Význam očkování v prevenci adenokarcinomů děložního hrdla Petr Halada, lékařská fakulta UK, porodnická a gynekologická klinika Hradec Králové, přednosta doc. MUDr. Jindřich Tošner, CSc.
Karcinom děložního hrdla Incidence vzhledem k nefunkčnímu screeningu v ČR patří k nejvyšším v Evropě V roce 2003 to bylo 1007 případů (19,2 na 100 000 žen) Ročně umírá kolem 400 žen
Cibula D, Onkogynekologie, 2009, s. 394
Histologické typy cervikálního karcinomu dlaždicobuněčný (spinocelulární) karcinom: 75 % je podobně jako adenokarcinom způsobený HPV adenokarcinom: 23 % nárůst incidence u pokročilých stádií horší prognóza
Endometrium Myometrium Děložní dutina
Nárůst incidence adenokarcinomu rozsáhlá studie VinhHun et al., prokázala pokles incidence dlaždicobuňěčného karcinomu (1) naopak incidence adenokarcinomu a adenoskvamózního karcinomu ve stejném období vzrostla (1)
dlaždicobuněčný karcinom
adenokarcinom
adenoskvamózní karcinom
1. Vinh-Hung V, et al. BMC Cancer 2007; 7:164–176.
Adenokarcinom se obtížněji detekuje - CYTOLOGIE 1 endocervikální kanál není pro gynekologické preventivní stěry z děložního čípku tak dobře přístupný jako vnější povrch děložního hrdla
Hayes MMM, et al. Cytopathology 1997; 8:397–408.
Adenokarcinom se obtížněji detekuje - CYTOLOGIE 2 detekce všech forem neoplazie žlázových buněk včetně AIS pomocí cytologických stěrů má senzitivitu 50-72 % (1) citlivost narůstá s opakováním 1. Harriet OS, et all.Cancer 2002;6:319-322
Adenokarcinom se obtížněji detekuje - KOLPOSKOPIE kolposkopická diagnostika žlázových lézí je oproti kolposkopii skvamózních lézí značně obtížnější, změny jsou variabilnější a diskrétnější, často multifokální (tzv. „skip“ léze). Zřetelnější bývají obvykle až ve stádiu AIS.
Prognóza adenokarcinomu je považována za vážnější Cervikální adenokarcinom je ve více než ve 30% diagnostikován u žen mladších 35 let (1) Adenokarcinom hrdla je ve srovnání s dlaždicobuněčným karcinomem považován za agresivnější pro svou rychlejší progresi (2)
1. Parkin DM, et al. Vaccine 2006; 24(Suppl 3):11-25; 2. Hildesheim A, et al. Am J Obstet Gynecol 1999; 180:571–577
Etiopatogeneze přítomnost DNA HR HPV lze prokázat u 56-94% adenokarcinomů děložního hrdla (1)
1. Cibula D, Onkogynekologie, 2009, s. 319
Souvislost očkování a prevence adenokarcinomu Protilátky vytvořené v souvislosti s očkováním mohou poskytovat ochranu i proti jiným typům virů HPV 16 & 31 a 18 & 45 jsou blízce fylogeneticky příbuzní – Silná imunitní odpověď na HPV vakcinaci vede ke cross-protekci v případě infekce příbuznými viry – Tato skutečnost je důležitá pro prevenci adenokarcinomů hrdla Bosch FX et all. Vaccine, 2008; 26S:K1-K16
Typy HPV v etiopatogenezi adenokarcinomu HPV
%
HPV 16
47,8
HPV 16+18
76,8
HPV 16+18+45
89,1
HPV 16+18+45+31
90,3
Bosch FX et all. Vaccine, 2008; 26S:K1-K16
Význam protilátek Slizniční protilátky IgG, transsudující z krevního oběhu, se v ochraně proti HPV uplatňují především (1) Výška hladiny protilátek v séru koreluje s jejich množstvím na sliznici (2) Protilátky neutralizují virové částice a zabraňují virům vstoupit do buněk (3, 4) 1. Plotkin SA, Vaccines, 2008; 47:401-409; 2. ; 2. Poncelet, et al. ESPID, Porto, Portugal, 2007; Abstract 37, Session ES2; 3. Stanley M. HPV Today, 2007; 11:1–16; 4. Einstein M. Cancer Immunol Immunother, 2007; 57:443–451
Aktivní ochrana navozená imunizací je zprostředkována neutralizujícími protilátkami HPV
Neutralizující protilátky
Cervikální kanál
Epitel
Krevní céva Mikrotrauma epitelu
Bazální membrána
1. Stanley M. Vaccine 2006; 24:S16–S22; 2. Giannini S, et al. Vaccine 2006; 24:5937–5949; 3. Nardelli-Haefliger D, et al. J Natl Cancer Inst 2003; 95:1128–1137; 4. Poncelet S, et al. IPC 2007(poster).
