VOL 11 - Nr 6. ~ SynoviabiopSie: een nieuw instrument voor de reumatoloog?

www.ortho-rheumato.be

deCember 2013 - januari 2014

VOL 11 - Nr 6

TijdsChrifT Voor reumaTologie, fysisChe geneeskunde, orThoPedie en sPorTgeneeskunde

~ SynoviabiopSie: een nieuw inStrument voor de reumatoloog? ~ Rol en regulering van TNF-α bij reumatoïde artritis ~ Nieuws van het ACR 2013 – Deel 1

Ortho-Rheumato ook op internet

OR_11_6_N Tweemaandelijks afgifTekanToor Charleroi X P301123

ISSN 1379-8928

Verantwoordelijke uitgever: V. leclercq Varenslaan 6, 1950 kraainem

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL: ADENURIC 80 & 120 mg filmomhulde tabletten. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING: 80 mg: elke tablet bevat 80 mg febuxostat. Hulpstoffen: elke tablet bevat 76,50 mg lactose (als monohydraat). 120 mg: Publieksprijs Remgeld elke tablet bevat 120 mg febuxostat. Hulpstoffen: elke tablet bevat 114,75 mg lactose (als monohydraat). Voor een volledige lijst van (€) (€) de hulpstoffen, zie SKP. FARMACEUTISCHE VORM: Filmomhulde tablet. THERAPEUTISCHE INDICATIES: Behandeling van chronische hyperurikemie bij aandoeningen waarbij uraatafzetting al is opgetreden (inclusief een ziektegeschiedenis met, of aanwezigheid ADENURIC 80 mg 28 tabl. 35,88 9,46 van, jichtknobbels en/of jicht). ADENURIC is geïndiceerd bij volwassenen. DOSERING EN WIJZE VAN TOEDIENING: Dosering: De ADENURIC 80 mg 84 tabl. 93,61 14,50 aanbevolen orale dosis ADENURIC is eenmaal daags 80 mg, welke met of zonder voedsel kan worden ingenomen. Als de urinezuurwaarde in serum na 2 tot 4 weken > 6 mg/dL (357 μmol/L) is, kan toediening van eenmaal daags ADENURIC 120 mg worden ADENURIC 120 mg 28 tabl. 35,88 9,46 overwogen. ADENURIC werkt snel genoeg om na twee weken opnieuw testen van de urinezuurwaarde in serum mogelijk te maken. Het therapeutische doel is de urinezuurwaarde in serum te verlagen naar en te handhaven op minder dan 6 mg/dL (357 μmol/L). Het ADENURIC 120 mg 84 tabl. 93,61 14,50 verdient aanbeveling gedurende minimaal zes maanden een profylactische behandeling tegen jichtaanvallen te geven. Ouderen: Bij ouderen is een aanpassing van de dosering niet noodzakelijk. Nierfunctiestoornis: Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring <30 ml/min) zijn de werkzaamheid en veiligheid niet volledig geëvalueerd (zie rubriek 5.2 van de SKP). Een aanpassing van de dosis is niet nodig bij patiënten met een lichte of matig ernstige nierfunctiestoornis.Leverfunctiestoornis: Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C) zijn de veiligheid en werkzaamheid van febuxostat niet onderzocht. De aanbevolen dosering bij patienten met een lichte leverfunctiestoornis is 80 mg. Over gebruik bij patiënten met een matig ernstige leverfunctiestoornis is slechts beperkt informatie beschikbaar. Pediatrische patiënten: De veiligheid en werkzaamheid van ADENURIC bij kinderen onder de 18 jaar is niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Wijze van toediening: Oraal gebruik. ADENURIC dient via de mond te worden ingenomen en kan met of zonder voedsel worden ingenomen. CONTRA-INDICATIES: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de in SKP, rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen (zie ook rubriek 4.8 van de SKP). BIJWERKINGEN: Samenvatting van het veiligheidsprofiel: De vaakst gemelde bijwerkingen in klinisch onderzoek (4.072 personen, behandeld met ten minste een dosis van 10 mg tot 300 mg) en postmarketingervaring zijn jichtaanvallen, leverfunctiestoornissen, diarree, nausea, hoofdpijn, rash en oedemen. Deze bijwerkingen waren meestal licht tot matig ernstig. Zeldzame ernstige overgevoeligheidsreacties op febuxostat, waarvan sommige geassocieerd werden met systemische symptomen, kwamen voor in de postmarketingervaring. Tabel met bijwerkingen (zie tabel 1 in SKP): Hieronder worden de vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1000 tot < 1/100) en zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1000) voorkomende bijwerkingen vermeld die optraden bij patiënten die werden behandeld met febuxostat (tabel zie SKP). Binnen iedere frequentiegroep zijn de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Bijwerkingen in gecombineerde fase 3-, langetermijnextensiestudies en postmarketingervaring: Bloed en lymfestelselaandoeningen: Zelden: Pancytopenie, trombocytopenie. Immuunsysteemaandoeningen: Zelden: Anafylactische reactie*, overgevoeligheid voor het geneesmiddel*. Endocriene aandoeningen: Soms: Verhoging van het thyroïdstimulerend hormoon in het bloed. Oogaandoeningen: Zelden: Wazig zicht. Voedings- en stofwisselingsstoornissen: Vaak**: Jichtaanvallen. Soms: Diabetes mellitus, hyperlipidemie, verminderde eetlust, gewichtstoename. Zelden: Gewichtsafname,

