Význam spirometrie v životě astmatologa
„spiroška“ & astma
• proč spirometrie ? • kdy spirometrie ?
Vratislav Sedlák
Plicní klinika LF UK a FN Hradec Králové
Proč spirometrie ?
• Astma je chronické zánětlivé onemocnění dýchacích cest, kde hrají roli mnohé buňky (mastocyty, eozinofily, T-lymfocyty) a buněčné částice. • Chronický zánět je spojen s průduškovou hyperreaktivitou a vede k opakujícím se epizodám pískotů, dušnosti, tíže na hrudi a kašle, zvláště v noci nebo časně ráno. • Tyto epizody jsou obvykle spojeny s variabilní obstrukcí, která je často reverzibilní buď spontánně nebo vlivem léčby.
Remodelace
• jak spirometrie ? • spirometrie ???
Genetic factors VLIV GENETIKY
VLIV PROSTŘEDÍ
OXIDATIVNÍ STRES ZÁNĚT DÝCHACÍCH CEST BRONCHIÁLNÍ HYPERREAKTIVITA
BRONCHIÁLNÍ OBSTRUKCE
SYMPTOMY
EPITEL ZÁNĚT
SBM
ASM
Zánět akutní bronchokonstrikce, otok stěny dýchacích cest, chronická tvorba hlenu přestavbou (remodelací) stěny dýchacích cest
PARENCHYM
1
• • • • •
Kdy spirometrie ?
Stanovení dg.astmatu – anamnéza
stanovení diagnózy diferenciální diagnostika monitorace odpovědi na léčbu posudkové a preventivní účely předoperační vyšetření
• „typické“ příznaky nejsou specifické • fenomén „poor percievers“ existuje • symptomy nekorelují s nálezy vyšetření
Chlumský - FURT !
Příznaky nejsou specifické – ale…
Ne každá dušnost s pískáním je astma • • • • •
CHOPN Bronchiektázie Endobronchialní patologie Aspirovaná cizí tělesa Obstrukce trachey extra nebo intrathorakálně • Carcinoid syndrom • Pneumothorax
Pod kontrolou (všechny ukazatele)
• Kardiogenní plicní edém • Nekardiogenní plicní edém • Pneumonie • Plicní embolie • Chemická pneumonitida • Hyperventilační syndrom
Denní příznaky Omezení aktivity
Pod částečnou kontrolou (kterýkoliv z ukazatelů)
Žádné (nejvýše 2x týdně)
Více než 2x týdně
Žádné
Jakékoliv
Noční příznaky/buzení Potřeba úlevových léků
Žádné
Jakékoliv
Žádná (nejvýše 2x týdně)
Více než 2x týdně
Exacerbace
Žádné
Funkce plic
Normální
Nekontrolované
Tři nebo více znaků částečné kontroly v týdnu
< 80 % n.h. nebo o.n.h.
Jedna nebo více za Jedna v kterémkoliv rok týdnu
Brenner, Tyndall, Crain In: Emergency Asthma. Marcel Dekker, 1999
GINA – 2015 Pod kontrolou (všechny ukazatele)
Denní příznaky Omezení aktivity
Noční příznaky/buzení Potřeba úlevových léků Funkce plic
Žádné (nejvýše 2x týdně)
Více než 2x týdně
Žádné
Jakékoliv
Žádné
Jakékoliv
Žádná (nejvýše 2x týdně)
Více než 2x týdně
Žádné
Tři nebo více znaků částečné kontroly v týdnu
PRO VZNIK FIXOVANÉ OBSTRUKCE DC Jedna nebo více za Jedna v kterémkoliv rok týdnu
PRO VZNIK VEDLEJŠÍCH ÚČINKŮ LÉČIV
RIZIKOVÉ FAKTORY
RIZIKOVÉ FAKTORY
Nekontrolované
< 80 % n.h. nebo
Normální RIZIKOVÉ FAKTORY o.n.h.
