Novinky v terapii chronické infekce virem hepatitidy C

21 • 5 • 2011

Novinky v terapii chronické infekce virem hepatitidy C Doc. MUDr. Petr Urbánek, CSc.

Přehledy-názory-diskuse

Interní klinika 1. LF UK a ÚVN Praha

Souhrn Urbánek P. Novinky v terapii chronické infekce virem hepatitidy C. Remedia 2011; 21: 380–385. Formou přehledného článku jsou probrány základní informace o polymorfismech genu IL28B. Haplotyp CC SNP rs12979860 je významně asociován s dosažením setrvalé virologické odpovědi. Jeho výskyt vykazuje geografickou rozdílnost. Ve druhé části článku je uveden přehled pěti rozsáhlých klinických studií, které poskytly registrační data pro užití bocepreviru (BOC) a telapreviru (TVR) v indikaci chronické HCV (hepatitis C virus) infekce u dosud neléčených osob i osob infikovaných genotypem HCV 1, které byly v minulosti léčeny neúspěšně. V první skupině je při použití bocepreviru nebo telapreviru dosahováno setrvalé virologické odpovědi v přibližně 65–75 % případů, ve druhé skupině pak v přibližně 60–65 %. Klíčová slova: hepatitida C – pegylovaný interferon – ribavirin – boceprevir – telaprevir.

Summary Urbanek P. Novelties in the treatment of chronic infection with hepatitis C virus. Remedia 2011; 21: 380–385. This review article provides the basic information on the polymorphisms of the IL28B gene. The SNP rs12979860 CC haplotype is significantly associated with the achievement of a sustained virological response. Its occurrence varies with geographical location. The second part of the article summarizes five vast clinical studies that generated data for the registration of boceprevir and telaprevir for use in ¨ patients and in those with HCV-1 genotype after previous treatment the treatment of chronic infection with hepatitis C virus (HCV) in naive failure. A sustained virological response was achieved by 65–75% and ca 60–65% patients on boceprevir or telaprevir in the former and letter groups, respectively. Key words: hepatitis C – pegylated interferon – ribavirin – boceprevir – telaprevir.

380

Úvod

Polymorfismy genu IL28B

Virová hepatitida C, jejíÏ pÛvodce byl poprvé popsán v roce 1989, pfiedstavuje i ve druhém desetiletí 21. století v˘znamn˘ celosvûtov˘ zdravotní problém. Virem je podle souãasn˘ch odhadÛ infikováno kolem 170 milionÛ osob na celém svûtû. Incidence infekce ve vyspûl˘ch zemích svûta klesá, nicménû stále není nulová. Dle aktuálních prognóz bude nadále narÛstat poãet novû odhalen˘ch pfiípadÛ infekce, která vznikla v minul˘ch desetiletích. Je pravdûpodobné, Ïe se mezi tûmito novû diagnostikovan˘mi osobami bude zvy‰ovat podíl osob trpících pokroãilou jaterní chorobou, ãi dokonce jaterní cirhózou a hepatocelulárním karcinomem (HCC). Terapie HCV (hepatitis C virus) infekce se v souãasné dobû nachází na zaãátku zcela nové éry. Období, do nûhoÏ právû vstupujeme, bude nepochybnû charakterizováno dvûma objevy. Tím prvním je objev polymorfismÛ genu kódujících jeden z interferonÛ typu 3 (IL28B) a jejich vztahu k prÛbûhu HCV infekce a pfiedev‰ím k úãinku protivirové léãby. Druh˘m zlomov˘m momentem je objev pfiímo pÛsobících virostatik (directly acting antivirals, DAA) a jejich postupné pronikání do léãby, které pfiedstavuje zásadní zlom v dosavadní protivirové léãbû zaloÏené na podávání interferonu v nejrÛznûj‰ích modifikacích a schématech.

