Voordracht CISS 2011 – Afscheidslezing De experimentele fysiologie, pijler van de medische bewijsvoering Dia 1 ‐ Beste studenten, dames en heren Vooreerst wil de organisatoren van het symposium van vandaag hartelijk danken. Ik vind het een eer dat ik hier op deze feestelijke dag mijn afscheidsrede mag houden. Dia 2 – Dit gezegd zijnde, dit is een kijk van een kunstenaar uit het begin van de 20e eeuw op de geneeskunde en hen die ze bedreven. Het thema van de prent “De slechte geneesheren” van James Ensor gaat terug op een oude beeldende traditie, waarin dokters als geldzuchtige karikaturen, kwakzalvers, en charlatans worden voorgesteld. Heel vaak wordt daarbij ook nog een verband gesuggereerd tussen de dokterspraktijk en de dood. Ook hier zo, want achter de elkaar bestelende geneesheren sluipt de man met de zeis de kamer binnen. De hier voorgestelde dokters waren overigens allen gekende professoren aan de medische faculteit van de Université Libre van Brussel. De onfortuinlijke patiënt is onbekend. Dia 3 ‐ Vandaag wil ik jullie meenemen op een tocht doorheen de geschiedenis van de ontwikkeling van de wetenschappelijke bewijsvoering in de geneeskunde tijdens de afgelopen drie eeuwen en dat wil ik doen vanuit de fysiologie, omdat ik dan recht doe aan mijn vakgebied als bepalende discipline in de ontwikkeling van de moderne medische bewijsvoering. Deze lezing zal gaan over gedreven onderzoekers en goede geneesheren die kennis zochten over biologische werkingsmechanismen in organen en weefsels, en die kennis toepasten op patiënten, m.a.w. translationele geneeskunde bedreven. Dia 4 – Ter opwarming enkele voorbeelden van valide wetenschappelijke bewijsvoering in de geneeskunde. Dia 5 – Ten eerste, voor Royalty watchers. Op 10 juni 2004 wordt het hart van Lodewijk XVII begraven, een jongen die 200 jaren eerder stierf tijdens de Franse Revolutie, wellicht a.g.v. tuberculose. Zijn hart werd bewaard. In 2003 toonden DNA testen aan dat dit hart inderdaad het zijne was. Hierdoor stopten jarenlange speculaties dat dit Franse koningskind uit de Bastille gevangenis was ontsnapt en kinderen had nagelaten. Bij het onderzoek werd het DNA van dit hart vergeleken met dat van zelfverklaarde erfgenamen, en dat van dode familieleden, guillotinering bewaard.
met als kroonstuk een haarlok van zijn moeder Marie Antoinette, na haar
Het onderzoek werd onafhankelijk uitgevoerd door Jean‐Jacques Cassiman in Leuven en Ernst
Brinkmann in Münster. Beide genetici kwamen tot dezelfde bevinding. Dia 6: In 1840 begint de Hongaarse arts Semmelweis te werken in Boedapest en
observeert al snel opvallende verschillen
tussen twee ziekenhuizen wat betreft het sterven van pas bevallen moeders t.g.v. kraambedkoorts. In het ziekenhuis met het hoge sterftecijfer werden de bevallingen overwegend uitgevoerd door artsen, in het ziekenhuis met het lage sterftecijfer werd dit gedaan door vroedvrouwen. Semmelweis registreerde in detail alle gegevens en kwam tot de conclusie – overigens onaanvaardbaar voor de artsen in kwestie – dat het hogere sterftecijfer kon te maken hebben met een gebrekkige hygiëne.
Zonder bewijs te hebben van de preciese oorzaak overhaalde hij een aantal collega’s de handen te wassen met een chlooroplossing, waardoor het aantal overlijdens snel en spectaculair daalde, zoals onderaan rechts getoond. Semmelweis stierf gedesillusioneerd nadat zijn stelling werd afgedaan als belachelijk.
Dia 7: Nog geen 15 jaar geleden werd via de samenwerking tussen farmaceutische industrie en onderzoekers het medicijn Gleevec ontwikkeld dat effectief bleek te zijn bij het terugdringen van leucocytenwoekering bij chronische myeloïde leukemie, een vorm van kanker. In klinische trials werd aangetoond dat het medicijn het aantal circulerende leucocyten en blasten gevoelig en blijvend deed dalen, zoals hier getoond, én dat patiënten konden genezen. Dit onderzoek toonde wel overduidelijk aan dat het medicijn werkt, maar niet hoe.
