KOMORBIDITA ÚZKOSTI A DEPRESE

Rubrika přináší učební texty určené celožitovnímu vzdělávání lékařů. Je připravována redakcí ve spolupráci a s garancí České neuropsychofarmakologické společnosti (akreditace ČLK č. 0011/16 /2001). Cílem je poskytnout lékařské veřejnosti ucelený pohled na vybrané psychiatrické problémy z hlediska nejnovějšího vývoje oboru a umožnit zpětnovazební vyhodnocení didaktické účinnosti textu formou testů. Věříme, že tato korespondenční forma celoživotního vzdělávání lékařů bude pro většinu zájemců o kontinuální vzdělávání v psychiatrii užitečným pomocníkem. prim. MUDr. Ivan Tůma

KOMORBIDITA ÚZKOSTI A DEPRESE COMORBIDITY OF ANXIETY AND DEPRESSION Michal Maršálek Psychiatrická léčebna Bohnice, Praha 8 – Bohnice

SOUHRN Komorbidita úzkosti a deprese je nejčastější kombinací mentálních poruch v psychiatrické populaci. Nález sekundární deprese při primární úzkostné poruše je mnohem častější než opačná varianta. Komorbidita má vztah k závažnosti a perzistenci příznaků, stupni psychosociálního poškození, riziku sebevražedných pokusů a možná i k horší odpovědi na farmakoterapii a psychoterapii. Byl navržen model neuroendokrinního kontinua úzkosti a unipolární deprese. Primární úzkostná porucha by mohla narušit neurobiologické podklady regulace stresu hypotalamo--pituito-adrenálním (HPA) systémem a vést k dysregulci přenosové aktivity. Poškození buněk hipokampu opakovaným stresem s následnou ztrátou hipokampální inhibice by mohlo být podkladem rozvoje sekundární deprese. Je uveden postup při léčení pacienta s depresí a úzkostí, při kterém má přednost monoterapie antidepresivy a psychoterapie. Klíčová slova: deprese, úzkost, komorbidita, epidemiologie, etiopatogeneze, léčba

SUMMARY Anxiety and depression are prevalent and the most comorbid mental disorders in psychiatric population. Most lifetime cases of comorbid unipolar depression seem to occur temporally secondary to prior anxiety disorders. Comorbidity is related to symptom severity and persistence, degree of psychosocial impairment, risk of suicidal attempts, poorer prognosis, and probably poorer response to both, pharmacotherapy and psychotherapy. A neuroendocrine continuum model for anxiety and major unipolar depression is proposed. The presence of a primary anxiety disorder might lead to altered processes in neurobiological substrates of stress regulation by hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) system and dysregulation of neurotransmitter activity. Hippocampal cell impairment linked to repeated stressing events with following loss of hippocampal inhibition might be the mechanism underlaying the development of secondary depression. An approach to the management of the depressive and anxious patient with preference of monotherapy antidepressant treatment and psychotherapy is presented. Key words: depression, anxiety, comorbidity, epidemiology, etiopathogenesis, treatment

Maršálek M. Komorbidita úzkosti a deprese. Psychiatrie 2003;7(3):203–213.

Úvod Současný výskyt úzkosti a deprese představuje vůbec nejčastější kombinaci dvou mentálních změn. Může být sledován na úrovni symptomů, syndromů i nozologických jednotek. Vzájemné vztahy poruch a jejich klinické důsledky jsou přitom poměrně málo prozkoumány, v některých oblastech je zatím výzkum velmi omezený. V diagnostice často působí problémy přesné odlišení obou jednotek. Při vymezení úzkostných poruch a velké deprese podle Diagnostického statistického manuálu, IV. revize (DSM-IV) je mnoho příznaků pro obě poruchy společných. Patří mezi ně obavy, pocity viny, strach, chronická bolest, gastrointestinální potíže, agitovanost, potíže s koncentrací pozornosti, poruchy spánku nebo únava. Deprese mívá v různých studiích stejně vysoké skóre ve škálách deprese i úzkosti. V jedné práci měla velká deprese i dystymie vyšší skóre úzkosti než úzkostné poruchy. V této málo přehledné situaci si psychiatři vypomáhají různými modely koexistence úzkosti a deprese, od koncepce komorbidity obou poruch až po představu spektra afektivních a anxiózních změn, která pracuje především se subklinickou úrovní. Někteří autoři mají výhrady proti nově koncipovaným chorobným jednotkám se současným výskytem úzkosti a deprese, především proti koncepci smíšené úzkostně-depresivní poruchy, zařazené do MKN-10 i DSM-IV. Van Praag (1998) např. upozorňuje, že v DSM-IV má tato porucha uveden jako hlavní příznak dysforii, zatímco úzkost, přes název poruchy, není mezi jejími příznaky uvedena vůbec. Pro diagnostické zařazení mají být přítomny alespoň 4 z 10 symptomů, ale většina z nich je součástí definice dystymie nebo velké deprese. Není dořešeno, zda smíšená úzkostně-depresivní porucha není jen prekurzorem nebo mírnou formou „pravé“ deprese či úzkosti. V definici také není určeno, jaká má být tíže příznaků pro stanovení diagnózy a chybí představa o průběhu onemocnění. Je zřejmé, že při vymezování hranic a vztahů deprese a úzkosti trvá mnoho nejasností. Následující přehled se zaměřuje především na nejsystematičtěji prozkoumaný komorbidní vztah deprese a úzkostných poruch. Na závažnost této problematiky u nás již dříve upozornil Baudiš se spolupracovníky (2002a).

Epidemiologie komorbidity deprese a úzkosti Čisté úzkostné poruchy, stejně jako čisté deprese se vyskytují 2× častěji u žen než u mužů. Chronický průběh deprese se přitom u obou pohlaví zjišťuje přibližně v 60 % případů. Vyšší výskyt deprese u žen se tedy týká pouze nově vzniklých onemocnění a neukazuje na celkově horší průběh deprese u žen. Při rozdělení podle pohlaví jeví kumulativní incidence úzkosti i deprese stejné rozdíly (Breslau et al., 1995), což nepotvrzuje starší představy, že ženy mohou být citlivější na nežádoucí působení deprese než muži.

Prevalence komorbidity a pořadí výskytu deprese a úzkosti Řada studií prokázala, že čisté úzkostné poruchy jsou proti čistým poruchám nálady častější a chroničtější (Wittchen et al., 1992). U dvou třetin osob trpících velkou depresí (64 %) se prokazuje výskyt alespoň jednoho dalšího psychického onemocnění (Zimmerman et al., 2002). Zdaleka nejčastější z nich je komorbidita deprese a úzkostných poruch. Vysokou míru jejich celoživotní komorbidity potvrdila i nedávno publikovaná retrospektivní studie prováděná v České republice (Baudiš et al., 2002b). Nález sekundární deprese při primární úzkostné poruše je mnohem častější než opačná varianta. V retrospektivních i prospektivních výzkumech předchází asi u dvou třetin nemocných rozvoj úzkostných poruch vzniku deprese (Merikangas et al., 1996; Wittchen et al., 2000). Přehled epidemiologických studií celoživotní komorbidity ukazuje, že deprese u úzkosti se prokazuje v 15 až 73 % podle typu úzkostné poruchy, zatímco úzkost u deprese pouze v 10–27 % (Kaufman a Charney, 2000). Tendence k současnému výskytu deprese a úzkosti během jednoho roku je přitom podstatně výraznější než tendence k celoživotnímu výskytu obou poruch. Celoživotní komorbiditu deprese u úzkostných poruch a úzkostných poruch u deprese ukazuje obrázek 1. Studie SZO prováděná mezi pacienty v primární péči ve 14 zemích světa m. j. zjistila, že 45 % osob s přítomnou úzkostnou poruchou mělo aktuálně také depresi a naopak 40 % vyšetřených s přítomnou depresí trpělo současně úzkostnou poruchou (Sartorius et al., 1996; Lecrubier a Üstün, 1998). Asociace mezi depresí a úzkostnou poruchou je přitom obecně silnější než vztah mezi dvěma úzkostnými poruchami – výjimku tvoří panická porucha a agorafobie. Lecrubier (1998) uvádí, že např. pacient s depresí má 12× větší pravděpodobnost výskytu panické poruchy, zatímco pacient s generalizovanou úzkostnou poruchou má jen 7× větší šanci výskytu panické poruchy. V americké studii NCS (US National Comorbidity Survey) byl zjištěn významný vztah celoživotní komorbidity velké deprese se všemi sledovanými úzkostnými poruchami, přičemž nejsilnější byla vazba s generalizovanou úzkostnou poruchou (GAD) (OR = 6,0), panickou poruchou (PD) (OR = 4,0) a posttraumatickou stresovou poruchou (PTSD) (OR = 4,0) (Kessler, 1998). Manifestace úzkosti typicky předcházela vzniku deprese, výjimku tvořily PD a GAD, které se objevovaly nejčastěji současně s depresí nebo později než deprese (PD 83,3 %, GAD 75,9 %).

