Wilsonova nemoc. Wilson Disease

MinimonographyMinimonografie

Wilsonova nemoc Wilson Disease Souhrn Wilsonova nemoc je vzácné hereditární metabolické onemocnění s autozomálně recesivní dědičností. Příčinou je dysfunkce proteinu ATP7B způsobující poruchu vylučování mědi z hepatocytů do žlučových cest a inkorporaci mědi do ceruloplazminu. Příznaky onemoc‑ nění jsou způsobeny akumulací mědi v různých orgánech, zejména v játrech a mozku. Projevy onemocnění mohou být velmi různorodé a je třeba na něj myslet u pacientů s ja‑ kýmkoliv extrapyramidovým, cerebelárním či psychiatrickým postižením, zejména ve věku 5– 50 let, a při anamnéze hepatopatie. Nejčastějšími neuropsychiatrickými příznaky jsou třes, dysartrie, anxiózně‑depresivní syndrom, dále parkinsonský syndrom, poruchy osobnosti, ataxie a dystonie. K potvrzení dia­gnózy je třeba provést řadu pomocných vy‑ šetření: oftalmologické, genetické, magnetickou rezonanci mozku a bio­chemický prů‑ kaz poruchy metabolizmu mědi. Stanovit dia­gnózu a zahájit terapii je nutné co nejdříve, neboť hrozí riziko ireverzibilního poškození mozku a jater. Onemocnění má výbornou pro‑ gnózu v případě časně zahájené celoživotní terapie a pravidelného monitorování jejího efektu.

Abstract The Wilson disease is a rare hereditary metabolic disease with autosomal recessive inheri­ tance. It is caused by a dysfunction of the ATP7B protein that hampers copper excretion into the bile ducts and its integration into the ceruloplasmin. Disease symptoms arise as a con‑ sequence of excess copper accumulation in various organs, especially in the liver and brain. Manifestations of the Wilson disease may be very diverse and it is necessary to consider this dia­gnosis in any patient aged 5– 50 years with extrapyramidal, cerebellar or psychiatric symptoms, especially in a setting of liver dysfunction. The most common neuropsychiatric symptoms include tremor, dysarthria, anxiety, depression, Parkinsonism, personality disor‑ ders, ataxia and dystonia. Final dia­gnosis requires the use of several auxiliary investigations: ophthalmic, genetic, brain magnetic resonance imaging and bio­chemical proof of disturbed copper metabolism. Early dia­gnosis and treatment is necessary to avoid irreversible brain and liver damage. The Wilson disease has an excellent prognosis subject to early therapy initiation and life- long regular monitoring of its effect.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. The Editorial Board declares that the manu­ script met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

P. Dušek1, R. Brůha2, A. Burgetová3, D. Záhoráková4, E. Růžička1 1. LF UK a VFN v Praze: 1 Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd 2 IV. interní klinika 3 Radiodiagnostická klinika 4 Klinika dětského a dorostového lékařství, Laboratoř pro studium mitochondriálních poruch Přijato k recenzi: 4. 6. 2013 Přijato do tisku: 9. 8. 2013

* MUDr. Petr Dušek, Ph.D. Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd 1. LF UK a VFN Kateřinská 30 120 00 Praha 2 e-mail: [email protected] Recenzenti: doc. MUDr. David Školoudík, Ph.D. MUDr. Martin Kuliha

Klíčová slova Wilsonova nemoc – neurologická mani‑ festace – hepatolentikulární degenerace – mutace ATP7B – chelatační léčba

Key words Práce byla podpořena grantem Univerzity Karlovy PRVOUK-P26/LF1/4.

Cesk Slov Ne urol N 2013; 76/ 109(5): 539–549

Wilson disease – neurologic manifesta‑ tion – hepatolenticular degeneration – ATP7B mutation – chelation therapy

539

Wilsonova nemoc

Úvod Wilsonova nemoc (WN), dříve označovaná jako hepatolentikulární degenerace, je autozomálně recesivně dědičné onemoc‑ nění, které je způsobeno poruchami genu pro ATP7B protein uloženého na dlou‑ hém raménku 13. chromozomu [1,2]. Nejčastěji uváděná hodnota prevalence WN je 1 : 30 000, extrémní odhady ale kolísají mezi 1 : 7 000 až 1 : 100 000 [3]. Dle epidemiologických údajů lze tedy předpokládat, že v České republice je cca 300 pacientů s WN, z nichž se přibližně u poloviny iniciálně manifestují neuropsy‑ chiatrické příznaky [4– 6].

Patofyziologie Příčinou klinických projevů WN je porucha metabolizmu mědi, jejíž homeostáza je za fyziologických okolností udržována bi‑ liární exkrecí za pomoci proteinu ATP7B. ATP7B je protein s ATPázovou aktivitou, který je exprimován zejména v hepato‑ cytech. Intracelulární distribuce ATP7B je závislá na koncentraci mědi v hepatocytu. Při její normální koncentraci je ATP7B lo‑ kalizován v Golgiho aparátu a podílí se na inkorporaci mědi do kuproproteinů, zvláště ceruloplazminu. Při její zvýšené koncentraci dochází k přesunu ATP7B do buněčné membrány žlučového pólu hepatocytu, kde zajišťuje exkreci mědi do žlučových kanálků. V důsledku dys‑ funkce ATP7B je u WN tedy omezeno vylučování mědi do žlučových cest a in‑ korporace mědi do ceruloplazminu [7]. Postupná akumulace mědi v hepatocy‑ tech vede k jejich dysfunkci a v konečném důsledku k nekróze. V průběhu progrese nemoci dochází k vyčerpání kapacity ja‑ terních buněk pro skladování mědi a ta se uvolňuje do krevního řečiště a ukládá se v tkáních těla, zejména v mozku, rohovce a ledvinách, ale i v jiných orgánech. Před‑ pokládá se, že ukládaná měď je pro tkáně toxická zvláště vinou zvýšení tvorby vol‑ ných kyslíkových radikálů. To vede k oxi‑ dativnímu stresu [8], ale pravděpodobně působí i dalšími mechanizmy, jako na‑ příklad indukcí apoptózy [9]. Na intrace‑ lulární úrovni dochází zejména k posti‑ žení mitochondrií a dysfunkci dýchacího řetězce [10].

Klinický obraz Příznaky WN se mohou objevit v kterém‑ koliv věku, ale ve většině případů začíná onemocnění mezi 5. a 40. rokem. U 3 %

540

nemocných se příznaky objevují až po 40. roce a byly popsány případy začátku onemocnění před 3. rokem i po 70. roce života [11,12]. Klinické projevy onemoc‑ nění jsou velmi variabilní, nejčastější a nej‑ nápadnější jsou příznaky jaterní a neuro‑ psychiatrické. Arbitrárně se někdy rozlišuje hepatální, neurologická, psychiatrická a smíšená forma. Zhruba 50 % pacientů se manifestuje neurologickými příznaky a 50 % jaterními příznaky, přičemž cca 60 % pacientů s neurologickou formou má již v době dia­gnózy těžké postižení jater dosahující stupně cirhózy a tato sku‑ pina tvoří tzv. smíšenou formu [6]. Časté jsou rovněž příznaky oftalmologické (Kay­ ser- Fleischerův prstenec, slunečnicová ka‑ tarakta), renální (urolitiáza, hematurie, hyperkalciurie, nefrokalcinóza), kostní (chondrokalcióza, osteoartritis) a hema‑ tologické (akutní hemolytická anémie, trombocytopenie). Vzácněji se WN může projevit neplodností a opakovanými po‑ traty, symptomy kardiálními, pankrea‑ titidou a poruchou funkce příštítných tělísek [13,14]. V neurologické praxi je třeba na dia­ gnózu WN myslet u pacienta s jakýmko‑ liv psychiatrickým, extrapyramidovým či cerebelárním příznakem, který nemá jiné vysvětlení. Je třeba upozornit na to, že u pacienta s pokročilým hepatálním se‑ lháním v rámci nerozpoznané WN mohou být neurologické příznaky modifikovány a někdy mylně přičítány výlučně jaterní encefalopatii.