De ontrafeling van het werkingsmechanisme kwam vooraf op de labtafel tot stand en berust, zoals jullie
weten, op het remmen van de op hol geslagen celvermeerdering. Die remming komt tot stand doordat het medicijn de plaats inneemt in het zgn. “dockingpocket” in het gemuteerde BCR‐ABL eiwitcomplex. Door conformatieverandering in het eiwitcomplex vindt daar zonder de aanwezigheid van Gleevec een ongeremde fosforylering plaats die op zijn beurt leidt tot een ongeremde celdeling. Dia 8 ‐ Dit alles leidt ons tot de vraag: Wanneer aanvaarden wij eigenlijk een medisch bewijs?
Mogelijkheden
Dia 9 – Deze antwoorden zijn geïnspireerd door een onderliggende wetenschappelijke attitude, en die is: Dia 10 ‐ Is de fysiologie een wetenschap? Jazeker, want zij vertoont er alle kenmerken van:
theorievorming en hypothesen,
experimenten, onzekerheden, wetmatigheden, systemen, enz. Dia 11 ‐ Is het dan in het verleden altijd zo geweest? Zeker niet. Stap voor stap kwam men tot wat wij nu als algemeen aanvaarde wetenschappelijke bewijsvoering in de geneeskunde beschouwen. Dia 12 – Men kan bepaalde mijlpalen in die voortschrijdende ontwikkeling noemen, en zonder tekort te willen doen aan zovele belangrijke onderzoekers, schetst deze lijst in grote lijnen op welke wijze de fysiologische wetenschap en de bewijsvoering daarin gestalte heeft gekregen. Dia 13 – De inhoud van mijn voordracht werd sterk beïnvloed door de visie van Tjerk Wiersma. Zijn onvolprezen boek dat ik hier toon, handelt o.a., maar vooral over de gespannen relatie tussen experimentele fysiologie en klinische epidemiologie. Op dat aspect wil ik vandaag niet ingaan. Wel op de wisselwerking tussen de geneeskunde, fysiologie en de intrigerende maatschappelijke ontwikkelingen die zich hebben voorgedaan in het Europa van de 18e en 19e eeuw. Dia 14 ‐ De medische bewijsvoering zoals we ze vandaag gebruiken, ontwikkelde zich pas vanaf ongeveer het midden van de 19e eeuw. Vóór die tijd berustte bewijsvoering van ziekte vooral op een geloof in de leer van voorgangers, én
op de conversatie met
de patiënt. Later maakte dit plaats voor een bewijsvoering op basis van de observatie van de patiënt in combinatie met de kennis van de anatomie en vergelijkende postmortem pathologie. Ongeveer vanaf het midden van de 19e eeuw is de geneeskunde dan “natuurwetenschappelijk” geworden, waarbij kennis en kunde op relatief korte tijd sterk ontwikkelden, vooral dan in de grote naties Frankrijk, Duitsland en Engeland. Die vooruitgang in medische kennis was vooral gebaseerd op experimenteel proefdieronderzoek en het geloof dat de daar gevonden werkingsmechanismen ook in het menselijke lichaam aanwezig zijn en verlopen volgens welbepaalde natuurwetten. Deze natuurwetenschappelijke benadering is tot op heden het fundament gebleven van de wetenschappelijke bewijsvoering in de geneeskunde. Dia 15 ‐ Vóór 1800 was de medische theorie vooral
vitalistisch waabij men aannam dat het leven wordt bepaald door één of
meerdere vitale krachten die huisden in een microcosmos van bloed, slijm, zwarte gal en gele gal, die in het gezonde lichaam in een ideale verhouding voorkwamen en elkaar in evenwicht hielden. Vanwege hun onvoorspelbare en variabele effecten onderscheidden zij zich van de invariabele fysische krachten.
Experimenteren was zeker niet aan de orde, omdat men dacht dat
dit de normale werking van de vitale krachten verstoorde. de geneeskunde zich af aan het ziekbed. subjectief en niet systematisch. tastzin.