Pravděpodobnost rozvoje sekundární poruchy

Některé studie zjišťovaly, zda výskyt jedné poruchy může zvyšovat pravděpodobnost výskytu druhé poruchy. Pravděpodobnost výskytu sekundární deprese je u všech primárních úzkostných poruch statisticky významná, největší pravděpodobnost vzniku deprese je u GAD, nejmenší u PD (Kessler, 1998). V pětileté prospektivní studii bylo riziko vzniku sekundární deprese podle typu primární úzkostné poruchy 2–4× vyšší proti riziku rozvoje čisté deprese (Wittchen et al., 2000). Zajímavé je sledovat časový odstup vzniku sekundární deprese od vzniku primární úzkosti. Pokud by totiž pravděpodobnost vzniku druhé poruchy s časem narůstala, nabízelo by se vysvětlení, že primární úzkost způsobuje změny, které po dosažení určité úrovně poškození vyvolají depresi. Dosažení závažnějších změn by bylo při delším působení vyvolávající příčiny pravděpodobnější. Pravděpodobnost druhotného výskytu deprese se však v epidemiologických výzkumech s časovým odstupem od vzniku úzkostné poruchy významně nemění, což se obvykle vysvětluje jako projev geneticky zakotvené vulnerability ke vzniku obou poruch, která se manifestuje při působení vnějších vlivů. Výjimkou je významný pokles pravděpodobnosti vzniku druhotné deprese s větším odstupem od rozvoje primární GAD, kdy největší pokles je zjišťován v prvním roce. I u této poruchy ale zůstává i po 10 letech pravděpodobnost vzniku deprese poněkud zvýšená. Podobně přítomnost primární deprese zvyšuje pravděpodobnost následného výskytu úzkostných poruch a tato pravděpodobnost se obvykle významně s časem nemění. Pokud byly zjištěny změny, pravděpodobnost výskytu druhotné úzkostné poruchy klesala, což ukazuje, že nedávno probíhající deprese výrazněji zvyšují pravděpodobnost výskytu úzkostných poruch než perzistentní nebo rekurentní formy (Kessler, 1998). Vysoká pravděpodobnost výskytu úzkosti i deprese ve stejném roce se někdy vysvětluje vlivem stresujících zážitků, ovlivňujících nepříznivě obě poruchy (ibid.). Výsledky některých studií podporují názor, že pokud je primární úzkost silně poškozující, může působit jako silný stresor, který podporuje vznik sekundární deprese (Akiskal, 1985). Pokud vznikla v prospektivním sledování úzkostná porucha velmi časně a byla současně závažná, významně se tím zvýšil výskyt pozdější komorbidity s depresí (Wittchen et al., 2000). Kendler (1996) se na základě výzkumů u monozygotních a dizygotních dvojčat domnívá, že GAD a deprese mají stejný genetický základ, ale rozdílné působení vnějšího prostředí. Novější epidemiologické práce však ukazují spíš na nezávislost obou onemocnění (Kessler et al., 2000). Přesto však má GAD při pozdějším věku rozvoje a dalších podobnostech k depresi blíž než ostatní úzkostné poruchy.

Následky komorbidity úzkosti a deprese (tab. 1) Ovlivňuje komorbidita perzistenci některé z poruch? Řada prací potvrdila, že komorbidita úzkosti a deprese vede k chroničtějšímu průběhu obou forem než samostatný výskyt jen jedné z nich (např. Joffe et al., 1993). Komorbidní úzkostné a depresivní poruchy mají obecně sklon k rekurentnímu průběhu a jeví větší epizodickou než celoživotní komorbiditu (Kessler, 1998). V citované studii NCS (ibid.) komorbidita s úzkostnými poruchami (s výjimkou PD) zvyšovala perzistenci deprese, ale komorbidita deprese nezvyšovala perzistenci úzkostných poruch. Přítomnost úzkostných poruch tedy měla prognosticky horší důsledky.

Podobně nepříznivý vliv má komorbidita také na závažnost potíží (Marshall et al., 1996). Všechny sledované úzkostné poruchy zvyšují riziko těžších forem deprese (ve studii NCS nejvíc PD – OR = 2,6), přítomnost PD a PTDS v této studii navíc zvyšovala u pacientů s velkou depresí riziko sebevraždy (Kessler, 1998). Zvýšenou sebevražednost při komorbiditě deprese a PD proti čisté depresi potvrdila také WHO Collaborative Study (43 % v. 17 % sebevražedných pokusů) (Lecrubier a Üstün, 1998), stejně jako další práce. Komorbidita s úzkostnou poruchou také vede k významně časnějšímu vzniku první epizody sekundární deprese (Fava et al., 2000). Studie dále zjišťují při komorbiditě horší prognózu onemocnění a mohla by se tedy předpokládat i horší odpověď na léčbu. Některé výsledky terapeutických studií tento názor podporují, závěry však nejsou jednoznačné. Celoživotní výskyt úzkostných poruch předpovídá u deprese vážné psychosociální narušení, které se však vyskytuje pouze u sociální úzkostné poruchy (SAD) (OR = 2,4) a GAD (OR = 1,8), ale nebylo prokázáno u agorafobie, prosté fobie nebo PTSD (Kessler, 1998). Zatímco v citované práci (ibid.) nebyl prokázán ani vliv PD, pozdější analýza studie NCS vztah k celoživotní komorbiditě PD a deprese k sociálnímu narušení potvrdila (Roy-Byrne et al., 2000). Zvýšené psychosociální narušení zjistily také další výzkumy u komorbidity deprese a PD proti čisté depresi (Coryel et al., 1988) nebo u komorbidity deprese a PD proti čisté PD (Noyes et al., 1990). V pětileté longitudinální studii EDSP (Early Developmental Stages of Psychopathology) v komunitě dětí a mladistvých se prokázaly jako nejvýznamnější rizikové faktory následného rozvoje deprese při primárních úzkostných poruchách 1) výskyt několika úzkostných poruch, 2) přetrvávání vyhýbavého úzkostného chování a 3) těžší psychosociální poškození. Menší roli hrála přítomnost panických atak (Wittchen et al., 2000). Podstatně méně byla zkoumána komorbidita úzkostných poruch a deprese v rámci bipolární afektivní poruchy. V jedné studii byla u GAD komorbidita unipolární deprese 4× vyšší než komorbidita bipolární poruchy (67 % v. 17 %) (Judd et al., 2000). Tento nález by mohl nepřímo potvrzovat domněnku, že GAD a unipolární deprese mohou mít společnou genetickou pohotovost k rozvoji potíží. Úzkostné afektivní poruchy měly v jiné rozsáhlé studii relativně nízkou komorbiditu s bipolární afektivní poruchou typu I (podle DSM-III-R) ve srovnání s unipolární depresí nebo bipolární afektivní poruchou typu II (Rihmer et al., 2001). Prevalence SAD byla nejvyšší u unipolární deprese, prevalence GAD, agorafobie a prosté fobie u BP II a prevalence PD byla u BP II i unipolární deprese stejná.