IL28B je gen kódující interferon typu III, IFN-λ3 (interferon-λ3), kter˘ je lokalizován na 19. chromozomu. Objev polymorfismÛ tohoto genu je produktem tzv. genomewide association studies (GWAS). V oblasti genu IL28B bylo dosud identifikováno nûkolik jednonukleotidov˘ch polymorfismÛ

Tab. 1

(single nucleotide polymorphism, SNP) s úzk˘m vztahem k nejrÛznûj‰ím parametrÛm HCV infekce. Mechanismus, jak˘m je pozitivní efekt pfiíznivého genotypu zprostfiedkován, nebyl dosud objasnûn. Prvním SNP popsan˘m v oblasti genu IL28B byl SNP rs12979860 [1]. Tento SNP je v silném vztahu k úãinnosti protivirové

SROVNÁNÍ GENOTYPU IL28B A ÚâINKU PROTIVIROVÉ LÉâBY HCV KOMBINACÍ PEG-IFN + RIBAVIRIN SVR u osob s definovan˘m genotypem (%)

SNP studie

celková SVR (%)

homozygocie v˘hodné alely

homozygocie nebo heterozygocie nev˘hodné alely

SVR vysvûtlitelné v˘hodn˘m genotypem (%)

56

82

40

56

46

56

36

63

Rauch, et al 64 (Switzerland, [6])**

74

50

68

rs12979860 Ge, et al (USA, [4])*, ** rs8099917 Suppiah, et al (Australia, [5])**

* Celá studie zahrnovala pacienty evropského, afrického i hispánského pÛvodu, zde uvedená SVR platí pouze pro bílou rasu. U ãerné rasy pfiedstavovala SVR 53 % pro v˘hodn˘ a 18 % pro nev˘hodn˘ genotyp. ** % SVR jsou uvedena pro genotyp HCV 1 kromû studie Raucha a kol. [6], která zahrnula osoby infikované genotypy HCV 1/2/3/4. SNP – single nucleotide polymorphism, SVR – sustained viral response

Novinky v terapii chronické infekce virem hepatitidy C

21 • 5 • 2011

Obr. 1 Schéma studie ADVANCE – dosud neléčené osoby s genotypem HCV 1; PEG-IFN – peginterferon α-2b, TVR – telaprevir, RBV – ribavirin, eEVR – extended early virological response = prodloužená časná virologická odpověď, SOC – kontrolní větev; podle [8] – Jacobson, et al., 2011.


léãby. Haplotyp CC v této poloze je asociován s 2,5krát vy‰‰í úãinností terapie neÏli haplotypy TT a CT [1]. RÛzn˘ v˘skyt tohoto v˘hodného haplotypu v rÛzn˘ch geografick˘ch oblastech a populacích vysvûtluje do velké míry rÛznou úãinnost protivirové léãby v rÛzn˘ch etnikách. Asociace haplotypu CC rs12979860 s dosaÏením setrvalé virologické odpovûdi (SVR, sustained viral response) pfiedstavuje dosud nejpfiesnûj‰í prediktivní faktor úãinku léãby. Polymorfismy genu IL28B se proto staly dal‰ím, vcelku standardním, kritériem, podle kterého jsou stratifikováni pacienti s chronickou HCV infekcí ve v‰ech klinick˘ch studiích s moderními variantami protivirové léãby. Kromû jiÏ zmínûného polymorfismu bylo popsáno dal‰ích 6 SNP v této oblasti se vztahem k HCV, rs12979860 je z nich jednoznaãnû nejv˘znamnûj‰í. Jako druh˘ nejsilnûji asociovan˘ SNP byl identifikován polymorfismus rs8099917 [2]. V tomto druhém polymorfismu je nejv˘hodnûj‰í alela T. TT homozygocie v pozici rs8099917 byla napfi. identifikována jako jedin˘ nezávisl˘ prediktor ãasu do spontánní eliminace viru pfii akutní HCV infekci [3]. Haplotyp CC rs12979860 je dále asociován se spontánní eliminací HCV (OR 0,33; p < 10–12) [1]. Srovnání v˘znamnosti obou polymorfismÛ z pohledu asociace se SVR ukazuje tab. 1. Z ní je dobfie patrno, Ïe napfiíklad mezi americk˘mi bûlochy infikovan˘mi genotypem HCV 1 je celková úspû‰nost léãby 56 %, ale u osob s haplotypem rs12979860 CC je SVR dosaÏeno aÏ v 82 %. Dal‰í dva polymorfismy byly popsány v pozicích rs8103142 a rs28416813. Tyto dva poslední SNP jsou tûsnû asociovány s polymorfismy rs12979860, a tudíÏ se zatím nepodafiilo jednoznaãnû charakterizovat jejich vlivy na HCV infekci.