Hospitalen zoals wij ze nu kennen bestonden nauwelijks, dus speelde
De diagnose hing sterk af van wat de patiënt over zijn ziekte vertelde, en was dus
Lichamelijk onderzoek, zo het al plaatsvond, gebeurde via observatie en in het beste geval via de
Gebaseerd op het idee dat ziekte iets was dat niet in het lichaam thuishoorde, moest de therapie er op gericht zijn dit
element uit het lichaam te verwijderen, liefst op zo krachtig mogelijke wijze en dadelijk effectief. Dia 16 ‐
Aderlaten, niet alleen via aderpuntie maar ook via bloedzuigers,
therapieën en
laxeren,
braken, waren de belangrijkste
als dat allemaal niet hielp, kon duiveluitdrijving mogelijk ook nog helpen.
Dia 17 ‐ Tussendoor wil ik vermelden dat vele theorieën over de werking van het menselijke lichaam in omloop waren. De Franse filosoof Descartes zag het lichaam als een machine met vaste en vloeibare delen en werd daarin gevolgd door de Nederlander Boerhave die vond dat de geneeskunde zich moest spiegelen aan de hydraulica en mechanismen van water‐ en werktuigbouwkunde. Dia 18 ‐ Kennis van het menselijke lichaam was voornamelijk gebaseerd op de kennis van anatomie en postmortem pathologie. De anatomie had reeds haar finest hour beleefd. Dia 19 ‐ Denken we maar aan de Italiaanse kunstenaar Leonardo da Vinci, die vele anatomische tekeningen naliet. Dia 20 ‐ Een andere, iets minder gekende grondlegger van de anatomie gebaseerd op zorgvuldige postmortem pathologie was de Brusselaar Andreas Vesalius, die zijn belangrijkste werk uitvoerde in het Noord‐Italiaanse Padua en later in Spanje aan het koninklijke hof. Vesalius liet De Humani Corporis Fabrica achter, zeven boeken waarin hij niet alleen de menselijke anatomie systematisch beschrijft, maar tegelijkertijd ook vele fouten van zijn voorgangers rechtzet.
Zijn accurate beschrijvingen werden
tot expressie gebracht door Jan van Kalkaar, hier uit de buurt van Maastricht afkomstig. Van Kalkaar had school gelopen bij Titiaan, en hielp Vesalius bij het maken van de tekeningen en drukplaten. Dia 21 ‐ Voor zijn dissecties kon Vesalius nog geen gebruik maken van een anatomisch theater. Dat was er nog niet. In zijn stad Padua staat het oudste bewaarde; het werd gebouwd in 1594, 50 jaar nadat Vesalius er werkte. Het is een aanrader, samen met een houten staketsel, wat de leerstoel was van Galileo Galilei. Dia 22 – Alhoewel het aantonen van anatomische details en postmortem pathologie in aanzien stond was er ook sprake van een gedoogbeleid, want velen beschouwden dissectie nog als het werk van de duivel. We kennen uiteraard allen de schilderijen van Rembrandt van Rijn waarin Nicolaes Tulp en
Jan Deijman – overigens beiden chirurgijns genoemd ‐ worden afgebeeld. Zij voeren
een autopsie uit, overigens niet van een aan ziekte overleden patiënt, maar wel van criminelen, die de dag ervoor ter dood waren gebracht. Zulke autopsieën gebeurden slechts uitzonderlijk, want chirurgijns kregen destijds éénmaal per jaar een criminelenlijk toegewezen. Dat van Dr. Deijman was overigens Joris Fonteijn, een op het slechte pad geraakte Vlaamse kleermaker, in Amsterdam tot de strop veroordeeld. Dia 23 ‐ Experimenteel en in vivo onderzoek gebeurde slechts fragmentarisch, nagenoeg alleen bij dieren, uitzonderlijk op mensen en werd zeker niet ernstig genomen. Een aantal verlichte geesten verrichtte dit soort onderzoek wel, zoals de Britse bioloog en arts William Harvey. Dia 24 – Fysiologen beschouwen Harvey als de vader van de circulatie. Harvey werd geschoold in Padua en gebruikte hetzelfde anatomische theater als eerder getoond. In zijn uitgebreid boekwerk beschrijft hij naast de vele anatomische details ook de
opeenvolgende fenomenen tijdens een hartcyclus.