Souhrn Komorbidita je v psychiatrii velmi častý jev. Nejčastěji se zjišťuje současný výskyt úzkostných poruch a deprese. Vznik úzkostných poruch obvykle předchází rozvoji deprese. Komorbidita nepříznivě ovlivňuje průběh obou onemocnění. Vede k výraznějším potížím, větší perzistenci, možná k horší odpovědi na léčbu, výraznějšímu psychosociálnímu poškození, vyšší sebevražednosti a horší prognóze. Podobný trend

je u subklinických forem deprese a úzkosti a patrně také u komorbidity deprese v rámci bipolární afektivní poruchy (především BP II).

Patofyziologie deprese a úzkosti Existují tři možnosti vzájemného vztahu úzkosti a deprese: 1) deprese způsobuje následnou úzkost, 2) úzkost vyvolává následnou depresi, 3) obě poruchy mají společný základ a obě se rozvíjejí za zvláštních podmínek. Podle nejnovějších poznatků se jeví pravděpodobnější druhá a především třetí varianta. Depresivní i úzkostné poruchy jsou důsledkem narušení regulace na úrovni nervového, endokrinního i imunitního systému. Pro zjednodušení se pokus o výklad patofyziologie vztahu deprese a úzkosti opírá pouze o průkaz nervových a endokrinních abnormit. Většina navržených modelů vychází z předpokladu, že úzkostné poruchy předcházejí vzniku deprese, což epidemiologické studie pro větší část populace potvrzují. Podle těchto představ úzkost buď způsobuje rozvoj následné deprese, nebo se na něm podílí (pokud existuje primární pohotovost ke vzniku deprese). Jako ukázka složitých interakcí při rozvoji obou poruch je popsán model vztahu úzkosti a deprese v rámci speciální depresivní podskupiny, jejíž existenci na podkladě klinických a biochemických měření předpokládá van Praag (1998). Autor poruchu nazval stressor-precipitated, cortisol-induced, serotoninrelated, anxiety/aggression-derived depression (zkráceně SeCA depression) a vymezil ji pouze na symptomatologické úrovni. SeCA depresi charakterizují: 1) vrozená serotonergní hypofunkce (trvalé snížení hlavního metabolitu serotoninu kyseliny 5-hydroxyindoloctové [5-HIAA] v mozkomíšním moku), 2) charakteristická psychopatologie – výrazná anxiozita a projevy zvýšené agresivity s pozdní manifestací deprese, 3) změny osobnosti – neurotické rysy a vyšší citlivost na stres. Podle van Praaga 1) vrozená serotonergní hypofunkce vede k vyšší pohotovosti k anxiozitě a k agresivitě, 2) hypofunkce 5-HT1A receptorů v rámci tohoto defektu na úrovni hypotalamu nedostatečně tlumí hypotalamo-pituito-adrenální (HPA) osu, aktivovanou při stresu a 3) primárně zvýšená citlivost na stresové podněty vede k nadměrné aktivaci HPA osy (obr. 2). Při opakované zátěži dojde proto ke snazší dekompenzaci a generalizaci úzkosti, tenze a agresivity, což bude působit stresogenně. Opakovaný stres povede prostřednictvím hyperkortizolemie k destrukci 5-HT1A receptorů v hypotalamu, a tím k další dysregulaci HPA osy. Fixací změn se následně rozvine deprese. Hypotéza tedy předpokládá, že alespoň u podskupiny poruch s úzkostí a depresí na subsyndromální úrovni úzkost při vrozené dispozici může přispět k rozvoji deprese. Vztah mezi stresem, úzkostí a depresí z hlediska vrozených odpovědí na averzivní podněty se pokusil vysvětlit Deakin (1998) (obr. 3). Za normálních okolností: 1) Bezprostřední jednorázový averzivní podnět (bolest, asfyxie) vyvolá fyziologicky reflexní útok nebo útěk prostřednictvím systému amygdala – hypotalamus – periakveduktální šeď. 2) Vzdálený jednorázový averzivní podnět (např. sluchový, zrakový nebo čichový) způsobí přiměřenou anticipační úzkost, která motivuje k vyhýbání se tomuto podnětu. K tomu by měly sloužit projekce z nc. raphe dors. prostřednictvím serotoninových 5-HT2 a 5-HT1D receptorů. 3) Vzdálený opakovaný averzivní podnět vede k fyziologické inhibici anticipační úzkosti, která při opakování ztrácí svůj původní smysl a naopak škodí. Inhibici zprostředkuje projekce z nc. raphe med. hlavně prostřednictvím serotoninových 5-HT1A receptorů. Výsledkem je adaptace, tzn. oslabená odpověď na opakovaný stres. Deakin předpokládá, že v případě poruch na úrovni těchto systémů dochází k vyvolání uvedených reakcí i na slabý podnět nebo bez zjevné provokace. Reakci na bezprostřední podnět by pak v patologii odpovídala panická reakce nebo porucha, rozvoji anticipační úzkosti generalizovaná úzkostná porucha a inhibici odpovědi na opakovanou zátěž deprese (obr. 4). Opět lze hypoteticky uvažovat o postupném rozvoji potíží od paniky přes generalizovanou úzkost k depresi, doklady pro toto tvrzení však chybějí.

K pochopení psychopatologie vztahu úzkosti a deprese přispěje zjištění rozdílů a společných znaků obou poruch na neurotransmiterové a endokrinní úrovni. Nejnovější výsledky uvádí v podrobném přehledu řada prací, ze kterých vychází následující souhrn (např. Boyer, 2000; Höschl a Hájek, 2001; Lee et al., 2002; Dunčko a Ježová, 2002; Ninan et al., 2002; Manji et al., 2003).

Patofyziologie neuropřenosových systémů Obecně přijímané hypotézy patofyziologie deprese a úzkostných poruch vycházejí ze změn neurotransmise monoaminů a jejich receptorů. Nejvíce prozkoumaný je vliv noradrenalinového a

serotoninového systému. Obě poruchy však mají významný vztah také např. k receptorům GABA-B nebo s1, acetylcholinovým muskarinovým receptorům M1, dopaminovým receptorům, N-metylD-aspartátovým (NMDA) glutamátovým receptorům nebo k dalším modulátorům a neuropřenašečům prostaglandinu E (PGE) a cholecystokininu 4 (CCK4).

Změny neurotransmise monoaminů u úzkosti a deprese (tab. 2) a) Noradrenalin Pro úzkostné stavy je typický vzestup noradrenergní aktivity s endokrinní odpovědí a neurovegetativní modulací na úrovni amygdaly. Zvyšuje se míra vzplanutí (firing) v noradrenergním locus coeruleus (LC), což vede ke kompenzační fyziologické up-regulaci (hypersenzitivitě) presynaptických inhibičních a2 receptorů, sloužící k zpětnovazebnému snížení neuronálního vzplanutí a vyplavování noradrenalinu (NA) do synaptické štěrbiny. Při narušení této přirozené kompenzace blokátory a2 receptorů úzkost ještě zesílí. Noradrenergní hyperaktivitu při úzkosti udržuje patrně především postsynaptická hypersenzitivita b receptorů. U deprese je naopak míra vzplanutí NA neuronů snížena. Presynaptické a2 receptory jsou, stejně jako u úzkosti, hypersenzitivní, ale protože tentokrát nejde o kompenzační mechanizmus, ještě víc snižují malé množství monoaminů v synaptické štěrbině. Postsynaptické a1 receptory jsou hyposenzitivní, b receptory hypersenzitivní. Podle desenzibilizační hypotézy se považuje za hlavní mechanizmus antidepresivního působení na receptorové úrovni down-regulace hypersenzitivních postsynaptických b1–b3 receptorů.

