Výsledky bezinterferonové léčby virové hepatitidy C v ČR v reálné praxi

Hereditárny angioedém Hepatologie: původní práce ako príčina bolestí brucha

doi: 10.14735/amgh2016500

Výsledky bezinterferonové léčby virové hepatitidy C v ČR v reálné praxi Results of interferon-free hepatitis C therapy in the Czech Republic in real-life P. Husa1, L. Husová2 1 2

Klinika infekčních chorob LF MU a FN Brno Centrum kardiovaskulární a transplantační chirurgie Brno

Souhrn: Práce prezentuje první reálná data o úspěšnosti bezinterferonové léčby chronické hepatitidy C v ČR. Pacienti byli léčeni kombinovanou terapií paritaprevir/ ritonavir + ombitasvir + dasabuvir s ribavirinem nebo bez něj. Soubor tvořilo 109 pacientů, převážně mužů (62; 57 %). Převládajícím genotypem byl subtyp 1b (101 ze 109 pacientů; 93 %), infekce subtypem 1a byla přítomna u šesti (5 %) a genotypem 4 u dvou (2 %) nemocných. Byli léčeni jak pacienti dříve neléčení – naivní (43 ze 109; 39 %), tak již v minulosti neúspěšně léčení kombinací pegylovaného interferonu a ribavirinu (66 ze 109; 61 %). Setrvalé virologické odpovědi 12 týdnů po ukončení terapie (SVR12) bylo dosaženo u 107 pacientů (98,2 %). Pokud z analýzy vyloučíme dva pacienty, kteří nedosáhli SVR12 z jiného důvodu než virologického selhání léčby, byla úspěšnost léčby 100%. Klíčová slova: chronická hepatitida C – paritaprevir/ ritonavir – ombitasvir – dasabuvir – ribavirin Summary: The first real-life data regarding the efficacy of interferon-free therapy for chronic hepatitis C in the Czech Republic are presented. Patients were treated with the combined therapy of paritaprevir/ritonavir plus ombitasvir plus dasabuvir with or without ribavirin. There were 109 patients, who were predominantly men (62, 57%). Most patients were infected by subtype 1b (101, 93%); six patients (5%) had subtype 1a infections and two patients (2%) had genotype 4 infections. Both treatment-naive (43/109, 39%) and pegylated interferon- and ribavirin-experienced patients (66/109, 61%) were treated. A sustained virological response 12 weeks after therapy termination was achieved in 107 patients (98.2%). After excluding two patients from the analyses for reasons other than virological treatment failure, the treatment efficacy was 100%. Key words: chronic hepatitis C – paritaprevir/ritonavir – ombitasvir – dasabuvir – ribavirin

Úvod Infekce virem hepatitidy C (HCV) je celosvětově jednou z hlavních příčin chronického onemocnění jater. Dlouhodobý efekt infekce HCV je velmi variabilní, kolísá od minimálních histologických změn až po extenzivní fibrózu a cirhózu s hepatocelulárním karcinomem (HCC) nebo bez něj. Odhaduje se, že na světě žije okolo 180 mil. osob s chronickou infekcí HCV, ale většina z nich o této infekci neví. Péče o pacienty infikované HCV se za posledních 20 let významně zlepšila díky lepšímu porozumění patofyziologii onemocnění, zdokonalení diag nos

500

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 500– 507

tiky, terapeutických a preventivních možností. Primárním cílem léčby chronické hepatitidy C je vyléčení infekce, tedy dosažení setrvalé virologické odpovědi (SVR) definované jako nedetekovatelná nukleová kyselina viru (HCV RNA) v periferní krvi 12 nebo 24 týdnů po skončení antivirové léčby. Dosažení SVR je obecně spojeno s normalizací aktivity alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy, s ústupem nebo úplným vymizením jaterních nekroticko-zánětlivých změn a fibrózy. Pacienti s pokročilou jaterní fibrózou (F3 dle klasifikace METAVIR)

nebo jaterní cirhózou (F4) zůstávají i po dosažení SVR v riziku vzniku závažných jaterních komplikací, i když fibróza většinou regreduje a nebezpečí vzniku jaterního selhání a portální hypertenze je sníženo. Podle výsledků recentních klinických studií je u úspěšně léčených osob riziko vzniku HCC signifikantně redukováno oproti neléčeným pacientům a těm, kteří nedosáhli SVR, ale není zcela eliminováno. Chronická infekce HCV je spojena s výskytem celé řady extrahepatálních manifestací (zejména se smíšenou kryoglobulinemií, řadou ledvinných chorob, non-Hodgkinovým B-buněčným lymfomem).