Neuropsychiatrické příznaky První příznaky se u neuropsychiatrické formy projevují obvykle ve 2.– 3. dekádě, tedy později než u čistě hepatální formy, která typicky začíná již v dětství [15]. Fru‑ stní poruchy jsou však často detekova‑ telné mnohem dříve, dynamika jejich pro‑ grese navíc může být různá a mnohdy nebývá lineární. U dětí jsou někdy pozoro‑ vány dlouhodobě stacionární frustní pre‑ klinické projevy behaviorální (únavnost, podrážděnost, zhoršení školní výkon‑ nosti) a neurologické (nešikovnost, zhor‑ šení rukopisu či jemný tremor). V ado‑ lescenci nebo časné dospělosti může dojít k prudké progresi těchto příznaků, která během několika měsíců způsobí těžkou invaliditu. Neurologické projevy bývají velmi pes‑ tré, mezi nejčastější patří třes a dysartrie a dále různé kombinace parkinsonského

syndromu, dystonie, cerebelární ata‑ xie a instability chůze. Porucha hybnosti je někdy bizarní a může evokovat dojem psychogenní poruchy. Diferenciální dia­ gnóza WN je velmi široká a onemocnění se může projevit jakýmkoliv extrapyrami‑ dovým, cerebelárním či psychiatrickým příznakem (tab. 1). Někteří autoři rozdělují neurologické projevy WN do čtyř typů: 1. parkinsonský syndrom, 2. pseudoskleróza s dominujícím třesem a dysartrií, 3. ataxie, 4. dystonický syndrom [16]. Vzhledem k jejich variabilitě a častým kombinacím ale nelze neurologické pří‑ znaky v řadě případů do těchto kategorií jednoznačně zařadit. Tremor může být jakéhokoliv typu: uni-  i bilaterální, vyskytující se na hlavě či horních končetinách, klidový, statický nebo intenční. Fenotypově může připomí‑ nat akcentovaný fyziologický, esenciální, parkinsonský či rubrální tremor. Charak‑ teristický, ale zdaleka ne vždy přítomný, je takzvaný „wingbeating“ tremor, hrubý nepravidelný proximální, asymetrický, avšak obvykle bilaterální třes rubrálního typu, který je nejlépe patrný při vyšetření horních končetin s abdukcí v ramenních kloubech a flexí v loktech a připomíná mávání křídel. Tremor by neměl být za‑ měňován za asterixis neboli negativní myoklonus, který se manifestuje krátkým výpadkem svalového tonu ruky v zápěstí při předpažených horních končetinách s dorziflexí v zápěstí. Tento příznak je pro‑ jevem jaterní encefalopatie u WN a někdy bývá terminologicky ne zcela přesně nazý‑ ván „flapping tremor“. Dysartrie může být důsledkem léze mozkového kmene, mozečku i bazálních ganglií, tedy struktur, které jsou u WN nejčastěji postiženy. To vysvětluje její vy‑ sokou prevalenci u WN (tab.  1). Dysar‑ trie bývá většinou smíšená se spastickou, cerebelární, hypokinetickou a dystonic‑ kou komponentou. K dysartrii se velmi často přidružují další poruchy bulbárního svalstva –  dysfagie, faryngeální dysmoti‑ lita a dále i postižení obličejového sval‑ stva projevující se jako oro‑buko‑linguální dyskineze, blefarospazmus a grimaso‑ vání způsobující typickou facies s retra‑ hovanými rty, otevřenými ústy, sialoreou a tzv. prázdným úsměvem (vacuous

Cesk Slov Ne urol N 2013; 76/ 109(5): 539–549

Wilsonova nemoc

smile). Někdy bývá tento výraz obličeje nepřesně uváděný jako risus sardonicus. Dystonie bývá zpočátku fokální, kromě výše popsané obličejové dystonie se může manifestovat blefarospazmem, cervikální dystonií nebo grafospazmem. S progresí onemocnění dochází postupně i ke ge‑ neralizaci dystonie, která v době před za‑ vedením chelatační léčby obvykle ústila v imobilizaci a bolestivé kontraktury. Parkinsonský syndrom obvykle ne‑ bývá tremor dominantní a spíše se pro‑ jevuje akinezí, rigiditou a posturální in‑ stabilitou. U pacientů s parkinsonským syndromem byla prokázána korelace mezi klinickou tíží a pre‑ i postsynaptickým do‑ paminergním deficitem ve striatu zjiště‑ ným pomocí scintigrafie [17]. S tím může souviset i někdy částečně zachovaná po‑ zitivní odpověď na dopaminergní terapii. Spasticita s pozitivními pyramidovými iritačními příznaky se objevuje vzácněji, stejně jako cerebelární ataxie nebo chorea (tab. 1). Prevalence epileptických záchvatů u WN bývá udávána kolem 6 %, většinou se objevují těsně po nasazení chelatační terapie a jejich prognóza bývá dobrá [18]. Paralelně s neurologickými se rozví‑ její i psychiatrické příznaky, které ale mohou být i první manifestací nemoci. Peč‑ livá anamnéza může objevit iniciální psy‑ chiatrické příznaky dokonce až u 2/ 3 pacientů [19]. Nejčastěji se jedná o změny osobnosti, podrážděnost a úzkostně‑de‑ presivní syndrom. Dalšími projevy mohou být únavnost, poruchy spánku, poru‑ chy paměti, změny v sexuologické ob‑ lasti nebo i psychotické projevy charak‑ teru poruchy s bludy nebo schizoafektivní poruchy [20]. Psychiatrická forma WN je obtížně dia­gnostikovatelná, a často tak dochází k pozdnímu rozpoznání choroby a oddálenému nasazení léčby. Varov‑ nými příznaky WN v psychiatrické praxi jsou anamnéza hepatopatie, citlivost na neuroleptika a pozitivní rodinná ana‑ mnéza [21]. Psychiatrické příznaky navíc mnohdy přetrvávají i při dlouhodobé léčbě [22]. U jaterní encefalopatie, která může být důsledkem hepatopatie u WN, ob‑ vykle dominují kognitivní poruchy či po‑ ruchy vědomí, zejména zpomalení psy‑ chomotorického tempa, apatie, poruchy pozornosti a krátkodobé paměti, somno‑ lence, dezorientace nebo zmatenost. Ex‑ trapyramidové projevy s výjimkou asteri‑

Tab. 1. Četnost neuropsychiatrických příznaků WN. Neurologické příznaky

Četnost

Časté třes

51–77 %

dysartrie

84–100 %

hypokineticko-rigidní syndrom

52–62 %

cerebelární syndrom

27–52 %

dystonie

35–65 %

typická facies

85 %

Vzácné pyramidové jevy chorea

16 % 9–17 %

myoklonus

3%

epileptické záchvaty

8%

Psychiatrické příznaky

Četnost

Časté depresivní syndrom anxieta

30–60 % 62 %

únava/apatie

24–52 %

dezinhibice/iritabilita

26–81 %

Vzácné kognitivní poruchy

25 %

bipolární porucha

18 %

psychotické projevy

8%

Četnosti výskytu jednotlivých neuropsychiatrických příznaků v průběhu WN dle publiko‑ vaných souborů pacientů [20,22,46,52–55].

xis se u hepatální encefalopatie vyskytují vzácněji, nejčastěji se jedná o tremor či hypokineticko‑rigidní syndrom. Pro neu‑ rologické příznaky WN způsobené aku‑ mulací mědi platí opak: obvykle dominují extrapyramidové příznaky, zatímco kogni‑ tivní poruchy jsou pouze mírné. V nejas‑ ných případech může pomoci stanovení sérové hladiny amoniaku.