b) Serotonin Při úzkosti je patrně primární změnou v serotoninovém systému hyposenzitivita serotoninových 5-HT1A receptorů v nc. raphe a hipokampu. Hypersenzitivita 5-HT1D receptorů je spíš sekundární reakce na snížení GABA aktivity. U deprese je primárně nedostatek serotoninu (5-HT) na synaptických štěrbinách s následnou hypersenzitivitou postsynaptických 5-HT2A a 5-HT2C receptorů (proto působí blokátory 5-HT2 receptorů antidepresivně). O významu 5-HT1A receptorů u deprese se ví zatím jen málo. U deprese se předpokládá, že snížení NA a 5-HT přenosu při hyperaktivitě a2 receptorů následně sníží aktivitu druhých poslů na postreceptorové úrovni, a tím se sníží tvorba nových synapsí (pokles aktivity cyklického adenosinmonofosfátu – cAMP, fosforylace a aktivity proteinkinázy, následné snížení syntézy CREB (cAMP Response Element Binding protein) a neurotrofinu BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor). Hypofunkce a1 receptorů vyvolá postreceptorový útlum excitačních vstupů a represi Ca2+-dependentních proteinkináz. Snížená schopnost tvorby nových synapsí a zvýšené toxické odbourávání neuronů je někdy považováno za hlavní neurobiologický korelát rozvoje deprese.

Endokrinní změny HPA osy u úzkosti a deprese Hlavní endokrinní změny u obou typů poruch odrážejí poruchu regulace HPA osy, přičemž nálezy u úzkosti a deprese jsou většinou protichůdné (tab. 2). Úzkost charakterizuje vzestup CRH (corticotropinreleasing hormone) v mozkomíšním moku, hypokortizolemie, zvýšená suprese vyplavení glukokortikoidů v dexametazonovém supresivním testu a vzestup počtu glukokortikoidových receptorů (GR). S výjimkou zvýšení CRH v mozkomíšním moku mají u deprese všechny parametry opačný trend: zjišťuje se obvykle hyperkortizolemie, nonsuprese v dexametazonovém testu, obleněná reakce adrenokortikotropního

hormonu (ACTH) na CRH a pokles GR v lymfocytech. Jediným společným nálezem u obou poruch je tedy zvýšení aktivity CRH. Hypotalamický CRH hraje významnou roli ve stresových reakcích, indukuje vyplavení hypofyzárního ACTH, který výrazně stimuluje periferní sekreci glukokortikoidů v kůře nadledvin (obr. 5). CRH se tvoří především v paraventrikulárním jádru (PVN) hypotalamu. PVN má reciproční spojení s noradrenergním LC a obě struktury jsou aktivovány při stresu, přičemž obě centra jsou také schopna se aktivovat navzájem. Hyperfunkce CRH, přítomná u úzkosti i deprese, se projevuje v experimentech na zvířatech jak úzkostným, tak depresivním chováním. V tomto případě se předpokládá přímé působení CRH na limbický systém v oblasti amygdaly. Při zátěži dochází ke zvýšené produkci CRH jak v hypotalamu, tak v amygdale a senzibilizaci CRH neuronů v hipokampu, mozečku a prefrontální kůře. Stresová hyperkortizolemie se za normálních podmínek po odeznění stresu negativní zpětnou vazbou upraví navozením down-regulace GR v hypotalamu a hipokampu. Hladiny CRH a NA pak klesnou. Opakovaný stres (patrně stejně jako chronická úzkost) však při chronickém zvýšení glukokortikoidů vede k hypersenzitivitě GR, zesílení negativní zpětné vazby, a tím k poklesu ACTH a následné chronické hypokortizolemii, typické pro úzkostné stavy. Pro úzkost je tedy typická patologická hyperregulace HPA osy. Současně však opakované zvyšování kortizolemie při stresu působí destruktivně na hipokampální pyramidové neurony CA1 a CA3 1) nitrobuněčným snížením syntézy neurotrofního BDNF, a tím poklesem schopnosti neurogeneze, 2) zvýšením extracelulárního glutamátu a aktivací glutamátových receptorů, vedoucí ke zvýšenému vstupu Ca2+ do buněk, aktivaci Ca2+-dependentních enzymů, tvorbě toxických volných radikálů a destrukci buňky a 3) inhibicí glukózových transportérů a poklesem energetických zásob neuronů. Zatímco neurony CA1 mají vztah ke kognitivním funkcím, hlavně paměti (epizodická a deklarativní paměť, prostorová paměť) a kontextuálnímu učení, CA3 neurony působí m. j. inhibici HPA osy. Atrofie neuronů byla zatím jasně prokázána u pyramidových buněk CA3. Výraznější destrukce CA3 neuronů hipokampu vyvolává dezinhibici HPA osy s následnou hyperkortizolemií, což je již stav typický pro depresi. Deprese se od úzkosti m.j. liší celkovým poklesem citlivosti receptorů CRH v hipokampu, hypofýze, agygdale a mozkové kůře. Pokles citlivosti receptorů se považuje za reakci na ztrátu hipokampální inhibice HPA osy prostřednictvím neuronální dráhy CA3 – BNST – PVN při atrofii způsobené opakovaným stresem (BNST = bed nucleus of stria terminalis nebo také nc. interstitialis striae terminalis). Pro depresi je typická patologická dysregulace HPA osy. Tímto mechanizmem lze vysvětlit endokrinní změny u deprese, stejně jako pokles aktivity noradrenergního LC, spojeného funkčně s CRH systémem v PVN, a tím pokles NA. Chronická hyperkortizolemie může navíc dál prohlubovat neurotoxické poškození hipokampu a bránit jeho regeneraci, což by snad mohlo být jedním z vysvětlení známé skutečnosti, že každá další epizoda deprese zhoršuje celoživotní prognózu onemocnění.

K atrofii hipokampu tedy zpočátku dochází vlivem stresů a později se dál prohlubuje následkem dysregulace HPA osy. Oba mechanizmy působí shodně prostřednictvím hyperkortizolemie. Podobnou roli jako opakovaný stres může mít i dispozice ke zvýšené reakci na stres nebo zvýšená citlivost k rozvoji deprese. Není bez zajímavosti, že podskupina depresí s nejčastějším vztahem k HPA aktivaci měla také největší pravděpodobnost redukce objemu hipokampu. Nalezení společných mechanizmů rozvoje a vzájemného ovlivnění úzkosti a deprese by mohlo vysvětlit jak vysokou komorbiditu, tak horší prognózu obou poruch při jejich koexistenci. Není však zatím jasné, pro jak velkou část nemocných lze tento model použít.