Maar hij gaat verder want hij beschrijft ook functies: voor hem dienen
kleppen in het veneuze systeem om veneuze reflux te voorkomen. Dia 25 ‐ Bijna een eeuw later en op basis van de beschrijvingen van Harvey, meet een andere Brit Stephen Hales de bloeddruk door een koperen stijgbuis in de halsslagader van een wel heel braaf paard aan te brengen en de hoogte, alsook de pulsaties van het bloed te beschrijven. Maar dit werd eerder gezien als een kermisattractie; het is pas vanaf het einde van de 18e eeuw dat de aandacht voor zulke objectieve waarnemingen toenam. Dia 26 ‐ Dat viel samen met grote maatschappelijke omwentelingen, het opvallendst in Frankrijk, waar de eerste revolutie in 1789 een einde maakte aan de macht van de adel en clerus. Zie wat er gebeurde met Lodewijk XVII en zijn ouders. Tijdens de Franse revolutie werd er een paar jaren geen onderwijs gegeven, en typisch voor een revolutie, bij het hernemen van het onderwijs deed men het volledig anders. Dia 27 – Voor wat de artsenopleiding betreft, werd er vanaf dag 1 van de opleiding getraind in de ziekenzalen. Een Franse uitspraak die deze tijd typeerde was: “Peu lire, beaucoup voir, beaucoup faire”. Werken in ziekenzalen was ook mogelijk omdat er in 1794 in Parijs niet minder dan 50 hospitalen waren met meer dan 20.000 patiënten. Veelvuldige postmortem dissecties leidde tot een grondige kennis van de anatomie, waardoor een anatomisch ziektebegrip als het ware automatisch groeide. De grote praktijkervaring was een ideale voedingsbodem voor de ontwikkeling van de fysische diagnostiek, autopsie en systematiek. Diagnostisch gezien verliet men de conversatie met de patiënt, en besteedde meer tijd aan zorgvuldige observatie van patiënten en classificatie van aandoeningen. Dia 28 – De promotoren van de observatie noemde men sensualisten. Sensualisten beweerden o.a. dat intelligente processen groeien uit de sensibiliteit, die in het zenuwstelsel resideert. Zoals maag en ingewanden voedsel ontvangen en verteren, zetten de hersenen ontvangen impressies om in een organische secreet, de gedachte. Dit soort van denken vond men revolutionair, maar ging wel terug op wat Hypocrates twee eeuwen eerder beweerde, nl. dat alle kennis komt van zintuiglijke waarneming. Dia 29 ‐ Het was nog maar een kleine stap vooraleer postmortem bevindingen werden gekoppeld aan wat men aan de levende patiënt kon waarnemen. Technieken daarvoor waren al aanwezig want reeds in 1750 had de Weense arts Leopold Auenbrugger de percussietechniek ontwikkeld als hulpmiddel bij de directe auscultatie van thorax of buik. Auenbrugger zelf vertelde dat zijn vader, die wijnhandelaar was, hem hiertoe inspireerde, want door op wijnvaten te kloppen terwijl hij luisterde, kon hij moeiteloos voorspellen hoe vol of leeg die waren. Auenbrugger vergaarde veel kennis door percussie en auscultatie‐bevindingen te vergelijken met wat hij vond tijdens postmortem sectie. Dia 30 – Een andere bijdrage op dit gebied werd geleverd door de Franse arts René Laënnec. Zijn uitvinding van de stethoscoop in 1816 betekende het einde van de indirecte auscultatie, dit wil zeggen luisteren met het oor op het lichaam van de patiënt. In zijn bijberoep als schrijnwerker maakte Laennec een stethoscoop door twee houtcylinders uit te boren en die te koppelen. Eén einde werd tegen het oor geplaatst, het andere tegen de borst. Door deze ontwikkeling komen herkenbare geluiden in het centrum van de diagnostiek te staan en verkleint de subjectieve vertekening. Dia 31 ‐
Ziekte is intussen geëvolueerd van een humoraal‐pathologische afwijking naar een pathologisch‐anatomische afwijking.
Kenmerkend hiervoor was een gedachtenwereld gebaseerd op een gestructureerde morfologie.
Diagnostisch had dat een
bepaalde kracht, therapeutisch echter nog niet.