PRO VZNIK EXACERBACÍ
Exacerbace
Pod částečnou kontrolou (kterýkoliv z ukazatelů)
Rizikové faktory pro nekontrolované astma
• • • • • • • •
PRO VZNIK EXACERBACÍ
UPV pro astma Nekontrolované symptomy Jedna a více exacerbací/rok Nízké FEV1 (0, 3-6M, osobní nej. hodnoty) Špatná inhalační techniky a/nebo adherence Kouření Obezita, těhotenství Eozinofilie periferní krve
• • • • •
PRO VZNIK FIXOVANÉ OBSTRUKCE DÝCHACÍCH CEST
Chybějící léčba IKS Kouření Profesní expzice spouštěčům Nadměrná produkce hlenů Eozinofilie periferní krve
RIZIKOVÉ FAKTORY PRO VZNIK VEDLEJŠÍCH ÚČINKŮ ANTIASTMATIK
• Potřeba častých nárazů kortikoidů • Potřeba léčby vysokými dávkami IKS • Léčba P450 inhibitory
2
GINA 2015
zvýšení FEV1 po 1M léčby
FEV1/FVC<0,75 SLEDOVAT á 3-6 m POKLES O 15% ZMĚNA LÉČBY
Funkční vyšetřování astmatu v ČR
Vyšetření „dýchání“ u astmatu
Běžná praxe anamnéza dotazníky QoL PEF monitorace Spirometrie (+BDT) Bronchoprovokační test Inflamometrie (eNO)
• • • • • •
Méně běžná praxe IoS – impuls. oscilometrie SBWOT/MBWOT Indukované sputum Bronchoskopie (BAL,EBB) CT Výzkum vydech. vzduchu • EBC • eNOSE • biočipy • • • • •
Co měříme
SPIROMETRIE víme jak na to ?
IC
TLC
IRV TV
FRC
TLC FRC RV TV IC IRV ERV
ERV
RV
= Total Lung Capacity = Functional Residual Capacity = Residual Volume = Tidal Volume = Inspiratory Capacity = Inspiratory Residual Volume = Expiratoyr Reserve Volume
Water-spirometer
(6 liter) (3 liter) (1.8 liter) (0.5 liter) (3 liter) (2.5 liter) (1.2 liter)
3
Standardizace měření plicní funkcí
Standardizace spirometrie
European Respiratory Journal 2005; 26: 319-338
European Respiratory Journal 2005; 26: 153-161
ČPFS dokument
Spirometrie v ČR i EU v klinické praxi
www.pneumologie.cz/guidelines
• Čte to někdo vůbec ???
• Spirometrie není EKG, bohužel…
• Správné provedení vyžaduje zkušeného operátora • Kvalita vyšetření – tPEF, tex
• Interpretace správných hodnot v praxi –
Normy GLI (Global Lung Initiative) \
–
ČR – ČPFS – FEV1/VCmax dle LLN
–
ERS/ATS doporučení
• Péče o spirometr –
Kontrola kvality provedených manévrů plný nádech --- usilovný výdech --- maximální výdech
tPEF < 120 msec tex > 6 sec EV < 5% FVC VARIABILITA
Dechové manévry - minimálně 3x, max. 8x - variabilita mezi manévry ve FVC a FEV1 do 150 ml (při FVC pod 1 L do 100ml)
Miller et al. ERJ 2005
ERS driving licence for spirometry
Otázka č. 3
Bronchiální obstrukce je definována jako
• 1: FEV1 pod 80% náležitých hodnot bez ohledu na ostatní parametry 33% 35% 30% 25% 30% FEV1<80% a: 25% 20% • 2: FEV1/FVC pod 0,7 15% • 3: FEV1/VCmax pod 0,7
10% 5%
4%
8%
0%
• 4: FEV1/VCmax
FEV1/VC max < LLN a FEV1 < LLN = OVP
4
Otázka č. 4
Co je toto ?
• 1: cukrářská pomůcka k aplikaci šlehačky • 2: bronchodilatační transrektální aplikátor ipratropia • 3: výrobník domácí šunky • 4: kalibrační pumpa ke spirometru
Kalibrace spirometru doporučená ČPFS
• Kalibrace přístroje se provádí v následujících intervalech:
• objemová kalibrace 3 litrovou pumpou – minimálně 1x denně (a vždy po výměně pneumotachografu). • kontrola průtokové linearity – 1x týdně
• kontrola objemové linearity – čtvrtročně
• zkouška těsnosti (3 cmH2O po dobu 1 min.) podle doporučení výrobce • kontrola časové přesnosti – podle doporučení výrobce, • objemová kalibrace kalibrační pumpy – 1x ročně.
Je co zlepšovat ?
