Wat te doen als orale medicatie en 1 dd langwerkend insuline faalt? BASAAL PLUS insulinetherapie bij diabetes mellitus type 2

Wat te doen als orale medicatie en 1 dd langwerkend insuline faalt? BASAAL PLUS insulinetherapie bij diabetes mellitus type 2

Inhoud • Wat is het belang van intensieve glucose regulatie? • Wat zeggen de richtlijnen als 1 dd langwerkende insuline therapie faalt bij type 2 diabetes? • Wat is het “Basaal Plus” concept? • Wat zijn de resultaten van Basaal Plus insuline regimes? • Wat zijn strategieën voor insuline therapie in de dagelijkse praktijk van de eerste lijn?

Toetsvragen • Bij Insuline Resistentie bestaat er een afname in vrije vetzuur concentratie?

• Intensieve glucose regulatie is met name gunstig bij patienten met langer bestaande type 2 diabetes met klinisch vaatlijden? • Relatieve bijdrage van postprandiale bloedglucose is bij een HbA1c < 7,3 groter dan die van de nuchtere bloedglucose? • Basaal Plus is geïndiceerd als orale anti diabetica en 1dd langwerkende insuline falen?

• Bij Basaal Plus voeg je een snelwerkend insuline toe op basis van de preprandiale bloedglucose?

Inhoud • Wat is het belang van intensieve glucose regulatie? • Wat zeggen de richtlijnen als 1 dd langwerkende insuline therapie faalt bij type 2 diabetes? • Wat is het “Basaal Plus” concept? • Wat zijn de resultaten van Basaal Plus insuline regimes? • Wat zijn strategieën voor insuline therapie in de dagelijkse praktijk van de eerste lijn?

Glucose productie lever

Insuline

+

Afgifte vrije vetzuren

+

Glucose opname spier

Glucose opname vet

Pathofysiologie van type 2 diabetes: Insuline

ongevoeligheid en noodzaak tot compensatoire insuline secretie

Lever: Verhoogde glucose productie Spier: Verminderde glucose opname

-

Insuline

Toegenomen vrije vetzuren

+

+

-

Vet: verminderde glucose opname

Verslechtering van glucose regulatie gaat gepaard met

een afname van insuline productie capaciteit

Glucose (mmol/ltr

DIAGNOSE Post-prandiale glycemie

15

Nuchtere glycemie

10

Relatieve beta-cel functie (%)

5

Insulineresistentie

250 200 150 100 Afname beta-cel functie

50 0

IGT

Diabetes

Ongecontroleerde hyperglycemie

Klinische complicaties

Obesitas

-10

-5

0

5

10

15

20

MACRO

↑

MICRO

↑

25

30

Jaar 1. Gerich J. Mayo Clin Proc 2003;78:447–56; 2. Weyer C, et al. J Clin Invest 1999;104:787–94 Aangepast naar: Type 2 Diabetes BASICS. Minneapolis, Minn: International Diabetes Center, 2000

Rationale voor glucose regulatie (UKPDS): Reductie complicatierisico per 1% HbA1c N=3642

Risk Reduction With 1% Decline in Updated HbA1c P <0.0001

P=0.035

P=0.021

P <0.0001

P <0.0001

14%

12%

16%

19%

21%

MI

Stroke

0

15 37%

43%

Microvascular disease

PVD

30

45

CHF

Cataract extraction

CHF=congestive heart failure; HbA1c=hemoglobin A1c; PVD=peripheral vascular disease; MI=myocardial infarction Adapted from Stratton IM, et al. BMJ. 2000; 321: 405–412.

Death related to diabetes

Lange termijn follow-up UKPDS: Bestaat er een “glycemisch geheugen”?

