Původní práce
VÝSLEDKY LÉČBY SEKUNDÁRNÍ HYPERPARATYREÓZY U DIALYZOVANÝCH CINACALCETEM: MULTICENTRICKÉ PROSPEKTIVNÍ SLEDOVÁNÍ MMM – MANAGEMENT MIMPARY NA MORAVĚ THE RESULTS OF CINACALCET TREATMENT IN DIALYSIS PATIENTS WITH SECONDARY HYPERPARATHYROIDISM: MULTICENTRE PROSPECTIVE FOLLOW-UP MMM – THE MIMPARA MANAGEMENT IN MORAVIA JANA SMRŽOVÁ1, TOMÁŠ URBÁNEK2, ROBERT RAKOWSKI3, ROMAN ONDRASCHEK4, PATRIK LETOCHA5, MILOUŠ VYSKOČIL6, SYLVIE SCHWARZOVÁ7, MARIE MARSOVÁ8 Dialyzační a nefrologické oddělení, Interní hepato-gastroenterologická klinika, Fakultní nemocnice Brno, Brno 2 Psychologický ústavu AV ČR, v.v.i., Brno 3 Dialyzační středisko B Braun Avitum Třinec, Třinec 4 Hemodialyzační středisko Opava, Slezská nemocnice Opava, Opava 5 1. interní oddělení, Hemodialyzační středisko, Městská nemocnice Ostrava, Ostrava 6 Hemodialyzační středisko, Interní oddělení, Nemocnice Znojmo, Znojmo 7 Dialyzační středisko B Braun Avitum Ostrava Vítkovice, Ostrava 8 Dialyzační středisko, Nemocnice Prostějov, Prostějov 1
ABSTRAKT Východisko: Výsledky léèby sekundární hyperparatyreózy (2HPT) u dialyzovaných dosud nejsou uspokojivé. Cinacalcet je nový lék pro léèbu 2HPT, s nímž u nás dosud nejsou dostateèné zkušenosti. Cíl: Posouzení profilu dialyzovaných, novì léèených cinacalcetem pro 2HPT a zhodnocení klinických a laboratorních dopadù léèby a její nákladnosti. Metodika: Multicentrické prospektivní sledování laboratorní (kalcémie – s-Ca, fosfatémie – s-P, kalciofosfátový souèin – CaxP, a iPTH) a klinické odpovìdi (dotazník klinických obtíží, komplikace, poèet hospitalizací) na 6mìsíèní léèbu 2HPT cinacalcetem u dialyzovaných se sbìrem dat v období 11/2006 až 8/2007; hodnocení prùbìhu a ceny léèby. Výsledky: Zaøazeno bylo 52 nemocných prùmìrného vìku 55,5 ± 12,1 roku. Pøi léèbì klesla prùmìrná s-Ca z 2,34 ± 0,23 na 2,16 ± 0,18 mmol/l, s-P z 2,41 ± 0,49 na 2,12 ± 0,65 mmol/l, CaxP z 5,65 ± 1,14 na 4,53 ± 0,31 mmol2/l2 a iPTH z 950,2 ± 562,2 na 415,8 ± 236,3 pg/ml (signifikantní klesající trend v multivariaèním testu u všech parametrù). Procento pacientù dosahujících cílových hodnot podle K/DOQI z roku 2003 se pøi léèbì signifikantnì zvýšilo pro s-P z 6,4 na 26,1 %, pro CaxP z 12,8 na 52,2 % a pro iPTH z 6,4 na 31,1 %; pro s-Ca byl rozdíl hraniènì statisticky významný s navýšením z 38,3 na 56,5 % pacientù. Cílových hodnot pro všechny 4 parametry dosáhlo v 6. mìsíci jen 8,7 % nemocných. Prùmìrná dávka cinacalcetu pøi zahájení léèby byla 32,1 mg/d, v 6. mìsíci 48,1 mg/d. Souèasné užívání kalcitriolu nebo parikalcitolu zlepšovalo úèinek léèby ve všech sledovaných parametrech. Pøi hodnocení klinických obtíží na analogové škále došlo k signifikantnímu poklesu intenzity únavy, svìdivky, bolestí kostí a slabosti pøi pohybu; intenzita zažívacích obtíží se nezmìnila. Èetnost hospitalizací se pøi léèbì signifikantnì nezmìnila.
AKTUALITY V NEFROLOGII
4/2008
1
Původní práce Pøímé náklady na léèbu ledvinné kostní nemoci se pøi léèbì signifikantnì zvýšily z 229,60 na 547,50 Kè/d. Závìry: Cinacalcet úèinnì snižuje zvýšené s-Ca, s-P, CaxP i iPTH u dialyzovaných se 2HPT a zmíròuje jejich klinické obtíže, ale jen èást léèených pacientù splní kritéria K/DOQI. Laboratorní odpovìï je lepší pøi jeho kombinaci s vitaminem D. Kombinaèní léèba 2HPT zahrnující cinacalcet je dražší než bez nìj, avšak dosažené výsledky jsou lepší. Aktuality v nefrologii 2008; 14: Klíèová slova: cinacalcet, vitamin D, sekundární hyperparatyreóza, parathormon, dialýza, chronické selhání ledvin
ABSTRACT Background: The results of secondary hyperparathyroidism (2HPT) treatment in dialysis patients are not satisfactory. Cinacalcet represents a novel drug used for the treatment of secondary hyperparathyroidism. Up to now, there has only been limited experience in using this drug in the Czech Republic. Goal of the study: Description of the group of dialysis patients suffering from 2HPT who have recently been indicated for the treatment with cinacalcet, and assessment of the laboratory and clinical impacts of the treatment as well as its cost. Methods: A multicenter prospective follow-up of laboratory (serum calcium level – s-Ca, phosphorus level – s-P, calcium-phosphorus product – CaxP, and iPTH) and clinical (complaints questionnaire, complications, number of hospitalizations) responses to a 6-month treatment with cinacalcet, involving data collection over the period of November 2006 to August 2007; evaluation of the course of the treatment and its cost. Results: 52 patients aged 55.5 ± 12.1 years entered the study. After 6 months of treatment, the mean serum calcium level (s-Ca) dropped from 2.34 ± 0.23 to 2.16 ± 0,18 mmol/l, serum phosphorus (s-P) from 2.41 ± 0.49 to 2.12 ± 0.65 mmol/l, calcium-phosphorus product (CaxP) from 5.65 ± 1.14 to 4.53 ± 0.31 mmol2/l2 and intact parathormone (iPTH) from 950.2 ± 562.2 to 415.8 ± 236.3 pg/ml (representing a significantly decreasing trend for all four parameters in multivariate test). The percentage of patients achieving the K/DOQI 2003 targets rose significantly during the treatment. The percentage of patients being within the s-P limits rose from 6.4 to 26.1%, the percentage of those within the iPTH limits from 6.4 to 31.1%. As regards iPTH, the increase was from 6.4 to 31.1%. There was just a borderline significance observed concerning s-Ca with the percentage of patient rising from 38.3 to 56.5%. Nevertheless, only 8.7% of patients achieved all four K/DOQI targets after the six months of treatment. The mean initial dose of cinacalcet was 32.1 mg/day and it was gradually raised to the final value of 48.1 mg/day. The concomitant treatment with calcitriol or paricalcitol tended to improve the overall treatment effect. When clinical complaints were evaluated on an analog scale, the intensity of fatigue, itching, bone pain, and muscle weakness turned out to decrease significantly; the intensity of digestive problems did not change. There was no change in hospitalization rate either. The direct cost of secondary hyperparathyroidism treatment rose significantly from 229.60 to 547.50 CZK/day. Conclusion: Cinacalcet is a potent drug that decreases elevated s-Ca, s-P, CaxP, and iPTH and alleviates clinical complications of dialysis patients with secondary hyperparathyroidism. Only a small number of the patients treated meet the K/DOQI criteria. The laboratory response to cinacalcet is better when it is combined with vitamin D. When cinacalcet is employed, the cost of 2HPT treatment is higher, but the results are better. Key words: cinacalcet, vitamin D, secondary hyperparathyroidism, parathormone, dialysis, end-stage renal disease