Wat nog ver weg was, is het zoeken naar het ontstaan van mechanismen van
ziekten. Daartoe moest een nieuwe fase worden ingeluid, waarvoor experimentering noodzakelijk was. Dia 32 ‐ Naast Harvey en Hales, wil ik in dit verband ook Albrecht Haller vernoemen. Hij studeerde geneeskunde in Leiden, waar hij in 1727 zijn dokterstitel behaalde en daarna terugkeerde naar Zwitserland. Lang voor de Franse revolutie en op basis van proefdierexperimenten onderscheidde Haller sensibiliteit en irritabiliteit. Wanneer bij spierprikkeling het dier begon te janken dan noemde Haller dit sensibiliteit, wanneer de spier echter contraheerde noemde hij dit irritabiliteit. Bovendien, en belangrijk om te vermelden is dat hij de kracht van zijn proefnemingen ondersteunde door aan te tonen dat wat hij observeerde ook reproduceerbaar was, en dus niet variabel zoals gedacht door de vitalisten. Vitalistische ideeën gaan aldus over in mechanistische, wat een zekere gedetermineerdheid of wetgebondenheid inhoudt. Dia 33 ‐ Veranderingen ten gronde treden pas op wanneer de Fransman Fran ois Magendie er zich mee gaat bemoeien. Deze fysioloog en arts staat ook wel bekend als de vader van het dierexperimentele onderzoek. Hij startte zijn loopbaan als overtuigd vitalist, en geloofde dat het lichaam een interne kracht bezat die negatief werd beïnvloed door enige vorm van interferentie, zoals bijvoorbeeld anesthesie. Volgens deze logica dacht hij stellig dat pijn één van de drijvende krachten is van het leven.
Vandaar
zijn beroemde spreuk: “La douleur toujours”. Dia 34 ‐ Hij doceerde Geneeskunde aan het Collège de France in Parijs tussen 1830 en 1855, waar hij later werd opgevolgd door zijn assistent, Claude Bernard. Wij kennen hem nog via het foramen van Magendie, het afvoerkanaal van liquor in de hersenstam, en van het teken van Magendie, een neerwaartse en inwaartse rotatie van het oog door een lesie in het cerebellum. Magendie kende dus wel het één en ander van de werking van het zenuwstelsel en hersenen, maar dat werd destijds sterk betwist. Consequent volgens zijn overtuiging dat anesthesie negatieve effecten had op alle lichaamsfuncties, voerde hij zijn experimenten uit op niet‐ verdoofde proefdieren, wat menig student en collega shocqueerde toen zij Magendie’s dissecties bijwoonden tijdens publieke lezingen in de fysiologie. Een aanwezig Iers politicus noemde Magendie “a disgrace to society, because he intentionally submits animals to unnecessary torture”. Bij de scherpe kritieken, vooral vanuit Engeland, sloot zich ook Charles Darwin aan. Onbewust van zijn fout gedrag, gaf Magendie aldus een sterke impuls aan de antivivisectie beweging. Dia 35 ‐
Naast onderzoek naar de hersenanatomie in relatie tot de functie van delen ervan,
functie en lokalisatie van sensorische en motorische banen in de spinaalzenuw, voeding en het intern transport daarvan.
beschreef Magendie ook de
en deed onderzoek naar de absorptie van
Op basis daarvan zet hij ook de eerste stappen naar verantwoorde therapie.
Dia 36 ‐ Zo kende hij “upas tieuté” een gif uit de Indonesische plant Antiaris toxicaria, aldaar gebruikt om dieren te doden. Later toonde men aan dat het werkzame bestanddeel strychnine was. De dood is een gevolg van verstikking voorafgaand door convulsies, die, en dat wisten artsen destijds, sterk geleken op die gezien bij bepaalde ruggenmergaandoeningen. Daar leidde Magendie uit af dat het gif, na absorptie, op één of andere wijze moest worden getransporteerd naar het ruggenmerg. Via ingewikkelde ingrepen kon hij aantonen dat, in weerwil van wat men geloofde, het gif niet wordt getransporteerd via zenuwen of lymfe, maar wel via de bloedbaan, waarmee hij tevens bewees dat resorptie via het bloedvatstelsel gebeurt. Zulksoortige vaststellingen benadrukken het belang van chirurgische ingrepen in combinatie met een uitstekende anatomische kennis. Op dit elan voortbouwend, gaat Magendie uitvoerig experimenteren met gif en braakmiddelen. Zo ontdekt hij dat toevoeging van water aan de circulatie de snelheid van gifwerking vertraagt, terwijl aderlating ze bespoedigt.