ARTP / NARTC Survey Calibration
52% did not calibrate
Training
52% received any!
Infection control Height measurement Predicted values
30% did no cleaning
Only 30% measured height
34% used no predicted values Cooper et al, Inspire Vol 4 (2) (2002)
Spirometrie a astma – má to smysl ?
• nutné dodržet podmínky správné péče o spirometr ! • nutné dodržet ERS kritéria kvality ! • driving license
• v praxi vyšetřujeme postbronchodilatační hodnoty • variabilita dle zkušenosti operátora spirometru
Vyšetřování bronchiální hyperreaktivity 1. Zánět dýchacích cest
(zánět > epiteliální poškození ?…..? remodelace > BHR)
2. Remodelace stěny dýchacích cest
Kde se BHR vyskytuje? virová infekce astma
(ztluštělá stěna bronchu; hypervaskularizace; zvětšení objemu hladké svaloviny > BHR)
3. Alterace funkce hladkých svalů
(zvýšení počtu ASM; cytoskeletární remodelace > BHR)
4. Alterace sensorických nervových zakončení bronchu (zvýšená neurohumorální aktivita > BHR)
zdraví jedinci CHOPN
alergická rýma
CF
expozice polutantům
ABPA
expozice alergenům Srdeční selhání
BHR
geografické parametry? atopie
ženské pohlaví?
věk?
vstupní hodnota FEV1 profesní zátěž
kouření
Volně upraveno dle Grootendorst DC, Proc Am Thorac Soc, 2004
5
Bronchodilatační testy- BDT
Bronchial Hyperresponsiveness: Abnormal Airway Smooth Muscle?
• Salbutamol 400 ug, hodnocení po min. 15 minutách, zpravidla 30 min, pokud výsledek sporný možno zopakovat měření po 60 min či ještě zvýšit dávku 2x
• Pozitivní:
• FEV1 či FVC vzestup o 12 a více % a zároveň vzestup o minimálně 200ml (hodnotí se vzestup vyššího parametru (FVC či FEV1) • obstrukce reverzibilní plně/částečně • event. Raw, Gaw o víc jak 50%
Solway & Irvin, NEJM 2007
Bronchoprovokační testy - BPT PŘÍMÉ
přímá stimulace
BB ZÁNĚTU
NEPŘÍMÉ - působí jedním nebo více cestami, nejčastěji uvolňováním mediátorů ze zánětlivých buněk - více komplexní infomace, se vztahem k aktivitě zánětu, tedy pravděpodobně lépe korelují s tíží a aktivitou astmatu - exercise, hypertonický NaCl roztok, adenosin, mannitol
Metodika dle ATS/ERS guidelines
PC20 in mg/ml PC20 16 normal PC20 4-16 borderline PC20 1-4 mild AHR PC20 0.25–1 mod AHR PC20 0.25 severe AHR
Přímé vs. nepřímé stimuly I
NEPŘÍMÉ
PŘÍMÉ ASM - působí přímo na ASM receptory - odráží aktivitu a funkci ASM, minimální korelace se zánětem DC - histamine, methacholine, leukotriene, PG
Tidal Breathing • 2 min tidal breathing • Neb @ 0.13 mL/min • 90 L per dose
• Negativní – vše ostatní
nepřímá stimulace cvičení / eukapnická hyperpnoe dehydratce povrchu DC manitol
metacholin
zvýšení osmolarity hlenu DC
4,5% NaCl
AMP
remodelace > zánět senzitivita > specificita
vysoká NPV
zánět > remodelace specificita > senzitivita
vysoká PPV
Na koncentraci závislá změna bronchiální reaktivity
Dosimeter • 5 Breaths B-hold (@TLC) • 9 L per breath • 45 L per dose
Další aspekty jsou stejné: Koncentrace (0.03-32 mg/mL) Pauzy mezi dávkami (5 min) Spirometrie (FEV1 ) (30 & 90 sec) Kalkulace PC20 (PD20)
6
Interpretace výsledků
• vynechání léků • • • • • •
SABA 8 hodin LABA 24 hodin perorální BD (vč. SR theofylinů) 48 hodin anti-histaminika - 4 dny (metacholin OK) anticholinergika ex u metacholinu káva (kofein) 4 hodiny
• absolutní kontraindikace
• FEV1< 1,2 L, AIM recentně, CMP, známé aneurysma • FEV1< 1,5 L, URTI, AE AB, hypertenze, gravidita, EPI
Průběh dosažení kontroly astmatu IKS No night symptoms
FEV1
Sputum eo's
No SABA use
% improvement
100
AHR
• specificita pro astma – přímý vs. nepřímý BPT • BHR poskytuje přidanou informaci v dlouhodobé péči o astma • histamin a metacholin špatně koreluje s intenzitou zánětu dýchacích cest • změny v BHR korelují se intenzitou remodelace • prediktor vzniku ireverzibilní bronch. obstrukce • vhodné pro monitoraci očekávaného „disease modifying“ efektu léků - IKS
Strategie léčby dle kontroly BHR (Sont et al) ↓ Počet epizod nekontrolovaného astmatu ↓ SBM tloušťky Reference-strategy ↓ remodelace DC
Sont et al. AJRCCM 1999
Metodické chyby
AHR-strategy 0
Days
Weeks
Months
Years
Modified from: Woolcock Clin Exp Allergy Rev, 2001;1(2):62-64.