ÚVOD Patofyziologie poruch kalciofosfátového metabolismu a jejich dopad Poruchy kalciofosfátového metabolismu zahrnující vzestup produkce parathormonu (PTH), pokles tvorby aktivního vitaminu D, snížení absorpce kalcia a sklon k retenci fosfátù se u pacientù s chronickým onemocnìním ledvin zaèínají rozvíjet již pøi poklesu glomerulární filtrace na úroveò CKD II (chronic kidney disease II) (Cannata-Andía, 2008; Dusilová Sulková, 2007; Smržová, 2005a). S poklesem glomerulární filtrace dochází k retenci fosfátù a k následnému zvýšení tvorby a sekrece PTH a posléze k proliferaci bunìk pøíštítných tìlísek. Souèasnì dochází k poklesu tvorby 1,25-dihydroxyvitaminu D3 v ledvinách. Jeho nedostatek vede mimo jiné ke zhoršení vstøebávání kalcia ve støevì a spolu se vzniklou hypokalcémií a pozdìji hyperfosfatémií k další stimulaci sekrece PTH. Klíèovou roli v regulaci sekrece a tvorby PTH hraje kalciový receptor – calcium-sensing receptor (CaR), nacházející se na buòkách pøíštítných tìlísek (PT). Díky nìmu je pøi hypokalcémii syntetizováno a uvolòováno více PTH. Tvorba a sekrece PTH je dále tlumena aktivním
2
vitaminem D prostøednictvím jaderného receptoru pro vitamin D (VD). Pøi dny a týdny trvajících podmínkách podporujících tvorbu a sekreci PTH dochází k proliferaci bunìk PT s postupným rozvojem difuzní hyperplazie PT, pøi níž se souèasnì snižuje poèet CaR a VDR na buòkách PT. V další fázi vzniká nodulární hyperplazie PT, kdy je exprese CaR a VDR ještì nižší. Tím výraznì klesá možnost fyziologické regulace tvorby a sekrece PTH prostøednictvím kalcémie i možnost jejich terapeutického ovlivnìní. Bylo prokázáno, že zvýšené hladiny kalcia a fosforu jsou spojeny se vznikem cévních kalcifikací (Cannata-Andía, 2008; Olgaard, 2006) a s celkovou i kardiovaskulární mortalitou pacientù s chronickým onemocnìním ledvin (Block, 2004; Ganesh, 2001). Podobnì i zvýšené hladiny PTH korelují proporcionálnì se zvýšeným rizikem smrti z kardiovaskulárních pøíèin (Belozeroff, 2005) i s celkovou mortalitou (Block, 2004). Léèebné postupy u hyperparatyreózy Arsenál léèebných postupù, které mùžeme využít v léèbì hyperparatyreózy, se bìhem posledních let výraznì rozšíøil. Léèba musí být komplexní a zahrnuje kromì kvalitní dialýzy a dietních opatøení léèbu medi-
AKTUALITY V NEFROLOGII
4/2008
Původní práce kamentózní a pøípadnì operaèní. Podmínkou úspìšné léèby je kontrola fosfatémie, a to s použitím: a) dostateèné dávky i frekvence dialýz pøes kvalitní cévní pøístup (s upøednostnìním high-flux hemodialýzy, event. hemodialfiltrace pøed low-flux hemodialýzou); b) diety s omezením fosforu; c) vazaèù fosfátù (calcium carbonicum, sevelamer hydrochlorid, lanthanum carbonicum, hliníkové vazaèe) v dostateèných dávkách a správnì užívaných. Z lékù pøímo ovlivòujících sekundární hyperparatyreózu máme v souèasné dobì k dispozici aktivní vitamin D a jeho analoga a prekurzory (u nás kalcitriol, parikalcitol, alfakalcidol) a nejnovìji kalcimimetikum cinacalcet. Pøi neúspìchu konzervativní léèby se uchylujeme k subtotální/parciální paratyreoidektomii nebo totální paratyreoidektomii s autoimplantací tkánì pøíštítného tìlíska napø. do svalových snopcù na pøedloktí. Ménì úèinnou alternativou je sklerotizace pøíštítných tìlísek, event. instilace aktivního vitaminu D do oblasti pøíštítného tìlíska (Dusilová Sulková, 2007; Olgaard, 2006; Smržová, 2005b). Cinacalcet Cinacalcet (preparát Mimpara, v USA Sensipar) je u nás dostupný od èervence 2005. Pøedstavuje preparát ze skupiny kalcimimetik II. typu, který pùsobí jako allosterický modulátor na kalciovém receptoru CaR v jeho transmembránové èásti. V dùsledku konformaèních zmìn receptoru se zvyšuje jeho citlivost pro extracelulární kalcium, což následnì snižuje sekreci PTH. Pøi jeho podávání u sekundární hyperparatyreózy je pokles iPTH doprovázen poklesem sérového kalcia. Novìji se popisují i jeho další úèinky na buòky pøíštítných tìlísek – zabránìní rozvoje hypertrofie pøíštítných tìlísek a snad i indukce regrese jejich hypertrofie (Riccardi, 2008). V klinických studiích byl cinacalcet schopen snižovat iPTH, s-Ca, s-P i CaxP pøi rùzné tíži sekundární hyperparatyreózy. Pøíznivé úèinky byly zachovány i po 4 letech léèby (Frazão, 2008). Léèba cinacalcetem výraznì zvyšuje pravdìpodobnost splnìní cílových kritérií K/DOQI, nicménì pacienti s iniciálnì vyššími hodnotami iPTH mají nižší pravdìpodobnost dosažení tìchto cílù. K nejèastìji popisovaným nežádoucím úèinkùm léku patøí gastrointestinální pøíznaky (nauzea, zvracení, prùjem a bolesti bøicha), u vìtšiny pacientù pøechodné, u èásti pacientù (5 %) však vedoucí k vysazení léku, dále závratì, parestezie, køeèe, vyrážka, myalgie, astenie, hypokalcémie a snížená hladina testosteronu (Bubeníèek, 2005). Vzhledem k indikaèním omezením pøi preskripci a bohužel i v dùsledku vysoké ceny léku je na vìtšinì nefrologických pracovišś léèeno pouze nìkolik nemocných, což omezuje rychlé získání dostateèné klinické zkušenosti s léèbou tímto lékem. Zkušenosti ze zahranièí nelze plnì pøevzít vzhledem k rozdílné finanèní i organizaèní dostupnosti jednotlivých používaných lékù, vzhledem k jiným možnostem dialýzy (napø. denní dialýzy, dlouhé dialýzy) i s ohledem na napø. jiné dietní návyky pacientù. Tato skuteènost byla motivem k zorganizování pøedkládaného sledování MMM – Management Mimpary na Moravì.
AKTUALITY V NEFROLOGII
4/2008
SOUBOR A METODY Popis sledování Jedná se o sledování organizované prospektivnì a multicentricky. Zaøazeni do nìj byli dialyzovaní pacienti se sekundární hyperparatyreózou novì léèení cinacalcetem. Sledování si kladlo následující cíle: 1. zjistit, jaký je profil pacientù, u nichž je cinacalcet novì nasazován; 2. zhodnotit léèbu cinacalcetem stran dávky a nežádoucích úèinkù, popsat další léky a postupy použité pøi léèbì sekundární hyperparatyreózy; 3. zhodnotit vývoj klinických a laboratorních ukazatelù bìhem léèby cinacalcetem; 4. zhodnotit úspìšnost dosažení cílových hodnot parametrù kalciofosfátového metabolismu s-Ca, s-P, CaxP, iPTH pøi užití cinacalcetu a pøed ním; 5. srovnat èetnost hospitalizací pacientù v období pøed nasazením cinacalcetu a pøi léèbì; 6. srovnat pøímé náklady na léèbu tìžké sekundární hyperparatyreózy pøi léèbì cinacalcetem a bez nìj. Zde pøedkládáme zhodnocení prvních 6 mìsícù sledování, jehož délka je plánována na 12 mìsícù. Soubor pacientù Do sledování vstoupilo 52 pacientù ze 17 dialyzaèních støedisek na Moravì. Podmínkou zapojení do sledování byla sekundární hyperparatyreóza u dialyzovaného nemocného, splnìní indikaèních kritérií pro nasazení cinacalcetu a pøedpoklad dokonèení 6 mìsícù sledování. Metody Sbìr dat probíhal v období od listopadu 2006 do srpna 2007; retrospektivnì byla doplnìna data z 6 mìsícù pøed nasazením cinacalcetu. Jednotlivá biochemická a hematologická vyšetøení (kalcémie, fosfatémie, iPTH, sérový albumin, magnezémie, CRP, astrup, alkalická