Wetenschappelijk Onderzoek De Maag Lever Darm Stichting financiert wetenschappelijk onderzoek. Wetenschappelijk onderzoek kan de vooruitzichten voor patiënten met maag- darm en leveraandoeningen daadwerkelijk verbeteren. Ook kan door wetenschappelijk onderzoek kennis worden verkregen die nodig is om het risico op maag- darm en leveraandoeningen te verkleinen. Onderzoekers worden daarom in de gelegenheid gesteld subsidie aan te vragen voor een wetenschappelijk onderzoeksproject. In 2008 is aan tien wetenschappelijke onderzoeksprojecten subsidie toegekend. 2.1 Jaarlijkse Subsidieronde Elk jaar komen er veel aanvragen voor subsidie binnen. Er is niet genoeg budget om al deze aanvragen te honoreren. Daarom worden de beste en meest relevante onderzoeken uitgekozen. Dit is een taak van de Wetenschappelijk Raad. De Wetenschappelijke Raad maakt bij de selectie gebruik van ‘peer reviews'. Dit betekent dat deskundigen (bij voorkeur uit het buitenland) de aanvraag beoordelen. Op basis van deze rapporten ontstaat er een rangschikking van de projecten. Op advies van de Wetenschappelijke Raad kent de Maag Lever Darm Stichting de subsidie toe aan de beste projecten. In 2008 zijn 83 vooraanmeldingen voor subsidie ingediend die allemaal in behandeling zijn genomen. De Wetenschappelijke Raad heeft 33 vooraanmeldingen geselecteerd die zijn uitgewerkt tot een volledige aanvraag. Van deze uitgewerkte aanvragen zijn na een zorgvuldige beoordelingsprocedure onderstaande tien aanvragen gehonoreerd. In totaal is voor ruim 1,1 miljoen euro toegekend aan wetenschappelijke onderzoeksprojecten (gemiddeld ongeveer € 113 000,- per project). Er zijn in 2008 geen projecten afgebroken of stopgezet, wel zijn er acht projecten afgerond.
2.2
Gesubsidieerde onderzoeksprojecten:
De rol van cholesterol bij niet-alcoholische leververvetting Onder leiding van Dr. R. Shiri-Sverdlov Verbonden aan Universiteit Maastricht Als er een storing in de vetstofwisseling in de lever optreedt, kan vet zich ophopen in de levercellen. Dit wordt leververvetting genoemd. In de helft van de gevallen komt dit door overmatig alcoholgebruik. Maar er is een grote toename van leververvetting die niet door alcohol wordt veroorzaakt. Overgewicht, diabetes type 2 en een te hoge cholesterolspiegel zijn namelijk belangrijke veroorzakers van niet-alcoholische leververvetting. Deze aandoening gaat bij ongeveer 25% van de patiënten over in een leverontsteking. Deze nietalcoholische leverontsteking of NASH, wordt meestal pas laat ontdekt. De lever kan dan al ernstig beschadigd zijn. Dit project richt zich op de vraag welk mechanisme de precieze oorzaak is van de leverontsteking. Hiermee wil men nieuwe aanknopingspunten vinden voor het vroeg opsporen, het voorkómen en de behandeling van NASH.