Výsledky bezinterferonové Hereditárny léčby virové angioedém hepatitidy ako príčina C v ČRbolestí v reálné brucha praxi

Tab. 1. Základní parametry celého souboru (n = 109). Tab. 1. Basic parameters of the entire group (n = 109). 3D ± RBV

n = 109

muž; n (%)

62 (57)

subtyp 1b; n (%)

101 (93)

subtyp 1a; n (%)

6 (5)

genotyp 4; n (%)

2 (2)

věk (roky); průměrná hodnota (interval)

56 (54–58)

stupeň fibrózy; n (%)

94 (86)

• F0–F1

15 (14)

• F2

22 (20)

• F3

12 (11)

• F4

45 (41)

bez určení stavu fibrózy

15 (14)

HCV RNA, log10 (IU/ml); průměrná hodnota (interval)

5,9 (5,7–6,1)

HCV RNA, 1 000× IU/ml; průměrná hodnota (interval)

2 400 (1 500–3 300)

počet pacientů s HCV RNA > 800 000 IU; n (%)

67 (61)

3D – paritaprevir/ritonavir, ombitasvir a dasabuvir, RBV – ribavirin, HCV RNA – ribo nukleová kyselina viru hepatitidy C

Antivirová léčba s velkou pravděpodobností zlepší nejen jaterní onemocnění a sníží riziko progrese choroby do jaterní cirhózy nebo HCC, ale u významné části alespoň přechodně sníží intenzitu projevů základní choroby [1]. Léčba chronické hepatitidy C prodělává v posledních pěti letech zcela mimořádné změny. Do praxe se postupně zavádějí přímo působící antivirotika (DAA – direct acting antivirals), která se podávají především v bezinterferonových (interferon-free) režimech, nebo dokonce v bezribavirinových (ribavirin-free) režimech. Tyto režimy eliminují závažné nežádoucí účinky pegylovaného interferonu (PEG-IFN) α a ribavirinu (RBV), nemají prakticky kontraindikace a jejich účinnost se blíží 100 %. Výrazné změny v možnostech léčby chronické hepatitidy C vedou k rychlým inovacím doporučených postupů. Evropská asociace pro studium jater (EASL – European Association for the Study of the Liver) vydala doporučení léčby hepatitidy C v dubnu 2014 [2] a během jednoho roku došlo k takovému vývoji léčebných možností, že

v rámci 50. výročního zasedání EASL ve Vídni v dubnu 2015 byla představena doporučení nová [3]. Nejnovější verze doporučeného postupu EASL byla oficiálně představena 22. září 2016 na speciální konferenci EASL New perspectives in hepatitis C virus infection – the roadmap for cure konané v Paříži [1]. Americká asociace pro studium jater přestala svá doporučení vydávat v tištěné formě a zpřístupnila je pouze online na webových stránkách, kde jsou plynule doplňována o výsledky nových klinických hodnocení. Při každém stažení tohoto doporučeného postupu se k textu automaticky přiřadí datum, ve kterém daná verze platila a byla uživatelem získána [4]. Podle posledních evropských i amerických doporučení je nejlepší možností léčby hepatitidy C bezinterferonová terapie. Současné možnosti bezinterferonové léčby v ČR představují kombinace sofosbuviru s jinými DAA s RBV nebo bez RBV a kombinace paritapreviru potencovaného ritonavirem + ombitas vir + dasabuvir s RBV nebo bez RBV [5]. Nové léky se stále vyvíjejí a postupně přicházejí i na český trh, v prvním čtvrt-

Tab. 2. Rozdělení pacientů podle předchozí léčby. Tab. 2. Categorisation of patients according to prior treatment. Pacient naivní/ /dříve léčený (P/R)

n = 109

naivní; n (%)

43 (39)

dříve léčený P/R; n (%)

66 (61)

• nulový respondér; n (%)

40 (61)

• relabující; n (%)

22 (33)

• intolerance P/R; n (%)

4 (6)

P/R – pegylovaný interferon a ribavirin

letí roku 2017 se očekává dostupnost nové fixní kombinace elbasviru s grazoprevirem a sofosbuviru s velpatasvirem, které mají rovněž mimořádně vysokou účinnost a bezpečnost.