Hepatální příznaky Projevy jaterního postižení jsou rovněž velmi variabilní. Může se projevit pouze asymptomaticky zvýšenými hodnotami ja‑ terních enzymů nebo onemocněním při‑ pomínající virovou akutní hepatitidu se spontánním ústupem obtíží. Jedná se vždy o chronické jaterní onemocnění, které se také může manifestovat jako

Cesk Slov Ne urol N 2013; 76/ 109(5): 539–549

akutní jaterní selhání, často asociované s Coombs- negativní hemolytickou ané‑ mií, nápadným ikterem a renálním se‑ lháním. WN tedy patří do diferenciální dia­gnostiky akutního jaterního selhání u mladého pacienta, přičemž je příčinou 6– 12 % jaterních selhání, které jsou in‑ dikovány k akutní transplantaci jater [23]. K akutnímu jaternímu selhání může dojít i při náhlém vysazení chelatační léčby. Jindy probíhá jaterní léze pod obrazem steatózy, steatohepatitidy či chronické hepatitidy s možným vývojem do stadia cirhózy. Dominujícími příznaky ve fázi pokročilé cirhózy může být nauzea, ne‑ chutenství, hubnutí a žloutenka, dopro‑ vázené ascitem či hemoragickou diaté‑ zou. Žloutenka může být způsobena také akutní hemolytickou anémií, která vzácně

541

Wilsonova nemoc

Tab. 2. Příčiny falešně pozitivních a negativních výsledků v diagnostice WN. Falešně negativní

Falešně pozitivní

těhotenství hormonální antikoncepce ceruloplazmin těžké zánětlivé onemocnění (zejména hepatitis)

malnutrice aceruloplazminemie heterozygoti pro ATP7B mutaci hypokupremie celiakie

24hodinové vylučování chybná kolekce moči mědi do moče

kontaminace chronická cholestáza dieta s vysokým obsahem mědi

jaterní biopsie

nehomogenní obsah mědi při jaterní cirhóze

chronická cholestáza

KF prstenec

nezkušený vyšetřující (ze‑ jména na hnědé duhovce)

primární biliární cirhóza

volná sérová měď

akutní jaterní selhání chronická cholestáza intoxikace mědí

Žádná z diagnostických metod nemá 100% senzitivitu ani specificitu a jejich výsledky jsou ovlivněny řadou faktorů. Zde jsou uvedeny nejčastější příčiny falešně pozitivních a negativních výsledků diagnostických testů WN.

bývá také iniciálním příznakem WN [24]. Pacienti s neurologickou formou WN mají nezřídka v anamnéze údaj o elevaci jater‑ ních testů či prodělané hepatitidě „nejas‑ ného původu“ předcházející neurologické postižení o řadu let a v době dia­gnózy mají již ve většině případů známky chro‑ nického jaterního postižení [12]. Neuro‑ logickou formu WN lze tedy chápat jako důsledek „benigně“ subklinicky probíha‑ jící akumulace mědi v játrech, díky čemuž není onemocnění včas rozpoznáno ani lé‑ čeno, a umožní se tak akumulace toxic‑ kého množství mědi v mozku.

Oftalmologické příznaky Nejtypičtějším oftalmologickým přízna‑ kem je Kayser- Fleischerův (KF) prstenec, který vzniká ukládáním mědi v descemet‑ ské membráně rohovky. Není zcela speci‑ fický pro WN, může být přítomen u chro‑ nických cholestatických onemocnění jater různé etiologie (např. u primární biliární cirhózy). Depozita mědi mají zlatěhnědé zbarvení a nejprve se objevují při hor‑ ním okraji rohovky, v další fázi jsou pa‑ trné při dolním okraji rohovky a teprve posléze tvoří celý prstenec [25]. Nejlépe je vidět u lidí s modrou duhovkou, kdy bývá patrný i prostým okem, většinou je ale nutné k jeho potvrzení či vyloučení oftal‑ mologické vyšetření štěrbinovou lampou. KF prstenec je přítomen u 80– 95 % pa‑ cientů s neurologickou formou WN, u ja‑

542

terní formy a u asymptomatických nosičů mutace je jeho výskyt kolem 50 % [13]. Dalším specifickým, ale vzácnějším pří‑ znakem je slunečnicová katarakta, opaci‑ fikace v čočce způsobené ukládáním mědi v jejím pouzdře. Intenzita KF prstence, stejně jako změny v čočce se snižují při farmakolo‑ gické léčbě nebo po transplantaci jater a někdy mohou zcela vymizet.

Laboratorní nálezy Laboratorní vyšetření při dia­gnostice WN spočívá zejména v průkazu abnormit me‑ tabolizmu mědi. Zvýšení jaterních trans­ amináz je patrné u většiny pacientů s ja‑ terní formou, ale často nebývá přítomno u pacientů s neuropsychiatrickou formou. Hodnoty transamináz navíc nekorelují se stupněm postižení jater. Pro dia­gnózu WN svědčí kombinace sníženého cerulo‑ plazminu, vysoké volné mědi v séru, vy‑ sokého odpadu v moči a zvýšení obsahu mědi v jaterní sušině. Žádné vyšetření není dostatečně specifické samo o sobě (tab. 2), a vždy je proto nutné vyšetřit celý panel [13,26]. Ceruloplazmin je protein akutní fáze s feroxidázovou aktivitou, který je snížen u většiny nemocných s WN, včetně pre‑ symptomatického stadia. 5– 15 % pa‑ cientů s WN má ovšem pouze lehce sub‑ normální nebo normální hladinu. Zejména v případě akutního jaterního selhání bývá

hladina ceruloplazminu zvýšená a pre‑ diktivní hodnota vzhledem k dia­gnóze WN velmi nízká (tab.  2). Vyšetření ceru‑ loplazminu má při zvolené hraniční hod‑ notě 0,2 g/ l senzitivitu 80– 95 %. Vzhle‑ dem k tomu, že ceruloplazmin je u WN zčásti enzymaticky neaktivní, je citlivější metodou enzymatické stanovení jeho fe‑ roxidázové aktivity v séru, které se ovšem rutinně neprovádějí [27]. Hladina cerulo‑ plazminu v čase značně kolísá, a při ne‑ jasné dia­gnóze je tedy vhodné vyšetření zopakovat. Dle doporučení je velmi nízká hodnota (< 0,05 g/ l) silným prediktorem dia­gnózy WN, zatímco lehce abnormní hodnoty jsou nespecifické a vyžadují další vyšetřování [26]. Odpad mědi v moči za 24 hod je u pacientů s WN obvykle zvýšen nad 1,6 µmol/ 24 hod, ale již při hodnotě 1 či dokonce 0,6 µmol/ 24 hod se doporučuje další vyšetření [13]. Zejména děti a pre‑ symptomatičtí pacienti mají nejméně ve 20 % případů odpad mědi močí nižší než 1,6 µmol/ 24 hod. Pacienta je před sběrem moči nutno upozornit na dodržo‑ vání diety s nízkým obsahem mědi (blíže v kapitole Terapie). U neléčených pa‑ cientů odráží odpad močí sérovou hla‑ dinu volné mědi. Odpady mědi močí se u WN zvýší po podání penicillaminu ně‑ kolikanásobně, čehož se dia­gnosticky vy‑ užívá při penicilaminovém testu, který je validován pouze v dětské populaci. Při zvolené hranici 25 µmol/ 24 hod má pe‑ nicilaminový test s podáním dvou dávek 500 mg v rozpětí 12 hod u symptomatic‑ kých pacientů senzitivitu 92 % a specifi‑ citu 93 % [28]. Sérová hladina volné mědi je důle‑ žitější dia­gnostický ukazatel v porovnání s celkovou plazmatickou mědí, která od‑ ráží především měď navázanou na ceru‑ loplazmin a u WN bývá snížená. Stano‑ vení volné mědi je prováděno výpočtem, odečtením mědi vázané na ceruloplazmin od celkové hladiny mědi. Sérová hladina vyšší než 1,6 µmol/ l je považována za pa‑ tologickou. Hladina mědi je mimo jiné zá‑ vislá i na aktuálním příjmu potravou a ab‑ normní výsledky u zdravých ani normální výsledky u WN nejsou výjimkou (tab. 2). Jaterní bio­psie a stanovení obsahu mědi v jaterní sušině je nejcitlivější a nej‑ přesnější dia­ g nostický test WN. Hla‑ dina mědi u zdravých osob nepřekra‑ čuje 50 µg/ g (0,8 µmol/ g) sušiny, zatímco u WN, včetně presymtomatických jedinců,

Cesk Slov Ne urol N 2013; 76/ 109(5): 539–549

Wilsonova nemoc

obvykle přesahuje 250 µg/ g. Při takto sta‑ novené hranici má toto vyšetření senzi‑ tivitu 83,3 % a specificitu 98,6 % [29]. Hodnoty mezi 50 a 250 µg/ g jsou nespe‑ cifické, bývají nalézány u heterozygotů, ale i ně­kte­rých pacientů. Falešně nega‑ tivní výsledek může být zapříčiněn nerov‑ noměrným uložením mědi v játrech, kdy jaterní bio­psie nezíská dostatečně repre‑ zentativní vzorek (tab. 2). Histochemická zkouška na měď rhodaninem nebo orce‑ inem je pozitivní pouze u 10 % pacientů a není náhradou za kvantitativní stano‑ vení mědi v sušině [13].