Effect van intensieve behandeling bij Diabetes mellitus type 2 (DMT2) Standaard 4209 nieuwe DMT2 (1998) • 25% reductie micro • 16% reductie macro (p=0,052) 3227 patiënten follow-up • HbA1c 7,9% resp 8,5% • FPG 8,9 resp 9,9 mmol/L

Intensief

Behandeldoel: FPG < 15 mmol/L Gerandomiseerde fase (10 jr)

Intensief

Follow-up 10 jaar (gem. 17 jr)

Intensief

Behandeldoel: FPG < 6 mmol/L

Eindpunten: Elk diabetes-gerelateerd eindpunt, diabetes-gerelateerde sterfte, alle sterfte, myocard infarct, beroerte, PAV, microvasculaire complicaties)

Holman et al. N Engl J Med 2008; 359:1577-1589

UKPDS follow-up studie: Ondanks gelijkwaardige HbA1c tijdens follow-up…..

Holman et al. N Engl J Med 2008; 359:1577-1589

…een persisterend gunstige effect van vroegere intensieve glucose regulatie op microvasculaire complicaties…

Holman et al. N Engl J Med 2008; 359:1577-1589

….en macrovasculaire complicaties.

Ook voor insuline-SU groep! Holman et al. N Engl J Med 2008; 359:1577-1589

Samenvatting UKPDS follow-up studie

• “Glycemic legacy” effect (glycemisch geheugen) • Vroege intensieve glucose regulatie loont bij recent gediagnosticeerde patiënten met type 2 diabetes • Insuline therapie heeft geen nadelige gevolgen op mortaliteit • Wat is de situatie met betrekking tot intensieve glucose regulatie bij patiënten met langer bestaande type 2 diabetes?

Bepaalde subgroepen met langer bestaande type 2 diabetes hebben mogelijk baat bij intensieve glucose regulatie

‘Glycemisch geheugen’ P waarde

Totaal

0.04

Eerder cardiovasculaire gebeurtenis Nee Ja 0.03

HbA1c bij baseline > 8.0

0.6

Intensieve glucose regulatie beter

1.0

1.4

Standaard glucose regulatie beter

Gerstein et al.N Engl J Med 2008; 358:2545-2559

Samenvatting studies naar intensieve glucose regulatie

• Intensieve glucose regulatie ook gunstig op microvasculaire complicaties bij lage HbA1c waarden (ADVANCE studie 7.0% vs 6.3%) • In het algemeen HbA1c streefwaarde 7.0% redelijk doel • Echter zorg op maat met betrekking tot intensieve glucose regulatie: – Intensievere glucose regulatie indien mogelijk met name gunstig bij patiënten met minder lang bestaande type 2 diabetes en geen klinisch vaatlijden – Meer terughoudendheid bij langer bestaande type 2 diabetes, klinisch atherosclerotisch vaatlijden, hypoglycemie porblematiek, fragiliteit

Inhoud • Wat is het belang van intensieve glucose regulatie? • Wat zeggen de richtlijnen als 1 dd langwerkende insuline therapie faalt bij type 2 diabetes? • Wat is het “Basaal Plus” concept? • Wat zijn de resultaten van Basaal Plus insuline regimes? • Wat zijn strategieen voor insuline therapie in de dagelijkse praktijk van de eerste lijn?

Gangbare therapeutische strategieën vaak gepaard met periodiek te hoge HbA1c waarden

100 Insuline + OAD 9 8 7

HbA1c (%)

2 OAD

ß-cel functie (%)

Leefstijl 1 OAD

6 5 0 diagnose

Tijd (jaren)

ß-cel functie HbA1c Bewerkt naar: Heine et al. BMJ 2006; 333:1200-1204

Uitstel insulinetherapie

Percentage patiënten zonder insulinetherapie (%)

100

80

60

40 HbA1c ≥ 8%

20

HbA1c ≥ 9% 0 0

1

2

3

4

5

6

Tijd tot start insulinetherapie (jaren)

Rubino et al. Diabet Med 2007; 24:1412-1418

Inhoud • „Glycemic memory‟  resultaten van landmark studies – UKPDS – DCCT/EDIC – ADVANCE en ACCORD

• ADA/EASD consensus statement – Het basaal PLUS concept

• Klinische studie met het basaal PLUS concept – De OPAL studie

• Dagelijkse praktijk met het basaal PLUS concept – casuïstiek

ADA/EASD consensus statement

Pleidooi voor vroeg inzetten insulinetherapie

Nathan et al. Diabetologia 2009; 52:17-30

Behandeling DMT2 volgens ADA/EASD

Metformine + bewegen / dieet

HbA1c  7%

Toevoegen SU goedkoop

Toevoegen 10 E middellangwerkend basale insuline ´s avonds of 10 E langwerkend basale insuline ´s ochtends of ´s avonds meest effectief

Controleer (dagelijks) nuchter glucose en verhoog de dosering met 2 E per 3 dagen tot titratiedoel van 3,9-7,2 mmol/L

Indien hypo´s dan dosering verlagen

Continueer insulinebehandeling Controleer HbA1c elke 3 maanden

JA

HbA1c <7% na 2-3 maanden?