Paritaprevir/ ritonavir, ombitasvir a dasabuvir Léčebná kombinace paritaprevir/ ritonavir, ombitasvir a dasabuvir (Viekirax, Exviera) obsahuje v jedné tabletě paritaprevir (inhibitor NS3/ 4A proteázy) v dávce 75 mg, potencovaný 50 mg ritonaviru, a ombitasvir (inhibitor NS5A) v dávce 12,5 mg. Doporučenou dávkou jsou dvě tablety 1× denně s jídlem. Druhá tableta obsahuje dasabuvir (Exviera), nenukleosidový inhibitor NS5B polymerázy v dávce 250 mg. Užívá se 2× denně jedna tableta. Kombinace těchto léčiv, která se pro zjednodušení označuje jako 3D režim, blokuje všechny dosud známé úrovně replikace HCV. Ritonavir nepůsobí proti HCV, ovlivňuje farmakokinetiku a umožňuje podávání paritapreviru v nižší dávce pouze 1× denně. Tato kombinace je určena pro léčbu pacientů infikovaných genotypem 1, v případě infekce genotypem 4 se používá pouze paritaprevir/ ritonavir + ombitasvir, tedy bez dasabuviru. Oba léky byly v ČR registrovány 1. ledna 2015 a maximální cena a úhrada (vč. úhradových podmínek) byla stanovena od 15. ledna 2016 [6]. Z bezpečnostní analýzy dosud publikovaných klinických studií s 3D kombi-


501

Hereditárny Výsledky bezinterferonové angioedém akoléčby príčina virové bolestí hepatitidy brucha C v ČR v reálné praxi

nací s/ bez RBV vyplynulo, že nejčastějšími nežádoucími účinky byly svědění kůže, únava, nauzea, astenie a nespavost. Příčinou největšího množství nežádoucích reakcí byl RBV, jehož dávku bylo nutno u 7 % pacientů během terapie snížit. Sama 3D kombinace vedla pouze ke svědění kůže. Podstatné je, že závažné nežádoucí účinky léčby se vyskytly u < 2,5 % léčených pacientů. Nežádoucí účinky vedly k předčasnému ukončení léčby v 1–2 % případů. Asymptomatické zvýšení aktivity ALT se obvykle objevilo během prvních čtyř týdnů léčby, vždy odeznělo bez terapeutické intervence a nikdy nebylo provázeno vzestupem sérové hladiny bilirubinu. Naopak přechodný vzestup nepřímého bilirubinu v séru byl pozorován u pacientů léčených 3D a RBV, příčinou byla inhibice bilirubinových transportérů QATP1B1 a QATP1B3 paritaprevirem a hemolýza vyvolaná RBV. Vyšší frekvence vzestupu hladin celkového bilirubinu byla zaznamenána u nemocných s jaterní cirhózou. Při současném užívání léků s estrogeny bylo riziko elevace aktivity ALT vyšší. Použité režimy (s/ bez RBV), podávané po dobu 12 nebo 24 týdnů, byly dobře tolerovány, výskyt nežádoucích reakcí byl velmi nízký [6].

502

120 98,2 100 80

98,2

98,2

100,0

SVR12

mITT SVR12

71,6

% 60 40 20 0

po 4 týdnech po 8 týdnech po 12 týdnech léčby léčby léčby

3D – paritaprevir/ritonavir, ombitasvir a dasabuvir, mITT SVR12 – modifikovaná intent-to-treat analýza (nezahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 z jiného důvodu než virologického selhání), SVR – setrvalá virologická odpověď

Graf 1. Účinnost 3D léčby. Graph 1. Efficacy of 3D treatment. Tab. 3. Základní parametry nulových responderů (n = 40). Tab. 3. Basic parameters of zero responders (n = 40). subtyp 1b; n (%)

38 (95)

subtyp 1a; n (%)

1 (2,5)

genotyp 4; n (%)

1 (2,5)


58 (55–61)


38 (95)

• F0–F1

6 (15)

Výsledky

• F2

8 (20)

V prezentovaném souboru bylo léčeno 109 pacientů 3D režimem s/ bez RBV. V ČR se na léčbě podílelo celkem devět center (Centrum kardiovaskulární a transplantační chirurgie Brno, FN Brno, FN Motol, FN Olomouc, FN Plzeň, IKEM Praha, Slezská nemocnice Opava, ÚVN Praha, VFN v Praze). U všech pacientů uplynulo v době hodnocení min. 12 týdnů od skončení léčby, a proto bylo možné posoudit dosažení SVR12. Soubor tvořilo 62 mužů (57 %) a 47 žen (43 %). Většina pacientů měla infekci subtypem 1b, a to 101 pacientů (93 %), zbytek byl infikován subtypem 1a (6 ze 109; 5 %) nebo genotypem 4 (2 ze 109; 2 %). Průměrný věk pacientů byl 56 let, u většiny pacientů

• F3

4 (10)

• F4

20 (50)


bez určení stavu fibrózy

2 (5)


6,0 (5,8–6,2)


2 300 (1 400–3 200)


28 (70)