Obr. 2 Schéma studie ILLUMINATE; PEG-IFN – peginterferon α-2b, RBV – ribavirin, eEVR – extended early virological response = prodloužená časná virologická odpověď; podle [9] – Sherman, et al., 2011.

Klinick˘ v˘znam polymorfismÛ Znalost haplotypÛ IL28B poskytuje dÛleÏitou informaci o pravdûpodobnosti dosaÏení SVR. Od roku 2010 jsou dostupné komerãní kity k vy‰etfiování pfiíslu‰n˘ch polymorfismÛ. V˘sledky tohoto vy‰etfiení spolu s dal‰ími predikãními faktory, jako je genotyp viru, viremie a virová kinetika sledovaná v poãátcích léãby, umoÏní ve vazbû na pravdûpodobnost dosaÏení SVR rozhodovat, zda je pacient indikován napfiíklad k opakování standardní protivirové léãby, ãi zda je lep‰í vyãkat do doby, kdy budou dostupná pfiímo pÛsobící virostatika (viz dále). BohuÏel ani genotypy IL28B nemají pozitivní prediktivní hodnotu 100 %. Rozhodování o léãbû tudíÏ ani nadále nemÛÏe b˘t zaloÏeno pouze na znalosti a v˘sledku anal˘zy SNP IL28B. Pozitivní prediktivní hodnota je navíc ovlivnûna obecnou pravdûpodobností dosaÏení SVR v dané

Obr. 3 Schéma studie SPRINT-2; PEG-IFN – peginterferon α-2b, BOC – boceprevir, RBV – ribavirin; podle [10] – Poordad, et al., 2011.

populaci, takÏe extrapolace v˘sledkÛ z klinick˘ch studií do populací jin˘ch ãástí svûta není zjevnû zcela správn˘m krokem. Znalost SNP mÛÏe ale velmi dobfie ovlivnit rozhodování o zahájení, odloÏení ãi

nezahájení protivirové terapie v pfiípadech akutní HCV infekce. Osoby s pfiízniv˘mi haplotypy asociovan˘mi se spontánní eliminací mohou b˘t zfiejmû sledovány a neléãeny déle, jejich léãba mÛÏe b˘t odloÏe-


381


21 • 5 • 2011

Obr. 4 Schéma studie REALIZE: telaprevir u non-responderů na předchozí protivirovou léčbu; PEG-IFN – peginterferon α-2b, RBV – ribavirin, TVR – telaprevir; podle [11] – Zeuzem, et al., 2011.

na, protoÏe mají vy‰‰í pravdûpodobnost dosaÏení spontánní eliminace viru. A naopak. Kombinace pfiízniv˘ch haplotypÛ IL28B a pfiíznivé virové kinetiky v poãátcích léãby (napfi. RVR, rapid virological response – rychlá virologická odpovûì) mÛÏe b˘t vodítkem pro identifikaci osob, u kter˘ch je moÏné podávání protivirové léãby v˘znamnû zkrátit. V tomto ohledu je v‰ak tfieba vyãkat na v˘sledky klinick˘ch studií. Stejnû tak asociace SNP IL28B a senzitivity na IFN mÛÏe napomoci identifiko-

Tab. 2

vat osoby, které by spí‰e mohly mít prospûch z podání DAA v reÏimech obsahujících tzv. lead-in fázi, viz dále. U tûchto osob je vût‰í riziko rozvoje virologické rezistence na DAA.