®

toegenomen eetlust, anorexie. Psychische stoornissen: Soms: Verminderd libido, slapeloosheid. Zelden: Nervositeit. Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: Hoofdpijn. Soms: Duizeligheid, paresthesie, hemiparese, slaperigheid, veranderde smaakgewaarwordingen, hypo-esthesie, hyposmie. Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: Zelden: Tinnitus. Hartaandoeningen: Soms: Boezemfibrilleren, palpitaties, afwijkend ecg. Bloedvataandoeningen: Soms: Hypertensie, roodheid in het gezicht, opvliegers. Ademhalingsstelselaandoeningen: Soms:Dyspneu, bronchitis, infecties van de bovenste luchtwegen, hoesten. Maagdarmstelselaandoeningen: Vaak: Diarree**, misselijkheid. Soms: Buikpijn, abdominale distensie, gastro-oesofageale refluxziekte, braken, droge mond, dyspepsie, obstipatie, frequente stoelgang, flatulentie, maagdarmklachten. Zelden: Pancreatitis, mondzweren. Lever- en galaandoeningen: Vaak: Leverfunctieafwijkingen**. Soms: Cholelithiase. Zelden: Hepatitis, geelzucht*. Huid- en onderhuidaandoeningen: Vaak: Huiduitslag (waaronder verscheidene types van huiduitslag die minder frequent voorkomen, zie onder). Soms: Dermatitis, urticaria, pruritus, huidverkleuring, huidlaesie, petechie, maculaire huiduitslag, maculopapulaire huiduitslag, papulaire huiduitslag. Zelden: stevens-johnson-syndroom*, angio-oedeem*, veralgemeende huiduitslag (ernstig)*, erytheem, exfoliatieve huiduitslag, folliculaire huiduitslag, vesiculaire huiduitslag, pustulaire huiduitslag, jeukende huiduitslag*, erythemateuze huiduitslag, morbiliforme huiduitslag, alopecie, hyperhidrosis. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Soms: Artralgie, artritis, myalgie, skeletspierstelselpijn, spierzwakte, spierkrampen, spierspanning, bursitis. Zelden: Rhabdomyolyse, stramme gewrichten, skeletspierstramheid. Nier- en urinewegaandoeningen: Soms: Nierfalen, nefrolithiase, hematurie, pollakisurie, proteïnurie. Zelden: Tubulo-interstitiële nefritis*, mictiedrang. Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen: Soms: Erectiele disfunctie. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Vaak: Oedeem. Soms: Vermoeidheid, pijn op de borst, ongemak op de borst. Zelden: Dorst. Onderzoeken: Soms: Stijging van de amylasewaarde in bloed, daling van de trombocytentelling, daling van het aantal witte bloedcellen, daling van het aantal lymfocyten, stijging van de creatinewaarde in het bloed, stijging van de creatininewaarde in bloed, daling van de hemoglobinewaarde, stijging van de ureumwaarde in bloed, stijging van de triglyceridenwaarde in het bloed, stijging van het bloedcholesterol, daling van de hematocrietwaarde, stijging van de lactaathydrogenasewaarde in het bloed, stijging van de kaliumwaarde in bloed. Zelden: Stijging van de bloedglucosewaarde, verlenging van de geactiveerde partiële tromboplastinetijd, daling van de rodebloedceltelling, stijging van de alkalinefosfatasewaarde in het bloed. * Bijwerkingen komende uit postmarketingervaring. ** Behandelingsgerelateerde niet-infectieuze diarree en afwijkende leverfunctietests in de gecombineerde fase 3-onderzoeken kwamen frequenter voor bij patiënten die gelijktijdig werden behandeld met colchicine. *** Voor de incidentie van jichtaanvallen in de individuele fase 3 gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken. Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen: Zeldzame ernstige overgevoeligheidsreacties op febuxostat, inclusief stevens-johnson-syndroom en anafylactische reactie/shock, traden op in de postmarketingervaring. Stevens-johnson-syndroom wordt gekenmerkt door progressieve huiduitslag geassocieerd met blaren of slijmvliesletsels en oogirritatie. Overgevoeligheidsreacties op febuxostat kunnen geassocieerd zijn met de volgende symptomen: huidreacties gekenmerkt door een geïnfiltreerde maculopapulaire eruptie, gegeneraliseerde of exfoliatieve huiduitslag, maar ook huidlaesies, oedeem van het gezicht, koorts, hematologische afwijkingen zoals trombocytopenie, en aantasting van één of meerdere organen (lever en nieren inclusief tubulo-interstitiële nefritis). Jichtaanvallen werden vaak waargenomen kort na het begin van de behandeling en tijdens de eerste maanden. Daarna neemt de frequentie van jichtaanvallen op tijdsafhankelijke wijze af. Profylaxe van jichtaanvallen wordt aanbevolen (zie SKP rubrieken 4.2 en 4.4). AFLEVERINGSWIJZE: Geneesmiddel op medisch voorschrift. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, avenue de la gare, L-1611, Luxemburg. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: 80 mg: EU/1/08/447/001, EU/1/08/447/002, EU/1/08/447/005, EU/1/08/447/006, EU/1/08/447/007, EU/1/08/447/008. 120 mg: EU/1/08/447/003, EU/1/08/447/004, EU/1/08/447/009, EU/1/08/447/010, EU/1/08/447/011, EU/1/08/447/012. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING: 21/04/2008. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST: 20/12/2012. Dit is een verkorte versie van de SKP. Niet alle rubrieken werden volledig in de tekst opgenomen. Voor volledige informatie zie SKP.