Genetika V současné době je známo minimálně 600 mutací v ATP7B genu, z nichž téměř 500 je prokazatelně patogenních. Mu‑ tace se mohou vyskytnout ve kterémkoliv z 21 exonů tohoto genu, nebo v přilehlých nekódujících regulačních oblastech [30]. V ČR, stejně jako v celé střední a vý‑ chodní Evropě je zdaleka nejčastější mu‑ tace p.H1069Q ve 14. exonu, která má 50– 60% podíl na všech mutovaných ale‑ lách. Spolu s dalšími čtyřmi nejčastějšími mutacemi je odpovědná za 70 % případů z celkového počtu případů [31]. Další mutace jsou již velmi vzácné a při ne‑ gativitě skríningovho vyšetření pěti pre‑ valentních mutací je nutno provést sek‑ venaci celého genu. Pozitivní výsledek genetického vyšetření prakticky potvrzuje dia­gnózu WN. Frekvence mutací v ATP7B genu v po‑ pulaci není přesně známa, nejčastěji uvá‑ děná hodnota je 1 : 90, ale dle nových populačních studií by se mohlo jednat až o 1 : 40 [3]. Riziko onemocnění pro po‑ tomka pacienta s WN se tedy pohybuje v rozmezí 1 : 80– 1 : 180. Genetické vy‑ šetření u rodinných příslušníků se rutinně doporučuje pouze pro sourozence a po‑ tomky pacienta s WN. Pokud je známa kauzální mutace, provádí se genetické vy‑ šetření cílené pouze na její detekci. Onemocnění se vyznačuje obrovskou klinickou heterogenitou, která nebyla doposud zcela vysvětlena. Bylo proká‑ záno, že část klinické variability je způso‑ beno typem mutace. U prevalentní mu‑ tace p.H1069Q zůstává protein aspoň částečně funkční, onemocnění se tak pro‑ jeví relativně v pozdějším věku a nástup symp­tomů bývá pozvolnější. Tato mutace je spojována s vyšším podílem neuropsy‑ chiatrické formy WN [32]. Genetická va‑

Obr. 1. Patognomické MR nálezy u WN (označené šipkami). Obr. 1a) Obraz medvídka pandy v mezencefalu vzniklý na podkladě hypointenzit v sub‑ stancia nigra a nucleus ruber a hyperintenzit v okolním mesencefalu v T2 váženém obrazu. Obr. 1b) Příznak jasného klaustra v T2 váženém obrazu. Obr. 1c) Hyperintenzity v mezencefalickém tectu způsobené demyelinizací, FLAIR sekvence. Obr. 1d) Hyperintenzity v pontu připomínající osmotickou myelinolýzu, T2 vážený obraz. riabilita však vysvětluje fenotypové roz‑ díly pouze z malé části a onemocnění se může projevit u pacientů s identickou mu‑ tací, včetně monozygotních dvojčat, zcela odlišně [33].

Nálezy v zobrazovacích vyšetřeních Změny v zobrazení mozku magnetickou rezonancí (MR) mají téměř všichni pa‑ cienti s neurologickou formou WN a ně‑ kteří pacienti s jaterní formou i v presymp­ tomatickém stadiu [34]. Existují však

Cesk Slov Ne urol N 2013; 76/ 109(5): 539–549

i pacienti s WN, kteří mají neurologické příznaky a normální nález na MR [15]. Typickým obrazem jsou hyperintenzní změny v T2 vážených obrazech v oblasti striata, globus pallidus, pontu a mezen‑ cefala, méně často i v thalamech a mo‑ zečku. Ty jsou někdy doprovázené i hy‑ pointenzitami v T2 vážených obrazech, zejména v globus pallidus. Předpokládá se, že podkladem T2 hyperintenzit jsou glióza, nekróza a cystické změny spolu s lokálním edémem. Původ hypointen‑ zit v T2 vážených obrazech není zcela vy‑

543

Wilsonova nemoc

Obr. 2. Příklad současného postižení bazálních ganglií a mozkového kmene u jednoho pacienta. Obr. 2a) Šipky označují hyperintenzity v thalamu, striatu a claustru spolu s hypointenzními změnami v globus pallidus, T2 vážený obraz. Obr. 2b) Šipka označuje hyperintenzní změny v pontu v T2 váženém obrazu. světlen, může se jednat o paramagnetický efekt depozit ferritinu. U pokročilé jaterní formy WN byly popsány hyperintenzity v T1 vážených obrazech, nejčastěji v glo‑ bus pallidus, které je možné pozorovat i u pacientů s chronickým jaterním one‑ mocněním jiné etiologie. Předpokládá se, že odpovídají depozitům manganu. De‑ myelinizační změny, někdy až připomína‑ jící roztroušenou sklerózu, bývají vzácně popisovány v bílé hmotě supratentoriálně. Jsou spojovány s rezistencí na terapii, psy‑ chiatrickými příznaky a epilepsií [35]. Velmi častým nálezem je mozková atrofie, zvláště kortikální, cerebelární a kmenová. Morfometrická studie prokázala nejvýraz‑ nější úbytek tkáně v oblasti kmene [36]. Jako specifický MR nález bývá uváděn obraz medvídka pandy a příznak jasného claustra v T2 vážených obrazech (obr. 1a, b), v rozsáhlé studii byly však nalezeny pouze u 12 %, resp. 4 % pacientů [34]. Dalšími téměř patognomickými nálezy jsou T2 hyperintenzní léze bílé hmoty v mezencefalickém tectu a v pontu (obr. 1c, d), kde mohou dosáhnout až ob‑

544

razu centrální pontinní myelinolýzy. Ty se vyskytují až u 80 % pacientů [37]. Sou‑ časná přítomnost změn signálu v kmeni, bazálních gangliích a thalamu je také velmi typická pro WN (obr. 2a, b). Pato‑ logické nálezy na MR ustupují při farma‑ kologické léčbě i po transplantaci jater a mohou i zcela vymizet, atrofie však zů‑ stává nezměněna [38]. Rozsáhlá atrofie a změny v bílé hmotě jsou prognosticky nepříznivé, ale bylo popsáno i jejich vymi‑ zení po dlouhodobé léčbě [39]. Transkraniální sonografie může deteko‑ vat hyperechogenitu v oblasti nucleus len‑ tiformis a/nebo substantia nigra dokonce i v případě normálního nálezu na MR. Neuropatologický podklad tohoto nálezu však není jasný [40,41].

Dia­gnostický postup Dia­gnostika WN se opírá o klinické, la‑ boratorní, oftalmologické, radiologické a genetické nálezy. Ačkoliv je u typických případů dia­gnostika relativně jednodu‑ chá, může být vzhledem k velké variabilitě klinických projevů a k časté nepřítomnosti

ně­kte­rých charakteristických nálezů slo‑ žitá. Průměrná latence od objevení se prv‑ ních příznaků k dia­gnóze je delší u neuro‑ logické v porovnání s hepatální formou, často kolem 24– 48 měsíců [15]. Vzhle‑ dem k tomu, že žádná z paraklinických metod nemá dostatečnou senzitivitu ani specificitu, je k definitivní dia­gnóze vždy třeba vzít v úvahu výsledky všech vyšet‑ ření. Pro dia­gnostické účely byla vyvi‑ nuta skórovací tabulka (tab.  3) bodující přítomnost či nepřítomnost patologic‑ kých projevů. Bodový součet je uváděn jako Ferenciho či Leipzig skóre a vyjad‑ řuje pravděpodobnost dia­gnózy WN [42]. Tento skórovací systém byl vyvinut pře‑ vážně hepatology a není zcela praktický pro neurologické pacienty, neboť bodově nezohledňuje současnou přítomnost neu‑ rologického postižení a typického nálezu na MR vyšetření. Doporučený postup při dia­gnostice pa‑ cienta s klinickým podezřením na neuro‑ psychiatrickou formu WN je znázorněn na obr. 3. Doporučuje se nejprve provést vy‑ šetření ceruloplazminu, oftalmologické

Cesk Slov Ne urol N 2013; 76/ 109(5): 539–549

Wilsonova nemoc

Tab. 3. Diagnostická skórovací tabulka WN. Nález

Body nepřítomen

0

přítomen

2

neurologická symptomatika nebo typický nález na MR

nepřítomen

0

přítomen

2

elevace sérové volné mědi nad 1,6 µmol/l nebo Coombs negativní hemolytická anémie

nepřítomna

0

přítomna

1

normální

0

1–2× horní hranice normy (1–2 µmol/24 hod)