Léčba komorbidní úzkosti a deprese Mechanismus účinku antidepresiv u úzkosti a deprese Antidepresiva na úrovni receptorů vyvolávají u úzkosti i deprese rychlé neurochemické změny a normalizují neurotransmisi. Dlouhodobě působí antidepresiva neurotropně, zvyšují neuroplasticitu synapsí a některá z nich stimulují neurogenezi aktivizací postreceptorových intracelulárních systémů a genové exprese. Těmito mechanizmy ovlivňují na neuronální úrovni patrně především činnost limbického systému a zasahují do poruch regulace HPA stresové osy. Základním rychlým účinkem antidepresiv u deprese je zvýšení nabídky monoaminů na synaptické štěrbině (zde popsán NA a 5-HT), kterého se dosahuje různými cestami podle typu antidepresiva. Tyto obecně známé mechanizmy jsou základem současné klasifikace antidepresiv (Švestka, 2002). Podle jedné z nejrozšířenějších hypotéz se předpokládá, že jejich hlavním krátkodobým účinkem u deprese je 1) down-regulace senzibilizovaných postsynaptických b1–b3 receptorů noradrenergního systému a 2) vzestup serotonergního přenosu. Při léčbě úzkosti pomocí antidepresiv se očekává, že zvýšená synaptická nabídka serotoninu zvýší především aktivitu hypofunkčních 5-HT1A autoreceptorů. Intracelulárně pak antidepresiva aktivují signální systém c-AMP – CREB s následnou zvýšenou aktivitou neurotrofinu BDNF (zjištěno např. u nortriptylinu, SSRI nebo elektrokonvulzí). Nepřímým důkazem v postmortální studii u lidí je např. nález vyšší exprese BDNF v hipokampu u osob léčených před smrtí antidepresivy ve srovnání s neléčenými osobami (Chen et al., 2001), tvrzení se však opírá především o řadu experimentů na zvířatech. Obnova regenerační schopnosti s následným zvýšením neuroplasticity synapsí a v některých případech s prokázanou neurogenezí vede k dlouhodobé nápravě patologické nerovnováhy v různých oblastech limbického systému a na dalších mozkových okruzích. Zlepšení se týká deprese i úzkosti. Hipokampální obnova CA3 pyramidových buněk nebo zvýšení počtu 5-HT1A receptorů v této oblasti zlepšuje regulaci HPA osy, což zpětně snižuje riziko poškození neuronů glukokortikoidy. Zdá se také, že převážně noradrenergní antidepresiva zvyšují expresi glukokortikoidových receptorů GR2, které mají užší vztah k silnější patologické aktivaci, zatímco serotonergní antidepresiva působí na receptory GR1, významné spíš při regulaci malých každodenních zátěží. Serotonergní léky by mohly být účinnější u úzkosti a serotonergní i noradrenergní u deprese (Ninan et al., 2002).

Léčba úzkosti a deprese Epidemiologické studie zjišťují, že koexistence úzkosti a deprese zůstává velmi často nerozpoznána a i v případě správné identifikace je v praxi málokdy správně léčena. Ve studii DEPRES (Depression Research in European Society) (Tylee, 1999) se v populacích 6 západoevropských zemí prokázalo, že nemocní při kombinaci deprese s úzkostí sice dostávali při návštěvě lékaře psychofarmaka častěji než při čisté depresi, ale víc než polovina z nich neměla ordinováno vůbec žádné antidepresivum a 15 % mělo pouze antidepresivně neúčinnou monoterapii benzodiazepiny. Nález svědčí o malé informovanosti lékařů o volbě správných postupů u komorbidních onemocnění.

a) Kontrolované studie léčby úzkosti a deprese

Studie hodnotící efektivitu léčby by měly odpovědět na několik základních otázek: 1) Zhoršuje skutečně komorbidita úzkosti a deprese terapeutickou účinnost? 2) Jsou antidepresiva schopna současně léčit obě poruchy? 3) U kterých antidepresiv je to prokázáno? 4) Je některé antidepresivum v léčbě úzkosti a deprese účinnější než ostatní? Na většinu otázek lze sice již dnes odpovědět, vzhledem k malému počtu studií, o které se současné znalosti opírají, však bude nezbytný další cílený výzkum. V řadě kontrolovaných pokusů byla doložena terapeutická účinnost různých antidepresiv u čisté unipolární nebo bipolární deprese. Antidepresiva (především SSRI, SRI, SNRI, NaSSA a RIMA, eventuálně SARI) jsou prokazatelně účinná také u čistých úzkostných poruch. Méně systematicky byla hodnocena anxiolytická a antidepresivní účinnost antidepresiv při úzkosti provázející depresi, kde se na základě výsledků epidemiologických studií předpokládala menší terapeutická odezva. Paykel (1972) skutečně potvrdil horší výsledky při léčbě amitriptylinem u osob s depresí a úzkostí proti osobám bez úzkosti. Později se ale překvapivě horší prognóza opakovaně nepotvrdila. Publikované práce však úzkost v průběhu deprese identifikovaly většinou jen z podškály úzkosti Hamiltonovy škály deprese a nerozlišovaly, jestli úzkost byla součástí deprese nebo komorbidní úzkostné poruchy. Přehled studií uvádí Krishnan (2003). V analýze 19 srovnávacích, dvojitě slepých, placebem kontrolovaných pokusů byl SSRI fluoxetin významně účinnější než placebo jak v léčbě úzkostné, tak neúzkostné velké deprese (Tollefson et al., 1994). SSRI paroxetin, fluoxetin a sertralin se nelišily v účinnosti u depresí s přítomnou úzkostí (Fava et al., 2000). V dvanáctitýdenním dvojitě slepém srovnání sertralinu s imipraminem u chronické velké nebo dvojité deprese dokonce reagovalo na léčbu víc nemocných s výraznou úzkostí než bez ní (66,4 % v. 54,2 %) a v účinnosti obou antidepresiv nebyl významný rozdíl (Russell et al., 2001). Ve dvojitě slepém srovnání paradoxně působícího antidepresiva typu SRE (serotonin reuptake enhancer) tianeptinu s fluoxetinem u velké deprese nebo dystymie nebyl při hodnocení škálami deprese i úzkosti mezi oběma léky rozdíl. Oba léky během 90 dnů signifikantně zlepšovaly depresi i úzkost, ale osobám s fluoxetinem bylo nutné přiordinovat významně víc anxiolytik, takže podle autorů tianeptin úzkost ovlivňoval lépe než fluoxetin (Alby et al., 1993). Pooled analýza 6 krátkodobých studií u nemocných s depresí a úzkostí léčených SNRI venlafaxinem zjistila významné zlepšení deprese při přítomnosti úzkosti na počátku hodnocení (Rudolph et al., 1998). V pooled analýze 5 krátkodobých dvojitě slepých studií u velké deprese (Davidson et al., 2002) byl venlafaxin a fluoxetin účinnější než placebo a venlafaxin proti fluoxetinu m. j. výrazněji a rychleji zlepšoval psychickou úzkost. U osob s mírnější bazální depresí venlafaxin rychleji než placebo i fluoxetin navozoval remisi a při těžké bazální úzkosti byl v hodnocení remisí účinnější než placebo, zatímco fluoxetin se od placeba nelišil. Ukázalo se také, že bazální úzkost měla signifikantní vliv na míru remisí. Metaanalýza 8 srovnávacích, dvojitě slepých, placebem kontrolovaných studií s NaSSA mirtazapinem a TCA amitriptylinem u deprese s výraznou anxiozitou zjistila proti placebu signifikantní redukci jak deprese, tak úzkosti bez rozdílu mezi mirtazapinem a amitriptylinem, přičemž úzkost nebyla prediktorem odpovědi na léčbu (Fawcett et al., 1998). Práce hodnotící účinnost léčby u jasně vymezené komorbidity úzkosti a deprese jsou zatím ojedinělé. Při komorbiditě velké deprese s úzkostnými poruchami (průměr současného výskytu 2,1 poruchy) byla potvrzena terapeutická účinnost fluvoxaminu (Sonawalla et al., 1999). V jiné dvanáctitýdenní studii (Silvestrone et al., 2001) se porovnávala účinnost venlafaxinu XR, fluoxetinu a placeba u čisté deprese a ve skupině s komorbidní GAD. Při komorbiditě deprese a GAD bylo více respondérů na venlafaxin XR, než na fluoxetin nebo placebo (66 % v. 52 % v. 36 %). Ve srovnání s čistou depresí se počátek terapeutického efektu při komorbiditě projevil později. Další práce zjistila vyšší účinnost sertralinu proti dezipraminu v ovlivnění deprese v rámci obsedantně-kompulzivní poruchy (Hoehn-Saric et al., 2000). Zřetelněji potvrzovala nepříznivý vliv úzkosti na terapii studie Frankové et al. (2000), která však sledovala vztah rekurentní velké deprese a symptomů tzv. panicko-agorafobického spektra (PAS). Přítomnost symptomů PAS byla jasným prediktorem špatné odpovědi na interpersonální psychoterapii a zpoždění nástupu efektu následné léčby SSRI. Zhoršování prognózy psychoterapie s rostoucí úzkostí u deprese potvrdily i další práce (např. Feske et al., 1998). Z přehledu prvních kontrolovaných studií pro klinickou praxi vyplývá, že antidepresiva při komorbiditě úzkosti a deprese jsou účinná v léčbě obou poruch. Tím se liší od anxiolytik (benzodiazepiny, buspiron), která bývají srovnatelně a někdy dokonce méně účinná v léčbě úzkosti, ale zcela neúčinná u deprese. Zdá se být potvrzena účinnost některých TCA (amitriptylin, imipramin), SSRI, NaSSA mirtazapinu, SNRI