OrthO-rheumatO | VOL 11 | Nr 6 | 2013

Woord vooraf

ORTHO-RHEUMATO Tweemaandelijks 6 nummers per jaar (speciale uitgaven inbegrepen) ortho-rheumato is een tijdschrift voor reumatologen, orthopeden, internisten, fysisch-geneeskundigen en sportartsen

oPlage

2.800 exemplaren

diagnoSe van wervelfracturen: nodig, nuttig of overbodig?

hoofdredaCTeur

alex Van nieuwenhove redaCTie

erik briers Pierre-emmanuel dumortier

Wervelfracturen (met of zonder acute pijnepisode), verminderen de levenskwaliteit en zijn geassocieerd met een verhoogde mortaliteit. Bovendien zijn hun aanwezigheid, het aantal en de ernst voorspellers van het fractuurrisico, onafhankelijk van de botmineraaldichtheid (BMD). Wervelbreuken die spontaan of na een minimaal trauma optreden, zijn dan ook een uiting van verminderde botkwaliteit. Ze zijn een indicatie voor het starten van fractuurpreventie. Het optreden van nieuwe wervelfracturen tijdens therapie met antiresorptieve medicatie of intolerantie voor dergelijke medicatie, kan een indicatie zijn voor het starten van anabole behandeling met teriparatide.