1

> 2× horní hranice normy (> 2 µmol/24 hod)

2

Kayser-Fleischerův prstenec

odpad mědi v moči za 24 hod

obsah Cu v jaterní sušině

sérový ceruloplazmin

genetické vyšetření

normální, ale > 5× horní hranice normy při penicilaminovém testu

2

normální (< 50 µg/g)

–1

zvýšená (50–250 µg/g)

1

> 5× zvýšená (> 250 µg/g)

2

normální

0

0,1–0,2 g/l

1

< 0,1 g/l

2

mutace způsobující onemocnění na obou chromozomech

4

mutace způsobující onemocnění na jednom chromozomu

1

bez detekce mutací

0

Přítomnost či nepřítomnost každého z příznaků či patologického výsledku vyšetření je bodově ohodnocena. Celkové skóre vyjadřuje pravděpodobnost diagnózy WN: • 4 a více bodů – pravděpodobná WN, • 2–3 body – možná WN, • 0–1 bod – nepravděpodobná WN.

vyšetření štěrbinovou lampou a stanovení odpadu mědi močí za 24 hod. V případě dostupnosti je vhodné doplnit i vyšetření volné sérové mědi. Dle výsledků a charak‑ teru klinických obtíží pacienta je dále na místě doplnit MR mozku, genetické vyšet‑ ření a jaterní bio­psii [26].

Terapie Léčba WN spočívá v nastolení negativní bilance mědi snížením přísunu nebo zvý‑ šením exkrece pomocí chelátů. Princip chelatační terapie je vazba mědi na far‑ makum a její následné vyloučení. K dispo‑ zici jsou v současné době dva preparáty, penicilamin a trientin. Ve skupině 380 pa‑ cientů bylo po nasazení chelatační léčby pozorováno zlepšení hepatální sympto‑ matiky v 90 % a neurologické symptoma‑ tiky v 55 % případů [43]. Důležitý aspekt léčby je i správná dieta. Pacienti by se měli vyhýbat játrům, čoko‑ ládě, ořechům, mořským plodům, hou‑

bám a luštěninám. Měď obsažená v ze‑ lenině má menší bio­logickou dostupnost, a vegetariánská dieta může tedy sama o sobě zmírnit pozitivní bilanci mědi [44]. Pozor je třeba dát i na obsah mědi ve vodě a užívání vitaminových doplňků. U žen je kontraindikováno používání hormonální antikoncepce obsahující estrogeny a ni‑ troděložní tělíska obsahující měď. Snížit přísun mědi do organizmu lze také far‑ makologicky pomocí zinku a tetrathio‑ molybdenanu, které inhibují její absorpci ze střeva. Penicilamin (dimetylcystein) váže měď s velkou afinitou, a je tedy velmi účinným chelátem, ale jeho užívání je spojeno s relativně vysokým výskytem nežádoucích účinků. Doporučovaná star‑ tovací dávka je 150 mg denně s postup‑ ným zvyšováním na 600 až 1 800 mg denně během 4– 8 týdnů. Spolu s peni‑ cilaminem by měl být užíván pyridoxin v dávce 20– 40 mg/ den. Relativně vzác‑

Cesk Slov Ne urol N 2013; 76/ 109(5): 539–549

nou, ale závažnou komplikací je akutní toxická reakce, která se projeví obvykle do dvou týdnů po zahájení terapie jako kožní exantém, lymfadenopatie, horečka, eozinofilie, leukopenie a trombocytope‑ nie. Častou komplikací spojenou zejména s příliš rychlou eskalací dávky penicila‑ minu je zhoršení neurologické sympto‑ matiky. Proto je doporučováno zvyšovat dávku pozvolna a monitorovat přitom kli‑ nické příznaky. Po několika letech chro‑ nického užívání penicilaminu se vzácně mohou objevit další komplikace, přede‑ vším lupus‑like syndrom s polyartritidou a pozitivitou antinukleárních protilátek, dále pemfigus a progerické změny kůže. Mezi raritní pozdní komplikace patří i my‑ astenický syndrom, nefrotický syndrom, polymyositis, polyneuropatie, optická neuritis, trombocytopenie a IgA deficit. Alternativa penicilaminu je trientin, který se obvykle používá v dávkách 900– 2  100 mg/ den. Mechanizmus účinku

545

Wilsonova nemoc

KF prstenec (+) KF prstenec (+) KF prstenec (–) KF prstenec (–) Cpl ≥ 0,2 g/l Cpl < 0,2 g/l Cpl < 0,2 g/l Cpl ≥ 0,2 g/l odpad Cu > 1,6 µmol/24 hod odpad Cu > 1,6 µmol/24 hod odpad Cu > 1,6 µmol/24 hod odpad Cu < 1,6 µmol/24 hod

MR mozku

(+) typický nález

(–) atypický nález normální nález

Potvrzená dg. WN

Vyloučena dg. WN (+) pozi„vní

genecké vyšetření (skríning 5 mutací)

(–) nega„vní heterozygot

jaterní biopsie

Další vyšetření: – opakování vyšetření – volná Cu – penicilaminový test – sekvenace genu

> 250 µg/g

50–250 µg/g

< 50 µg/g

Nejistá dg. WN

Obr. 3. Doporučený postup při vyšetření pacienta s podezřením na WN. Upraveno dle [23], jedná se o obecné doporučení vycházející z naší klinické zkušenosti a v konkrétních případech lze postupovat ji‑ nak. Typickými nálezy na MR v T2 vážených obrazech jsou: obraz medvídka pandy, příznak jasného claustra, hyperintenzity v mezen‑ cefalickém tectu a hyperintenzity v pontu připomínající osmotickou myelinolýzu.

je podobný jako u penicilaminu, je však méně potentní ve vylučování mědi a při jeho užívání častěji perzistují neurolo‑ gické příznaky. Jeho výhodou je naopak menší riziko nežádoucích účinků, proto se používá u pacientů netolerujících penicilamin [43]. Zinek působí nepřímo, indukuje tvorbu metalothioneinu, který pak v enterocytech váže měď a nedovolí její vstřebání. Je do‑ stupný ve formě sulfátu a acetátu a do‑ poručená dávka je 3krát denně 50 mg ekvivalentu elementárního zinku. Z nežá‑ doucích účinků se mohou objevit siderope‑ nická anémie a zejména gastrointestinální obtíže, které jsou v případě sulfátu velmi časté. Zinek ve formě acetátu je lépe tole‑ rován. Má poměrně pomalý nástup účinku a vytvořená negativní bilance mědi není pří‑

546

liš velká. Proto se obvykle nepo­užívá jako terapie první volby u symptomatických pa‑ cientů, zvláště s hepatální formou WN. Ně‑ kteří autoři doporučují jeho iniciální nasa‑ zení u neurologické formy WN [13]. Zinek je ideální volba pro presymptomatické pa‑ cienty a bývá používán také při udržovací terapii a v těhotenství. Tetrathiomolybdenát tvoří s mědí a albuminem komplexy ve střevě, a za‑ braňuje tak jejímu vstřebávání. Tyto kom‑ plexy se navíc tvoří i v krvi, kde neutralizují toxickou volnou měď. V současné době se jedná o experimentální terapii, která není komerčně dostupná [44]. V neposlední řadě patří do léčby i jaterní transplantace, jež je léčebnou me‑ todou volby u fulminantního jaterního se‑ lhání. Výjimečně se může transplantace

indikovat i pro léčbu dekompenzované ja‑ terní cirhózy. V ně­kte­rých případech měla jaterní transplantace velmi dobrý efekt také na neurologickou a psychiatrickou symptomatiku [45].