fosfatáza, koncentrace hemoglobinu, hladina kalcidiolu a kalcitriolu) byla provádìna z krve odebrané pøed zahájením dialýzy v lokálních laboratoøích podle zvyku daného dialyzaèního støediska, výjimkou bylo mìøení hladin hliníku provádìné v jediné laboratoøi s celostátní pùsobností (Paskov). Kt/V bylo poèítáno jednotnì podle Daugirdasovy rovnice 2. generace, jednokompartmentový model. Doplòková zobrazovací vyšetøení (rentgen skeletu, sonografie, CT, scintigrafie) byla provedena v místì dialýzy pacienta podle zvyku daného pracovištì, jejich indikace byla v rukou ošetøujícího nefrologa. Pro hodnocení jsme uvažovali vyšetøení provedená v prùbìhu sledování nebo nejvýše 6 mìsícù pøed zahájením sledování. Pro potøeby sledování MMM nebyli nemocní zvlášś vyšetøováni, provedená vyšetøení vycházela ze zdravotního stavu pacientù a z úvahy lékaøe. Zhodnocení pøítomnosti jednotlivých sledovaných zdravotních komplikací (prodìlaný infarkt myokardu, koronární angioplastika, aortokoronární by-pass, chronické srdeèní selhání, hypertrofie levé komory, kalcifikace chlopní, arteriální hypertenze, ischemická choroba dolních konèetin, prodìlaná cévní
3
Původní práce mozková pøíhoda èi tranzitorní ischemická ataka, cévní a mimocévní kalcifikace) provedl ošetøující nefrolog podle dokumentace nemocného na poèátku sledování. Podávaná medikace, nežádoucí pøíhody a hospitalizace byly sledovány prùbìžnì. Ke zjištìní intenzity klinických obtíží byl pro potøeby tohoto sledování mimo standardní vyšetøovací postup sestaven dotazník klinických obtíží (dále jen dotazník), který vyplnil lékaø ve spolupráci s pacientem pøed nasazením cinacalcetu a po 6 mìsících léèby. Dotazník zahrnoval potíže, které se u pacientù s hyperparatyreózou nebo pacientù léèených cinacalcetem vyskytují dle literatury i praxe nejèastìji: 1. svìdivka, 2. únava, 3. zažívací obtíže, 4. bolesti kostí, 5. slabost pøi pohybu – chùzi. Intenzita obtíží byla hodnocena na analogové škále od 0 do 10. Pøi zjišśování vlivu vitaminu D na laboratorní odpovìï jsme soubor rozdìlili na 2 podskupiny; ve skupinì 1 byli pacienti léèení vitaminem D nejvýše 3 mìsíce ze sledovaných 6 mìsícù, ve skupinì 2 pacienti léèení 4 a více mìsícù (bez ohledu na dávku vitaminu D). Pøi srovnávání ceny léèby byly zahrnuty pøímé náklady na medikamentózní léèbu renální kostní nemoci (cinacalcet, vitamin D a jeho analoga, vazaèe fosfátù). Nebyly zahrnuty nepøímé náklady jako vyšetøení, hospitalizace, provedení paratyreoidektomie, další léèba vèetnì ESA, léèba dalších komplikací. Pro výpoèet byla uvažována cena lékù v èervenci 2007 v lékárnách brnìnských fakultních nemocnic. Nemocní s nepravidelným užíváním lékù (non-compliance) nebyli z analýzy vylouèeni a byli hodnoceni ve skupinì nemocných léèených cinacalcetem. Statistické zpracování Pro statistické zhodnocení byl použit statistický software SPSS 15.0. Z metod byla užita analýza rozptylu s opakovanými mìøeními (repeated measures ANOVA), párový a nepárový t-test a pøi hodnocení léèebné odpovìdi v jednotlivých podskupinách Wilcoxonùv znaménkový test, Kruskal-Wallisùv test a test chí-kvadrátu. Za signifikantní bylo považováno p = 0,05. Pøi chybìní laboratorních údajù byla chybìjící data pro potøeby testování pomocí ANOVA dopoèítána interpolací. Takto dopoèítáno bylo 4,59 % hodnot s-Ca, 5,29 % hodnot s-P, 11,99 % hodnot iPTH, 2,23 % hodnot s-Mg (magnezémie), 3,06 % hodnot ALP (alkalické fosfatázy), 4,46 % hodnot CRP (C-reaktivního proteinu) a 0,56 % hodnot Hb (hemoglobinu). VÝSLEDKY 1. Profil pacientù, u nichž byl cinacalcet novì nasazen Z 52 pacientù, kteøí se do sledování zapojili, bylo 54 % mužù a 46 % žen, prùmìrného vìku 55,5 ± 12,1 roku (26–81 roku). 21,1% nemocných byli diabetici. Prùmìrné BMI bylo 26,8 ± 4,8 (18,4–39,0). Pøíèiny selhání ledvin ukazuje tabulka 1. 3 pacienti (5,8%) prodìlali v minulosti paratyreoidektomii a 2 pacienti (3,8%) sklerotizaci pøíštítných tìlísek.
4
Doba léèby nìkterou z forem náhrady funkce ledvin pøed nasazením cinacalcetu byla 59,3 ± 55,6 mìsíce (1–203). Po tuto dobu byli nemocní léèeni pøevážnì hemodialýzou. Pøi zahájení sledování byli 2 nemocní (3,8 %) léèeni peritoneální dialýzou, z toho jeden v prùbìhu sledování pøešel na hemodialýzu; 2 nemocní (3,8 %) byli peritoneální dialýzou léèeni v minulosti. U 7 pacientù (13,5 %) bylo v minulosti provedeno celkem 9 transplantací. Typ náhrady funkce ledvin pøi zahájení sledování je uveden v tabulce 2. Co se týèe intenzity hemodialyzaèní léèby, pacienti absolvovali prùmìrnì 2,98 dialýz týdnì (2–4krát týdnì, medián 3,0), délka jedné dialýzy byla prùmìrnì 4,2 hod (3–5 hod, medián 4 hod). Prùmìrná týdenní dávka hemodialýzy byla 12,5 hod (8–15 hod, medián 12 hod). Dávka dialýzy hodnocená pomocí Kt/V a URR se bìhem sledování signifikantnì nezmìnila. Prùmìrné Kt/V hemodialyzovaných bylo pøi zahájení sledování 1,42 ± 0,31, v 6. mìsíci 1,45 ± 0,22; URR dosahovalo hodnot 69,6 ± 6,6 %, resp. 70,8 ± 5,3 %. V dùsledku dlouhodobých poruch kalciofosfátového metabolismu byly u nemocných pøi zahájení sledování zjištìny èetné extraoseální kalcifikace. Cévní kalcifikace byly diagnostikovány u 42,3 % nemocných, mimocévní kalcifikace u 26,9 % nemocných (chlopenní kalcifikace v 19,2 %, periartikulární kalcifikace v 9,6 %, pemzová plíce v 1,9 %, prostatické kalcifikace v 1,9 %, rohovkové kalcifikace v 1,9 %, kalcifikace v ledvinì v 1,9 % a kalcifikace jiných mìkkých tkání v 1,9 %).
Tab. 1: Pøíèiny selhání ledvin u pacientù zaøazených do sledování (u jednoho nemocného bylo možno uvést více pøíèin). chronická glomerulonefritida
36,5 %
chronická nebakteriální tubulointersticiální nefritida
15,3 %
chronická bakteriální tubulointersticiální nefritida
15,3 %
polycystóza
11,5 %
diabetická nefropatie
11,5 %
nefroskleróza
3,8 %
megauretery, hydronefróza
3,8 %
kongenitální nefropatie
1,9 %
Grawitzùv tumor
1,9 %
neznámá
1,9 %
Tab. 2: Typ náhrady funkce ledvin v dobì zahájení sledování (HD – hemodialýza, HDF – hemodiafiltrace, PD – peritoneální dialýza). HD
96,1 %
HD low-flux
38,5 %
HD high-flux
25,0 %
HDF
23,1 %
HDF + low-flux
5,8 %
HDF + high-flux
3,8 %
PD
3,8 % (+ v minulosti další 3,8 %)
AKTUALITY V NEFROLOGII
4/2008
Původní práce Tab. 3: Anamnesticky uvádìný výskyt kardiovaskulárních komplikací u pacientù pøi zahájení sledování. stp. infarktu myokardu
15,3 %
stp. koronární angioplastice
13,5 %
stp. aortokoronárním by-passu
3,8 %
chronické srdeèní selhání
21,1 %
hypertrofie levé komory
42,3 %
kalcifikace chlopní
19,2 %
arteriální hypertenze
80,8 %
ischemická choroba dolních konèetin
23,1 %
stp. cévní mozkové pøíhodì ischemické
3,8 %
stp. cévní mozkové pøíhodì hemoragické
1,9 %
stp. tranzitorní ischemické atace
9,6 %
jiné
21,1 %
– arytmie
13,5 %
– trombembolie
3,8 %
– porevmat. chlopenní vada
1,9 %