Pfiímo pÛsobící virostatika (DAA) V posledních letech jsme zaplavováni v˘sledky velkého mnoÏství klinick˘ch studií s tzv. pfiímo pÛsobícími virostatiky (DAA). V léãbû HCV infekce jde o zcela novou

DAA V NEJPOKROâILEJ·ÍCH STADIÍCH KLINICKÉHO V¯VOJE

inhibitor

látka

fáze klinického zkou‰ení

NS3/4A inhibitory telaprevir

III (jiÏ ukonãena – viz text)

boceprevir

III (jiÏ ukonãena – viz text)

MK-7009

II

narlaprevir (SCH 900518)

II

BI 201335

II

TMC435

II

R7227 (ITMN-191)

II

R7128 (RO5024048)

II

IDX184

II

filibuvir (PF-00868554)

II

ANA598

II

GS-9190

II

ABT-333

II

BMS-790052

II

BMS-824393

II

NS5B inhibitory (RdRp) nukleos(t)idová analoga

non-nukleos(t)idy

NS5A inhibitory

382


skupinu léãiv˘ch látek ve smyslu mechanismu úãinku. Látky této skupiny pfiímo inhibují nûkter˘ z enzymÛ uplatÀujících se v prÛbûhu replikaãního cyklu HCV. Jejich místo úãinku je tudíÏ pfiesnû definováno a známo. V rámci replikace HCV dochází k syntéze jediného polyproteinu, kter˘ je translaãním produktem celého virového genomu. Jeho následné ‰tûpení zahajuje virová proteáza, která postupnû uvolÀuje jednotlivé strukturální i nestrukturální proteiny. Posledním krokem procesu je uvolnûní RNA polymerázy, která pfiedstavuje klíãov˘ enzym celé replikace. DAA jsou látky inhibující nejãastûji buì právû proteázu (produkt NS3/4 oblasti virového genomu) ãi RNA polymerázu (produkt NS5B). Je známo i nûkolik látek, které inhibují produkt oblasti genomu HCV znaãené jako NS5A, jehoÏ pfiesn˘ v˘znam a aktivita v rámci replikaãního cyklu nejsou dosud známy. Tab. 2 ukazuje pfiehled DAA v nejpokroãilej‰ích stadiích klinického v˘voje. FDA a EMEA v prÛbûhu roku 2011 schválily k uÏití v indikaci chronické HCV infekce preparáty boceprevir (BOC) a telaprevir (TVR). Proto si tûchto dvou preparátÛ v‰imneme trochu podrobnûji. DAA dosud ale nejsou standardní souãástí protivirové léãby chronické HCV infekce, z tohoto dÛvodu nejdfiíve struãnû probereme aktuálnû platná standardní doporuãení.

Standardní terapeutick˘ postup Poslední verze standardních terapeutick˘ch postupÛ byla vydána Evropskou asociací pro studium jater v ãervnu 2011 [7]. Tyto standardy jiÏ respektují v˘voj posledních nûkolika let, kdy bylo zfiejmé, Ïe od pÛvodních striktních schémat zaloÏen˘ch na rigidnû definovan˘ch dávkách a délkách léãby nastává pfiíklon k vût‰í individualizaci léãby. Individualizace spoãívá pfiedev‰ím v urãení celkové doby léãby podle odpovûdi na protivirovou léãbu v jejích prvních fázích, t˘dnech aÏ mûsících. Standardním terapeutick˘m postupem v pfiípadech chronické HCV infekce je v souãasné dobû podání kombinace pegylovaného interferonu α (PEG-IFN) a ribavirinu (RBV). Na trhu jsou dostupné dva preparáty PEG-IFN, pegylovan˘ interferon α-2a a pegylovan˘ interferon α-2b. PEG-IFNα-2a je doporuãován ve fixním dávkování 180 µg s.c. 1krát t˘dnû, PEG-IFNα-2b se dávkuje podle tûlesné hmotnosti, 1,5 µg/kg s.c. 1krát t˘dnû. Dávkování ribavirinu závisí na genotypu HCV. Pacienti infikovaní genotypem 1 (a 4–6) by mûli b˘t léãeni dávkou dle tûlesné hmotnosti: 15 mg/kg tûlesné hmotnosti dennû. Pacienti infikovaní genotypem 2 a 3 mohou b˘t léãeni fixní dávkou 800 mg dennû. Osoby, které mají BMI > 25 nebo rizikové faktory asociované s niÏ‰í ‰ancí na SVR (inzulinová rezis-