venlafaxinu, SRE tianeptinu, ale je pravděpodobné, že v budoucnosti se prokáže i účinnost dalších antidepresiv ověřených již v léčbě čistých anxiózních poruch. Při klíčovém postavení stresu v rozvoji úzkosti a deprese se jeví slibné působení tianeptinu, který zatím jako jediné antidepresivum má prokázanou blokádu stresové atrofie CA3 neuronů hipokampu a působí u stresu podle zvířecích experimentů protektivně (Czéh et al., 2001). Podobný efekt nebyl např. zjištěn po SSRI. Stejně jako u čisté deprese, i u komorbidity s úzkostí se z antidepresiv jeví jako nejúčinnější venlafaxin, který má duální působení na NA i 5-HT systém. Závěr bude nutné potvrdit větším množstvím studií. Komorbidita deprese a úzkosti může terapeutickou odpověď zhoršit, některé kontrolované práce však tento trend nepotvrzují. Nejzřetelněji se patrně zhoršení odpovědi projeví v psychoterapii.

b) Klinická praxe léčby úzkosti a deprese V medikamentózní léčbě komorbidní deprese a úzkosti jsou možné dva základní postupy: polyterapie antidepresivy a anxiolytiky (eventuálně dalšími psychofarmaky) nebo monoterapie antidepresivy. Účinnost obou strategií v této indikaci nebyla nikdy porovnána v kontrolované studii. Podle výsledků léčby čisté deprese a čistých anxiózních poruch však lze předpokládat, že bude srovnatelná. Anxiolytika působí na začátku léčby rychleji na úzkost, později však mají často anxiolytický efekt srovnatelný s antidepresivy a antidepresivně nepůsobí vůbec. Výhodou monoterapie antidepresivy je naopak proti kombinované léčbě s anxiolytiky lepší kontrola efektu léků, podstatně menší výskyt nežádoucích účinků, zanedbatelné riziko návyku, snížení rizika sebevražedných pokusů s použitím medikamentů a jejich menší nebezpečnost (především u SSRI). Nejsou přítomny lékové interakce, které mohou při polyterapii omezit výběr vhodných psychofarmak. Význam má i jednodušší dávkování, které zlepšuje spolupráci při léčbě, a nižší léčebné náklady. Komorbidita vyžaduje dlouhodobé léčení. Většina uvedených výhod monoterapie je přitom tím výraznější, čím déle pacient léky užívá.

Při komorbiditě deprese se všemi typy úzkostných poruch se jako první lék volby doporučují SSRI. Jednak se často jeví účinnější než některá TCA s převahou noradrenergního efektu, jednak mají mezi antidepresivy ověřenou účinnost u nejširší škály anxiózních poruch (nejvíc kontrolovaných studií ve všech indikacích má paroxetin). SSRI mají také výrazně méně nežádoucích účinků než klasická antidepresiva. Při kombinaci deprese s GAD nebo PD je za přiměřenou alternativu považováno jakékoli antidepresivum (SNRI, NaSSA, SARI, TCA) nebo RIMA. U SAD mají SSRI, SNRI a RIMA moklobemid či IMAO fenelzin přednost před TCA, jejichž účinnost nebyla dostatečně ověřena. U PTSD jsou alternativou SSRI ostatní antidepresiva (NaSSA, TCA) a IMAO. U OCD jsou naopak jedinou účinnou monoterapií SSRI, SRI klomipramin, eventuálně SNRI a v podskupině OCD také IMAO fenelzin. Platí, že vyšší účinnost proti ostatním antidepresivům má SNRI venlafaxin (při komorbiditě potvrzeno u GAD proti fluoxetinu), čehož lze podle potřeby využít. Při kombinované léčbě se přidávají k antidepresivům k ovlivnění úzkosti benzodiazepiny, alprazolam, buspiron, zřídka beta-blokátory (GAD), nověji gabapentin (SAD, možná PD) nebo malé dávky antipsychotik 2. generace (risperidon zkoušený u OCD a risperidon, olanzapin a quetiapin u PTSD). V kontrolovaných pokusech naopak není dostatečně doloženo protiúzkostné působení a2 agonisty klonidinu a antikonvulziv, která se někdy v literatuře také doporučují. Základní orientaci v možnostech přídatné léčby umožní přehled účinnosti jednotlivých psychofarmak sestavený ze všech dostupných

kontrolovaných studií u čistých úzkostných poruch a u čisté unipolární deprese (tab. 3). Přehled je doplněn výsledky kontrolovaných studií při současném výskytu úzkosti a deprese (bez ohledu, zda jde o komorbiditu nebo jiný vztah). Podrobný popis některých pokusů s anxiolytiky a antidepresivy uvádí také publikace Dunnera (2001) nebo Bandelowa et al. (2002). Kombinace antidepresiv s uvedenými farmaky nejsou většinou při komorbiditě úzkosti a deprese ověřené v kontrolovaných pokusech. Podle zkušeností z léčby čistých forem poruch je možné užití této přídatné medikace u GAD, PD, SAD a OCD. U PTSD se někdy doporučuje přidání buspironu, antikonvulziva, antipsychotika 2. generace nebo klonidinu, návykové benzodiazepiny se ale v této indikaci nemají podávat (neprokázaly ani účinnost v kontrolovaných pokusech). Monoterapie antidepresivy má u všech poruch přednost před polyterapií. Nejvhodnější léčbou je patrně pro většinu nemocných kombinace farmakoterapie s psychoterapií (nejčastěji kognitivně-behaviorální, eventuálně interpersonální psychoterapií), která však musí přihlédnout ke specifickým problémům komorbidity dvou odlišných onemocnění. Komorbidita deprese a úzkosti může patrně zvlášť u psychoterapie léčebné výsledky zhoršovat. U čisté deprese má psychoterapie význam srovnatelný s farmakoterapií antidepresivy pouze při mírnějších potížích (Maršálek, 2001). U středně těžkých a závažných stavů se uplatní především v době odeznívání deprese podpůrná psychoterapie, kognitivně-behaviorální terapie, interpersonální terapie či dynamická psychoterapie, které pomáhají při řešení pacientových problémů, otužování během vystavení zátěži nebo zvládání postojů a objasňování zdrojů interpersonálních problémů, čímž přispívají i v prevenci relapsu onemocnění. U většiny úzkostných poruch bývá psychoterapie naopak nejvhodnějším postupem a může se uplatnit samostatně. Zatímco zlepšení při farmakoterapii většiny úzkostných poruch nastupuje rychle, ale je přechodné, psychoterapie působí dlouhodoběji. Léčbou volby u řady úzkostných poruch je kognitivně-behaviorální terapie (agorafobie, PD, GAD, SAD, OCD, PTSD), využívající u každé poruchy specifickým způsobem techniky edukace, mapování problematiky, kognitivní rekonstrukce sloužící k racionálnímu pochopení souvislosti mezi potížemi a usměrnění náhledu, postupné expozice, desenzibilizace, nácviku relaxace nebo nácviku sociálních dovedností (Praško, 2002). Nemocný však musí být schopný při současném depresivním onemocnění psychoterapii absolvovat. Nevhodná je např. u těžších depresivních stavů technika zaplavení, která může depresi prohloubit. Při komorbiditě řady úzkostných poruch s depresí se jeví jako nejvhodnější kombinace psychoterapie a farmakoterapie, protože rychlejší zmírnění potíží po lécích umožní intenzivnější psychoterapeutickou intervenci (u deprese, SAD, GAD nebo PD). V léčbě se dále může uplatnit podpůrná psychoterapie (agorafobie, SAD, PTSD), interpersonální psychoterapie, dynamická psychoterapie, případně hypnóza (PTSD, GAD, SAD, PD, agorafobie).