CoördinaTie

kris heyvaert ProduCTie

Pierre-yves derkenne PubliCiTeiT

france neven Cécile rysman leslie selvais

Bij 50-plussers is de incidentie van wervelfracturen hoger dan die van andere botbreuken zoals fracturen van pols en heup. Wervelbreuken zijn frequent aanwezig bij inflammatoire reumatische ziekten (25-50%), bij patiënten met een recente perifere fractuur (25%) en (in de huisartspraktijk) bij 30% van de vrouwen ouder dan 50 jaar met klinische risicofactoren en bij 21% van de vrouwen ouder dan 60 jaar met osteopenie.

sales manager

Catherine motte [email protected] mediCal direCTor

dominique-jean bouilliez VeranTwoordelijke uiTgeVer

Vincent leclercq

In schril contrast tot perifere fracturen, gaan wervelbreuken niet steeds gepaard met de urgente klachten en symptomen van een acute fractuur. Om die reden worden wervelbreuken frequent over het hoofd gezien. Zelfs wanneer een radiografie om andere redenen werd uitgevoerd, bijvoorbeeld een radiografie van de thorax voor longproblemen, worden wervelfracturen dikwijls niet gerapporteerd.

jaarlijks abonnemenT

€100

Gezien slechts 1 op 3 wervelfracturen gepaard gaat met acute klinische symptomen, is het bekijken van de beeldvorming van de wervelkolom de enige manier om een diagnose te stellen. Dit kan met klassieke radiografie, maar nu ook met Vertebral Fracture Assessment (VFA) met behulp van DXA (dual-energy X-ray absorptiometry). Hiermee kunnen door minimale bestraling patiënten worden geselecteerd die al dan niet een radiografie nodig hebben ter bevestiging van een wervelfractuur.

alle rechten voorbehouden, inclusief vertalingen, zelfs gedeeltelijk. Verschijnt eveneens in het frans.

CoPyrighT

reflexion medical network Varenslaan 6 1950 kraainem Tel 02/785.07.20

OR0870N

In de Belgische KCE-richtlijn wordt fractuurpreventie met medicatie aangeraden bij een lage BMD en/of de aanwezigheid van een wervelbreuk (1). Er werd evenwel geen aanbeveling geformuleerd over de indicatie tot beeldvorming van de wervelkolom in het kader van fractuurpreventie. In de Nederlandse Osteoporose en Fractuurpreventie-richtlijn zijn aanbevelingen over beeldvorming van de wervelkom geformuleerd (2) (Figuur). Bij klinisch vermoeden van een wervelfractuur is een radiografie van de dorsale en lumbale wervelkolom sterk aanbevolen. DXA is sterk aan te raden bij patiënten met een recente botbreuk en bij personen zonder recente fractuur, maar met klinische risicofactoren voor fracturen. Bij osteoporose kan beeldvorming van de dorsale en lumbale wervelkolom zinvol zijn

3

30 zakjes 18,00 € 90 zakjes 39,95 €

De enige originele EBM glucosamine* Vaak gekopieerd, nooit geëvenaard!