NEE

Bewerkt naar: Nathan et al. Diabetes Care 2006; 29:1963-1972

bg = bloedglucose

De volgende stap in de NHG-standaard

Basaal + 3 bolus D&E

metformine

2 OADs

OAD+ 1dd basaal 2dd basaal of MIX

“Een viermaal daags schema geeft meer flexibiliteit en sluit theoretisch beter aan bij de pathofysiologie.”

Rutten GEHM et al. NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2; Tweede herziening. Huisarts Wet 2006;49(3):137-52

Waarom starten met een basale insuline?

15

Basale hyperglycemie: ± 2% HbA1c

10

15

Postprandiale hyperglycemie: ± 1% HbA1c

5

Normaal HbA1c 5% 06:00

12:00

18:00

Controle basale hyperglycemie HbA1c 6,5%

24:00

Tijd van de dag (uur)

06:00

Bloedglucose (mmol/L)

Bloedglucose (mmol/L)

Ongecontroleerde hyperglycemie HbA1c 8%

10

5

Normaal HbA1c 5%

06:00

12:00

18:00

24:00

Tijd van de dag (uur)

Bewerkt naar: Riddle M. Endocr Pract. 2006; 12:71-79

Relatieve bijdrage nuchtere en postprandiale bloedglucose

Nuchtere bloedglucose

Postprandiale bloedglucose

Relatieve bijdrage (%)

70

60 50 40 30 20 10 0

>10.2

9.3–10.2

8.5–9.2

7.3–8.4

<7.3

HbA1c (%)

Monnier L, et al. Diabetes Care 2003;26:881–5.

Keuze van insulines

Schematische weergave werkingsprofiel verschillende insuline preparaten

McMahon G. et al. N Engl J Med 2007; 357:1759-1761

Aantal hypoglykemieën bij DMT1 en DMT2

Hypoglycemia events per 100 patient-years

3500

NPH

Insulin glargine

3000 T1DM

2500

p=0.004 between treatments

2000 1500 1000 6

7

Hypoglycemia events per 100 patient-years

200

8 HbA1c (LOCF)

150

9

10

T2DM

p=0.021 between treatments

9

10

100 50 0

6

7

8 HbA1c (LOCF)

Mullins P, et al. Clin Ther 2007;29:1607−19.

Als 1 dd langwerkend insuline faalt… Basaal Plus Toevoegen 10 E middellangwerkend basale insuline ´s avonds of 10 E langwerkend basale insuline ´s ochtends of ´s avonds meest effectief

Controleer (dagelijks) nuchter glucose en verhoog de dosering met 2 E per 3 dagen tot titratiedoel van 3,9-7,2 mmol/L

Indien hypo´s dan dosering verlagen

Continueer insulinebehandeling Controleer HbA1c elke 3 maanden

JA

HbA1c <7% na 2-3 maanden?

NEE

Als de nuchtere BG binnen het titratiedoel ligt, controleer BG voor lunch, diner en slapen gaan.

BG voor lunch te hoog: + snelwerkend insuline bij ontbijt (start ± 4E en + 2E /3d)

Bewerkt naar: Nathan et al. Diabetes Care 2006; 29:1963-1972

BG voor diner te hoog: + snelwerkend insuline bij lunch (start ± 4E en + 2E / 3d)

BG voor slapen te hoog: + snelwerkend insuline bij diner (start ± 4E en + 2E / 3d)

bg = bloedglucose

Metformine + bewegen / dieet

HbA1c  7%

Toevoegen 10 E middellangwerkend basale insuline ´s avonds of 10 E langwerkend basale insuline ´s ochtends of ´s avonds

Controleer (dagelijks) nuchter glucose en verhoog de dosering met 2 E per 3 dagen tot titratiedoel van 3,9-7,2 mmol/L

Indien hypo´s dan dosering verlagen

Continueer insulinebehandeling. Controleer HbA1c elke 3 maanden

HbA1c < 7% na 2-3 maanden? JA

NEE Als de nuchtere BG binnen het titratiedoel ligt, controleer BG voor lunch, diner en slapen gaan.