Microvillus inclusion disease: Wat gaat er mis bij deze ziekte? Onder leiding van Dr. E.H.H.M. Rings Verbonden aan Universitair Medisch Centrum Groningen, Beatrix Kinderziekenhuis
‘Microvillus inclusion disease’ is een zeldzame erfelijke ziekte. Bij deze patiënten is de opbouw van het darmslijmvlies niet goed. Ze kunnen daardoor geen voedingsstoffen opnemen uit het voedsel. Daarom krijgen deze mensen voedingsstoffen direct in de bloedbaan toegediend. Deze zogenoemde parenterale voeding leidt bij langdurig gebruik vaak tot leverschade en geeft een grote kans op infecties. De patiënten overlijden op jonge leeftijd door de complicaties van de parenterale voeding. Het enige uitzicht op normaal functioneren bestaat uit een darmtransplantatie op jonge leeftijd. De onderzoekers willen de genetische oorzaak van ‘microvillus inclusion disease’ vinden. Daarbij willen ze ook weten hoe de opbouw van het darmslijmvlies precies verstoord raakt. Hiermee kunnen ze bijdragen aan het uitzicht op nieuwe behandelingen Is antibiotica nodig bij de behandeling van acute diverticulitis? Onder leiding van Dr. M.A. Boermeester Verbonden aan Academisch Medisch Centrum, Amsterdam Divertikels zijn kleine uitstulpingen van de darmwand in de buikholte. Als de divertikels ontstoken raken, noemen we dat diverticulitis. Dit gebeurt in ongeveer 10-25% van de gevallen. Patiënten met milde acute diverticulitis krijgen vaak antibiotica. Het is alleen niet duidelijk of deze patiënten daar ook baat bij hebben. Voor de noodzakelijkheid van antibiotica bij de behandeling, is geen wetenschappelijk bewijs. Daarnaast is er een groot verschil in het gebruik van antibiotica tussen landen. In Nederland en de Scandinavische landen wordt veel minder antibiotica voorgeschreven dan in de rest van de wereld. Het gebruik van antibiotica is niet zonder risico’s. Het heeft bijwerkingen en door het vele gebruik raken steeds meer bacteriën ongevoelig voor de middelen. In dit onderzoek wordt beoordeeld of het nodig is om patiënten met acute diverticulitis antibiotica te geven. De onderzoekers achterhalen of het wel of niet geven van antibiotica verschil maakt in de genezing. De rol van het eiwit SLPI bij de controle van het afweersysteem in de darm Onder leiding van Dr. J.N. Samsom Verbonden aan Erasmus Medisch Centrum, Sophia Kinderziekenhuis, Rotterdam Mensen met de ziekte van Crohn en mensen met colitis ulcerosa hebben chronische ontstekingen in het maag-darmkanaal. De oorzaak van die ontstekingen is een te sterke reactie van het afweersysteem op bacteriën die gewoonlijk in onze darm aanwezig zijn. Het afweersysteem van gezonde mensen reageert niet op deze bacteriën in de darm. Hoe deze tolerantie precies ontstaat is onbekend. De onderzoekers vermoeden dat het eiwit SLPI verantwoordelijk is voor het afremmen van het afweersysteem in zulke situaties. Ze zullen dit eiwit en de afweercellen in de darm verder bestuderen. De kennis die dat oplevert over het afweersysteem in de darm, kan leiden tot het ontwikkelen van behandelingen die wellicht opvlamming van de ziekte kunnen voorkomen. Ontwikkelen van muismodellen met een aanleg voor leverziekten met galstuwing Onder leiding van Dr. C.C. Paulusma Verbonden aan Academisch Medisch Centrum, Amsterdam Bij cholestase of galstuwing zijn de galgangen vernauwd of afgesloten. Hierdoor kan de gal niet van de lever naar de darm. Het hoopt zich op in de lever. De galzouten uit de gal beschadigen dan de levercellen. Uiteindelijk zal de lever dusdanig beschadigd raken dat hij niet meer werkt. Dan is een