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Donacom 1178 mg poeder voor drank. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Eén zakje bevat 1178 mg glucosamine (als 1884 mg glucosaminesulfaatnatriumchloride en equivalent aan 1500 mg glucosaminesulfaat). Hulpstoffen: aspartaam (E951), macrogol 4000, citroenzuur, watervrij (E330), sorbitol (E420). 3. FARMACEUTISCHE VORM Poeder voor drank, zakje. Kristallijn poeder, lichtcrème van kleur, geurloos in zakjes voor gebruik als enkele dosis. 4.1 Therapeutische indicaties Verlichting van symptomen bij milde tot matige osteoarthritis in de knie. 4.2 Dosering en wijze van toediening De inhoud van één zakje (overeenkomend met 1178 mg glucosamine) dient in een glas water (ca. 250 ml) opgelost en eenmaal daags, bij voorkeur tijdens een maaltijd, ingenomen te worden. Glucosamine is niet geïndiceerd voor het behandelen van acute pijnlijke symptomen. Verlichting van symptomen (met name pijnverlichting) kan soms pas na een behandeling van een aantal weken of zelfs langer worden ondervonden. Wanneer er na 2-3 maanden geen verlichting van de symptomen wordt opgemerkt, dient verdere behandeling met glucosamine opnieuw geëvalueerd te worden. Aanvullende informatie over speciale populaties Bejaarden Dosisaanpassing is niet noodzakelijk bij het behandelen van bejaarde patiënten. Nier- en/of leverinsufficiëntie Daar er geen onderzoek is gedaan bij patiënten met nieren/of leverinsufficiëntie, kan men geen dosisaanbevelingen doen (zie rubriek 4.4). Kinderen en adolescenten Glucosamine dient niet te worden gebruikt bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar (zie rubriek 4.4). 4.3 Contra-indicaties Bekende overgevoeligheid voor glucosamine of voor een van de hulpstoffen. Daar het werkzame bestanddeel wordt verkregen van schaaldieren, dient Donacom niet te worden gegeven aan patiënten die allergisch zijn voor schaaldieren. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Om gewrichtsaandoeningen waarvoor andere behandelingen dienen te worden overwogen uit te sluiten, dient contact te worden opgenomen met een arts. Men dient voorzichtig te zijn met het behandelen van patiënten met diabetes mellitus. Bij het begin van de behandeling kan een nauwkeurigere controle van de bloedsuikerspiegels noodzakelijk zijn. Er zijn geen speciale onderzoeken gedaan bij patiënten met nier- of leverinsufficiëntie. Het toxicologische en farmacokinetische profiel van het product geeft geen beperkingen aan voor deze patiënten. Toediening aan patiënten met ernstige lever- of nierinsufficiëntie dient echter onder medisch toezicht plaats te vinden. Daar de veiligheid en werkzaamheid niet zijn vastgesteld, dient glucosamine niet te worden gebruikt bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. Bij astmapatiënten dient het product voorzichtig gebruikt te worden aangezien deze patiënten meer vatbaar kunnen zijn om een allergische reactie t.o.v. glucosamine te ontwikkelen, met een mogelijke verslechtering van symptomen. Dit geneesmiddel bevat 2028,5 mg sorbitol per dosis. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van fructose-intolerantie mogen dit geneesmiddel niet innemen. Donacom bevat aspartaam, een bron van fenylalanine. Kan schadelijk zijn voor mensen met fenylketonurie. Dit geneesmiddel bevat 6,57 mmol natrium per dosis. Hiermee dient rekening te worden gehouden door patiënten met een gecontroleerd natriumdieet. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Gegevens over mogelijke geneesmiddeleninteracties met glucosamine zijn beperkt, maar er is verhoogde INR met coumarineanticoagulantia (warfarine en acenocoumarol) gemeld. Patiënten die worden behandeld met coumarineanticoagulantia dienen daarom nauwlettend opgevolgd te worden bij het starten of stoppen van behandeling met glucosamine. Gelijktijdige behandeling met glucosamine kan de absorptie en de serumconcentratie van tetracyclines doen toenemen, maar de klinische relevantie van deze interactie is waarschijnlijk beperkt. Wegens de beperkte documentatie over mogelijke interacties met andere geneesmiddelen met glucosamine moet men zich in het algemeen bewust zijn van de gewijzigde reactie of concentratie van of gelijktijdig gebruikte medicijnen. De fysisch-chemische en farmacokinetische eigenschappen van glucosaminesulfaat suggereren echter een laag interactiepotentieel. Glucosaminesulfaat hindert noch induceert de belangrijkste menselijke CYP450-enzymes. De samenstelling wedijvert niet met absorptiemechanismen en bindt na absorptie niet aan plasmaproteïnes. Ten slotte is het onwaarschijnlijk dat zijn metabolische bestemming als endogene substantie verwerkt in proteoglycanen of afgebroken onafhankelijk van het cytochroomsysteem, interacties met andere geneesmiddelen op zal wekken. 4.6 Bijwerkingen De vaker opgemerkte bijwerkingen die verband houden met de behandeling met glucosamine zijn misselijkheid, buikpijn, dyspepsia, opgeblazen gevoel, constipatie en diarree. Bovendien werden hoofdpijn, vermoeidheid, slaperigheid, huiduitslag, jeuk, erytheem en opvlieging gemeld. De gemelde bijwerkingen zijn gewoonlijk gematigd en voorbijgaand. Bijwerkingen zijn gegroepeerd op basis van de internationaal overeengekomen volgorde van belangrijkheid systeem/orgaanklasse (SOC) MedDRA-classificatie. In elke SOC werden bijwerkingen geclassificeerd volgens de frequentie van het optreden ervan. In elke frequentieklasse worden de bijwerkingen gemeld in afnemende volgorde van ernst. Zeer vaak (≥1/10): geen. Vaak (≥1/100, ≤1/10): zenuwstelsel-aandoeningen: hoofdpijn, slaperigheid, vermoeidheid; maagdarmstelsel-aandoeningen: misselijkheid, buikpijn, dyspepsie, opgeblazen gevoel, diarree, constipatie. Soms (≥1/1.000, ≤1/100): huiden onderhuidaandoeningen: huiduitslag, pruritus, erytheem, opvlieging. Zelden (≥1/10.000, ≤1/1.000): geen. Zeer zelden (≤1/10.000): geen. Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald): immuunsysteem-aandoeningen: allergische reacties; zenuwstelselaandoeningen: duizeligheid; oog-aandoeningen: gezichtsstoornissen; maagdarmstelsel-aandoeningen: braken; lever-en galaandoeningen: toename van leverenzymen en geelzucht; huiden onderhuid-aandoeningen: haarverlies, angioedeem, netelroos; algemene aandoeningen en toedieningsplaats-stoornissen: oedeem/ perifeer oedeem. 5. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN ROTTAPHARM Ltd Damastown Industrial Park Mulhuddart, Dublin 15 - Ierland 6. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BE280436 7. Afleveringswijze: Geneesmiddel niet op medisch voorschrift. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST: 12/2011. Versie juni 2013.