PEF
0
3
6
9
12
15
Month of Follow-up
18
21
24
Peak flow measurement device Přesnost: alespoň ± 10% nebo ± 0.3 l/s (20 l/min) Střední odpor < 2.5 cm H2O L-1 s-1 (= 0.25 kPa L-1 s-1)
7
Normální hodnoty PEF
Variabilita plicní funkcí u AB – muž 27 let, nově IKS
nejnižší amPEF/nejvyšší PEF% (1 týden)
Mishima: Allergology International. 2009;58:333-340
FeNO jako diagnostický marker eosinofilního astmatu Algorithm
NO <20 ppb
Eos není - norma
NO 20-35 ppb
Eos asi+ ale mírný
NO >35 ppb
Eos +++
Při FEV1 <80% je dg. astma vysoce pravděpodobná
51 nemocných s nespecifickými respir. symptomy 6 W u 14 GP
• dušnost v noci • kašel (86%) • pískání při dýchání (63%) • dušnost při námaze (86%) Hewitt et al. (2008)
•FENO and spirometrie
Hewitt et al. (2008)
• FENO pomohlo ve stanovení dg. u 94% (spirometrie u 54%) • FENO vyš. zlepšilo diagnostiku nespecifických respir. symptom • Oproti spirometrii mají význam jak negativní tak pozit. hodnoty
NO predikuje deklinaci FEV1 u OLA FEV1 ≥ 80% pred
FEV1 <80% pred
136 non-smoking patients with difficult-to-treat asthma
Follow-up assessment after 5–6 yrs later in 98 patients
Patienti s vysokým FeNO (20 ppb) mají excesivní pokles FEV1 40.3 mL·yr–1 oproti nemocným s nízkým FeNO
NO je prediktor zrychleného poklesu plicních funkcí (zejména pokud je FEV1 normální
Van Veen et al. (2008)
NHLBI SARP: FeNO určuje rizikový fenotyp AB • Astmatici s vysokým FeNO mají • větší BHR • výraznější alergický zánět • výraznější plicní hyperinflaci • sníženou schopnost vnímat své obtíže • Vysoké FeNO určilo pacienty s OLA, kteří mají největší bronchiální obstrukci a hyperinflaci a nejvíce spotřebovávají lékařskou péči v předchozím roce Dweik RA, AJRCCM 2010
8
THE END
Děkuji za pozornost
Gustaffson , Alving, 1993
Exh
Oxidative stress Inflammation
Macrophages
Fe
iNOS
ROS
Heme
L-arginine
+ O. 2
ELEKTROCHEMICKÁ ANALÝZA
CO
+
NO.
HO
Fe2+
....