– vertebrobazilární insuficience
1,9 %
Kardiovaskulární komplikace se v souboru vyskytovaly u vìtšiny pacientù. Jejich výskyt ukazuje tabulka 3. Prùmìrnì se vyskytovalo 2,6 kardiovaskulárních komplikací/pacienta (0–9; medián 2). Co se týèe vyšetøení pøíštítných tìlísek, 61,5 % pacientù mìlo provedenu ultrasonografii, z toho 36,5 % pacientù mìlo prokázané zvìtšení alespoò jednoho tìlíska a 25 % nemocných nemìlo zvìtšené tìlísko zachyceno. Scintigrafii pøíštítných tìlísek absolvovalo 26,9 % nemocných; v 11,5 % pøípadù byla pozitivní a v 15,4 % pøípadù negativní. 5,8 % nemocných mìlo zjištìno zvìtšené pøíštítné tìlísko na CT, zatímco u 3,8 % nemocných byl nález negativní; zbylých 90, 4 % pacientù nemìlo vyšetøení provedeno. 32,7 % pacientù mìlo vyšetøenou hladinu hliníku; hodnoty se pohybovaly v rozmezí 16,1 ± 11,8 µg/l. U 9,6 % nemocných byla stanovena hladina nativního vitaminu D v séru s výsledkem 38,2 ± 24,2 µg/l. 2. Léèba cinacalcetem, vitaminem D a vazaèi fosfátù, dialyzaèní roztok Léèba cinacalcetem byla u vìtšiny pacientù zahájena podle doporuèení dávkou 30 mg/d. Prùmìrná dávka pøi nasazení byla 32,1 mg/d a lineárnì narùstala až do 4. mìsíce léèby. Od 4. mìsíce léèby jsme pozorovali ustálení dávky na prùmìrných hodnotách 47,8 mg/d ve 4. mìsíci až 48,1 mg/d v 6. mìsíci. Nejèastìji byly užívány dávky 30 a 60 mg/d, nejnižší užívaná dávka byla 13 mg/d (3 tbl. � 30 mg 3krát týdnì), nejvyšší dávka byla 120 mg/d. Snášenlivost a nežádoucí úèinky Cinacalcet byl obecnì dobøe tolerován. V prùbìhu sledování byl vysazen u 5 nemocných (9,6 %), a to z dùvodu
AKTUALITY V NEFROLOGII
4/2008
hypokalcémie a elevace jaterních testù (1 pacient, po 1 mìsíci), pro hypokalcémii s extrémním poklesem iPTH (1 pacient, po 3 mìsících), pro únavu, nauzeu, zvracení, bolesti bøicha (1 pacient, po 3 mìsících), pro pravostrannou srdeèní dekompenzaci (1 pacient, po 5 mìsících) a pøi celkové redukci farmakoterapie u pacienta v závažném stavu spojeném s poddialyzováním (1 pacient, po 3 mìsících). Pacienti, u nichž byl cinacalcet vysazen, byli signifikantnì kratší dobu v terminálním renálním selhání oproti skupinì nemocných s pokraèujícím užíváním léku (16,0 vs. 63,9 mìsícù) a mìli signifikantnì ménì kardiovaskulárních komplikací (1,4 vs. 2,7), v žádném z dalších sledovaných parametrù se nelišili. U pacientù s pokraèujícím užíváním cinacalcetu byly zaznamenány následující komplikace: hypokalcémie (1krát), køeèe pøi hypokalcémii (1krát), dyspepsie (1krát), novì vzniklé extraoseální kalcifikace (1krát), kolapsy s hypertenzí (1krát). Jeden nemocný s chronickou sepsí zemøel v prùbìhu sledování na bronchopneumonii. Výraznìjší non-compliance byla hlášena u 3 nemocných. Co se týèe další léèby sekundární hyperparatyreózy, pøi zahájení sledování užívalo nìkterý z preparátù vitaminu D 67,3 % nemocných (kalcitriol 32,7 % v prùmìrné dávce 2,04 ± 1,42 µg/týden, parikalcitol 32,7 % v prùmìrné dávce 19,59 ± 12,22 µg/týden, kalcidol 1,9 % v dávce 7,0 µg/týden). Po nasazení cinacalcetu došlo u èásti pacientù k vysazení tìchto preparátù, ale postupnì byly zase nasazovány (pøedevším kalcitriol), takže v 6. mìsíci léèby užívalo kalcitriol opìt 32,7 % v prùmìrné dávce 2,13 ± 1,46 µg/týden, parikalcitol 23,1% v prùmìrné dávce 13,25 ± 12,05 µg/týden a kalcidol 3,8% nemocných v dávce 7,0 µg/týden. V prùbìhu sledování byl také zaznamenám posun od pulsního ke kontinuálními podávání vitaminu D. Prùmìrný poèet vazaèù fosfátù užívaných jedním nemocným narostl mezi mìsícem 0 a 6 z 1,09 na 1,17. Pøi zahájení sledování užívalo souèasnì 2 vazaèe fosfátù 19,1 % nemocných, jeden vazaè užívalo 70,2 % nemocných a žádný vazaè nemìlo v medikaci 10,6 % pacientù. V 6. mìsíci mìlo 2 vazaèe 27,7 % nemocných, jeden vazaè 61,7 % nemocných a žádný opìt 10,6 % pacientù. V prùbìhu sledování došlo k oèekávanému mírnému nárùstu užívání kalciumkarbonátu (z 45,7 na 53,3 %, statisticky nesignifikantní, p = 0,291), èastìjšímu použití lanthankarbonátu (z 2,2 na 17,8 %, p = 0,011) a mírnému poklesu užívání sevelameru (z 65,2 na 51,1 %, p = 0,065). Bìhem sledování došlo k hraniènì signifikantními vzestupu koncentrace kalcia v dialyzaèním roztoku z 1,45 ± 0,21 na 1,50 ± 0,21 mmol/l (lineárnì vzestupný trend, Wilksova λ = 0,776, F = 1,921, df = 6, p = 0,101). 3. Vývoj klinických a laboratorních ukazatelù bìhem léèby cinacalcetem V prùbìhu léèby cinacalcetem došlo k signifikantnímu poklesu hodnot s-Ca, s-P, CaxP i iPTH, jak to ilustrují grafy 1, 2 a 3. Prùmìrné s-Ca kleslo z 2,34 ± 0,23 mmol/l na 2,16 ± 0,18 mmol/l, s-P z 2,41 ± 0,49 mmol/l na 2,12 ± 0,65 mmol/l, CaxP z 5,65 ± 1,14 mmol2/l2 na 4,53 ± 0,31 mmol2/l2 a iPTH z 950,2 ± 562,2 na 415,8 ±
5
Původní práce 236,3 pg/ml. V multivariaèním testu pøitom s-P i CaxP vykazovaly v prùbìhu 6 mìsícù pøed nasazením cinacalcetu signifikantnì rostoucí trend, zatímco u s-Ca a iPTH nebyla zmìna prokázána.
s-Ca, vliv užívání vit. D 2,60
sk. 1, p= 0,060 sk. 2, p= 0,000
2,50 mmol/l
2,40
Sérové kalcium a forfor
mmol/l
2,20 2,10
2,50 2,40
2,00
2,30
1,90
Ca v séru
2,20
0m
6m
P v séru
2,10
Graf 4: Vliv užívání vitaminu D na úèinek cinacalcetu. Pokles prùmìrných hodnot s-Ca za prvních 6 mìsícù léèby cinacalcetem ve skupinì pacientù léèených vitaminem D ménì intenzivnì (skupina 1) oproti skupinì pacientù léèených vitaminem D intenzivnìji (skupina 2) (s-Ca – kalcémie).
2,00 1,90
2,30
-6
-3
0 0,5 1
1,5
2
3
4
5
6
mìsíce Graf 1: Vývoj hodnot s-Ca a s-P v prùbìhu sledování: v mìsících –6 až 0 hraniènì signifikantní lineárnì rostoucí trend s-P (p = 0,068), zatímco s-Ca bez signifikantních zmìn (p = 0,355); v mìsících 0–6 patrný pro s-Ca signifikantní lineární a kvadratický klesající trend (p = 0,000), pro s-P signifikantní lineární klesající trend (p = 0,000).
s-P, vliv užívání vit. D 2,60
sk. 1, p= 0,058 sk. 2, p= 0,003
2,50 mmol/l
2,40
mmol2/l2
Kalciofosfátový souèin 5,80 5,60 5,40 5,20 5,00 4,80 4,60 4,40 4,20 4,00
2,30 2,20 2,10 2,00
CaxP
-6
-3
0
0,5
1
1,5
2
4
3
5
1,90
0m
6m
Graf 5: Vliv užívání vitaminu D na úèinek cinacalcetu. Pokles prùmìrných hodnot s-P za prvních 6 mìsícù léèby cinacalcetem ve skupinì pacientù léèených vitaminem D ménì intenzivnì (skupina 1) oproti skupinì pacientù léèených vitaminem D intenzivnìji (skupina 2) (s-P – fosfatémie).
6
mìsíce Graf 2: Vývoj hodnot CaxP v prùbìhu sledování: v mìsících -6 až 0 signifikantní lineárnì rostoucí trend CaxP (p = 0,094); v mìsících 0–6 patrný pro CaxP signifikantní lineární a kvadratický klesající trend (p = 0,000).
iPTH 1050 950
pg/ml
850 750
iPTH
650 550 450 350 -6
-3
0
0,5
1
1,5
2
3
4
5
6
mìsíce Graf 3: Vývoj hodnot iPTH v prùbìhu sledování: v mìsících -6 až 0 silné kolísání iPTH (p = 0,030) vyúsśující v kvadratický tvar køivky; v mìsících 0–6 patrný pro iPTH signifikantní lineární a kvadratický klesající trend (p = 0,000).