*Cochrane Database of Syst Rev 2009. Towheed et al. Glucosamine therapy for treating osteoarthritis.


figuur: fractuurpreventie: een 5-stappenplan van case finding tot therapie en opvolging.

■ Sterk aanbevolen

Klinisch vermoeden van wervelfractuur ≥ 50 jaar

■ Aanbevolen

■ Kan zinvol zijn

DXA, VFA RX

Wervelfractuur

VFA, RX

Wervelfractuur T < -1,0 en > -2,5

Follow-up

ê

T ≤ -2,5 Recente niet-wervel fractuur, inclusief heupfractuur ≥ 50 jaar

Onderzoek & correctie van nieuw ontdekte secundaire osteoporose

medische behandeling

VFA ≥ 60 jaar (RX bij twijfel)

DXA

Ziekten/medicaties met mogelijk botverlies T ≥ -1,0

Geen wervelfractuur of geen beeldvorming: Extra risicofactoren: - recente fractuur en T ≤ -2,0 - ziekten/medicaties met mogelijk botverlies - herhaald recent vallen Zo niet: risico volgens FRAX en risicocommunicatie

Hoog risico: - Behandeling of follow-up - Leefstijlsadviezen

Laag risico: - Leefstijladviezen - Medicatie is af te raden

als basisdocument voor de opvolging teneinde het aantal wervelfracturen te evalueren bij de start van de therapie. Bij osteopenie is beeldvorming van de dorsale en lumbale wervelkolom aanbevolen bij 60-plussers: indien er een wervelbreuk aanwezig is, is er een indicatie voor fractuurpreventie. Bij een normale BMD wordt verder onderzoek en medicatie afgeraden. Bij een klinisch vermoeden van een wervelfractuur is er om die reden een diagnose nodig. Deze diagnose is er ook nodig bij osteopenie. Ze is bovendien nuttig bij osteoporose, maar onnodig bij normale BMD. VFA met DXA is een belangrijke aanwinst voor het stellen van deze diagnose met minimale stralingsbelasting. Prof. dr. Piet Geusens PhD, uhasselt en maastricht umC

referenties 1. https://kce.fgov.be/nl/publication/report/geneesmiddelen-ter-preventie-van-osteoporosische-fracturen 2. www.cbo.nl.