Dia 37 – Het veelvuldig geëxperimenteer toont dat Magendie een man was met een ongebreidelde nieuwsgierigheid maar ook iemand die
flexibel genoeg bleek te zijn om zijn vitalistische visie in te ruilen voor een functionele visie.
functies primeerde bij hem, niet het uitleggen ervan. voortsproot uit de kennis van hun structuur, pathologische observaties.
Beschrijving van
Ook nieuw is dat de kennis van de functie van organen niet alleen
maar ook uit vergelijkend experimenteel onderzoek bij proefdieren en klinische en
Samengevat kan worden gesteld dat Magendie aantoonde dat levende wezens gehoorzamen aan
zekere fysische en chemische wetten, zoals zij gelden voor de anorganische natuur. Dia 38 – Om een bruggetje te maken naar het volgende wil ik een kort uitstapje maken naar de chemie. Volgens de heersende opvatting van chemici van die tijd, waren planten anabole structuren, die door opname van CO2 en N2 complexe verbindingen konden maken. Mensen en dieren daarentegen waren volgens hen katabole structuren, gericht op het opnemen en afbreken van organisch materiaal. Zo veronderstelde men een cirkel van organisch leven: daar dieren en mensen na de dood ontbinden, leveren zij de basale voedingsstoffen voor planten. Om de cirkel te sluiten, gaan mens en dier planten eten en verbranden. Dia 39 – De Duitse chemicus Justus Liebig – van de Liebig soep en de mooie verzamelchromo’s ‐ nam op basis van experimenten in proefbuizen aan dat de oxidatie bij mens en dier complexer moest zijn dan verbranding alleen van koolstof en zuurstof, en zag de mens eerder als een serie van partiële oxidaties van organische verbindingen. Liebig was er ook stellig van overtuigd dat de chemie in staat was om via goed controleerbare in‐vitro proeven alle geheimen van de stofwisseling bloot te leggen. De fysiologen waren eerder sceptisch. En één van hen gaat de belangrijkste rol spelen in het tot volle expansie komen van de experimentele fysiologie. Dia 40 – En die persoon is Magendie’s assistent, Claude Bernard. Bernard werd geboren en groeide op in de Beaujolaisstreek, studeerde in Lyon, en ging daana werken bij Magendie in diens laboratorium in Parijs. Dia 41 – Hij bezat in de Beaujolais naast een huis ook een uitgebreide wijngaard die beiden zijn aandacht bleven opeisen doorheen zijn leven en hem noopten regelmatig terug te keren naar zijn geboortestreek. Dit huis is op dit ogenblik een Bernard museum. Daarnaast had hij een Russische maitresse, met wie hij uitvoerig correspondeerde. Maar nu terug naar de twist tussen chemici en fysiologen. Omdat de chemici voorspelden dat de temperatuur zou stijgen door contact tussen bloed en zuurstof waardoor een soort verbranding zou ontstaan onderzoekt Bernard In 1842 in Parijs oorzaak en herkomst van de menselijke warmte. Daarom begon hij de temperatuur te meten op verschillende plaatsen in het bloed, uitgaande van het idee dat de warmtebron ergens in de longen moest liggen. Geen groot succes, dat hadden wij kunnen voorspellen. Die stelling kon hij alvast ontkrachten. Dia 42 – Magendie’s experimenten wakkerden zijn interesse in de voedselvertering aan. Bernard dacht dat het onderzoeken van functie in‐situ veel betrouwbaardere resultaten zou leveren dat het in‐vitro werk. Zo doet hij uitgebreid onderzoek naar de functie van maagsap, wat leidt tot zijn proefschrift waarin hij stelt dat maagsap zodanig op voeding inwerkt dat de bestanddelen ervan in het bloed kunnen worden opgenomen. Hij had nog geen besef van enzymen of hormonen en kende bovendien – als rechtgeaard Fransman ‐ geen andere taal, laat staan Duits. Daardoor wist hij niet dat Duitse fysiologen in Heidelberg reeds 10 jaren eerder hadden vastgesteld dat zetmeel ook buiten de maag werd omgezet in glucose, én dat zuren alleen niet in staat waren om stikstofhoudende verbindingen op te lossen. Ook waren het Duitsers die in het maagslijm pepsine ontdekten, wat verantwoordelijk bleek te zijn voor de vertering van de meeste dierlijke eiwitten. Het belang van het onderzoek van Bernard naar de rol van maagsap is niet wat hij heeft gevonden – want dat was dus grotendeels fout – maar wel dat de stofwisseling niet werd onderzocht in de
proefbuis, maar in het organisme zelf én dat de experimenten zo gecontroleerd werden uitgevoerd dat de resultaten ook reproduceerbaar bleken te zijn. Dit was zowat de genadeslag voor het vitalisme. Dia 43 ‐ Het werken aan de labtafel met collega onderzoekers of leerlingen verschilde in weinig opzichten van wat wij nu nog steeds doen in onze moderne laboratoria. Dia 44 ‐ Een echte doorbraak komt er als Bernard in 1848 op het spoor komt van een speciale leverfunctie. Dia 45 ‐ Bernard voert dan experimenten uit op dieren die gedurende ruime tijd uitsluitend met vlees werden gevoed.