21 • 5 • 2011

Pfiehled dosavadních klinick˘ch studií s pfiímo pÛsobícími virostatiky (DAA) Uspofiádání následujících studií je ponûkud sloÏité, nicménû reflektuje moderní pfiístup, tzv. Response Guided Therapy (RGT). Volnû se tento termín pfiekládá jako léãba vedená podle dosaÏené odpovûdi. Obecnû se jedná o postup, kdy osoby, které dosáhnou rychleji negativní sérové HCV RNA, jsou léãeny krat‰í dobu a naopak osoby s pomalej‰í odpovûdí jsou léãeny déle. Úãelem tohoto pfiístupu je definovat pacienty, u nichÏ je indikována léãba pouze na relativnû krátkou dobu (napfi. 12–24 t˘dnÛ), a naopak urãit osoby, které skuteãnû nezbytnû nutnû potfiebují léãbu dlouhodobou (nejãastûji 48 t˘dnÛ, ale i déle). DÛvodem je pfiirozenû snaha o sníÏení expozice léãiv˘m látkám majícím nejrÛznûj‰í neÏádoucí úãinky a také snaha o sní-

Ïení nákladÛ na léãbu, které zavedením DAA velmi v˘raznû narÛstají. Dal‰ím znakem dosud publikovan˘ch studií s DAA je neutfiídûná terminologie. Ve

studiích jsou pouÏívány rozdílné termíny a definice vstupních kritérií, rÛznû b˘vají oznaãovány i jednotlivé typy protivirové odpovûdi. Tato nejednotnost potom mÛÏe


tence, metabolick˘ syndrom, tûÏká fibróza ãi cirhóza, vy‰‰í vûk), by mûly b˘t léãeny stejn˘m dávkovacím schématem jako osoby infikované genotypem HCV 1. Délka léãby PEG-IFN + RBV mÛÏe b˘t upravována podle odpovûdi bûhem terapie. Bûhem léãby by mûla b˘t HCV RNA vy‰etfiována ve tfiech ãasov˘ch bodech: pfied zahájením léãby, v t˘dnu 4 a 12. Vy‰etfiení v t˘dnu 24 je pfiínosné u vybrané skupiny osob. Délka léãby by se mûla fiídit následujícími pravidly: 1. Pacienti infikovaní genotypem HCV 1, ktefií mají RVR, by mûli b˘t léãeni 24 t˘dnÛ, pokud mají nízkou v˘chozí viremii (zde není absolutní shoda, ale pozitivních v˘sledkÛ je dosahováno pro pacienty s viremií 400 000–800 000 IU/ml). U pacientÛ s v˘chozí viremií vy‰‰í neÏ 800 000 IU/ml je jednoznaãnû indikována léãba trvající 24 t˘dnÛ. 2. Pacienti infikovaní genotypem HCV 1, ktefií dosáhnou ãasné virologické odpovûdi (early viral response, EVR), by mûli b˘t léãeni 48 t˘dnÛ. 3. Pacienti infikovaní genotypem HCV 1, ktefií dosáhnou pomalé virologické odpovûdi, mohou b˘t léãeni 72 t˘dnÛ. 4. Pacienti infikovaní genotypem 2 a 3, ktefií dosáhnou RVR a mají nízkou v˘chozí viremii (400 000–800 000 IU/ml), mohou b˘t léãeni pouze 16 t˘dnÛ. Riziko relapsu infekce je v tomto pfiípadû lehce vy‰‰í. 5. Pacienti infikovaní genotypem HCV 2 a HCV 3, ktefií mají pokroãilou fibrózu, cirhózu nebo faktory negativnû ovlivÀující ‰anci na SVR, by nemûli b˘t léãeni pouze 16 t˘dnÛ v Ïádném pfiípadû. 6. Pacienti s genotypy HCV 2 a 3 a buì s EVR nebo s pomalou odpovûdí nebo bez negativních predikãních faktorÛ by mûli b˘t léãeni 48 t˘dnÛ, respektive 72 t˘dnÛ.