5


7

Inhoud

ORTHO-RHEUMATO ediTorial board

fredrik almqvist Thierry appelboom yves boutsen jean-Pierre Castiaux andré debruyne

Woord vooraf

luc de Clerck

dIagnose van Wervelfracturen: nodIg, nuttIg of overbodIg?

filip de keyser

Prof. dr. Piet Geusens (PhD, UHasselt en Maastricht UMC)

3

luc de smet jean-Pierre devogelaer Patrick durez Chris goossens michel malaise

reumato

synovIabIopsIe: een nIeuW Instrument voor de reumatoloog? Julie Ducreux (Institut de Recherche Expérimentale et Clinique, UCL), Adrien Nzeusseu Toukap (Institut de Recherche Expérimentale et Clinique, UCL; Clin Univ St-Luc, Brussel, UCL), Bernard Lauwerys (Institut de Recherche Expérimentale et Clinique, UCL; Clin Univ St-Luc, Brussel, UCL)

8

herman mielants stefaan Poriau jean-yves reginster renno roelandt jean-jacques rombouts

rol en regulerIng van tnf-α bIj reumatoïde artrItIs Eva Moelants (Laboratorium Moleculaire Immunologie, Rega Instituut, Leuven)

14

ortho

serge steinfeld

verzekerIngsgeneeskundIge aspecten bIj evaluatIe van het strekapparaat van de knIe

wim stevens

Gino Naessens (TAZ Turnhout), Henk Dijs (UZA Edegem), Gaëtane Stassijns (UZA Edegem)

20

jan Van Zundert rené Verdonk johan waes

congres

nIeuWs van het acr 2013 – deel 1 Jean-Claude Lemaire

25

beelden en beWegIng

een ernstIg trauma van de voetWortel lid van de unie van de uitgevers van de Periodieke Pers

de verantwoordelijkheid voor de artikelen in ortho-rheumato berust bij de auteurs. Vanwege de snelle evolutie van de medische wetenschap, is het aan te bevelen de diagnostische richtlijnen te toetsen aan de huidige stand van de wetenschap.

Jens Vanbiervliet (AZ Sint-Maarten, Duffel-Mechelen), Kris Van Crombrugge (AZ Sint-Maarten, Duffel-Mechelen), Jan M.L. Bosmans (UZ Gent, UG), Filip Vanhoenacker (Duffel-Mechelen; UZ Antwerpen, UA; UZ Gent, UG)

agenda

32 35

nIeuW In de reumatologIe

uIt de lIteratuur Heidi Van de Keere

39

Ortho-Rheumato ook op internet www.ortho-rheumato.be

reumato

8


SynoviabiopSie: een nieuw inStrument voor de reumatoloog? Julie Ducreux1, *, Adrien Nz eusseu Toukap1, 2, Bernard Lauwerys1, 2 1. Pool voor reumatische aandoeningen, Institut de recherche expérimentale et Clinique, uCL 2. Dienst reumatologie, Clin. univ. St-Luc, Brussel, uCL * het onderzoek van Julie Ducreux wordt gefinancierd door de Chaire UCB/UCL sur les rhumatismes inflammatoires et systémiques.

OR0888N

Een naaldartroscopie is een minimaal invasieve techniek waarmee het mogelijk is synoviabiopten af te nemen op meerdere plaatsen in het gewricht. Histologisch onderzoek van die biopten toont grotendeels vergelijkbare kenmerken bij de verschillende vormen van artritis. De moleculaire handtekening van die biopten weerspiegelt echter direct de pathogenetische mechanismen die een rol spelen bij de ontstekingsverschijnselen, en die handtekening verschilt dan ook van de ene ziekte tot de andere. Onderzoek van synoviabiopten geeft ook een beter inzicht in de effecten van de behandeling op de processen die een rol spelen bij de pathogenese van de artritis. Op termijn openen die gegevens perspectieven voor het gebruik van synoviabiopten in de klinische praktijk voor diagnostische (over welk type artritis gaat het?) en/of therapeutische (hoe te behandelen?) doeleinden, in overeenstemming met de huidige tendens tot een “geneeskunde op maat”.