Tot zijn
verbazing vindt hij in de vena porta, de ader die bloed aanvoert vanuit de darm naar de lever, een redelijke concentratie aan glucose. Het duurt niet lang of Bernard doet dezelfde vaststelling nadat hij heeft gecontroleerd dat de darmen zeker geen suiker bevatten. Hij stelt dan zijn hypothese voor – die later overigens correct blijkt te zijn ‐
dat de lever de producent van suiker moet
zijn. Bernard concludeert ook dat niet alleen planten in staat zijn om suiker te produceren, maar dat ook dieren dat kunnen. Hij associeert nog verder, en voorspelt dat organismen mogelijk veel onafhankelijker zijn van hun omgeving dan tot dan werd gedacht. Doordat de lever in staat is suiker te produceren wanneer er geen wordt aangeboden in het voedsel, verkrijgt het lichaam plotseling een meer onafhankelijke positie. Dia 46 – Bernard zegt: Ieder levend wezen lijkt voorzien te zijn van een soort van interne kracht…deze levenskracht lijkt tot gevolg te hebben dat het levende lichaam zich onttrekt aan algemeen fysische‐chemische invloeden van buiten uit. Dia 47 – Dit is de geboorte van het idee dat elk menselijk lichaam een constant milieu intérieur heeft dat weefsels en cellen optimale omstandigheden en onafhankelijkheid laat functioneren. Dit idee wordt later door Walter Cannon verder uitgebouwd tot het begrip homeostase. Dia 48 ‐ De verklaring van de functie van weefsels en cellen vomt aldus bij uitstek het terrein van de experimentele fysiologie. Bernard bevestigt overigens wat Magendie reeds voor hem had gesteld, nl. dat alle functies in ons lichaam bepaald worden door fysische en chemische wetmatigheden. Hij noemt dit overigens “experimenteel determinisme” Dia 49 ‐ In 1865, dat is 20 jaar na het verschijnen van zijn proefschrift, publiceert Bernard zijn meest beroemd geworden boek ”Introduction à l’étude de la médicine expérimentale” waarin hij het belang en kracht van het experimenteel onderzoek en de experimentele fysiologie illustreert en met vuur verdedigt. Voor diegenen die interesse hebben in dit boek, een origineel wordt op dit ogenblik aangeboden in een antiquariaat in New York voor ongeveer 4000 dollar.
Het boek wordt beschouwd als de
geboorte van de natuurwetenschappelijke geneeskunde. Dia 50 ‐ Dat de fysiologie van groot belang is in het medisch onderzoek wordt ook geïllustreerd door de benaming van de Nobelprijs die vanaf 1901 werd ingesteld, en de prijs voor Fysiologie of Geneeskunde wordt genoemd, in die volgorde. Bij aanvang werd hij vooral uitgereikt aan Europese onderzoekers, later kregen vooral onderzoekers uit de USA deze prijs. Dia 51 ‐ Er zijn echter nog wel interessante vaststellingen: zo gingen tot op heden 85% van deze Nobelprijzen naar Europese en Amerikaanse onderzoekers, en blijven andere grote continenten voorlopig in de schaduw. Ook is de verhouding mannen/ vrouwen zeer scheef. Er is echter verandering op til, zie laatste decennia. Dat brengt ons bij de vraag wat de fysiologie nog betekent voor onze generatie. Dia 52 – Algemeen stelt men een reductionisme vast in het fundamentele onderzoek, verder deelbare mechanismen wordt onderzocht,
waarbij het functioneren van steeds
waar transductiepathways of DNA als entiteit wordt gezien,
en waarbij de
moleculaire biologie, biochemie, en genetica sterk aan belang hebben gewonnen.