BG voor lunch te hoog: + snelwerkend insuline bij ontbijt (start ± 4E en + 2E /3d)

BG voor diner te hoog: + snelwerkend insuline bij lunch (start ± 4E en + 2E / 3d)

BG voor slapen te hoog: + snelwerkend insuline bij diner (start ± 4E en + 2E / 3d)

HbA1c < 7% na 3 maanden? JA

NEE Voeg 2e en 3e injectie snelwerkend insuline toe op basis preprandiale BG

Als HbA1c blijvend > 7% is, controleer BG 2 uur na maaltijd en pas de dosering snelwerkend insuline aan

Basaal PLUS maakt individuele aanpassing mogelijk

12

Maaltijdinsuline bij ontbijt

Maaltijdinsuline bij diner

BG (mmol/l)

10

8

Patient B

6

4 08:00

Patient A

12:00

16:00

20:00 Tijd van de dag

0:00

04:00

08:00

Voorbeeldschema Basaal PLUS regime

3

Pas de dosering aan op bg 2 uur na de maaltijd  + 2 E per 3 dagen

Pas de dosering aan op bg 2 uur na de maaltijd  + 2 E per 3 dagen

Pas de dosering aan op bg 2 uur na de maaltijd  + 2 E per 3 dagen

2

Voeg ± 4 E snelwerkend insuline bij ontbijt toe

Voeg ± 4 E snelwerkend insuline bij lunch toe

Voeg ± 4 E snelwerkend insuline bij diner toe

Voor lunch te hoog

Voor diner te hoog

5 Ontbijt

Lunch

1

Voor slapen te hoog

4 Diner

Basale insuline 4:00

8:00

12:00

16:00

20:00

Op basis van ADA/EASD behandelrichtlijnen. Nathan et al. Diabetes Care 2008; 31:1-11

24:00

4:00

Basaal PLUS regime

Wanneer moet de eerste maaltijdinsuline worden ingezet?

• Een maaltijdinsuline dient toegevoegd te worden indien: – FBG onder controle (<5,6 mmol/L), maar HbA1c ≥7% – FBG onder controle, maar PPBG consequent te hoog – Unacceptabel vaak of ernstige hypoglycemieen gedurende titratie basale insuline

• Voeg 1 injectie maaltijdinsuline toe (4 IE) – Start met de grootste maaltijd Nathan DM, et al. Diabetes Care 2006;29:1963–72. Nathan DM, et al. Diabetes Care 2008;31:173–5. Raccah D, et al. Diabetes Metab Res Rev 2007;23:257−64.

Inhoud • „Glycemic memory‟  resultaten van landmark studies – UKPDS – DCCT/EDIC – ADVANCE en ACCORD

• ADA/EASD consensus statement – Het basaal PLUS concept

• Klinische studie met het basaal PLUS concept – De OPAL studie

• Dagelijkse praktijk met het basaal PLUs concept – casuïstiek

Basaal PLUS behandeling bij DMT2

De OPAL studie Insuline glargine 1dd + 1x Insuline glulisine bij grootste maaltijd (N=154)

393 DMT2 met: • Insuline glargine (27-30 U/day) • OAD (metformine ± SU) • HbA1c 7,3% • FPG 6,8 mmol/L

Follow-up 24 weken

Insuline glargine 1dd + 1x Insuline glulisine bij ontbijt (N=162)

Doel: HbA1c ≤ 6,5% FBG ≤ 5,5 mmol/L 2hr PPBG ≤ 7,5 mmol/L Primaire parameter: • Afname in HbA1c percentage ten opzichte van baseline (non-inferiority)

Lankisch et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008; 10:1178-1185