Obr. 5 Schéma studie RESPOND-2: boceprevir u osob dříve léčených kombinací PEG-IFN + RBV; BOC – boceprevir, PEG-IFN – peginterferon α-2b, RBV – ribavirin; podle [12] – Bacon, et al., 2011.

Graf 1 Výsledky studie ADVANCE – RVR a SVR (ITT analýza); RVR – rychlá virologická odpověď (rapid virological response), SVR – setrvalá virologická odpověď (sustained viral response), PEG-IFN – peginterferon α-2b, TVR – telaprevir, RBV – ribavirin, HCV – virus hepatitidy C, TVR12/PEG-IFN + RBV48 – léčba 12 týdnů telaprevirem a peginterferonem α-2a v kombinaci s ribavirinem po dobu 48 týdnů, TVR8/PEG-IFN + RBV48 – léčba 8 týdnů telaprevirem a peginterferonem α-2a s ribavirinem po dobu 48 týdnů, SOC – Standard of Care, tzn. kontrolní větev; podle [8] – Jacobson, et al., 2011.

Graf 2 Výsledky studie ILLUMINATE v jednotlivých skupinách; SVR – setrvalá virologická odpověď (sustained viral response); podle [9] – Sherman, et al., 2011.


383

21 • 5 • 2011

vést k urãit˘m zavádûjícím hodnocením pfii srovnávání v˘sledkÛ jednotliv˘ch studií. Vût‰ina dosud publikovan˘ch studií s DAA se zamûfiila na pacienty infikované genotypem HCV 1 a jsou dostupné studie pro osoby dosud neléãené – naivní, ale i pro osoby v minulosti jiÏ neúspû‰nû léãené. Přehledy-názory-diskuse

Osoby infikované genotypem HCV 1, které nebyly dosud léãeny – naivní

Graf 3 Výsledky studie SPRINT-2 podle rasy; ve všech skupinách byla podávána kombinace PEG-IFN/RBV po dobu 4 týdnů, dále skupina 1 užívala kombinaci BOC/PEG-IFN/RBV po dobu 24 týdnů, skupina 2 byla léčena kombinací BOC/PEG-IFN/RBV po dobu 44 týdnů, skupina 3 (kontrolní skupina) dostávala placebo a PEG-IFN/RBV po dobu 44 týdnů; BOC – boceprevir, PEG-IFN – peginterferon α-2b, RBV – ribavirin; podle [10] – Poordad, et al., 2011.

Graf 4 SVR ve studii REALIZE ve skupinách podle účinku předchozí protivirové léčby; PEG-IFN – peginterferon α-2b, RBV – ribavirin, TVR – telaprevir, SVR – setrvalá virologická odpověď (sustained viral response); podle [11] – Zeuzem, et al., 2011.

Graf 5 Výsledky studie RESPOND-2: podíl SVR podle terapeutické větve a účinnosti předchozí léčby; BOC – boceprevir, PEG-IFN – peginterferon α-2b, RBV – ribavirin; podle [12] – Bacon, et al., 2011.