Inflamometrie - eNO
OONO. Lipid peroxidation
bilirubin
Ethane
Dvou kompartmentový model plicní produkce NO Soft palate closed Back pressure
Exhalation against a resistance (Silkoff PE. Et al AJRCCM 1997)
250
ATS/ERS
NOPLAT (PPB)
200 150
FENO =
+ NO produkce - difuze do intersticia a krve - axiální difuze do alveolu + konvekce do úst
100 50 0 0
2500
5000
7500
Flow (ml/s)
10000
ATS/ERS 2005 : 50 ml/second (0.045-0.055 L/sec)
9
NO in lung disease
Increased NO
Decreased NO
Asthma URTI Allergen Challenge Bronchiectasis Lower RTI COPD CFA, Scleroderma L-arginine
Cystic fibrosis PCD Kartagener’s syndrome Pulmonary hypertension Cigarette smoking Glucocorticoids NOS inhibitors
Vydechovaný NO
• 18 let výzkumu (1991) • komerční analyzátory k dispozici • reimbursment 15 zemí (vč. ČR) • robustní klinická data
• marker eosinofilního zánětu • zcela neinvazivní metoda • jednoduché online měření • reproducibilní metoda • standardizovaná dle ATS/ERS guidelines
Exhaled NO to guide treatment in asthma
FeNO
• Norma ATS/ERS 10-25 ppb FeNO • Predikce odpovědi na IKS
Exacerbations / patient / year 0.9
• pokles o 40% od zahájení léčby = dobrá odezva • vzestup o více než 30% = predikce zhoršení
• Kontrola compliance k léčbě • Zvýšení FeNO během dnů od exposici alergenu = plicní funkce zhoršení později • Cost effectivita – úspora 30 E (Německo)
FeNO to Guide Treatment in Asthma
0.49
Taylor et al., NEJM 2005
• NO-guided treatment led to reduction
in asthma exacerbations
Nižší počet exacerbací ? No of exacerbations control
NO group
á 1 M první 4 M á 2 M poté
všechny visity ve stejný čas
Shaw et al. (2007)
• Výskyt exacerbací u FENO skupiny byl o 21% menší oproti placebu (p=0.43) 45.6% reduction in exacerbation rate(p=0.27)
Smith AD, NEJM 2005
• celková dávka IKS byla o 11% vyšší (p=0.40) u FENO skupiny
Shaw et al. (2007)
10
NO predikuje deklinaci FEV1 u OLA FEV1 ≥ 80% pred
FEV1 <80% pred
136 non-smoking patients with difficult-to-treat asthma
Follow-up assessment after 5–6 yrs later in 98 patients
Potvrzené dopady NO v denní praxi • Redukce dávky IKS
(Smith et al., N Engl J Med, 2005; Shaw et al., AJRCCM, 2007)
• Redukce bronchiální hyperreaktivity (Pinjnenurg et al., AJRCCM, 2005)
• Redukce nutnosti systémové kortikoterapie (Szefler et al., Lancet, 2008)
• Trend k redukci hospitalizací (de Jongste et al., AJRCCM, 2009)
Patienti s vysokým FeNO (20 ppb) mají excesivní pokles FEV1 40.3 mL·yr–1 oproti nemocným s nízkým FeNO
NO je prediktor zrychleného poklesu plicních funkcí (zejména pokud je FEV1 normální
• Podpora diagnózy astmatu v ordinaci astmatologa/GP (Hewitt et al., 2008)
Van Veen et al. (2008)
IOS měření
Impulsní oscilometrie
Frey Pead Resp Rev 2005
Princip IoS
• Elektrický impuls je převeden přes reproduktor do tlakové vlny • Odražená pulzně tlaková vlna je snímána přes pneumotachograf a zpracována dle frekvenční analýzy v rozsahu frekvencí 5-35 Hz.
Co získáme ?
Mechanickou impedanci DC • Reálná část = REZISTENCE (R)
• informace o proudovém odporu DC • R5 = celková rezistence (periferní i centrální DC) • R20 = proximální rezistence (centrální DC)
• Nereálná část = REAKTANCE (X)
• X5 = distální kapacitní reaktance – perif.DC a elasticita hrudníku a plic • je určena dvěma komonentami • C = kapacitance (elasticita hrudníku a plic) • I = inertance (vlastnosti sloupce vzduchu v DC)
11
Bronchodilatační test
Proximální obstrukce DC
Výhody Minimální kooperace pacienta (děti, nízké IQ, simulace) Pacienti neschopní provedení manévru spirometrie Není nutný hluboký nádech – nemění bronchomotoriku
5
-2
10
15
20
Tuning into the lung periphery
Multiple breath washout technique “Lung Periphery” “Silent Lung Zone”
O2 N2
acinar airways
STRUCTURE
• Cyranose 320 ®
Freq. (Hz)
-4
Nevýhody Problematika ve standardizaci Výsledky závisí na plicním objemu - velký objem – nízké odpory
Electronic nose
25
23
Impulsní oscilometrie
X5
0
14 15 16 17 18 19 20 21 22
R20
X
kPa/L/s
R
R5
2
1 2 3 4 5
Distální obstrukce DC
• zvýšení R5 • normální R20 • snížení X5
X5
4
Z
X
0
R20
kPa/L/s
R5
kPa/L/s
kPa/L/s
R
Before After
6 Re, Im (hPa/l/s)
• zvýšení R5 a R20 (norma je do 150%) • normální X5 (norma je do -0.15 kPa/L/s)
Co umí eNose ?