levertransplantatie nodig. Drie ernstige vormen van ziekten met galstuwing zijn 'progressieve familiaire intrahepatische cholestase' type 1, 2 en 3 (PFIC 1-3). Deze worden veroorzaakt door veranderingen in bepaalde genen. Hoe dat leidt tot de hier bovengenoemde ziektebeelden is nog voor een groot deel onbekend. De ziektes zijn zeldzaam, maar andere veranderingen in dezelfde genen leiden tot een verhoogde kans op andere afwijkingen aan de lever en galwegen. Zoals zwangerschaps-cholestase, ontsteking van de galwegen, galstenen en leverkanker. Onderzoek in muismodellen voor PFIC1-3 heeft aangetoond dat deze ziektebeelden bij de muizen veel minder ernstig zijn dan bij patiënten. Dit komt omdat muizen galzouten goed kunnen ontgiften. Mensen kunnen dit niet. Muizen kunnen daardoor niet gebruikt worden voor onderzoek naar PFIC13. De doelstelling van het project is het ontwikkelen van muismodellen voor erfelijke cholestatische leverziekten die op dezelfde manier de ziekte ontwikkelen als patiënten. Deze kunnen dan gebruikt worden voor verder onderzoek naar deze aandoeningen. Naar een beter model voor het bestuderen van Primaire Biliaire Cirrose Onder leiding van Prof. dr. R.P.J. Oude Elferink Verbonden aan Academisch Medisch Centrum, Amsterdam Bij Primaire Biliaire Cirrose (PBC) zijn de kleine galkanaaltjes in de lever chronisch ontstoken. Door deze ontstekingen gaan de galkanaaltjes steeds verder dichtzitten. Galvloeistof hoopt zich dan op in de lever. De levercellen raken hierdoor beschadigd. Na lange tijd leidt dat ertoe dat de lever niet meer goed werkt. De oorzaak van PBC is nog onbekend. In dit project zullen verschillende muismodellen gemaakt worden. Men verwacht een muismodel te creëren met duidelijke symptomen van PBC. Als dat lukt, is er een beter diermodel voor PBC en is bovendien de oorzaak van de ziekte beter verklaard. Combinatie van dendritische cel immuuntherapie met curcumine bij slokdarmkanker Onder leiding van Dr. K.K. Krishnadath Verbonden aan Academisch Medisch Centrum Amsterdam Slokdarmkanker komt steeds vaker voor in Westerse landen. De aandoening wordt vaak pas in een laat stadium ontdekt. Hierdoor is de overlevingskans klein. Er zijn verschillende behandelingen mogelijk voor kanker. Immuuntherapie is een behandeling die het eigen afweersysteem gebruikt om de aandoening aan te pakken. Dendritische cel (DC) immuuntherapie is hier een voorbeeld van. Deze vorm van immuuntherapie is nog volop in ontwikkeling en wordt nog niet gebruikt bij slokdarmkanker. In een eerder onderzoek heeft de groep van Dr. Krishnadath gekeken naar het effect van DC immuuntherapie op slokdarmkanker. In het laboratorium heeft dit hoopgevende resultaten opgeleverd. Toepassing van deze therapie bij andere aandoeningen heeft laten zien dat er nog wel wat verbeteringen nodig zijn om in de praktijk ook goed te werken. Daarom wordt de therapie nu onderzocht in combinatie met andere behandelingen. In dit project combineren de onderzoekers DC immuuntherapie met de natuurlijk stof curcumine. Het effect van deze aanpak op slokdarmkanker wordt in het laboratorium onderzocht. De
experimenten zullen – wanneer de uitkomsten veelbelovend zijn- de basis vormen voor toekomstig onderzoek met patiënten. Te weinig zelfbescherming van de lever bij leverziekten met galstuwing Onder leiding van Prof. dr. P.L.M. Jansen Verbonden aan Academisch Medisch Centrum, Amsterdam Primaire biliaire cirrose (PBC) en primaire scleroserende cholangitis (PSC) zijn chronische leveraandoeningen met een onbekende oorzaak. In beide ziekten worden de galwegen aangetast. Hierdoor hoopt gal zich op in de lever. Galzouten uit de gal beschadigen de levercellen. De lever probeert zichzelf hiertegen te beschermen door zijn werking aan te passen: bij een verstoorde galstroom maakt de lever minder galzouten aan en probeert hij galzouten via de urine kwijt te raken. Eerder onderzoek heeft laten zien dat het eiwit FGF19 een rol speelt bij het aanpassen van de leverwerking. Gezien het verloop van PBC en PSC lijkt het erop dat