Monitorování terapie a dlouhodobá prognóza Předpokládá se, že onemocnění má 100% penetranci a léčba je indikována i u zcela asymptomatického nosiče mu‑ tace obou alel genu ATP7B. Léčbu je třeba zahájit co nejdříve, neboť s každým oddálením hrozí ireverzibilní poškození. Neléčená WN je fatální a pacienti umírají na jaterní selhání či komplikace imobili‑ zace způsobené neurologickými projevy. Při včasně nasazené terapii je prognóza pacientů dobrá a délka života není oproti

Cesk Slov Ne urol N 2013; 76/ 109(5): 539–549

Wilsonova nemoc

zdravé populaci zkrácena [6,46]. Nadále tedy platí, že nejčastější příčinou úmrtí u WN je pozdní dia­gnóza [47]. Zavedená léčba by měla probíhat celoživotně, a to i během těhotenství. U symptomatických pacientů je v ČR lék první volby penicilamin. Zlepšení příznaků nelze po jeho nasazení očekávat dříve než po 3– 6 měsících a zlepšování trvá obvykle 1– 2 (maximálně tři) roky, poté se většinou neurologické příznaky ustálí. Posléze lze snížit dávku penicilaminu nebo přejít na léčbu zinkem. V iniciální fázi léčby cheláty dochází u 10– 50 % pacientů ke zhoršení neurologických příznaků. Většinou je pře‑ chodné, ale byly popsány i případy, u kte‑ rých se obtíže v dalším průběhu nezlep‑ šily [48]. Dle ně­kte­rých souborů může docházet ke zhoršování neurologické symptomaticky i přes optimální léčbu až ve 24 % případů [15]. Dystonie a typická facies byly identifikovány jako příznaky nejvíce rezistentní k léčbě a jejich přítom‑ nost je spojena s horší prognózou. Na‑ opak forma s dominujícím tremorem je nejlépe ovlivnitelná terapií [16]. Ukazuje se, že průběh hepatální a neurologické symptomatiky v průběhu léčby spolu ne‑ korelují, a je tedy možné, že patofyziolo‑ gie poškození mozku a jater u WN jsou odlišné [12,15]. U presymptomatických pacientů se preferuje nasazení zinku, zejména u dětí mladších tří let. Někteří autoři preferují zinek i pro neuropsychiatrickou formu, zatímco pro hepatální formu dávají před‑ nost penicilaminu [49]. Kontroverze pa‑ nují ohledně současného podávání pe‑ nicilaminu a zinku u neuropsychiatrické formy WN [26]. U pacientů s reziduálním neurolo‑ gickým deficitem se uplatňuje i symp­ tomatická léčba klinických obtíží pa‑ cienta [50]. V případě parkinsonského syndromu je na místě vyzkoušet dopami‑ nergní terapii, levodopu či dopaminerg‑ ního agonistu. Efekt může mít i aman‑ tadin. Fokální dystonii je obvykle možno příznivě ovlivnit botulotoxinem, genera‑ lizovanou dystonii anticholinergním pří‑ pravkem. Staticko‑kinetický tremor hor‑ ních končetin může reagovat na primidon či clonazepam. Problém je poměrně častá non‑com‑ pliance pacientů [51]. Pacienti by měli být upozorněni na riziko vysazení léčby, které spočívá v zhoršení neurologických i jaterních příznaků. Monitoring léčby je

důležitý pro sledování ústupu klinických a laboratorních známek onemocnění, compliance pacientů a pro správné nasta‑ vení dávky farmak zajišťující optimální vy‑ lučování mědi z organizmu. Doporučený interval sledování je minimálně dvakrát ročně, vždy s vyšetřením krevního obrazu, chemickým vyšetřením moči, volné mědi v séru a vylučování mědi močí za 24 hod. Kupriuréza iniciálně po zavedení tera‑ pie penicilaminem výrazně stoupne, ale při chronické léčbě by se hodnoty měly pohybovat v rozmezí 3– 8 µmol/ 24 hod. Hodnoty pod 3 µmol/ 24 hod mohou zna‑ menat buď non‑compliance nebo hy‑ pokupremii způsobenou léčbou. Zvý‑ šená volná sérová měď v tomto případě svědčí pro non‑compliance. Příznaky hy‑ pokupremie jsou sideroblastická anémie, neutropenie, hyperferitinemie a myelo‑ patie. Po dvou dnech vysazení penicila‑ minu či trientinu by při adekvátní léčbě by neměla kupriuréza překročit hodnotu 1,6 µmol/ l [13]. Při léčbě zinkem by kupriuréza ne‑ měla překročit hodnotu 1,6 µmol/ 24 hod a volná sérová měď by se měla pohybo‑ vat ve fyziologickém rozmezí. K potvrzení dobré compliance lze změřit odpad zinku močí za 24 hod. Pacient by měl být pravidelně sledován také oftalmologem a vyšetřován pomocí MR mozku. Známkou non‑compliance je znovuobjevení se KF prstence, sluneč‑ nicové katarakty nebo zhoršení změn na MR mozku u pacienta, u něhož již tyto příznaky vymizely.

Závěr Wilsonova nemoc je relativně vzácné, ale dobře léčitelné onemocnění s výbornou prognózou v případě časně zahájené te‑ rapie. Vzhledem k absenci doporučených postupů založených na randomizovaných studiích je vhodné, aby léčba a monitoro‑ vání pacientů probíhaly ve specializova‑ ných centrech se zkušenostmi s touto dia­ gnózou. Projevy onemocnění mohou být velmi různorodé a je třeba na ně myslet u pacientů s jakýmkoliv extrapyramido‑ vým či cerebelárním postižením, zejména v mladším věku.

Literatura 1. Tanzi RE, Petrukhin K, Chernov I, Pellequer JL, Wasco W, Ross B et al. The Wilson disease gene is a copper transporting ATPase with homology to the Menkes disease gene. Nat Genet 1993; 5(4): 344– 350.

Cesk Slov Ne urol N 2013; 76/ 109(5): 539–549

2. Bull PC, Thomas GR, Rommens JM, Forbes JR, Cox DW. The Wilson disease gene is a putative copper transporting P‑type ATPase similar to the Menkes gene. Nat Genet 1993; 5(4): 327– 337. 3. Coffey AJ, Durkie M, Hague S, McLay K, Emmerson J, Lo C et al. A genetic study of Wilson‘s disease in the United Kingdom. Brain 2013; 136(Pt 5): 1476– 1487. 4. Walshe JM. Wilson‘s disease. The presenting symp­ toms. Arch Dis Child 1962; 37: 253– 256. 5. Akil M, Schwartz JA, Dutchak D, Yuzbasiyan‑ Gur‑ kan V, Brewer GJ. The psychiatric presentations of Wilson‘s disease. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1991; 3(4): 377– 382. 6. Bruha R, Marecek Z, Pospisilova L, Nevsimalova S, Vitek L, Martasek P et al. Long‑term follow‑up of Wil‑ son disease: natural history, treatment, mutations analysis and phenotypic correlation. Liver Int 2011; 31(1): 83– 91. 7. Lalioti V, Sandoval I, Cassio D, Duclos‑ Vallee JC. Molecular pathology of Wilson‘s disease: a brief. J He‑ patol 2010; 53(6): 1151– 1153. 8. Nagasaka H, Inoue I, Inui A, Komatsu H, Sogo T, Murayama K et al. Relationship between oxidative stress and antioxidant systems in the liver of patients with Wilson disease: hepatic manifestation in Wilson disease as a consequence of augmented oxidative stress. Pediatr Res 2006; 60(4): 472– 477. 9. Brewer GJ. A brand new mechanism for copper to‑ xicity. J Hepatol 2007; 47(4): 621– 622. 10. Merle U, Stremmel W. Copper toxicity in Wilson disease explained in a new way. Hepatology 2011; 54(1): 358– 360. 11. Ferenci P, Czlonkowska A, Merle U, Ferenc S, Gromadzka G, Yurdaydin C et al. Late‑ onset Wil‑ son‘s disease. Gastroenterology 2007; 132(4): 1294– 1298. 12. Lee BH, Kim JH, Lee SY, Jin HY, Kim KJ, Lee JJ et al. Distinct clinical courses according to presenting phenotypes and their correlations to ATP7B muta‑ tions in a large Wilson‘s disease cohort. Liver Int 2011; 31(6): 831– 839. 13. European Association for Study of Liver. EASL Cli‑ nical Practice Guidelines: Wilson‘s disease. J Hepatol 2012; 56(3): 671– 685. 14. Ala A, Walker AP, Ashkan K, Dooley JS, Schil‑ sky ML. Wilson‘s disease. Lancet 2007; 369(9559): 397– 408. 15. Merle U, Schaefer M, Ferenci PStremmel W. Cli‑ nical presentation, dia­gnosis and long‑term outcome of Wilson‘s disease: a cohort study. Gut 2007; 56(1): 115– 120. 16. Burke JF, Dayalu P, Nan B, Askari F, Brewer GJ, Lo‑ rincz MT. Prognostic significance of neurologic exami‑ nation findings in Wilson disease. Parkinsonism Relat Disord 2011; 17(7): 551– 556. 17. Barthel H, Hermann W, Kluge R, Hesse S, Collin‑ gridge DR, Wagner A et al. Concordant pre‑ and po‑ stsynaptic deficits of dopaminergic neurotransmission in neurologic Wilson disease. AJNR Am J Neuroradiol 2003; 24(2): 234– 238. 18. Lorincz MT. Neurologic Wilson‘s disease. Ann N Y Acad Sci 2010; 1184: 173– 187. 19. Akil M, Brewer GJ. Psychiatric and behavioral ab‑ normalities in Wilson‘s disease. Adv Neurol 1995; 65: 171– 178. 20. Taly AB, Meenakshi‑ Sundaram S, Sinha S, Swamy HS, Arunodaya GR. Wilson disease: description of 282 patients evaluated over 3 decades. Medicine (Bal‑ timore) 2007; 86(2): 112– 121. 21. Srinivas K, Sinha S, Taly AB, Prashanth LK, Aru‑ nodaya GR, Janardhana Reddy YC et al. Dominant psychiatric manifestations in Wilson‘s disease: a dia­ gnostic and therapeutic challenge! J Neurol Sci 2008; 266(1– 2): 104– 108.