• 32 organic polymer sensor array • Reversible binding of multiple VOCs depending on: • • • •
molecular size molecular shape dipole moment hydrogen binding capacity
Lewis NS. Acc Chem Res 2004;37:663-672
Source: Marc van der Schee
12
eNose analysis of sputum samples
Asthma versus COPD principal component analysis
cross-validation: 96%
Fend et al. J Clin Microbiol 2006;44:2039-2045
Jak provádět spirometrii ?
Fens et al. ATS 2009
Otázka č. 4
Co je toto ?
• 1: cukrářská pomůcka k aplikaci šlehačky • 2: bronchodilatační transrektální aplikátor ipratropia • 3: výrobník domácí šunky • 4: kalibrační pumpa ke spirometru
Otázka č. 4
Spirometr 3 litrovou pumpou kalibrujeme ? • 1: denně ráno před prvním vyšetřením • 2: 1x měsíčně vždy první pracovní den v měsíci • 3: 2x ročně před vánočními a letními prázdninami • 4: neděláme, kalibruje firma při servisu
Role spirometrie v diagnostice astmatu
• Anamnéza je 80% diagnózy !!! ALE • Průkaz bronchiální obstrukce FEV1/VCmax
• Diferenciální diagnostika – omezení VC či FVC – Variabilní extrathorakální obstrukce
13
Nekontrolované astma GINA 2010-12 vs 2015 •GINA zvýšení 2015 FEV1 • 1M • léčby
po
GINA 2010-2012
Pod kontrolou (všechny ukazatele)
Pod částečnou kontrolou (kterýkoliv z ukazatelů)
Denní příznaky
Žádné (nejvýše 2x týdně)
Více než 2x týdně
Omezení aktivity
Žádné
Jakékoliv
Žádné
Jakékoliv
Potřeba úlevových léků
Žádná (nejvýše 2x týdně)
Více než 2x týdně
Funkce plic
Normální
< 80 % n.h. nebo o.n.h.
Exacerbace
Žádné
Jedna nebo více za rok
Noční příznaky/buzení
•FEV1/FVC<0,75 • SLEDOVAT • á 3-6 m
Nekontrolované
Tři nebo více znaků částečné kontroly v týdnu
Jedna v kterémkoliv týdnu
• POKLES O • 15%
Nekontrolované astma GINA 2010-12 vs 2015 GINA 2015
Pod kontrolou (všechny ukazatele)
Pod částečnou kontrolou (kterýkoliv z ukazatelů)
Denní příznaky
Žádné (nejvýše 2x týdně)
Více než 2x týdně
Omezení aktivity
Žádné
Jakékoliv
Žádné
Jakékoliv
Žádná (nejvýše 2x týdně)
Více než 2x týdně
Noční příznaky/buzení Potřeba úlevových léků
Nekontrolované
Tři nebo více znaků částečné kontroly v týdnu
RIZIKOVÉ FAKTORY
PRO VZNIK EXACERBACÍ
PRO VZNIK FIXOVANÉ OBSTRUKCE DC
• • • • •
Závěry
QoL (AKT) – follow up dle guidelines GINA Symptomy nekorelují se zánětem a LFT PEF – akční léčebný plán, OLA, akutní astma Spirometrie – standard ATS/ERS – tPEF, tex NBPT – přímý – sledování remodelace a rizika exacerbací u step-down IKS • NBPT – nepřímý – korelace BHR se zánětem u AB • FeNO – snížení AE při téměř stejné dávce IKS, marker poklesu LFT v čase a rizika AE u těžkého astmatu • IoS – selektované skupiny pacientů
PRO VZNIK VEDLEJŠÍCH ÚČINKŮ LÉČIV
Děkuji za pozornost
14