OPAL studie

De 8-punts bloedglucose profielen

Lankisch et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008; 10:1178-1185

OPAL studie

De gemiddelde HbA1c reductie

30,7% bereikt HbA1c ≤ 6,5% Insuline glulisine dosering: 4,6  11,2 U/day (o) 5,0  12,0 U/day (m) Insuline glargine dosering: 30,9  32,4 U/day (o)

26,5  26,9 U/day (m) Gewichtsneutraal: 89,7  90,7 kg (o) 89,4  90,3 kg (m)

Lankisch et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008; 10:1178-1185

OPAL studie

Aantal hypoglykemieën p=0.70

Events per patient-jaar

6

5

5.34

Ontbijt groep

4.76

Hoofdmaaltijd groep

p=0.31

4

3.69 p=0.97

3 2.50

2.55 2.58

2 p=0.18

1

0.27

0 Overall

Bevestigd†

0.52

Bevestigd Bevestigd symptomatisch† nachtelijk†

p=0.27 0.1 0.03 Ernstig

Hypoglykemieën *Calculated for the safety analysis set (n=393) †blood glucose ≤60 mg/dL (3.3 mmol/L)

Basaal PLUS regime

Samenvatting

1. 2. 3. 4.

Optimaliseer de dosering basale insuline Bepaal de grootste maaltijd van de dag Voeg 1 injectie maaltijdinsuline toe bij die grootste maaltijd Staak het gelijktijdig gebruik van SU-derivaten (en andere producten die de insulineproductie stimuleren) 5. Titreer de dosis maaltijdinsuline om het behandeldoel te bereiken 6. Voeg een tweede of derde maaltijdinsuline toe, indien nodig

Inhoud

• „Glycemic memory‟  resultaten van landmark studies – UKPDS – DCCT/EDIC – ADVANCE en ACCORD

• ADA/EASD consensus statement – Het basaal PLUS concept

• Klinische studie met het basaal PLUS concept – De OPAL studie

• Dagelijkse praktijk met het basaal PLUS concept – casuïstiek

Casuïstiek

• Man, 72 jaar • BMI 28 • Hypertensie sinds 20 jaar waarvoor ACEi, calciumantagonist • Klaring 48 ml/min • Alcohol 3-4 EH • Woont alleen • Hba1c 7,7% • Nuchter rond de 7-8, soms hypo in ochtend • Wat is uw beleid?

Toetsvragen • Bij Insuline Resistentie bestaat er een afname in vrije vetzuur concentratie? Onjuist • Intensieve glucose regulatie is met name gunstig bij patienten met langer bestaande type 2 diabetes met klinisch vaatlijden? Onjuist • Relatieve bijdrage van postprandiale bloedglucose is bij een HbA1c < 7,3 groter dan die van de nuchtere bloedglucose? Juist • Basaal Plus is geïndiceerd als orale anti diabetica en 1dd langwerkende insuline falen? Juist Bij Basaal Plus voeg je een snelwerkend insuline toe op basis van de preprandiale bloedglucose? Juist

Indeling medicatie volgens ADA/EASD

Nathan et al. Diabetes Care December 2008; 31:1-11

Behandeling DMT2 volgens ADA/EASD Eerste groep: “well validated core therapies” Leefstijl + metformine +

Leefstijl + metformine +

Bij diagnose:

intensivering insuline

1dd basale insuline Leefstijladvies + metformine

Leefstijl + metformine +

SU-derivaat1

STAP 1

1)

Sulfonylureumderivaten anders dan glybenclamide (glyburide) of chlorpropamide

STAP 2

STAP 3

Tweede groep: “less well validated therapies” Leefstijl + metformine + Pioglitazone Geen hypoglykemie Oedeem/hartfalen Botverlies

Leefstijl + metformine + GLP-1 agonist2 2)

Geen hypoglykemie Onvoldoende klinische ervaring voor Gewichtsverlies vertrouwen over veiligheid Misselijkheid/overgeven

Nathan et al. Diabetes Care December 2008; 31:1-11

Leefstijl + metformine + Pioglitazone + SU-derivaat1

Leefstijl + metformine + Basale insuline