bij deze ziekten de lever zijn werking niet, of niet genoeg, aanpast. In dit project zal men onderzoeken of dit komt doordat de lever niet reageert op FGF19. Men hoopt hiermee aanknopingspunten te vinden voor een behandeling waardoor de aanpassing van de lever verbetert. Vitamine A-tekort leidt tot meer leverschade bij galstuwing: Hoe werkt dit en kunnen we dit behandelen? Onder leiding van Dr. K.N. Faber Verbonden aan Universitair Medisch Centrum Groningen Er zijn verschillende leverziekten waarbij de gal zich ophoopt in de lever. Dit ophopen van gal noemen we galstuwing. Hierdoor komt er te weinig gal in de dunne darm. Daar is het nodig bij de opname van vet-oplosbare vitamines uit het voedsel. Patiënten met galstuwing kunnen daardoor een vitaminetekort krijgen. Bovendien hebben de onderzoekers bij ratten gevonden dat weinig vitamine A in het bloed ook de leverschade door de galstuwing erger maakt. In dit project wil men bekijken hoe het komt dat weinig vitamine A in het bloed, leidt tot meer leverschade bij galstuwing. Men wil vaststellen wat de minimale hoeveelheid vitamine A is, die ernstige leverschade kan voorkomen. Ook zal een eventuele behandeling met vitamine A worden onderzocht. De oorzaak van de onverwachte uitkomst bij de studie met probiotica bij acute alvleesklierontsteking Onder leiding van Prof.dr. H.G. Gooszen Verbonden aan Universitair Medisch Centrum Utrecht De alvleesklier maakt spijsverteringsenzymen, die helpen het voedsel te verteren in de darmen. Bij een acute alvleesklierontsteking gaan de enzymen al in de alvleesklier zelf aan het werk. Het weefsel van de alvleesklier wordt zo door zijn eigen enzymen verteerd. Het beschadigde weefsel raakt dan ontstoken. Soms gaat de ontsteking gepaard met het afsterven van alvleesklierweefsel. Bacteriën afkomstig uit de darm van de patiënt zelf kunnen het afgestorven weefsel infecteren. De onderzoekers van deze groep veronderstelden dat probiotica (levende nuttige bacteriën) die infectie konden voorkomen. Dit leverde in twee kleine patiëntenstudies en proefdieronderzoek veelbelovend resultaat op.
Het vervolgonderzoek had helaas een schokkend resultaat. Eén groep patiënten met acute alvleesklierontsteking kreeg een mix van zes verschillende probiotica direct in de darm toegediend. De andere groep kreeg een nepmiddel. In de eerste groep overleed 16%, tegen 6% in de groep die het nepmiddel kreeg. Dit was geheel tegen de verwachting in. De onderzoekers willen uitzoeken wat de precieze oorzaak van de sterfte was. Dit zal bijdragen aan de noodzakelijke ontwikkeling van veiligheidscriteria voor het gebruik van nieuwe probiotica bij patiënten met ernstige ziekten. 2.3 Deskundigheidsbevordering Personen die aangesteld zijn op een door de Maag Lever Darm Stichting gesubsidieerd project, kunnen subsidie aanvragen voor het bekostigen van werkbezoeken, congresbezoeken en de drukkosten van een proefschrift. Ook kunnen studenten subsidie krijgen voor een stage in het buitenland. In 2008 is €900,- aan tegemoetkoming in de drukkosten van proefschriften (2 proefschriften) uitgekeerd, €1400,- aan buitenlandse congresbezoeken (2 bezoeken) en maximaal € 12 150,toegekend aan het studentenprogramma (7 buitenlandse stages) (zie bijlage x).
Belangeloze inzet wetenschappers Bij het selecteren van wetenschappelijke onderzoeksvoorstellen zijn wetenschappers die zich belangeloos en vrijwillig inzetten onmisbaar. De leden van de Wetenschappelijke Raad doen hun werk voor de MLDS naast hun dagelijkse werkzaamheden. Daarnaast maakt de MLDS gebruik van het oordeel van deskundigen uit de hele wereld voor de beoordeling van de projecten. Ook zij ontvangen geen vergoeding. In totaal waren in 2008 ongeveer 115 referenten betrokken bij het selecteren van de wetenschappelijke onderzoeksvoorstellen.