Závěr Ve vztazích úzkosti a deprese zůstává mnoho nejasností, ale jejich zkoumání umožňuje nové pohledy na obecné psychiatrické problémy. Upozorňuje například na nedostatky současných klasifikačních systémů. Hledání společných podkladů pomáhá novým způsobem chápat mechanizmy vzniku obou poruch. Po zdánlivě teoretické otázce, zda úzkost podporuje pozdější rozvoj deprese, by měla ihned následovat velmi praktická otázka, zda včasnou léčbou úzkostné poruchy vlastně neprovádíme prevenci pozdějšího vzniku deprese. Odpověď zatím neznáme. Pro praxi ale má již nyní velký význam průkaz horší prognózy při komorbiditě obou poruch a snaha o nalezení specifické léčby pro tyto velmi časté a svízelné situace.

prim. MUDr. Michal Maršálek, CSc. Psychiatrická léčebna Bohnice Ústavní 91 181 02 Praha 8 – Bohnice tel.: +420-284016242 fax: +420-283850183 E-mail: [email protected]

LITERATURA Akiskal HS. Anxiety: definition, relationship to depression, and proposal for an integrative model. In: Tuma AH, Maser JD, eds. Anxiety and the Anxiety Disorders. Hillsdale, NJ: Erlbaum, 1985:787–797. Alby JM, Cabane J, Ferreri M, Bougerol T. Efficacy and acceptability of tianeptine in major depressive disorder and in dysthymia (DSM-III-R) with somatic complaints: double-blind study versus fluoxetine. Eur Ann Psychiatry 1993;8:136–144. Bandelow B, Zohar J, Hollander E, Kasper S, Möller HJ, WFSBP Task Force on Treatment Guidelines for Anxiety, Obsessive-Compulsive and Posttraumatic Stress Disorders. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for the pharmacological treatment of anxiety, obsessivecompulsive and posttraumatic stress disorders. World J Biol Psychiatry 2002;3:171–199. Baudiš P, Dragomirecká E, Holub J. Komorbidita psychických poruch I. část: úvod, pojem, problém, literární přehled. Ces Slov Psychiatrie 2002a;98:197–204. Baudiš P, Dragomirecká E, Šelepová P, Dzúrová D, Holub J. Komorbidita psychických poruch II. část: Výsledky šetření duševního stavu obyvatel ČR. Ces Slov Psychiatrie 2002b;98:261–267. Breslau A, Schultz L, Peterson E. Sex differences in depression: a role of preexisting anxiety. Psychiatr Res 1995;58:1–12. Boyer P. Do anxiety and depression have a common pathophysiological mechanism? Acta Psychiatr Scand 2000;102(Suppl 406):24–29. Coryel W, Endicott J, Andreassen NC, Keller MB, Clayton PJ, Hirshfeld RMA, Schefner WA, Winokur G: Depression and panic attacks: the significance of overlap as reflected in follow-up and family study data. Am J Psychiatry 1988; 145: 293-300. Czéh B, Michaelis T, Watanabe T, Frahm J, de Biurrun G, van Kumpen M, Bartolomucci A, Fuchs E. Stress-induced changes in cerebral metabolites, hippocampal volume, and cell proliferation are prevented by antidepressant treatment with tianeptine. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98:12796–12801. Davidson JR, Meoni P, Haudiquet V, Cantillon M, Hackett D. Achieving remission with venlafaxine and fluoxetine in major depression: its relationship to anxiety symptoms. Depress Anxiety 2002;16:4–13. Deakin JFW. The role of serotonin in depression with anxiety. Eur Psychiatry 1998;13(Suppl 2):57s–63s. Dunčko R, Ježová D. Stresová odpoveď a serotonínergická transmisia vo vzťahu k patogenéze a farmakoterapii afektývnych porúch. Psychiatrie 2002;6:10–16. Dunner DL. Management of anxiety disorders: the added challenge of comorbidity. Depress Anxiety 2001;13:57–71. Fava M, Rosenbaum JF, Hoog SL, Tepner RG, Koop JB, Nilsson MF. Fluoxetine versus sertraline and paroxetine in major depression: Tolerability and efficacy in anxious depression. Affect Disord 2000;59:119–126. Fawcett J, Barkin RL. A meta-analysis of eight randomized, double-blind, controlled clinical trials of mirtazapine for the treatment of patients with major depression and symptoms of anxiety. J Clin Psychiatry 1998;59:123–127. Feske U, Frank E, Kupfer DJ, Shear MK, Weaver E. Anxiety as a predictor of response to interpersonal psychotherapy for recurrent major depression: an exploratory investigation. Depress Anxiety

1998;8:135–141. Frank E, Shear MK, Rucci P, Cyranowski JM, Endicott J, Fagiolini A, Grochocinski VJ, Houck P, Kupfer DJ, Maser JD, Cassano GB. Influence of panic-agoraphobic spectrum symptoms on treatment response in patients with recurrent major depression. Am J Psychiatry 2000;157:1101–1107. Hoehn-Saric R, Ninan P, Black DW, Stahl S, Greist JH, Lydiard B, McElroy S, Zajecka J, Chapman D, Clary C, Harrison W. Multicenter double-blind comprison o sertraline and desipramine for concurrent obsessive-compulsive and major depressive disorders. Arch Gen Psychiatry 2000;57:76–82. Hornig CD, McNally RJ: Panic disorder and suicide attempts. A reanalysis of data from Epidemiological Catchment Area Study. Br J Psychiatry 1995;167:76–79. Höschl C, Hájek T. Hippocampal damage mediated by corticosteroids – a neuropsychiatric research challenge. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2001;251(Suppl 2):II/81–II/88. Chen B, Dowlatshahi D, MacQueen GM, Wang JF, Young LT. Increased hippocampal BDNF immunoreactivity in subjects treated with antidepressant medication. Biol Psychiatry 2001;50:260–265. Joffe RT, Bagby RM, Levitt A. Anxious and nonanxious depression. Am J Psychiatry 1993;150:1257–1258. Judd LL, Kessler RC, Paulus MP, Zeller PV, Wittchen HU, Kunovac JL. Comorbidity as a fundamental feature of generalized anxiety disorder: results from the National Comorbidity Study (NCS). Acta Psychiatr Scand 2000;393(Suppl 1998):6–11. Kaufman J, Charney D. Comorbidity of mood and anxiety disorders. Depress Anxiety 2000;12(Suppl 1):69–76. Kendler KS. Major depression and generalized anxiety disorders: same genes (partly) different environments – revised. Br J Psychiatry 1996;168:68–75. Kessler RC. Comorbidity of depression and anxiety disorders. In: Montgomery SA, den Boer JA, eds. SSRIs in Depression and Anxiety. John Wiley & Sons Ltd., 1998:81–99. Kessler RC. The epidemiology of pure and comorbid generalized anxiety disorder: a review and evaluation of recent research. Acta Psychiatr Scand 2000;102(Suppl 406):7–13. Krishnan KRR. Comorbidity and depression treatment. Biol Psychiatry 2003;53:701–706. Lecrubier Y. The impact of comorbidity on the treatment of panic disorder. J Clin Psychiatry 1998;59(Suppl 8):11–14. Lecrubier Y, Üstün TB. Panic and depression: a worldwide primary care perspective. Int Clin Psychopharmacol 1998;13(Suppl 4):7–11. Lee AL, Ogle WO, Sapolsky RM. Stress and depression: possible links to neuron death in the hippocampus. Bipolar Dis 2002;4:117–128. Manji HK, Quiroz JA, Sporn J, Payne JL, Denicoff K, Gray NA, Zarate Jr CA, Charney DS. Enhancing neuronal plasticity and cellular resilience to develop novel, improved therapeutics for difficult-to-treat depression. Biol Psychiatry 2003;53:707–742. Marshall JR: Comorbidity and its effects on panic disoreder. Bull Menninger Clin 1996;60:A39–A53. Maršálek M: Zásady dlouhodobé léčby deprese. Psychiatrie pro praxi 2001;2:62–68.