384


Telaprevir Studie ADVANCE [8]: schéma organizace studie ukazuje obr. 1. Osoby, které dosáhly ve studii tzv. eEVR (extended Early Virological Response, prodlouÏená ãasná virologická odpovûì = negativní sérová HCV RNA ve 4. a 12. t˘dnu léãby), byly VÎDY léãeny 24 t˘dnÛ. âást osob ze skupiny s eEVR byla léãena trojkombinací s telaprevirem po dobu 8 t˘dnÛ a ãást 12 t˘dnÛ. Osoby bez eEVR byly vÏdy léãeny 48 t˘dnÛ, telaprevir uÏívaly rovnûÏ 8 t˘dnÛ ãi 12 t˘dnÛ. Kontrolní vûtví byla skupina léãená standardní dvojkombinací PEG-IFN + ribavirin. V˘sledky ITT anal˘zy studie ukazuje graf 1. Je patrno, Ïe vûtve obsahující telaprevir se neli‰ily ve smyslu dosaÏení RVR a SVR, ale v˘znamnû ãastûji bylo dosaÏeno RVR i SVR ve srovnání se standardní léãbou. Studie ILLUMINATE [9]: studie byla uspofiádána na základû znalostí v˘sledkÛ studie ADVANCE, její schéma ukazuje obr. 2. Graf 2 pak ukazuje v˘sledky. Je patrno, Ïe celková úãinnost ve smyslu dosaÏení SVR byla 72 %. Prakticky stejnou úãinnost 24t˘denní a 48t˘denní léãby pak lze interpretovat tak, Ïe pro osoby, které dosáhnou eEVR pfii pouÏití trojkombinaãní léãby, je dostaãující léãba trvající 24 t˘dnÛ, naopak pro osoby, které eEVR nedosáhnou, je indikována léãba na dobu 48 t˘dnÛ. Boceprevir Studie SPRINT-2 [10]: schéma studie fáze III s boceprevirem ukazuje obr. 3. Proti studiím s telaprevirem je zde zásadní rozdíl. Boceprevir není podáván od poãátku protivirové léãby, ale aÏ po 4t˘denní tzv. lead in fázi vedené kombinací PEG-IFN + ribavirin. Podkladem pro toto uspofiádání byly studie niÏ‰ích fází a anal˘zy vzniku rezistencí na boceprevir. Pokud byl podáván boceprevir od poãátku léãby, docházelo k rozvoji virologické rezistence a k prolomení pfiíznivého efektu léãby. Kontrolní vûtev oznaãená jako PEG-IFN/RBV 48 t˘dnÛ pfiedstavuje standardní dvojkombinaãní léãbu. V˘sledky studie rozdûlené podle rasy ukazuje graf 3. Samostatná anal˘za ãerné rasy reflektuje jiÏ znalosti o polymorfismech IL28B tak, jak byly probrány v˘‰e. I v této studii je patrno znaãné nav˘‰ení SVR ve vûtvích s boceprevirem proti

21 • 5 • 2011

standardní léãbû, a to i v tak obtíÏnû léãitelné skupinû osob, jako jsou Afroameriãané.

Osoby infikované genotypem HCV 1, pfiedchozí neúspû‰ná léãba

Boceprevir Studie RESPOND-2 [12]: schéma studie ukazuje obr. 5 a její v˘sledky graf 5.

Závûr V souãasné dobû stojíme na prahu nové éry léãby chronické (i akutní?) HCV infekce. Období, které máme pfied sebou, bude nepochybnû érou pfiímo pÛsobících virostatik a farmokogenomiky. V nejbliÏ‰ích letech lze oãekávat dal‰í záplavu informací o v˘znamu polymorfismÛ genu IL28B pro HCV infekci. Pravdûpodobnû bude postupnû objasnûn i mechanismus tohoto vlivu.

V pfií‰tím roce jsou oãekávány v˘sledky prvních studií s podáváním pfiímo „ideálního“ IFN-λ. Dal‰í v˘voj v oblasti pfiímo pÛsobících virostatik je obtíÏnû odhadnuteln˘. V posledním roce se ukázalo, Ïe nûkolik molekul s velmi dobr˘m protivirov˘m efektem vede u ãlovûka k rozvoji závaÏn˘ch neÏádoucích úãinkÛ. V˘zkum fiady z tûchto nadûjn˘ch látek byl proto zastaven. Pravdûpodobn˘ v˘voj bude zfiejmû smûfiovat k tomu, aby se virostatika stala dominantní lékovou skupinou pouÏívanou k terapii HCV infekce. Ze souãasného portfolia zfiejmû jako první zmizí pegylovan˘ interferon, naopak ribavirin bude pravdûpodobnû uÏíván je‰tû fiadu let. V âR v souãasné dobû probíhá na specializovan˘ch pracovi‰tích fiada klinick˘ch studií fází II ãi III s nov˘mi molekulami z tfiídy pfiímo pÛsobících virostatik. Boceprevir je na pfiibliÏnû 12 pracovi‰tích v republice dostupn˘ díky specifickému léãebnému programu, analogické kroky podniká âeská hepatologická spoleãnost a Spoleãnost infekãního lékafiství âLS JEP i k zaji‰tûní brzké dostupnosti telapreviru.


