Pøi depresi jsou aktivovány mikroglie, které:

zvýšení imunitní prozánìtlivé reaktivity snížení imunitní prozánìtlivé reaktivity snížení hladin cytokinù IL-1, IL-6 a IFN snížení poètu T-pomocných lymfocytù

a) b) c) d)

apoptóza astrocytù aktivace mikroglie prozánìtlivými vytokány snížení koncentrace neurotrofních faktorù vše uvedené

10. Hyperkortizolémie: a) b) c) d)

zvyšuje syntézu neurotrofních faktorù snižuje syntézu neurotrofních faktorù stimuluje reparaèní procesy v mozku nemá vliv na syntézu neurotrofních faktorù ani na reparaèní procesy v mozku

Odpovìdi na testové otázky mohou ètenáøi zasílat s oznaèením „CME – test“ na adresu: Psychiatrická klinika FN, 500 05 Hradec Králové, faxem 495 511 677 nebo e-mailem: [email protected] do 31. 10. 2006. Pøi minimálnì 80 % správných odpovìdí bude respondentùm zasláno potvrzení o získání kreditu v rámci projektu celoživotního vzdìlávání.

SPRÁVNÉ ODPOVÌDI Z È. 2/2006: 1D, 2B, 3A, 4B, 5A, 6C, 7C, 8D, 9C, 10A. 179