2.4 Website en WO database In 2008 zijn de voorbereidingen getroffen om de informatie over wetenschappelijk onderzoek op de concernsite www.mlds.nl uit te breiden en overzichtelijk te kunnen presenteren. Gekoppeld aan de website is een database ontwikkeld, waarin alle informatie over de door de MLDS gefinancierde projecten wordt ingevoerd. Het doel van deze database is om de projectadministratie te vereenvoudigen. Er is in 2008 een begin gemaakt met het vullen van deze database. 2.5 Beleid In 2008 heeft de Maag Lever Darm Stichting besloten om de onderzoeken door ten minste drie in plaats van twee buitenlandse deskundigen te laten beoordelen. Ook is er meer aandacht besteed aan de kwaliteit van de beoordelingen, door onbeargumenteerde beoordelingen niet te gebruiken en eerder alternatieve referenten te zoeken. Hierdoor is de algehele kwaliteit van de beoordelingsprocedure verbeterd ten opzichte van voorgaande jaren. In het beleidsplan 2008-2011 is opgenomen dat de MLDS studentenbeurzen gaat verstrekken. Het doel van dit programma is om veelbelovende masterstudenten te stimuleren om aan een buitenlandse instelling onderzoekservaring op te doen op het gebied van maag-, lever- en darmziekten. De stichting wil hiermee studenten enthousiasmeren om een carrière te kiezen in deze richting. In juli 2008 is het programma van start gegaan. In totaal zijn er dertien aanvragen ingediend, waarvan er zeven gehonoreerd zijn. Dit programma wordt jaarlijks geëvalueerd. 2.6 Vooruitblik 2009 In 2009 zal het wetenschapsbudget wederom grotendeels gebruikt worden om wetenschappelijke onderzoeksprojecten te financieren op maag-, darm- en levergebied. De procedure hiervoor zal
vergelijkbaar zijn aan die van 2008. Ook het programma deskundigheidsbevordering zal in vergelijkbare vorm worden uitgevoerd. Daarnaast zal het studentenprogramma worden voortgezet en geëvalueerd. Op de MLDS website zullen alle projectomschrijvingen van de afgelopen vijf jaar zowel in het Engels als in het Nederlands verschijnen. De Nederlandse versie is een vereenvoudigde weergave, zodat de projectinformatie duidelijk en toegankelijk is voor het Nederlands publiek. De verwachting is dat in 2009 alle gegevens in de database ingevoerd zijn en dat deze volledig operationeel is. Daarnaast zal in 2009 aandacht worden besteed aan het in kaart brengen van het totale MDL onderzoeksgebied in Nederland. Deze informatie zal gebruikt worden als input voor het te ontwikkelen positioneringsbeleid van de MLDS. Ook staat het project patiëntenparticipatie bij wetenschappelijk onderzoek op de agenda. Onderzocht wordt op welke manier participatie mogelijk is.
Voorbeeld van een door de MLDS gefinancierd project dat in 2008 is afgerond Het remmen van stellaatcellen als therapie bij leverfibrose Prof. dr. H. Moshage - Universitair Medisch Centrum Groningen Bij leverfibrose worden levercellen vervangen door littekenweefsel. Dit heeft ernstige en vaak dodelijke gevolgen. Op dit moment is er geen effectieve therapie voor leverfibrose. Therapie bestaat nu uit het wegnemen van de oorzaak. Deze maatregelen kunnen de fibrose niet stoppen of verminderen. Het leidt hoogstens tot een vertraging. De zogenaamde stellaatcel is verantwoordelijk voor de vorming van het littekenweefsel in de lever. Een therapie voor leverfibrose zou het ‘afremmen’ of doden van deze stellaatcellen kunnen zijn. Dergelijke therapieën bestaan nu nog niet. Voor de ontwikkeling van een dergelijke therapie is het belangrijk om te weten hoe stellaatcellen zich kunnen handhaven in de chronisch zieke lever. Als we deze overlevingsstrategieën van stellaatcellen kennen, kunnen we ze ook remmen. Dit onderzoek heeft een aantal belangrijke overlevingsstrategieën van stellaatcellen aan het licht gebracht: Stellaatcellen bevatten eiwitten, die schadelijke reactieve zuurstofverbindingen onschadelijk maken. Ook blijken de cellen een soort stofzuigers te hebben waarmee ze schadelijke stoffen uit hun cel kunnen pompen. Daardoor raken zij (in tegenstelling tot de andere levercellen) niet ‘vergiftigd’. Ze blijven leven en littekenweefsel vormen. Dit onderzoek heeft duidelijk gemaakt dat het remmen van de functie van de stofzuiger en anti-oxidanten, de stellaatcellen gevoelig maakt voor celdood. Een bruikbare therapie is nog ver weg, maar dit onderzoek heeft een aantal aanknopingspunten opgeleverd voor vervolgonderzoek. Oorspronkelijke titel project: Induction of stellate cell apoptosis: a novel therapy for liver fibrosis