6
Co se týèe dalších sledovaných parametrù, v prùbìhu sledování nedošlo k signifikantním zmìnám. Magnezémie (s-Mg) byla pøed zahájením léèby cinacalcetem 1,02 ± 0,24 mmol/l, po 6 mìsících léèby 1,07 ± 0,22 mmol/l. Alkalická fosfatáza (ALP) dosahovala hodnot 2,54 ± 2,52, resp. 2,36 ± 1,99 mkat/l, CRP bylo mírnì zvýšené na 14,1 ± 30,6, resp. 13,6 ± 33,6 mg/l, albumin (s-alb) se pohyboval ve fyziologickém rozmezí 38,5 ± 4,0, resp. 38,8 ± 4,1 g/l, aktuální bikarbonát (AB) byl snížený na 19,4 ± 2,3, resp.20,0 ± 2,4 mmol/l a hemoglobin (Hb) 109,8 ± 11,7, resp. 110,3 ± 13,7 g/l. Pøi hodnocení klinických obtíží podle výše uvedeného dotazníku došlo k signifikantnímu poklesu intenzity všech typù obtíží kromì zažívacích potíží, které ale byly nejménì èasté. Uvedeme-li prùmìrné hodnoty v celém léèeném souboru, klesla intenzita únavy z 3,2 ± 2,5 na 2,6 ± 2,1 (p = 0,000), intenzita svìdivky z 3,4 ± 3,1 na 1,9 ± 2,1 (p = 0,000), intenzita bolestí kostí z 3,4 ± 3,3 na 2,4 ± 2,6 (p = 0,001) a intenzita slabosti pøi pohybu
AKTUALITY V NEFROLOGII
4/2008
Původní práce z 3,4 ± 3,2 na 2,8 ± 2,8 (p = 0,004). Intenzita zažívacích potíží pøed nasazením cinacalcetu byla prùmìrnì 0,7 ± 1,7, zatímco pøi léèbì 0,8 ± 1,5 (nesignifikantní zmìna). Celkové skóre klinických obtíží vyjádøené jako souèet všech 5 parametrù kleslo z 13,7 ± 10,9 na 10,1 ± 8,5 (p = 0,000). Vliv podávání vitaminu D na úèinek cinacalcetu Skupina pacientù ménì intenzivnì léèených nebo neléèených vitaminem D (skupina 1) mìla 22 nemocných, skupina pacientù intenzivnìji léèených vitaminem D (skupina 2) mìla 24 nemocných. Ze vstupních parametrù se tyto 2 podskupiny lišily pouze ve vstupní kalcémii 2,24 ± 0,21 (skupina 1) vs. 2,44 ± 0,22 mmol/l (skupina 2) (p = 0,004); rozdíly v s-P 2,50 ± 0,56 (skupina 1) vs. 2,32 ± 0,40 mmol/l (skupina 2) a v iPTH 808,9 ± 421,1 (skupina 1) vs. 1079,8 ± 648,1 pg/ml (skupina 2) nebyly statisticky významné. Pøi testování rozdílu v laboratorní odpovìdi na léèbu cinacalcetem pomocí t-testu byl pokles jednotlivých
laboratorních parametrù výraznìjší ve skupinì 2. S-Ca pokleslo v mìsíci 6 na 2,14 ± 0,19 mmol/l ve skupinì 1 (pøi srovnání s mìsícem 0 rozdíl na úrovni p = 0,060), Tab. 4: Srovnání s-Ca, s-P, CaP, iPTH pøed nasazením cinacalcetu a po 6 mìsících léèby mezi podskupinami pacientù léèených preparáty vitaminu D èi jeho analogy nejvýše po dobu 3 mìsícù sledování (skupina 1) a nejménì po dobu 4 mìsícù sledování (skupina 2) (s-Ca – kalcémie, s-P – fosfatémie, CaxP – kalciofosfátový souèin, iPTH – intaktní parathormon). skupina
prùmìr
SD
signif. (p)
1
2,243
0,214
0,004
2
2,435
0,217
1
2,503
0,564
2
2,316
0,400
1
5,658
1,260
2
5,646
1,053
1
808,9
421,1
2
1 079,8
648,1
s-Ca po 6 mìsících léèby
1
2,136
0,192
2
2,185
0,185
s-P po 6 mìsících léèby
1
2,250
0,829
2
1,995
0,410
CaxP po 6 mìsících léèby
1
4,751
1,715
2
4,332
0,793
iPTH po 6 mìsících léèby
1
455,7
276,7
2
379,2
190,7
s-Ca na poèátku
s-P na poèátku
CaxP na poèátku
iPTH na poèátku
CaxP, vliv užívání vit. D 5,80
sk. 1, p= 0,009 sk. 2, p= 0,000
mmol2/l2
5,60 5,40 5,20
5,00 4,80 4,60 4,40
0,197
0,973
0,103
0,377
0,204
0,304
0,286
4,20 4,00
0m
6m
Graf 6: Vliv užívání vitaminu D na úèinek cinacalcetu. Pokles prùmìrných hodnot CaxP za prvních 6 mìsícù léèby cinacalcetem ve skupinì pacientù léèených vitaminem D ménì intenzivnì (skupina 1) oproti skupinì pacientù léèených vitaminem D intenzivnìji (skupina 2) (CaxP – kalciofosfátový souèin).
hospitalizace pøed léèbou
hospitalizace pøi léèbì
celkem
24
19
komplikace AVF
5
6
komplikace kanyly
3
1
ICHS
5
1
arytmie
3
1
infekèní
2
3
800 700
ICH DKK
0
2
amputace dolních konèetin
1
3
600 500
fraktura
1
0
paratyreoidektomie
1
0
graftektomie
1
0
tumor
1
0
flebotrombóza
1
0
trombembolie z AVF
0
1
vertebrogenní obtíže
0
1
iPTH, vliv užívání vit. D 1200
sk. 1, p= 0,003 sk. 2, p= 0,000
1100 1000 900 pg/ml
Tab. 5: Diagnózy pøi hospitalizacích v prùbìhu 6 mìsícù pøed léèbou cinacalcetem a pøi léèbì (AVF – arteriovenózní fistuly, ICHS – ischemická choroba srdeèní, ICH DKK – ischemická choroba dolních konèetin).
400 300
0m
6m
Graf 7: Vliv užívání vitaminu D na úèinek cinacalcetu. Pokles prùmìrných hodnot iPTH za prvních 6 mìsícù léèby cinacalcetem ve skupinì pacientù léèených vitaminem D ménì intenzivnì (skupina 1) oproti skupinì pacientù léèených vitaminem D intenzivnìji (skupina 2) (iPTH – intaktní parathormon).
AKTUALITY V NEFROLOGII
4/2008
7
Původní práce zatímco ve skupinì 2 na 2,18 ± 0,18 mmol/l (p = 0,000 pøi srovnání s mìsícem 0). Podobnì se s-P snížilo na 2,25 ± 0,82 mmol/l ve skupinì 1 (p=0,058) a na 2,00 ± 0,41 ve skupinì 2 (p = 0,002), CaxP na 4,75 ± 1,72 mmol2/l2 ve skupinì 1 (p = 0,009) a na 4,33 ± 0,79 mmol2/l2 ve skupinì 2 (p = 0,000) a iPTH na 455,7 ± 276,7 pg/ml ve skupinì 1 (p = 0,003) a na 353,2 ± 196,7 pg/ml ve skupinì 2 (p = 0,000). Významnìjší pokles všech 4 velièin v 6. mìsíci ve skupinì léèené intenzivnìji vitaminem D ilustrují grafy 4–7. Rozdíly mezi skupinami 1 a 2 v 6. mìsíci však nedosáhly statistické významnosti. U skupiny 2 byly standardní odchylky s-P, CaxP a iPTH zhruba polovièní oproti skupinì 1 (viz tab. 4), laboratorní výsledky tedy byly homogennìjší. 4. Úspìšnost dosažení cílových hodnot parametrù kalciofosfátového metabolismu s-Ca, s-P, CaxP, iPTH pøi užití cinacalcetu a pøed ním Cílové hodnoty parametrù kalciofosfátového metabolismu byly stanoveny podle K/DOQI z roku 2003: s-Ca 2,10–2,38 mmol/l, s-P 1,13–1,78 mmol/l, CaxP < 4,44 mmol2/l2 a iPTH 150–300 pg/ml (K/DOQI, 2004). V prùbìhu sledování došlo u nemocných užívajících cinacalcet k vzestupu procenta pacientù v cílovém rozmezí pro s-Ca z 38,3 na 56,5 %, pro s-P z 6,4 na 26,1 %, pro CaxP z 12,8 na 52,2 % a pro iPTH z 6,4 na 31,1 %. Pøi hodnocení t-testem bylo zjištìno hraniènì signifikantní zvýšení procenta pacientù dosahujících cílových hodnot pro s-Ca (p = 0,088) a signifikantní zvýšení procenta pa-
Procento pacientù dosahujících cílové hodnoty pro s-Ca podle K/DOQI 100 % 80 % vyšší cílové
60 % 40 %
nižší
20 % 0% -6
-3
0
0,5 1
1,5
2
3
4
5
6
mìsíce Graf 8: Procento pacientù dosahujících cílových hodnot pro s-Ca 2,10–2,38 mmol/l podle K/DOQI 2003 (s-Ca – kalcémie).
Procento pacientù dosahujících cílové hodnoty proS-P podle K/DOQI 100 % 80 % vyšší cílové nižší
60 % 40 % 20 % 0%
-6
-3
0
0,5 1
1,5
2
3
4
5
6
mìsíce Graf 9: Procento pacientù dosahujících cílových hodnot pro s-P 1,13–1,78 mmol/l podle K/DOQI 2003 (s-P – fosfatémie).
8
Procento pacientù dosahujících cílové hodnoty pro CaxP podle K/DOQI 100 % 80 % 60 %
vyšší cílové
40 % 20 % 0% -6
-3
0
0,5 1
1,5
2
3
4
5
6
mìsíce Graf 10: Procento pacientù dosahujících cílových hodnot pro CaxP < 4,44 mmol2/l2 podle K/DOQI 2003 (CaxP – kalciofosfátový souèin).