Korelace hladin protilátek v séru a cervikovaginálním sekretu po vakcíně CervarixTM • Korelace hladin protilátek v séru a cervikovaginálním sekretu (CVS) měřených u žen ve věku 15 – 55 let je velmi vysoká
Anti-HPV 16
2.0 1.5
15–25 let
R = 0.9031
26–45 let
R = 0.7280
46–55 let
R= 0.8753
1.0
0.5 0 -0.5
-1.0 -0.5
Anti-HPV 18
3.0
Hladiny protilátek v CVS*
Hladiny protilátek v CVS*
2.5
2.5
15–25 let
R = 0.9114
26–45 lets
R = 0.8235
46–55 lets
R = 0.9328
0.5
1.0
2.0
1.5
1.0
0.5
0
0
0.5
1.0
1.5
Hladiny protilátek v séru†
2.0
2.5
0
1.5
2.0
2.5
3.0
Hladiny protilátek v séru†
* Log titru CVS/celkové IgG † Log titru serum/celkové IgG Poncelet, et al. 24th International Papillomavirus Conference 2007; Abstract PS19–25.
Cervarix® studie fáze IIb: vysoké a přetrvávající protilátky po dobu až 7,3 let (metodou ELISA) Seropositivita ≥ 98% 10,000
≥13x vyšší než hladina po přirozené infekci
HPV 16
EU/ml
1,000 100 10 1
0
7
12
18
25–32
33–38 39–44
45–50 51–56 57–62 63–68
69–74
75–76 77–82 83–88
Seropositivita ≥ 98%
HPV 18
EU/ml
10,000
≥11x vyšší než hladina po přirozené infekci
1,000 100 10 1
0
7
12
18
25–32
33–38 39–44 45–50 51–56 57–62 63–68
69-74
75-76
77–82 83–88
Měsíce
De Carvalho, N et al. 25th International Papillomavirus Conference (Abstract P-29.15), 2009.
HPV 16 a 18 neutralizační protilátky: GMT, poměr GMT a serokonverze HPV-16
Cervarix®
HPV-18
Gardasil®
Cervarix® Gardasil®
ATP Cohorts Ženy 18–26 let 3.7x GMT (ED50)
100000
Ženy 27–35 let
7.3x
4.8x
Ženy 36–45 let 9.1x
2.3x
6.8x
100000
100000
100000
100000
100000
10000
10000
10000
10000
10000
10000
1000
1000
1000
1000
1000
1000
100
100
100
100
100
100
100% 100%
100% 100%
100% 100% 100% 98% Serokonverze
100% 100%
100% 100%
Einstein MH, on behalf of the HPV-010 study group. 25th International Papillomavirus Conference (Abstract O-01.02), 2009.
Typy HPV v etiopatogenezi adenokarcinomu hrdla HPV
%
HPV 16
47,8
HPV 16+18
76,8
HPV 16+18+45
89,1
HPV 16+18+45+31
90,3
Bosch FX et all. Vaccine. 2008; 26S:K1-K16
Cervarix® - účinnost proti CIN2+ na podkladě nevakcínových onkogenních HPV typů (39,5 měs.) Účinnost Endpoint
%
96.1% CI
P-value
HPV-31/45
100
82.2–100
<0.0001
HPV-31/33/45/52/58
68.2
40.5–84.1
<0.0001
HPV-31/33/35/39/45/52/51/56/58/59
68.4
45.7–82.4
<0.0001
A9 species (HPV-31/33/35/52/58)
66.1
37.3–82.6
<0.0001
A7 species (HPV-39/45/59/68)
77.3
36.0–93.7
0.0009
14 oncogenic HPV types
77.7
63.5–87.0
<0.0001
(HPV16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/66/68)
•
TVC-naive cohort Skinner SR et al. 25th International Papillomavirus Conference (Abstract O-29.01), 2009.
KAZUISTIKA Pacientka P. Ž., nar. 1980 RA: otec + na CMP v 56 letech OA: vážně nestonala GA: menarché ve 13 letech, cyklus pravidelný 28/6, nulligravida NO: odeslána z jiného pracoviště pro histologický nález v amputovaném čípku: invazivní adenokarcinom, horizontálně 9 mm, do hloubky 2,5 mm. Místy zastižena karcinomatózní lymfangiopatie. pT1b1 NX M0, G2 Obj.: v zrcadlech čípek po amputaci, růžový výtok
KAZUISTIKA palpačně děloha v AVF, normální velikosti, volná, adnexa bez patologií, parametria volná NMR: nejsou známky lokální infiltrace parametrií ani signifikantní lymfadenopatie v malé pánvi Doporučeno: radikální operace (hysterektomia abdominalis sec. WertheimMeigs, lymphadenectomia pelvica, appendectomia, lavage, transpozice adnex) Histol.: low-grade cervikální glandulární intraepiteliální neoplázie. Jinak je histologický nález včetně uzlin bez maligních struktur. Doporučeno: sledování
ZÁVĚR Incidence adenokarcinomů hrdla vzrůstá Adenokarcinomy hrdla jsou považovány za agresivnější a obtížněji detekovatelné HPV 16+18+45+31 zodpovídají za 90,3 % případů V případě Cervarixu® vysoká hladina vakcinací indukovaných protilátek a vzniklá cross-protekce spektrum těchto virů pokrývá