HCV RNA – ribonukleová kyselina viru hepatitidy C

byla pokročilá jaterní fibróza a vysoká viremie, podrobné charakteristiky souboru jsou uvedeny v tab. 1. Převažovali dříve léčení pacienti (66 ze 109; 61 %), a to jak pacienti relabující po ukončení léčby, tak pacienti, kteří na léčbu neodpověděli, respektive během léčby nedošlo k vymizení viremie (nuloví respon-

déři) nebo netolerující léčbu PEG-IFN a RBV (tab. 2). Po 8 i 12 týdnech léčby byla negativní viremie u 107 pacientů (98,2 %). Rovněž 12 týdnů po skončení léčby byla nedetekovatelná viremie u 107 pacientů (SVR12 – 98,2 %). U dvou pacientů došlo k předčasnému ukončení léčby v prvním měsíci bez-


Tab. 4. Změny hladin HCV RNA během léčby u nulových respondérů. Tab. 4. Changes in HCV RNA levels during treatment in zero responders. pacient

1

2

3

4

5

61

14

10

16

17

18

19

22

26

34

23

35

27

62

věk

53

58

67

60

53

35

65

67

57

67

61

69

64

63

59

62

60

69

61

68

genotyp

1b

1b

1b

1b

1b

4

1b

1b

1b

1b

1b

1b

1b

1b

1b

1b

1b

1b

1b

1b

léčba

P/R

P/R

P/R

P/R

P/R

P/R

P/R

P/R

P/R

P/R

P/R

P/R

P/R

P/R

P/R

P/R

P/R

P/R

P/R

P/R

fibróza

F4

F4

F4

F4

F2

F0

F2

F1

F3

F4

F4

F4

F4

F4

F4

F4

F4

F2

F4

F4

base (× 1 000)

972 2 270 367 1 260 5 000 1 630 14 400 1 680 184

715

276 2 380 2 440 1 110 3 140 5 590 830

W4

49

129

28

71

103

29

491 3 560 2 230

< 15

46

100

83

W8 W12 SVR12 pacient

36

37

38

39

44

45

48

65

54

68

108

87

58

59

98

11

věk

66

57

49

62

45

54

54

61

42

64

49

58

56

55

59

61

45

57

51

70

genotyp

1b

1b

1a

1b

1b

1b

1b

1b

1b

1b

1b

1b

1b

1b

1b

1b

1b

1b

1b

1b

léčba

P/R

P/R

P/R

P/R

P/R

P/R

P/R

P/R

P/R

P/R

P/R

P/R

P/R

P/R

P/R

P/R

P/R

P/R

P/R

P/R

fibróza

F4

F1

F3

F2

F4

F2

F4

F2

F3

F2

F4

N

F4

F1

F4

F1

F3

F2

F1

N

base (× 1 000)

24

31

30

2 040

204

W4

1 840 1 360

< 15

< 15

3 150 7 400 2 770 410 1 100 520 1 440 5 410

126

< 15

155

< 15

25

5 410 3 970 1 200 3 400

31

< 15

W8 W12 SVR12

base – vstupní viremie, W – týden, SVR – setrvalá virologická odpověď, F0–F4 – stupně fibrózy dle klasifikace METAVIR, P/R – pegylovaný interferon a ribavirin ■ – negativní HCV RNA, ■ – hraničně pozitivní HCV RNA, ■ – pozitivní HCV RNA 120 100 80

100,0

100,0

100,0

40/40

40/40

40/40

po 8 týdnech léčby


SVR12

67,5

% 60 40 27/44 20 0


3D – paritaprevir/ritonavir, ombitasvir a dasabuvir

Graf 2. Účinnost 3D léčby u nulových respondérů. Graph 2. Efficacy of 3D treatment in zero responders.

interferonové terapie z důvodu jiného než virologického selhání léčby, podle modifikované intent-to-treat analýzy (mITT) bylo dosaženo SVR12 ve 100 % případů (graf 1). U skupiny nulových respondérů na předchozí léčbou PEG-IFN a RBV vedlo podání 3D režimu k dosažení SVR12 u všech pacientů. Soubor tvořilo 40 nemocných, převažovali muži infikovaní subtypem 1b (tab. 3). U všech pacientů po osmi týdnech léčby byla negativní viremie. Celková účinnost léčby byla velmi vysoká, dosáhla 100 % (SVR12) (tab. 4, graf 2). Další skupinu tvořili pacienti s jaterní cirhózou, u kterých je obecně účinnost a tolerance léčby založené na PEG-IFN velmi špatná. Bezinterferonovou léčbu


503


velmi dobře tolerovali. Léčba jednoho pacienta byla předčasně ukončena po 10 dnech pro progredující ikterus a nově diagnostikovaný HCC. V souboru bylo léčeno 43 pacientů, převažovala infekce subtypem 1b. Podrobná charakteristika souboru je uvedena v tab. 5. Pravděpodobnost dosažení SVR12 byla velmi vysoká (97,7 %). Pokud se z analýzy vyřadí pacient, u kterého byla léčba přerušena z jiného než virologického selhání léčby, pak byla účinnost léčby 100% (mITT SVR12) (tab. 6, graf 3). Velmi zajímavou skupinu tvořili pacienti s rekurující virovou hepatitidou po transplantaci jater. Virová hepatitida C je jednou z předních indikací k transplantaci jater ve většině trans plantačních center. Problém spočívá v časné rekurenci infekce HCV po trans-