Telaprevir Studie REALIZE [11]: schéma studie ukazuje obr. 4. Pfii hodnocení v‰ech skupin pacientÛ bylo dosaÏeno SVR v 65 % pfii pouÏití trojkombinace PEG-IFN/RBV + TVR. V kontrolní vûtvi (Standard of Care, SOC) bylo SVR dosaÏeno pouze v 17 % pfiípadÛ. Zajímavûj‰í jsou pfiirozenû v˘sledky v jednotliv˘ch skupinách podle odpovûdi na pfiedchozí protivirovou léãbu, coÏ ukazuje graf 4. Je patrno, Ïe i ve skupinû osob rezistentních na pfiedchozí léãbu (null response) je dosahováno pfiibliÏnû 6krát vy‰‰ího procenta SVR neÏ pfii pouÏití opakované standardní léãby kombinací PEG-IFN a RBV.

Pro srovnání s pfiedchozí studií je nutné si uvûdomit, Ïe skupina zde oznaãená jako pfiedchozí „non-responders“ byla definována jako skupina osob, u nichÏ pfii pfiedchozí terapii do‰lo ve 12. t˘dnu léãby k poklesu HCV RNA ≥ 2 log oproti v˘chozím hodnotám, ale nikdy nebyla HCV RNA negativní. Z pohledu definicí uÏit˘ch ve studii REALIZE jde tedy spí‰e o osoby s ãásteãnou odpovûdí. I tak je patrno v˘znamné nav˘‰ení odpovûdi ve smyslu SVR u obou skupin pacientÛ pfii pouÏití fixního léãebného trojkombinaãního schématu s boceprevirem ve srovnání s odpovûdí pfii opakování standardní protivirové léãby PEG-IFN + RBV.

Literatura [1] Thomas DL, Thio CL, Martin MP, et al. Genetic variation in IL28B and spontaneous clearance of hepatitis C virus. Nature 2009; 461: 798–801. [2] Balagopal A, Thommas DL, Thio LC. IL28B and the control of Hepatitis C virus infection. Gastroenterology 2010; 139: 1865–1876. [3] Grebely J, Petoumenos K, Hellard M, et al. Potential role for interleukin-28B genotype in treatment decision-making in recent hepatitis C virus infection. Hepatology 2010; 52: 1216–1224. [4] Ge D, Fellay J, Thompson AJ, et al. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance. Nature 2009; 461: 399–401.

[5] Suppiah V, Moldovan M, Ahlenstiel G, et al. IL28B is associated with response to chronic hepatitis C interferon-alpha and ribavirin therapy. Nat Genet 2009; 41: 1100–1104. [6] Rauch A, Kutalik Z, Descombes P, et al. Genetic variation in IL28B is associated with chronic hepatitis C and treatment failure: a genome-wide association study. Gastroenterology 2010; 138: 1338–1345. [7] European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol 2011; 55: 245–264. [8] Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G, et al. Telaprevir for previously untreated chronic

hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011; 364: 2405–2416. [9] Sherman KE, Flamm SL, Afdhal NH, et al. Response-guided telaprevir combination treatment for hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011; 365: 1014–1024. [10] Poordad F, McCone J Jr, Bacon BR, et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011; 364: 1195–1206. [11] Zeuzem S, Andreone P, Pol S, et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med 2011; 364: 2417–2428. [12] Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011; 364: 1207–1217.


385

Novinky v terapii chronické infekce virem hepatitidy C

Recommend Documents