547

Wilsonova nemoc

22. Svetel M, Potrebic A, Pekmezovic T, Tomic A, Kre‑ sojevic N, Jesic R et al. Neuropsychiatric aspects of treated Wilson‘s disease. Parkinsonism Relat Disord 2009; 15(10): 772– 775. 23. Eisenbach C, Sieg O, Stremmel W, Encke J, Merle U. Dia­gnostic criteria for acute liver failure due to Wil‑ son disease. World J Gastroenterol 2007; 13(11): 1711– 1714. 24. Saito T. Presenting symptoms and natural his‑ tory of Wilson disease. Eur J Pediatr 1987; 146(3): 261– 265. 25. Walshe JM. The eye in Wilson disease. QJM 2011; 104(5): 451– 453. 26. Roberts EA, Schilsky ML, American Association for Study of Liver D. Dia­gnosis and treatment of Wil‑ son disease: an update. Hepatology 2008; 47(6): 2089– 2111. 27. Macintyre G, Gutfreund KS, Martin WR, Camicioli R, Cox DW. Value of an enzymatic assay for the determi‑ nation of serum ceruloplasmin. J Lab Clin Med 2004; 144(6): 294– 301. 28. Martins da Costa C, Baldwin D, Portmann B, Lolin Y, Mowat AP, Mieli‑ Vergani G. Value of uri‑ nary copper excretion after penicillamine challenge in the dia­gnosis of Wilson‘s disease. Hepatology 1992; 15(4): 609– 615. 29. Ferenci P, Steindl‑ Munda P, Vogel W, Jessner W, Gschwantler M, Stauber R et al. Dia­gnostic value of quantitative hepatic copper determination in patients with Wilson‘s Disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2005; 3(8): 811– 818. 30. Kenney SM, Cox DW. Sequence variation da‑ tabase for the Wilson disease copper transporter, ATP7B. Hum Mutat 2007; 28(12): 1171– 1177. 31. Vrabelova S, Letocha O, Borsky M, Kozak L. Mutation analysis of the ATP7B gene and geno‑ type/ phenotype correlation in 227 patients with Wilson disease. Mol Genet Metab 2005; 86(1– 2): 277– 285. 32. Stapelbroek JM, Bollen CW, van Amstel JK, van Erpecum KJ, van Hattum J, van den Berg LH et al. The H1069Q mutation in ATP7B is associated with late and neurologic presentation in Wilson disease: results of a meta‑analysis. J Hepatol 2004; 41(5): 758– 763.

33. Czlonkowska A, Gromadzka G, Chabik G. Mono‑ zygotic female twins discordant for phenotype of Wil‑ son‘s disease. Mov Disord 2009; 24(7): 1066– 1069. 34. Sinha S, Taly AB, Ravishankar S, Prashanth LK, Ve‑ nugopal KS, Arunodaya GR et al. Wilson‘s disease: cranial MRI observations and clinical correlation. Neu‑ roradiology 2006; 48(9): 613– 621. 35. Huang CC, Chu NS. Psychosis and epileptic seizu‑ res in Wilson‘s disease with predominantly white mat­ter lesions in the frontal lobe. Parkinsonism Relat Disord 1995; 1(1): 53– 58. 36. Semnic R, Svetel M, Dragasevic N, Petrovic I, Kozic D, Marinkovic J et al. Magnetic resonance imaging morphometry of the midbrain in patients with Wil‑ son disease. J Comput Assist Tomogr 2005; 29(6): 880– 883. 37. Prashanth LK, Sinha S, Taly ABVasudev MK. Do MRI features distinguish Wilson‘s disease from other early onset extrapyramidal disorders? An analysis of 100 cases. Mov Disord 2010; 25(6): 672– 678. 38. Kim TJ, Kim IO, Kim WS, Cheon JE, Moon SG, Kwon JW et al. MR imaging of the brain in Wil‑ son disease of childhood: findings before and after treatment with clinical correlation. AJNR Am J Neuro‑ radiol 2006; 27(6): 1373– 1378. 39. Huang CC, Chu NS. Resolution of cerebral white matter lesions following long‑term penicillamine the‑ rapy for Wilson‘s disease: report of a case. J Formos Med Assoc 1992; 91(6): 627– 629. 40. Walter U, Krolikowski K, Tarnacka B, Benecke R, Czlonkowska A, Dressler D. Sonographic detection of basal ganglia lesions in asymptomatic and sym‑ ptomatic Wilson disease. Neurology 2005; 64(10): 1726– 1732. 41. Svetel M, Mijajlović M, Tomić A, Kresojević N, Pekmezović T, Kostić VS. Transcranial sonography in Wilson‘s disease. Parkinsonism Relat Disord 2012; 18(3): 234– 238. 42. Ferenci P, Caca K, Loudianos G, Mieli‑ Vergani G, Tanner S, Sternlieb I et al. Dia­gnosis and phenotypic classification of Wilson disease. Liver Int 2003; 23(3): 139– 142. 43. Weiss KH, Thurik F, Gotthardt DN, Schafer M, Teufel U, Wiegand F et al. Efficacy and Safety of Oral Chelators in Treatment of Patients with Wil‑

son Disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2013; 11(8): 1028– 1035. 44. Brewer GJ. Neurologically presenting Wilson‘s di‑ sease: epidemiology, pathophysiology and treatment. CNS Drugs 2005; 19(3): 185– 192. 45. Catana AM, Medici V. Liver transplantation for Wilson disease. World J Hepatol 2012; 4(1): 5– 10. 46. Stremmel W, Meyerrose KW, Niederau C, Hefter H, Kreuzpaintner G, Strohmeyer G. Wilson disease: clini‑ cal presentation, treatment, and survival. Ann Intern Med 1991; 115(9): 720– 726. 47. Walshe JM. Cause of death in Wilson disease. Mov Disord 2007; 22(15): 2216– 2220. 48. Brewer GJ, Terry CA, Aisen AM, Hill GM. Worse‑ ning of neurologic syndrome in patients with Wilson‘s disease with initial penicillamine therapy. Arch Neurol 1987; 44(5): 490– 493. 49. Wiggelinkhuizen M, Tilanus ME, Bollen CW, Hou‑ wen RH. Systematic review: clinical efficacy of chelator agents and zinc in the initial treatment of Wilson di‑ sease. Aliment Pharmacol Ther 2009; 29(9): 947– 958. 50. Holscher S, Leinweber B, Hefter H, Reuner U, Gunther P, Weiss KH et al. Evaluation of the sympto‑ matic treatment of residual neurological symptoms in Wilson disease. Eur Neurol 2010; 64(2): 83– 87. 51. Walshe JM, Dixon AK. Dangers of non‑compliance in Wilson‘s disease. Lancet 1986; 1(8485): 845– 847. 52. Carta M, Mura G, Sorbello O, Farina G, Demelia L. Quality of Life and Psychiatric Symptoms in Wilson‘s Disease: the Relevance of Bipolar Disorders. Clin Pract Epidemiol Ment Health 2012; 8: 102– 109. 53. Starosta‑ Rubinstein S, Young AB, Kluin K, Hill G, Aisen AM, Gabrielsen T et al. Clinical assessment of 31 patients with Wilson‘s disease. Correlations with structural changes on magnetic resonance imaging. Arch Neurol 1987; 44(4): 365– 370. 54. Machado AA, Deguti MM, Genschel J, Cancado EL, Bochow B, Schmidt H et al. Neurological mani‑ festations and ATP7B mutations in Wilson‘s disease. Parkinsonism Relat Disord 2008; 14(3): 246– 249. 55. Prashanth LK, Sinha S, Taly AB, Mahadevan A, Va‑ sudev MK, Shankar SK. Spectrum of epilepsy in Wil‑ son‘s disease with electroencephalographic, MR ima‑ ging and pathological correlates. J Neurol Sci 2010; 291(1– 2): 44– 51.