Tab. 5. Základní parametry pacientů s jaterní cirhózou (n = 43). Tab. 5. Basic parameters of patients with liver cirrhosis (n = 43). Pacienti s jaterní cirhózou (F4)

n = 43

muž; n (%)

26 (61)

subtyp 1b; n (%)

39 (91)

subtyp 1a; n (%)

3 (7)

genotyp 4; n (%)

1 (2)


58 (32–70)


5,9 (5,7–6,1)


1,7 × 106 (1,1–2,3)


26 (61)


pem 1b. Podrobná charakteristika souboru je uvedena v tab. 7. Léčba byla velmi dobře tolerována, bez závažných nežádoucích účinků. Jediným relativním problémem byla nutnost redukce imunosupresivní léčby při současné 3D

plantaci, pokud se transplantuje viremický pacient s rychlým rozvojem jaterní cirhózy. V prezentované skupině bylo léčeno 23 pacientů s rekurující virovou hepatitidou C, převažovali muži (15 z 23; 65 %), všichni se subty-

Tab. 6. Změny hladin HCV RNA během léčby u cirhotiků. Tab. 6. Changes in HCV RNA levels during treatment of cirrhotic patients. pacient

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

věk

53

58

67

43

60

59

49

67

70

61

69

63

59

62

60

61

68

54

40

69

62

70

genotyp

1b

1b

1b

1a

1b

1b

1b

1b

1b

1b

1b

1b

1b

1b

1b

1b

1b

1b

1b

1b

1b

1b

léčba

P/R

P/R

P/R

P/R

P/R

N

N

P/R

N

P/R

P/R

P/R

P/R

P/R

P/R

P/R

P/R

N

N

N

P/R

N

fibróza

F4

F4

F4

F4

F4

F4

F4

F4

F4

F4

F4

F4

F4

F4

F4

F4

F4

F4

F4

F4

F4

F4

61

46

4 500 330

218

base 972 2 270 367 (× 1 000)

912 1 260 1 790 7 200 715 4 610 276 2 380 1 110 3 140 5 590 830 3 560 2 230

W4

< 15 < 15

129

28

< 15

46

< 15

< 15

W8 W12 SVR12 pacient

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

33

34

35

36

37

38

39

40

41

42

43

věk

52

57

59

45

46

54

49

69

69

62

62

50

49

70

66

56

59

32

45

53

56

genotyp

1b

1b

4

1b

1b

1b

1b

1b

1b

1a

1b

1b

1b

1b

1b

1b

1b

1b

1b

1b

1a

léčba

N

N

P/R

P/R

P/R

P/R

N

N

N

N

P/R

P/R

P/R

P/R

N

P/R

P/R

N

N

N

N

fibróza

F4

F4

F4

F4

F4

F4

F4

F4

F4

F4

F4

F4

F4

F4

F4

F4

F4

F3–4

F4

F4

F4

30

120

204 3 090

40

915

198 1 110

base 1 470 1 720 1 390 (× 1 000) W4

19

2 170 108 3 340 724

< 250

< 31

410 3 240 337

486

520 5 410

< 15

< 15

W8 W12 SVR12 base – vstupní viremie, W – týden, SVR – setrvalá virologická odpověď, F4 – cirhóza dle klasifikace METAVIR, P/R – pegylovaný interferon a ribavirin, ■ – negativní HCV RNA, ■ – hraničně pozitivní HCV RNA, ■ – pozitivní HCV RNA

504



byla účinnost léčby opět 100% (mITT SVR12) (tab. 8, graf 4).

120 97,7 100 80

97,7

97,7

100,0

67,4

% 60 40 29/43

42/43

42/43

42/43

42/42

SVR12

mITT SVR12

20 0


mITT SVR12 – modifikovaná intent-to-treat analýza (nezahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 z jiného důvodu než virologického selhání), SVR – setrvalá virologická odpověď

Graf 3. Účinnost 3D léčby u cirhotiků. Graph 3. Efficacy of 3D treatment in cirrhotic patients. Tab. 7. Základní parametry pacientů po transplantaci jater (n = 23). Tab. 7. Basic parameters of liver transplant patients (n = 23). Pacienti po transplantaci jater

n = 23

muž; n (%)

15 (65)

subtyp 1b; n (%)

23 (100)

subtyp 1a; n (%)

0 (0)

genotyp 4; n (%)