Merikangas KR, Angst J, Eaton W, Canino G. Comorbidity and boundaries of affective disorders with anxiety disorders and substance misuse: results of an international task force. Br J Psychiatry 1996;168:58–67. Ninan PT, Feigon SA, Knight B. Neurobiology and mechanism of antidepressant treatment response in anxiety. Psychoparmacol Bull 2002;36(Suppl 3):67–78. Noyes R, Reich J, Christiansen J, Suelzer M, Pfohl B, Coryell WA. Outcome of panic disorder. Relationship to diagnostic subtypes and comorbidity. Arch Gen Psychiatry 1990;47:809–818. Paykel ES. Depressive typologies and response to amitryptyline. Br J Psychiatry 1972;120:147–156. Praško J. Úzkostné poruchy. In: Höschl C, Libiger J, Švestka J, eds. Psychiatrie. Praha: Tigis, 2002;482–501. Rihmer Z, Szadoczky E, Furedi J, Kiss K, Papp Z: Anxiety disorders comorbidity in bipolar I, bipolar II and unipolar major depression: results from population-based study in Hungary. Affect Disord 2001;67:175–179. Roy-Byrne PP, Stang P, Wittchen HU, Üstün B, Walters EE, Kessler RC. Lifetime panic-depression comorbidity in the National Comorbidity Survey. Association with symptoms, impairment, course and help-seeking. Br J Psychiatry 2000;176:229–235. Rudolph RL, Entsuah R, Chitra R. A meta-analysis of the effects of venlafaxine on anxiety associated with depression. J Clin Psychiatry 1998;18:136–144. Russell JM, Koran LM, Rush J, Hirschfeld RM, Harrison W, Friedman ES, Davis S, Keller M. Effect of concurrent anxiety on response to sertraline and imipramine in patients with chronic depression. Depress Anxiety 2001;13:18–27. Sartorius A, Üstün TB, Lecrubier Y, Wittchen HU. Depression comorbid with anxiety: results from the WHO study on psychological disorders in primary helath care. Br J Psychiatry 1996;30(Suppl):38–43. Silvestrone PH, Salinas E. Efficacy of venlafaxine extended release in patients with major depressive disorder and comorbid generalized anxiety disorder. J Clin Psychiatry 2001;62:523–529. Sonawalla SB, Spillmann MK, Kolsky AR, Alpert JE, Nierenberg AA, Rosenbaum JF, Fava M. Efficacy of fluvoxamine in the treatment of major depression with comorbid anxiety disorders. J Clin Psychiatry 1999;60(9):580–583. Švestka J. Antidepresiva. In: Höschl C, Libiger J, Švestka J, eds. Psychiatrie. Praha: Tigis, 2002;704–717. Tollefson GD, Holman SL, Sayler ME, Potvin JH. Fluoxetine, placebo, and tricyclic antidepressants in major depression with and without anxious features. J Clin Psychiatry 1994;55:50–59. Tylee A. Treatment of coexisting depression and anxiety: The Depression Research in European Society (DEPRES) Survey. Prim Care Psychiatry 1999;5(Suppl 1):S9–S11. van Praag HM. Depression, anxiety, aggression: attempts to unravel the Gordian knot. Medicographia 1998;20:107–114. Wittchen HU, Essau CA, von Zersen D, Krieg JC, Zaudig M. Lifetime and six-month prevalence of mental disorders in the Munich Follow-up Study. Eur Arch Psychiat Clin Neurosci 1992;241:247–258. Wittchen HU, Kessler RC, Pfister H, Lieb M. Why do people with anxiety disorders become depressed? A prospective-longitudinal community study. Acta Psychiatr Scand 2000;102(Suppl 406):14–23.

Zimmerman M, Chelminski I, McDermut W. Major depressive disorder and Axis I diagnostic comorbidity. J Clin Psychiatry 2002;63:187–193.

TEST 1. Jaký typ komorbidity deprese a úzkosti je nejčastější? a) sekundární úzkost u primární deprese b) sekundární deprese u primární úzkosti c) ve výskytu není mezi oběma typy komorbidity žádný rozdíl 2. Větší chronicita onemocnění se zjišťuje: a) při komorbiditě primární úzkosti a sekundární deprese b) při komorbiditě primární deprese a sekundární úzkosti c) při komorbiditě sekundární deprese a sekundární úzkosti 3. Při komorbiditě úzkosti a deprese se pravděpodobnost manifestace sekundární poruchy významně zvyšuje pokud: a) primární poruchou je deprese b) primární poruchou je úzkost c) platí obě možnosti 4. Které tvrzení je správné? a) úzkostné poruchy charakterizuje nízká kortizolemie a depresi vysoká kortizolemie b) úzkostné poruchy i depresi charakterizuje vysoká kortizolemie c) úzkostné poruchy charakterizuje vysoká kortizolemie a depresi nízká kortizolemie 5. Klíčové postavení v rozvoji úzkosti i deprese má: a) zvýšená aktivita NA neuronů b) zvýšená aktivita CRH c) zvýšená aktivita 5-HT1A receptorů 6. CRH má tyto vlastnosti: a) stimuluje sekreci BDNF a tvorbu volných radikálů b) vyvolává ve zvířecích modelech projevy deprese i úzkosti c) inhibuje aktivitu HPA osy 7. Antidepresiva u deprese a úzkosti mimo jiné působí: a) rychle neurochemické změny v přenosu monoaminů v limbickém systému a dlouhodobě

neurochemické změny v přenosu GABA v hypotalamu, čímž ovlivňují jak činnost limbického systému, tak řízení HPA osy b) rychle neurotrofické změny v limbickém systému a dlouhodobě neurochemické změny v přenosu monoaminů v hypotalamu, čímž ovlivňují jak činnost limbického systému, tak řízení HPA osy c) rychle neurochemické změny v přenosu monoaminů v limbickém systému a dlouhodobě neurotrofické změny v limbickém systému, čímž ovlivňují jak činnost limbického systému, tak řízení HPA osy 8. Které tvrzení je nesprávné? a) při komorbiditě deprese s GAD nebo PD může být účinná monoterapie SSRI, NaSSA, SNRI, SARI, TCA nebo RIMA b) při komorbiditě deprese s PTSD může být vhodné posílit účinnost SSRI antikonvulzivy typu karbamazepinu nebo klonazepamu c) při komorbiditě deprese s OCD může být účinná monoterapie SSRI, SRI, SNRI a ve zvláštní podskupině i IMAO

Odpovědi na testové otázky mohou čtenáři zasílat s označením „CME – test“ na adresu: Psychiatrická klinika FN, 500 05 Hradec Králové nebo faxem 495 511 677, nebo e-mailem: [email protected] do 30.10.2003. Při minimálně 80 % správných odpovědí bude respondentům zasláno potvrzení o získání kreditu v rámci projektu celoživotního vzdělávání.

Správné odpovědi testu z č. 2/2003: 1. b, 2. c, 3. b, 4. d, 5. b, 6. a, 7. c