Procento pacientù dosahujících cílové hodnoty pro iPTH podle K/DOQI 100 % 80 % vyšší cílové nižší
60 % 40 % 20 % 0% -6
-3
0
0,5 1
1,5
2
3
4
5
6
mìsíce Graf 11: Procento pacientù dosahujících cílových hodnot pro iPTH 150–300 pg/ml podle K/DOQI 2003 (iPTH – intaktní parathormon).
cientù dosahujících cílových hodnot pro s-P (p = 0,002), CaxP (p = 0,000) a pro iPTH (p = 0,000). Vývoj podílu pacientù dosahujících cílové hodnoty jednotlivých sledovaných parametrù kalciofosfátového metabolismu zachycují grafy 8–11. Dále jsme hodnotili i úspìšnost dosažení cílových hodnot jednotlivých parametrù v kombinaci a došli k tìmto výsledkùm: právì 2 cílovým kritériím vyhovìlo v mìsíci 0 celkem 17,4 % nemocných, zatímco v mìsíci 6 celkem 80,4 % nemocných; právì 3 cílová kritéria splòovalo v mìsíci 0 celkem 2,2 % nemocných, zatímco v mìsíci 6 celkem 45,7 % nemocných; všechna 4 kritéria nesplnil v mìsíci 0 nikdo, v mìsíci 6 je splnilo 8,7 % nemocných. 5. Èetnost hospitalizací pacientù v období pøed nasazením cinacalcetu a pøi léèbì Poèet hospitalizací pøed léèbou a v prùbìhu léèby se signifikantnì nezmìnil (0,51 vs. 0,40 hospitalizací/pacienta/6 mìsícù, p = 0,553). Diagnózy pøi hospitalizacích zpracovává tabulka 5. 6. Srovnání pøímých nákladù na léèbu tìžké sekundární hyperparatyreózy pøi léèbì cinacalcetem a bez nìj Náklady na léèbu renální kostní nemoci pøed nasazením cinacalcetu byly 229,60 Kè/d, zatímco v mìsíci 6 èinily 547,50 Kè/d (p = 0,000), došlo tedy k signifikantnímu nárùstu.
AKTUALITY V NEFROLOGII
4/2008
Původní práce DISKUSE 1. Profil pacientù, u nichž byl cinacalcet novì nasazen Prùmìrný vìk pacientù zaøazených do sledování byl nižší, než je prùmìrný vìk dialyzovaných v ÈR (Rychlík, 2007). Zastoupení diabetikù bylo též nižší (21,1%) než je celostátní prùmìr, který je 37 % u hemodialyzovaných a 29 % peritoneálnì dialyzovaných (Rychlík, 2007). Toto zøejmì koresponduje s obecnì nižším výskytem sekundární hyperparatyreózy a vyšším sklonem k rozvoji adynamické kostní nemoci u diabetikù (Couttenye, 1999). Pacienti zaøazení do sledování byli dlouhodobì dialyzováni – prùmìrná doba nìkterou z forem léèby selhání ledvin byla témìø 5 let, což odráží skuteènost, že výskyt sekundární hyperparatyreózy se s délkou trvání dialýzy zvyšuje. Intenzita hemodialyzaèní léèby odpovídala zažitým zvyklostem v ÈR. Délka jedné dialýzy u žádného z pacientù nepøesáhla 5 hod a pouze 2 nemocní (3,8 %) byli dialyzováni 4krát týdnì, naopak 3 nemocní (5,8 %) byli dialyzováni pouze 2krát týdnì, 2 nemocní (3,8 %) mìli pøedepsánu hemodialýzu v trvání 3 hod a 2 nemocní (3,8%) v trvání 3,5 hod. Krátké a málo frekventní dialýzy u adekvátnì živeného pacienta vìtšinou nejsou dostateèné pro odstranìní fosforu a udržení vyrovnané bilance fosforu, pokud nemocný nemá významnou reziduální diurézu. Intenzivnìjší hemodialyzaèní léèba by mohla pøispìt ke zlepšení kontroly fosfatémie. Úèinnost dialýzy hodnocená podle Kt/V a URR byla nicménì dobrá. Zaznamenaný výskyt kalcifikací – 42,3 % nemocných s cévními a 26,9 % nemocných s mimocévními kalcifikacemi – je pøekvapivì nízký. Studie totiž popisují výskyt kalcifikací u 60 – 80 % neselektované dialyzované populace (Olgaard, 2006). Pøíèinou mùže být relativnì nízký prùmìrný vìk sledované skupiny, ale i fakt, že po kalcifikacích nebylo cílenì pátráno pomocí screeningovì provádìných vyšetøení, napø. rentgenových snímkù ruky. 38,5 % nemocných nemìlo provedeno žádné zobrazovací vyšetøení pøíštítných tìlísek ke zjištìní zvìtšeného tìlíska èi adenomu, což je pøi vysokých hodnotách iPTH a indikaci léèby cinacalcetem pøekvapivé. Ultrazvukem jako nejménì zatìžující metodou bylo vyšetøeno 61,5 % nemocných. Zjištìní, že u 3/4 nemocných s negativní scintigrafií byl nalezen obraz zvìtšeného tìlíska na sono èi na CT, ukazuje na obtížnost správného provedení scintigrafie. V našem souboru mìla hladinu hliníku vyšetøena pouze necelá tøetina nemocných, pøestože stávající doporuèení øíkají, že hladinu hliníku je vhodné kontrolovat 1krát roènì. 2. Léèba cinacalcetem, vitaminem D a vazaèi fosfátù, dialyzaèní roztok Vìtšina lékaøù respektovala doporuèení zahajovat léèbu cinacalcetem dávkou 30 mg/d. Ve ètvrtém mìsíci léèby byla prùmìrná denní dávka cinacalcetu 47,8 mg, což odpovídá hodnotám ze španìlské studie – 52,0 mg ve 4. mìsíci a 62,3 mg v 9. mìsíci léèby (Arenas, 2007).
AKTUALITY V NEFROLOGII
4/2008
V prùbìhu léèby musel být cinacalcet vysazen u necelé 1/10 nemocných, což odpovídá literárním údajùm (Bubeníèek, 2005). Další nežádoucí pøíhody s pokraèující medikací byly hlášeny u 1/10 nemocných a byly hodnoceny jako nezávažné. Hypokalcémie jako nejèastìjší nežádoucí efekt cinacalcetu byla pøíèinou vysazení léku u dvou pacientù. Po 6 mìsících léèby bylo hypokalcemických celých 32,6 % nemocných, ale jen u dvou z nich byla hypokalcémie hlášena jako symptomatická. Mezi nežádoucí pøíhody vzniklé pøi léèbì cinacalcetem lze potenciálnì zaøadit též všechny pøíèiny hospitalizací, aèkoliv nebyly jako nežádoucí pøíhody hlášeny a ošetøující lékaøi souvislost s léèbou cinacalcetem nevidìli. Nápadným rozdílem v pøíèinách hospitalizací pøed léèbou a pøi ní je poèet hospitalizací s amputací konèetiny – 1 vs. 3. Tito 3 pacienti s amputací pøi léèbì mìli iniciálnì vyšší než prùmìrné hodnoty s-P (3,19, 2,61 a 2,55 mmol/l) i iPTH (3280, 1047 a 952 pg/ml), pouze jeden z nich byl diabetik a u jednoho z nich byla amputace konèetiny provedena i v minulosti. Pokud zahrneme i hospitalizace pro periferní ischémie vèetnì ischémie shuntové konèetiny, dojdeme k èíslùm 1 vs. 7. Jsme si vìdomi nemožnosti dìlání závìrù pro malý poèet pacientù, ale v budoucnu se na problém periferní ischémie zamìøíme. V literatuøe pøi vyhledávání klíèových slov cinacalcet + ischemia/ischaemia jsme nalezli pouze èlánky o kalcifylaxi, na téma souvislosti ischémií s léèbou cinacalcetem tedy zøejmì zatím nic publikováno nebylo. Nìkterý z preparátù vitaminu D užívalo pøi zahájení léèby 2/3 nemocných, pøestože jen 1/6 nemocných mìla s-P v cílovém rozmezí. Pøi striktním dodržení preskripèních doporuèení by vitaminem D mohla být léèena právì jen tato malá podskupina pacientù, pokud by navíc nemìli hyperkalcémii. Posun od pulsního ke kontinuálnímu podávání vitaminu D byl oèekávaný. Užívání vazaèù fosfátù bylo ve sledovaném souboru s ohledem na neuspokojivou kontrolu fosfatémie nedostateèné. Pøestože 5/6 nemocných mìlo pøed nasazením cinacalcetu s-P vysoké, bylo dvojkombinací vazaèù léèeno pøi zahájení sledování pouze 19,1 % nemocných, pøi jeho ukonèení pak 27,7 %. 1/10 pacientù vazaè vùbec neužívala. Co se týèe zastoupení jednotlivých vazaèù, podle oèekávání jsme pozorovali mírný (nesignifikantní) nárùst užívání kalciumkarbonátu, který pomáhá upravovat hypokalcémie vzniklé pøi léèbì cinacalcetem. Èastìjší nasazení lanthankarbonátu mùže souviset s jeho zavádìním na trh v prùbìhu sledování. 3. Vývoj klinických a laboratorních ukazatelù bìhem léèby cinacalcetem Pøi léèbì cinacalcetem došlo ke statisticky i klinicky významnému poklesu s-Ca, s-P, CaxP i iPTH. Nastolení klesajícího trendu je o to klinicky významnìjší, že v prùbìhu 6 mìsícù pøed nasazením cinacalcetu mìl s-P a CaxP signifikantnì rostoucí trend. Zatímco od 4. mìsíce hodnoty s-Ca, s-P a CaxP zhruba stagnovaly, hodnota iPTH dále klesala. Pokud srovnáváme naše výsledky s jinými publikovanými studiemi, musíme
9