0 (0)


62 (59–65)


11 (48)

• F0–F1

2 (9)

• F2

4 (17)

• F3

2 (9)

• F4

3 (13)

bez fibrózy

12 (52)


6,1 (5,8–6,4)

HCV RNA, 1 000x IU/ml ; průměrná hodnota (interval)

3 800 (500–7 100)


13 (57)


terapii. U jednoho pacienta byla léčba přerušena po 23 dnech pro závažné biliární komplikace, které si vyžádaly reoperaci. Šlo o chirurgický problém, nikoli o nežádoucí účinek bezinterferonové léčby. Po osmi týdnech léčby byla

u všech pacientů vyšetřených v tomto týdnu viremie negativní. SVR12 byla zaznamenána v 95,7 % případů, a po kud vyřadíme pacienta, u kterého nebyla dosažena SVR z jiného důvodu než virologického selhání léčby, tak

Diskuze Naše výsledky podporují výsledky klinických studií SAPHIRE I a II, PEARL II–IV, TURQUIOSE I–III o vysoké účinnosti 3D léčby v závislosti na pokročilosti jaterního procesu, daném genotypu a přidání RBV k 3D léčbě [7–13]. Ve studii SAPHIRE I bylo léčeno 12 týdnů 473 naivních (dosud antivirově neléčených) pacientů bez jaterní cirhózy 3D kombinací – SVR12 dosáhlo 95 % infikovaných subtypem 1a a 98 % se subtypem 1b [7]. Ve studii PEARL III bylo dosaženo SVR12 u 99 % pacientů léčených kombinací 3D ± RBV. Šlo opět o nemocné naivní, bez jaterní cirhózy a infikované subtypem 1b – přidání RBV neovlivnilo dosažený výsledek [8]. Výsledky studie TURQUISE I potvrdily účinnost a bezpečnost 3D léčby i u osob koinfikovaných HCV a virem lidského imunodeficitu (HIV). Jednalo se o pacienty naivní, bez jaterní cirhózy a po stránce infekce HIV stabilizované léčbou raltegravirem nebo atazanavirem. Dvanáct týdnů léčby 3D kombinací vedlo k dosažení SVR12 v 93 %, prodloužením délky léčby na 24 týdnů se úspěšnost léčby nezvýšila (91 %) [9]. Studie SAPHIRE II prokázala vynikající úspěšnost 3D léčby i u pacientů v minulosti neúspěšně léčených kombinací PEG-IFN a RBV – SVR 12 bylo dosaženo po 12 týdnech léčby u 96 % osob infikovaných subtypem 1a a 97 % se subtypem 1b [10]. Ve studii PEARL II byl zkoumán efekt přidání RBV k 3D kombinaci u pacientů infikovaných subtypem 1b. Význam přidání RBV se neprokázal – SVR12 ve 100 % případů bez RBV a v 97 % s RBV [11]. Výsledky studie TURQUISE II prokázaly srovnatelnou účinnost 3D kombinace s RBV u pacientů s jaterní cirhózou léčených 12 nebo 24 týdnů (92 vs. 96 %) [12]. Studie TURQUOISE III ukázala, že u kompenzovaných cirhotiků infikovaných subtopem 1b není nutné přidávat RBV – 12 týdnů


505


Tab. 8. Změny hladin HCV RNA během léčby u pacientů po transplantaci jater. Tab. 8. Changes in HCV RNA levels during treatment in patients after liver transplantation. pacient

1

věk

52

66

66

60

65

67

57

53

57

70

60

64

69

73

58

58

70

69

61

69

66

58

54

genotyp 1b

1b

1b

1b

1b

1b

1b

1b

1b

1b

1b

1b

1b

1b

1b

1b

1b

1b

1b

1b

1b

1b

1b

P/R P/R

N

P/R P/R P/R

N

F2

F3

N

léčba fibróza

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

P/R

N

N

P/R

P/R

P/R

N

P/R P/R

N

P/R P/R P/R

N

P/R

P/R

N

N

F2

N

F2

F1

N

F4

F1

F2

F2

N

N

F3

F4

F2

17

N

18

N

19

20

base 2 700 190 6 200 450 14 400 1 680 1 500 282 184 816 477 2 440 491 1 550 3 600 37 000 3 400 8 300 3 560 440 (× 1 000) W4

49

41

21

F4

22

N

23

24 1 100 411

< 15

W8 W12 SVR12

base – vstupní viremie, F0–F4 – stupeň fibrózy dle klasifikace METAVIR, P/R – pegylovaný interferon a ribavirin ■ – negativní HCV RNA, ■ – hraničně pozitivní HCV RNA, ■ – pozitivní HCV RNA

120 95,7 100

95,7

95,7

100,0

Literatura

82,6 80 % 60 40 19/23

22/23

22/23

22/23

22/22

SVR12

mITT SVR12

20 0


mITT SVR12 – modifikovaná intent-to-treat analýza (nezahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 z jiného důvodu než virologického selhání)

Graf 4. Účinnost 3D léčby u pacientů po transplantaci jater. Graph 4. Efficacy of 3D treatment in patients after liver transplantation.