Het integratieve onderzoek, het terrein bij
uitstek van de experimentele fysiologie, is aldus wat in de verdrukking geraakt, maar zal vast weer tevoorschijn komen wanneer de relevantie van detailbevindingen voor het functioneren van het organisme moet worden aangetoond. Dia 53 – Daarnaast wordt er ook wel eens gesteld dat moderne fysiologen teveel in hun eigen wereld leven en werken en te weinig voeling hebben met de klinische praktijk. Dia 54 ‐ Die conclusie kan gemakkelijk worden getrokken door clinici, want hun belevingswereld van wetenschappelijk onderzoek is helemaal anders. Zij denken dan voornamelijk aan
het zoeken naar epidemiologische verbanden, aan de effecten van
behandeling, aan meta‐analyse, aan systematische analyse van grote databestanden, en aan het schatten van diagnostische testen en technieken. Maar, en dat ik de vraag die ik wil stellen aan alle A‐KO studenten hier aanwezig:
verstaan we dan ook een
mechanisme dat tot ziekte leidt? Bernard beschouwde de experimentele fysiologie als het einde van het primaat van de kliniek. Inderdaad, de kliniek kan op eigen houtje geen wetenschappelijke geneeskunde grondvesten, zelfs niet met de best bedachte RCT. Zonder Bernard’s onderzoek naar de rol van de lever in de neoglucogenese zouden wij niet begrijpen hoe het lichaam met suiker omgaat en zou suikerziekte wellicht veel later pas ontdekt en begrepen zijn. Dia 55 ‐ Ik wil hierbij daarom pleiten voor het vakgebied fysiologie,
want dit heeft als doel werkingsmechanismen te verklaren,
kan daardoor medische disciplines inspireren en ondersteunen, draagt bij aan de ontwikkeling van nieuwe functioneel‐ diagnostische methoden, en kan voorspellingen doen omtrent de effecten van interventies. Dia 56 ‐ Dan komt natuurlijk de vraag: is de jonge A‐KO dokter hiertoe voldoende uitgerust.
Wij denken van wel, en dan bedoel
ik niet dat hij goed weet waar geld te halen is. Nee, de opleiding die zij hier in Maastricht krijgen in het bedrijven van translationeel onderzoek is degelijk, dat hebben jullie vandaag nogmaals bewezen. Dia 57 ‐ Is het MUMC+ voldoende uitgerust om hoogwaardig translationeel onderzoek uit te voeren? Ja, op voorwaarde dat er nuancering komt in het denken van allen die meewerken aan de A‐KO opleiding. Daartoe lanceer ik alvast een alternatieve benaming voor het MUMC+, en dat zou ik dan graag het
CTG+ noemen ofwel het centrum voor translationele geneeskunde. Ik wil
er ook nog wel het CTGM+ van maken, zo gewild. Verder moeten wetenschappelijk denkende artsen zoals jullie, behalve over een hospitaal, ook over laboratoria beschikken. Die zijn er, en zij zijn goed en modern uitgerust. En dan tot slot. Dia 58 – Jullie moeten moeten beseffen dat Randwijck pas echt een translationeel paradijs wordt indien jullie niet alleen oog hebben voor kliniek en wetenschappelijk onderzoek dat daar plaats vindt, hoe goed dat ook moge zijn.
Jullie moeten ook de weg
leren vinden naar de laboratoria van de experimentele fysiologie, en die is er ook. Daartoe moet alleen
de kleine loopbrug
worden overgestoken die beide werelden scheidt. Dat moet te doen zijn! Dia 59 – En als dat gebeurt, dan ben ik er van overtuigd dat jullie de weg in de translatie niet zullen verliezen, daar zullen mijn collega’s fysiologen zorg voor dragen. Dia 60 ‐ Het ga jullie goed! Dia 61 ‐ Eind goed al goed!