Původní práce nejprve konstatovat, že prùmìrné vstupní iPTH v našem souboru (950,2 ± 562,2 pg/ml) bylo významnì vyšší než v jiných souborech, pacienti tedy mìli pokroèilejší 2HPT. Napø. Moe udává vstupní iPTH 590 ± 39 pg/ml s poklesem na 451 ± 65 pg/ml po 100 týdnech léèby; prùmìrné s-Ca se v této studii nezmìnilo a dosahovalo 2,42 mmol/l, zatímco s-P kleslo z 1,87 na 1,84 mmol/l (Moe, 2005a). V jiné studii se vstupním iPTH 426 ± 274 kleslo iPTH na 300 ± 228, s- Ca se zmìnilo z 2,37 na 2,20 mmol/l a s-P z 2,00 na 1,78 mmol/l (Lazar, 2007). Pokles s-Ca u našich nemocných je tedy srovnatelný èi vyšší, pokles s-P srovnatelný, ale dosažené hodnoty jsou vyšší. Dosažené snížení iPTH o 56 % je velmi významné. Bìhem sledování byl prùmìrný s-alb byl ve fyziologickém rozmezí a blížil se dolní hranici cílového rozmezí 40 g/l doporuèovaného K/DOQI (K/DOQI guidelines, 2000), zatímco CRP bylo trvale mírnì zvýšené. Prùmìrný Hb byl na dolní hranici v souèasné dobì doporuèovaného rozmezí 110 g/l (K/DOQI guidelines, 2006; Revised European Best Practice Guidelines for the Management of Anemia in Patients with Chronic Renal Failure, 2004). Léèba acidózy byla neuspokojivá - aktuální bikarbonát se pohyboval kolem 20,0 mmol/l, K/DOQI guidelines pøitom doporuèují dosažení hodnoty nejménì 22,0 mmol/l (K/DOQI guidelines, 2004). Pøíznivým zjištìním byl pokles intenzity vìtšiny klinických obtíží snižujících kvalitu života dialyzovaných nemocných – únavy, svìdivky, bolestí kostí a slabosti pøi pohybu. Oproti oèekávání nedošlo k nárùstu intenzity zažívacích obtíží po 6 mìsících léèby; tyto obtíže byly také ze sledovaných obtíží nejménì èasté a nejménì intenzivní. V souvislosti se zažívacími obtížemi došlo k vysazení cinacalcetu u jednoho nemocného; u jednoho nemocného byly zažívací potíže hlášeny jako nežádoucí úèinek. Hypokalcémie jako nejèastìjší nežádoucí úèinek cinacalcetu jsme nesledovali, protože jejich výskyt je popisován pøedevším tìsnì po zahájení léèby (Bubeníèek, 2005), a tedy ne v dobì, kdy naši nemocní dotazník vyplòovali. Pøi srovnání skupiny pacientù ménì intenzivnì a intenzivnìji léèených vitaminem D (sk. 1 vs. sk. 2) naznaèují výsledky výhodnost soubìžné terapie nìkterým z vitaminù D a cinacalcetem. To, že nebyly rozdíly v dosažených hodnotách s-Ca, s-P, CaxP a iPTH mezi skupinami v 6. mìsíci statisticky významné, mùže být dáno malou velikostí souboru, protože ve skupinì 2 byl pozorován vìtší pokles s-Ca, s-P, CaxP i iPTH (viz nižší p v t-testu v tab. 4 a grafy 4–7). Pøíznivý efekt kombinaèní léèby cinacalcetem a vitaminem D ukazují i studie CONTROL a OPTIMA (Bushinsky, 2008). Napø. ve studii OPTIMA provedené na 552 pacientech umožnilo pøidání cinacalcetu ke standardní léèbì zahrnující vitamin D splnìní cílových kritérií pro iPTH a CaxP souèasnì u 59 % dialyzovaných, zatímco v kontrolní skupinì léèené standardní léèbou bez cinacalcetu (placebo) byly tyto cíle dosaženy pouze u 16 % nemocných (Messa, 2008). V obou zmiòovaných studiích umožnil cinacalcet snížení dávky vitaminu D (Messa, 2008, Chertow, 2006).
10
4. Úspìšnost dosažení cílových hodnot parametrù kalciofosfátového metabolismu s-Ca, s-P, CaxP, iPTH pøi užití cinacalcetu a pøed ním Pøi hodnocení procenta pacientù dosahujících cílových hodnot dle K/DOQI musíme konstatovat, že jsme nebyli dostateènì úspìšní. Nejproblematiètìjší byla kontrola hyperfosfatémie – po 6 mìsících léèby bylo 71,7 % nemocných stále hyperfosfatemických. Také 32,6 % pacientù s hypokalcémií v 6. mìsíci léèby cinacalcetem není dobrý výsledek. Zatímco všechna 4 kritéria K/DOQI souèasnì splnilo u nás po 6 mìsících léèby 8,7% pacientù, v 9mìsíèní španìlské studii na 28 hemodialyzovaných to po pøidání cinacalcetu ke standardní léèbì bylo celých 64,7 % (Arenas, 2007), pøi prùmìrné podávané dávce cinacalcetu po 9 mìsících 62 mg. Na rozdíl od našeho souboru zde mìlo 71 % nemocných s-P v cílových mezích již pøed nasazením cinacalcetu a po jeho nasazení 88 %; s-Ca bylo v cílových mezích u 18, resp. 94 % nemocných. Rozdíl v terapii lze pozorovat pøedevším ve vyšších dávkách vazaèù fosfátù (použití kalciových vazaèù u 50 % a sevelameru u 86 % nemocných, sevelamer v dávce 11,4 tbl./d pøed léèbou, 7,2 tbl./d po léèbì) ve španìlské studii a v užití hliníkových vazaèù u 29 % nemocných, které v našem souboru vùbec podávány nebyly. Podobnì i ve studii OPTIMA s 368 pacienty léèenými cinacalcetem dosáhlo cílového iPTH 77 % dialyzovaných (oproti 22 % na konvenèní terapii bez cinacalcetu), cílového CaxP 77 % vs. 58 % pacientù, cílového s-Ca 76 % vs. 33 % nemocných a cílového s-P 63 % vs. 50 % pacientù (Messa, 2008). Naše výsledky se spíše blíží výsledkùm starší 6mìsíèní studie, kde cílového s-Ca dosáhlo 49 % pacientù, cílového s-P 46 % nemocných, cílového CaxP 65 % a iPTH 41 % (Moe, 2005b); i zde však byla kontrola fosfatémie lepší než u našich nemocných. Otázkou je, zda by bylo v naší skupinì možné docílit významnìjších výsledkù lepším nastavením pøídatné léèby 2HPT èi zda by paratyreoidektomie nebyla alespoò pro nìkteré nemocné s velmi pokroèilou 2HPT vhodnìjším øešením. Ve velkých populaèních studiích splòuje všechna 4 kritéria souèasnì minimum pacientù – napø. ve studii DOPPS I (The Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study) to bylo 4,6 % dialyzovaných a v jejím pokraèování DOPPS II 5,5 % dialyzovaných (Young, 2005). V probíhající studii COSMOS (Current Management of Secondary Hyperparathyroidism: Multicentre Observational Study) splnilo všechna 4 kritéria 9 % dialyzovaných (Cannata-Andía, 2008); cinacalcet byl však v tìchto souborech podáván jen u èásti pacientù. 5. Èetnost hospitalizací pacientù v období pøed nasazením cinacalcetu a pøi léèbì Poèet hospitalizací pøed léèbou a v prùbìhu léèby se signifikantnì nezmìnil, i zde se ale jedná o malá èísla daná relativnì malou velikostí souboru a relativnì malou èetností hospitalizací. 6. Srovnání pøímých nákladù na léèbu tìžké sekundární hyperparatyreózy pøi léèbì cinacalcetem a bez nìj Celkové pøímé náklady na medikamentózní léèbu renální kostní nemoci byly pøi léèbì cinacalcetem signi-
AKTUALITY V NEFROLOGII
4/2008
Původní práce fikantnì vyšší. Podobnì španìlští autoøi (Arenas, 2007) popisují také nárùst ceny mìsíèní léèby z 569,3 € na 739,9 € (tedy denní léèby z 19 € na 24,7 €, pøi pøepoètu podle kurzu 24,1 Kè za 1 € platného v záøí 2008 nárùst z 457,90 na 595,30 Kè), a to i pøi redukci dávky vazaèù fosfátù i vitaminu D. Z pohledu nákladové efektivity (cost-efectiveness) doporuèuje Narayan užití cinacalcetu u pacientù s výhledem dialýzy do 7,25 ± 0,25 mìsícù, tedy u pacientù s vyšším rizikem úmrtí nebo u tìch, u nichž se oèekává brzká transplantace ledviny. Pro ostatní nemocné je podle nìj nákladovì výhodnìjší paratyreoidektomie (Narayan, 2007). Podobnì i Garside zpochybòuje nákladovou efektivitu cinacalcetu pøi dlouhodobém podávání (Garside, 2007). Z hlediska farmakoekonomiky je dùležité znát i dlouhodobý efekt léèby a vliv léku na prognózu nemocných. Klíèové proto bude zhodnocení event. ovlivnìní morbidity a pøedevším mortality nemocných cinacalcetem, což bude pøedmìtem dalších studií, napø. studie EVOLVE – Evaluation of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CV Events (Chertow, 2007) èi studie ADVANCE, která si klade za cíl posoudit schopnost cinacalcetu v kombinaci s nízkými dávkami vitaminu D zpomalit progresi vzniku koronárních kalcifikací u hemodialyzovaných. V souèasné dobì máme k dispozici pouze retrospektivní analýzy randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studií 3. fáze, kde pøidání cinacalcetu ke standardní léèbì vitaminem D a vazaèi fosfátù mìlo za výsledek 93% snížení nutnosti paratyreoidektomií, 54% snížení rizika fraktury a 39% snížení rizika pro hospitalizaci z kardiovaskulárních pøíèin (Cunningham, 2008). ZÁVĚR Cinacalcet je velmi úèinným lékem v léèbì sekundární hyperparatyreózy dialyzovaných, a to pøi hodnocení laboratorních výsledkù i klinických obtíží pacientù. Umožòuje dosáhnout cílových hodnot parametrù kalciofosfátového metabolismu podle K/DOQI vìtšímu procentu nemocných. Laboratorní odpovìï je lepší pøi jeho kombinaci s kalcitriolem èi parikalcitolem. V našem souboru jsme pozorovali znaènou potøebu zlepšit léèbu hyperfosfatémie, pøinejmenším navýšením dávek vazaèù fosfátù, širším užitím kombinaèní terapie vazaèi a v jednotlivých pøípadech též zintenzivnìním dialyzaèní léèby, a dále snížit procento pacientù s asymptomatickou hypokalcémií pøi léèbì cinacalcetem. Pøidání cinacalcetu do terapie 2HPT nevedlo proti našemu oèekávání k významnému snížení podávání dalších lékù, ale ke zlepšení laboratorních výsledkù pacientù, zmírnìní jejich klinických obtíží a v celé skupinì pak ke zvýšení procenta pacientù dosahujících cílových hodnot parametrù kalciofosfátového metabolismu. Vysoká cena léku je daní za vysokou úèinnost. Dìkuji panu Mgr. Martinu Dvoøákovi, Ph.D. za pomoc s vytvoøením webového rozhraní a další technickou podporu pøi sbìru dat.