3D léčby vedlo k dosažení SVR12 ve 100 % [13].

Závěr Bezinterferonová léčba je zcela revoluční změnou terapeutických možností chronické hepatitidy C. Po více než 20 letech mizí nutnost použití IFNa se všemi jeho nežádoucími účinky, kontraindikacemi i nutností injekční apli-

506

zcela potvrzují dobrou snášenlivost i bezpečnost léčby a její vysokou až 100% účinnost.


kace. Za absolutní minimum účinnosti se u bezinterferonové léčby bere dosažení SVR v 90 % případů. Většinou je však tohoto cíle dosaženo u ≥ 95 % léčených, v některých podskupinách pacientů je úspěšnost léčby 100%, a to po 12 týdnech léčby (v některých případech po osmi týdnech léčby) a s minimem nežádoucích účinků. Naše výsledky s bezinterferonovou 3D terapií

1. European Association for the Study of Liver. EASL recommendations on treat ment of hepatitis C 2016. Summary. [online]. Available from: www.easl.eu/ medias/ cpg/ HCV2016/ Summary.pdf. 2. European Association for the Study of Liver. EASL recommendations on treatment of hepatitis C 2014. J Hepatol 2014; 61(2): 373–395. doi: 10.1016/ j.jhep. 2014.05.001 3. European Association for the Study of Liver. EASL recommendations on treatment of hepatitis C 2015. J Hepatol 2015; 63(1): 199–236. doi: 10.1016/ j .jhep.2015.03. 025. 4. AASLD recommendation for testing, managing, and treating hepatitis C. [online]. Available from: www.hcvguidelines.org. 5. Urbánek P, Husa P, Šperl J et al. Standardní diagnostický a terapeutický postup chronické infekce virem hepatitidy C (HCV). Klin Mikrobiol Infekc Lek 2015; 21(3): 83–98. 6. Urbánek P. Exviera, Viekirax. Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 75–80. doi: 10.14735/ amgh201575. 7. Feld JJ, Kowdley KV, Coakley E et al. Treatment of HCV with ABT-450/ r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med 2014; 370(17): 1594–1603. doi: 10.1056/ NEJMoa1315722. 8. Ferenci P, Bernstein D, Lalezari J et al. ABT-450/ r, ombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV. N Engl J Med 2014; 370(21): 1983–1992. doi: 10.1056/ NEJMoa1402338. 9. Wyles DL, Sulkowski MS, Eron JJ et al. TURQUOISE-I: 94% SVR12 in HCV/ HIV-1


coinfected patients treated with ABT450/ r/ ombitasvir, dasabuvir and ribavirin. Hepatology 2014; 60 (Suppl 1): 136A. 10. Zeuzem S, Jacobson IM, Baykal T et al. Retreatment of HCV with ABT-450/ r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med 2014; 370(17): 1604–1614. doi: 10. 1056/ NEJMoa1401561. 11. Andreone P, Colombo MG, Enejosa JV et al. ABT-450, ritonavir, ombitasvir, and dasabuvir achieves 97% and 100% sustained virologic response with or without ribavirin in treatment experienced patients with HCV genotype 1b infection. Gastroenterology 2014; 147(2): 359–365. doi: 10.1053/ j.gastro.2014.04.045. 12. Poordad F, Hezode C, Trinh R et al. ABT-450/ r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis. N Engl J Med 2014; 370(21): 1973–1982. doi: 10.1056/ NEJMoa1402869.

13. Feld JJ, Moreno C, Trinh R et al. Sustained virological response of 100% in HCV genotype 1b patients with cirrhosis receiving ombitasvir/ paritaprevir/ r and dasabuvir for 12 weeks. J Hepatol 2016; 64(2): 301–307. doi: 10.1016/ j.jhep.2015.10.005. Autoři děkují lékařům z FN Motol, FN Olomouc, FN Plzeň, IKEM Praha, Slezské nemocnice Opava, ÚVN Praha a VFN v Praze za poskytnutá data o pacientech a výsledcích jejich léčby. Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Doručeno/ Submitted: 7. 11. 2016 Přijato/ Accepted: 20. 11. 2016 prof. MU Dr. Petr Husa, CSc. Klinika infekčních chorob LF MU a FN Brno Jihlavská 20 625 00 Brno [email protected]

Přejeme příjemné prožití vánočních svátků a v novém roce pevné zdraví, mnoho štestí a spokojenosti. Děkujeme všem autorům a recenzentům za spolupráci v roce 2016 a tešíme se na další.