MU Dr. Petr Dušek, Ph.D. V letech 1996– 2003 absolovoval 3. LF UK v Praze a od té doby pracuje na Neurologické klinice 1. LF UK a VFN, postupně jako sekundární lékař, doktorand a odborný asistent téže kliniky. V roce 2009 získal atestaci z neu‑ rologie a v roce 2011 titul Ph.D. obhajobou dizertační práce na téma „Kortikální a subkortikální mechanizmy percepce času“. V témže roce absolvoval stáž v Parkinson’s Disease Center and Movement Disorders Clinic na Baylor College of Medicine v Houstonu, USA. Od roku 2013 pracuje na částečný úvazek jako výzkumný pra‑ covník na klinice neuroradiologie v Göttingen a v Max- Delbrück centru v Berlíně. Je autorem nebo spoluauto‑ rem asi 25 článků v recenzovaných časopisech, několika kapitol v monografiích a na webových vzdělávacích portálech, dále je recenzentem řady zahraničních periodik. Jeho subspecializacemi v neurologii jsou extrapyramidová onemocnění a zobrazovací metody. V současnosti je jeho hlavním výzkumným zájmem zejména vztah mezi akumulací železa a těžkých kovů v CNS a rozvojem neurodegenerace. Je jedním ze zakládajících členů Neuropsychiatrického fóra, v rámci kterého pravidelně spo‑ lupořádá odborné konference zaměřené na edukaci a mezioborovou spolupráci v rámci neurovědních oborů.

548

Cesk Slov Ne urol N 2013; 76/ 109(5): 539–549

Wilsonova nemoc

Vědomostní test 1. Příčinou Wilsonovy nemoci je mutace genu pro: a) ATP7A b) ATP7B c) ceruplazmin d) ferritin 2. Hlavní rolí cerulopazminu je: a) přeměna Fe2+ na Fe3+ díky ferroxidá‑ zové aktivitě b) transport mědi v organizmu, ze‑ jména do mozku a rohovky c) vylučování nadbytečné mědi do žluče d) skladování mědi v játrech 3. a) b) c) d)

Role proteinu ATP7B v játrech je: inkorporace mědi do ceruloplazminu vylučování nadbytečné mědi do žluče ani jedna možnost není správně obě možnosti jsou správně

4. Pro příznaky Wilsonovy nemoci platí: a) jsou přítomny u novorozenců krátce po porodu b) vždy začínají před 45. rokem věku c) typicky se objevují mezi 5. a 40. rokem života d) neurologické příznaky se typicky ob‑ jevují dříve než hepatální 5. Mezi nejčastější neurologické příznaky Wilsonovy nemoci patří: a) třes a dysartrie b) parkinsonizmus a dystonie c) epileptické záchvaty d) známky léze pyramidové dráhy a poruchy zraku 6. Tremor u Wilsonovy nemoci: a) je typicky parkinsonského typu (tj. klidový, unilaterální) b) obvykle se jedná o tzv. flapping tremor c) může být jakéhokoliv typu d) obvykle je rubrálního typu (tj. unila­ terální, klidově‑akční) 7. Z neurologických příznaků WN má nejhorší prognózu: a) parkinsonizmus b) tremor c) dystonie d) chorea 8. Pro psychiatrické příznaky WN neplatí: a) často bývají rezistentní na léčbu b) objevují se vzácně c) mohou se projevit jako anxiózně‑depresivní syndrom,

schizoafektivní porucha nebo kogni‑ tivní porucha d) mohou být i první manifestací onemocnění

d) i v případě jaterní cirhózy je měď v játrech uložena rovnoměrně a při jaterní bio­psii nehrozí odběr málo reprezentativního vzorku

9. Kayser- Fleischerův prstenec je u neurologické formy WN přítomen: a) zhruba stejně jako u hepatální formy, tj. v 50 % případů b) prakticky ve 100 % případů c) vzácně d) cca v 80– 95 % případů

15. Riziko postižení Wilsonovou nemocí je pro sourozence pacienta s tímto onemocněním: a) 50 % b) 25 % c) 75 % d) 1 % 

10. Pro Kayser- Fleischerův prstenec neplatí: a) ustupuje po dlouhodobé léčbě cheláty b) nejdříve bývá vidět při dolním okraji rohovky c) pro jeho detekci je velmi citlivé vyšetření štěrbinovou lampou d) je 100% specifický pro Wilsonovu nemoc

16. Riziko postižení Wilsonovou nemocí je pro potomka pacienta s tímto onemocněním: a) 1 : 2 b) 1 : 80 až 1 : 180 c) 1 : 1 000 až 1 : 2 000 d) 1 : 4

11. Pro bio­chemický průkaz poruchy metabolizmu mědi u WN je nejcitlivější vyšetření: a) sérová hladina ceruloplazminu b) stanovení volné mědi v séru c) stanovení vylučování mědi do moči za 24 hod d) stanovení obsahu mědi v jaterní sušině 12. Pro vyšetření sérového ceruloplazminu platí: a) u WN je vždy snížená hladina b) hladina pod 0,05 g/ l je silným predik‑ torem dia­gnózy WN c) u WN je většinou zvýšená hladina d) při těžké hypokupremii je obvykle detekována normální hladina 13. Odpad mědi do moči za 24 hod u WN: a) je typicky vyšší než 1,6 µmol/ 24 hod b) se sníží po jednorázovém podání penicilaminu c) se zvyšuje při dlouhodobé terapii zinkem d) nemůže být ovlivněn dietou s vy‑ sokým obsahem mořských plodů a čokolády 14. Pro detekci mědi v materiálu z jaterní bio­psie platí: a) kvantitativní stanovení mědi v jaterní sušině má stejnou výpovědní hod‑ notu jako barvení na měď pomocí rhodanidu b) normální obsah mědi v jaterní sušině nepřekračuje 50 µg/ g c) heterozygoti pro mutaci ATP7B mají obvykle normální hodnotu obsahu mědi v jaterní sušině

Cesk Slov Ne urol N 2013; 76/ 109(5): 539–549

17. Pro mutace v genu ATP7B platí: a) v současné době je známo kolem 50 mutací b) sekvenace genu ATP7B nemá pro dia­gnostiku WN význam c) pozitivní nález patogenních mutací na obou alelách genu ještě nepotvr‑ zuje dia­gnózu WN d) nejčastější mutace ve střední a východní Evropě je p.H1069Q ve 14. exonu 18. Typickým MR nálezem u neurologické formy WN bývá: a) hyperintenzity v T2 vážených obrazech v mezencefalu, pontu, bazálních gangliích a thalamu b) MR nález bývá obvykle normální c) hypointenzity v T2 vážených obrazech v thalamech a striatech d) změny v bílé hmotě v T2 a FLAIR vážených obrazech 19. Principem terapie u WN je nastolení negativní bilance mědi v organizmu: a) pomocí chelatační léčby peni‑ cilaminem či trientinem b) pomocí zinku c) dodržováním diety s nízkým obsa‑ hem mědi d) všechny možnosti jsou správně 20. Pro léčbu Wilsonovy nemoci platí: a) musí být zahájena co nejdříve, jinak hrozí ireverzibilní postižení b) co nejdříve musí být dosažena cílová hladina chelatačního činidla c) zlepšení neurologických příznaků lze očekávat během prvního týdne léčby d) po ústupu neurologických příznaků je možné léky vysadit

549