AKTUALITY V NEFROLOGII
4/2008
LITERATURA 1. Arenas MD, Alvarez-Ude F, Gil MT, et al.: Implementation of ‚K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disease in Chronic Kidney Disease‘ after the introduction of cinacalcet in a population of patients on chronic haemodialysis. Nephrol Dial Transplant 22(6): 1639–44, 2007. 2. Belozeroff V, Klassen P, Wentworth C, et al.: Effects of uncontrolled biochemical parameters on cardiovascular mortality in dialysis patients [abstract SP253]. Nephrol Dial Transplant 20, suppl. 5, v103–104, 2005. 3. Block GA, Klassen PS, Lazarus JM.: Mineral metabolism, mortality, and morbidity in maintenance hemodialysis. J Am Soc Nephrol, 15, 2208–2218, 2004. 4. Bubeníèek P. Cinacalcetum. Remedia 15 (1), 107–109, 2005. 5. Bushinsky DA, Messa P.: Efficacy of early treatment with calcimimetics in combination with reduced doses of vitamin D sterols in dialysis patients. Nephrol Dial Transplant 1, suppl. 1, i18–i23, 2008. 6. Cannata-Andía J, Carrera F.: The pathophysiology of secondary hyperparathyroidism and the consequences of uncontrolled mineral metabolism in chronic kidney disease: the role of COSMOS. Nephrol Dial Transplant 1, suppl. 1, i2–i6, 2008. 7. Couttenye M M, D`Haese PC, Verschoren WJ, et al.: Low bone turnover in patients with renal failure. Kidney Int 56, suppl. 73, S70–S76, 1999. 8. Cunningham J, Floege J, London G, et al.: Clinical outcomes in secondary hyperparathyroidism and the potential role of calcimimetics. Nephrol Dial Transplant 1, suppl. 1, i29–i35, 2008. 9. Dusilová Sulková S. a kol.: Renální osteopatie. Maxdorf 2007. 10. Frazão J, Rodriguez M. Secondary hyperparathyroidism disease stabilization following calcimimetic therapy. Nephrol Dial Transplant 1, suppl. 1, i12–i17, 2008. 11. Ganesh SK, Stack AG, Lewin NW, et al.: Association of elevated serum PO(4), Ca x PO(4) product, and parathyroid hormone with cardiac mortality risk in chronic hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol, 12, 2131–2138, 2001. 12. Garside R, Pitt M, Anderson R, et al.: The effectiveness and cost-effectiveness of cinacalcet for secondary hyperparathyroidism in end-stage renal disease patients on dialysis: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess 11(18): 1–167, 2007. 13. Chertow GM, Blumenthal S, Turner S, et al.: Cinacalcet hydrochloride (Sensipar) in hemodialysis patients on active vitamin D derivatives with controlled PTH and elevated calcium x phosphate. Clin J Am Soc Nephrol, 1, 305–312, 2006. 14. Chertow GM, Pupim LB, Block GA, et al.: Evaluation of Cinacalcet Therapy to Lower Cardiovascular Events (EVOLVE): rationale and design overview. Clin J Am Soc Nephrol, 2(5): 898–905, 2007. 15. K/DOQI guidelines, Anemia Management, 2006, http:// www.kidney.org/professionals/kdoqi/guidelines_anemia/ cpr21.htm dne 30. 3. 2008. 16. K/DOQI guidelines, Bone Metabolism and Disease in Chronic Kidney Disease, 2004, http://www.kidney.org/ professionals/kdoqi/guidelines_bone/index.htm dne 30. 3. 2008 17. K/DOQI guidelines, Nutrition, 2000, http://www.kidney. org/professionals/kdoqi/guidelines_updates/nut_a03.html dne 31. 3. 2008. 18. Lazar E, Herbert K, Poma T, Stankus N.: Long-term outcomes of cinacalcet and paricalcitol titration protocol for treat-
11
Původní práce ment of secondary hyperparathyroidism. Am J Nephrol, 27 (3), 274–8, 2007. 19. Messa P, Macário F, Yaqoob M, et al.: The OPTIMA study: assessing a new cinacalcet (Sensipar/Mimpara) treatment algorithm for secondary hyperparathyroidism. Clin J Am Soc Nephrol 3(1): 36–45, 2008. 20. Moe SM, Cunningham J, Bommer J, et al.: Long-term treatment of secondary hyperparathyroidism with the calcimimetic cinacalcet HCl. Nephrol Dial transplant, 20 (10), 2186–93, 2005(a). 21. Moe SM, Chertow GM, Coburn JW, et al.: Achieving NKF-K/DOQI bone metabolism and disease treatment goals with cinacalcet HCl. Kidney Int, 67 (2), 760–771, 2005(b). 22. Narayan R, Perkins RM, Berbano EP, et al.: Parathyroidectomy versus cinacalcet hydrochloride-based medical therapy in the management of hyperparathyroidism in ESRD: a cost utility analysis. Am J Kidney Dis 49(6): 801–13, 2007. 23. Olgaard K (Ed.): Clinical Guide to Bone and Mineral Metabolism in CKD. National Kidney Foundation, 2006. 24. Revised European Best Practice Guidelines for the Management of Anemia in Patients with Chronic Renal Failure, 2004, http://ndt.oxfordjournals.org/content/vol19/suppl_ 2/index.dtl dne 30. 3. 2008. 25. Riccardi D, Martin D.: The role of calcium-sensing receptor in the pathophysiology of secondary hyperparathyroidism. Nephrol Dial Transplant 1, suppl. 1, i7–i11, 2008.
12
26. Rychlík I, Lopot F.: Statistická roèenka dialyzaèní léèby v Èeské republice 2006. Staženo na http://www.nefrol.cz/index.php?&desktop=clanky&action=view&id=295 dne 10. 3. 2008. 27. Smržová J.: Hyperfosfatémie jako závažná komplikace chronické renální insuficience a chronického selhání ledvin, 1. èást – etiopatogeneze, dùsledky a diagnostika. Vnitø Lék, 51(3): 327–335, 2005(a). 28. Smržová J.: Hyperfosfatémie jako závažná komplikace chronické renální insuficience a chronického selhání ledvin, 2. èást – léèba. Vnitø Lék, 51(3): 337–334, 2005(b).
MUDr. Jana Smržová, Ph.D. Interní hepato-gastroenterologická klinika Dialyzaèní a nefrologické oddìlení FN Brno Jihlavská 20 625 00 Brno Tel.: +420 777 305 668 E-mail:
[email protected]
AKTUALITY V NEFROLOGII
4/2008