PF 2017 Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 500– 507

507

…CORTIMENT 9 mg - JEDINÝ ORÁLNÍ BUDESONID INDIKOVANÝ PRO NAVOZENÍ REMISE U PACIENTŮ S LEHKOU AŽ STŘEDNĚ TĚŽKOU AKTIVNÍ ULCERÓZNÍ KOLITIDOU, KDE LÉČBA POMOCÍ MESALAZINU NENÍ DOSTATEČNÁ1 PRO VĚTŠÍ KOMFORT, ADHERENCI A KVALITU ŽIVOTA PACIENTŮ DÍKY:1 dávkování 1x denně nezávisle na příjmu potravy MMX technologii uvolňování budesonidu po celém tlustém střevě nízké systémové dostupnosti spojené s lokálním působením ve střevě

Zkrácená informace o přípravku Název přípravku: Cortiment 9 mg, tableta s prodlouženým uvolňováním. Složení: 9 mg budesonidu v 1 tabletě. Indikace: Navození remise u dospělých pacientů s mírnou nebo středně těžkou aktivní formou ulcerózní kolitidy v případech, kdy je léčba pomocí 5-ASA nedostatečná. Kontraindikace: Přecitlivělost na některou ze složek přípravku nebo na sójový olej. Dávkování: 1 tableta ráno s jídlem nebo nalačno po dobu až 8 týdnů. Zapít sklenicí vody, tablety nelámat, nedrtit a nežvýkat. Pediatrická populace: Nejsou zkušenosti, léčba se nedoporučuje. Pacienti s postižením jater a ledvin: léčba s opatrností. Zvláštní upozornění: U pacientů s rizikem nežádoucích účinků léčby kortikosteroidy (KS) - infekce, hypertenze, DM, vředová choroba GIT, osteoporóza, glaukom, katarakta apod. - léčba s opatrností. Při snížené funkci jater může dojít k ovlivnění vylučování budesonidu (vyšší systémová expozice). Při podávání přípravku jsou systémové hladiny KS nižší než při konvenční léčbě. Během léčby pravd. dochází ke snížení imunitní odpovědi na vakcinaci. Obsahuje lecitin a laktózu. Dle zvážení lékaře léčbu ukončovat postupně. Těhotenství: Biologická dostupnost přípravku nízká, vždy zvážit, zda přínos převažuje potenciální rizika léčby. Laktace: Vylučuje se do mateřského mléka jen v malých množstvích, individuálně zvážit poměr přínosu pro ženu oproti potenciálnímu riziku pro kojené dítě. Nežádoucí účinky: Časté: Nauzea, bolesti horních kvadrantů břicha a hlavy, nespavost, změny nálady, snížení kortizolémie, chřipka, virové infekce HCD. Méně časté: Abdominální distenze a bolesti břicha, průjem, dyspepsie, somnolence, akné, neúčinnost léku, bolesti končetin, Cushingoidní syndrom, anémie. Vzácné: Svědění, únava, periferní otoky. Příležitostně se mohou vyskytnout nežádoucí účinky typické pro systémové KS. Předávkování: Symptomatická léčba. Interakce: Metabolizuje se pomocí cytochromu P450 3A4, jehož inhibitory (ketokonazol, itrakonazol, inhibitory HIV proteázy, grapefruitová šťáva) mohou několikanásobně zvýšit a induktory (karbamazepin) naopak snížit systémovou expozici vůči budesonidu. Při souběžné léčbě diuretiky zvýšené vylučování draslíku, při souběžném podávání srdečních glykosidů riziko jejich zvýšeného účinku. Antacida a cholestyramin užívat s odstupem min. 2 hod. od podání přípravku. Podmínky uchovávání: Uchovávat do 30 °C. Držitel rozhodnutí o registraci: FERRING Pharmaceuticals CZ, s.r.o., ČR. Registrační číslo: 56/006/15-C. Datum revize textu: 14. 1. 2015. Výdej vázán na lékařský předpis. Plná úhrada z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Před předepsáním se, prosím, seznamte s úplným zněním souhrnu údajů o přípravku, který obdržíte na adrese: FERRING Pharmaceuticals CZ s.r.o., K Rybníku 475, 252 42 Jesenice u Prahy, Česká republika. 1. Cortiment 9 mg SPC.

FERRING PHARMACEUTICALS

FERRING Pharmaceuticals CZ s.r.o., K Rybníku 475, 252 42 Jesenice u Prahy

G/37/11/2016

silné protizánětlivé aktivitě

Výsledky bezinterferonové léčby virové hepatitidy C v ČR v reálné praxi

Recommend Documents