Sinds een tiental jaar kunnen we dankzij naaldartroscopie op een minimaal invasieve manier synoviabiopsies uitvoeren bij patiënten met artritis. Dat geeft ons een beter inzicht in de mechanismen die meespelen bij die aandoeningen en in de effecten van de behandeling. Aangezien de instrumenten voor het afnemen en behandelen van de monsters almaar kleiner worden, is het te verwachten dat de techniek van synoviabiopsie geleidelijk uitbreiding zal vinden in de medische praktijk, mede door de algemene tendens tot een “geneeskunde op maat”. De beschikbare gegevens wijzen erop dat die nieuwe technieken nuttig kunnen zijn bij het stellen van een diagnose en het nemen van therapeutische beslissingen bij patiënten met artritis, dat alles uitgaande van een nieuwe moleculaire taxonomie van inflammatoire reumatische aandoeningen. In plaats

van een klassieke diagnose te stellen (reumatoïde artritis, seronegatieve spondylartropathie…) zou het dus weleens kunnen dat artsen in de toekomst op grond van het moleculaire profiel van een synoviabiopt bijvoorbeeld een diagnose van chronische, zeer ernstige artritis zullen stellen die kan reageren op een behandeling met methotrexaat in combinatie met een TNF-alfa-antagonist. Hoe verrassend dat ook moge zijn, die verandering van paradigma naar de ontwikkeling van een moleculaire taxonomie is één van de onvermijdelijke aanpassingen die zich de volgende decennia in de klinische reumatologie zullen voordoen. Zover zijn we echter nog niet. In dit artikel geven we een overzicht van onze huidige kennis en van de vermoedelijke klinische ontwikkelingen op korte en middellange termijn.


naaldartroscopIe Sinds het einde van de jaren negentig voeren meerdere universitaire centra in Europa en de Verenigde Staten de techniek van naaldartroscopie uit. Dat onderzoek wordt doorgaans ambulant onder plaatselijke verdoving uitgevoerd, ongeacht de leeftijd van de patiënt (ook bij kinderen). Meestal wordt een artroscopie van de knie uitgevoerd. De arts brengt via een laterale incisie van 5 millimeter een voerdraad in, waarover hij/zij dan een optiek schuift om het gewricht te bekijken. Die opening wordt ook gebruikt om biopsies uit te voeren (met een diameter van 3-5 millimeter). Daarna wordt het gewricht gespoeld en wordt eventueel een infiltratie uitgevoerd (Figuur 1). Sinds kort worden er ook synoviabiopten afgenomen op andere plaatsen en kunnen we, dankzij de ontwikkeling van zeer kleine biopsiepincetten en onder echografische geleide biopsieën uitvoeren van de enkels, de polsen en zelfs de metacarpo- en metatarsofalangeale gewrichtjes (ultrasound-guided biopsy - meer informatie daarover vindt u op de video’s op de website www.synovialbiopsy.com, die werd opgesteld door de groep van C. Pitzalis in Londen). Gezien de geografische heterogeniteit van de ontsteking in een gegeven gewricht wordt aangeraden meerdere biopten per gewricht af te nemen: 6-8 voor histologisch onderzoek en evenveel voor moleculair onderzoek. De monsters voor histologisch onderzoek worden gefixeerd in formol en dan in paraffine ingebed. De monsters voor moleculair onderzoek worden bewaard in vloeibare stikstof of beter nog in een RNA-bewaaroplossing (RNALater®) en worden dan ingevroren bij - 80°C. De techniek wordt goed verdragen en veroorzaakt dankzij zijn minimaal invasieve karakter weinig complicaties (minder dan 0,5% infectieuze complicaties of bloedingen op de bijna duizend procedures die reeds werden uitgevoerd in ons centrum).

naar een moleculaIre dIagnose van artrItIs De histologische afwijkingen in het gewrichtsvlies bij patiënten met artritis zijn bekend: hypervascularisatie, infiltratie van het bindweefsel (sublining) door ontstekingscellen en proliferatie van de oppervlakkig gelegen fibroblasten (lining), die verantwoordelijk zijn voor de beschadiging van de structuur van het gewrichtskraakbeen en het bot (bij reumatoïde artritis spreken we van ‘synoviale pannus’). Die kenmerken verschillen van de ene aandoening tot de andere. We weten bijvoorbeeld dat het ontstekingsinfiltraat in de sublining en de proliferatie van de lining doorgaans meer uitgesproken zijn bij reumatoïde artritis. Bij seronegatieve spondylartropathie

figuur 1: procedure van naaldartroscopie. a. Invoering van de trocart via de zijkant van het gewricht (een enkele ingang) b. toename van synoviale villi en hypervascularisatie bij reumatoïde synovitis. c. afname van biopten voor histologisch onderzoek en analyse van het transcriptoom.

a

b

c

vinden we meer hypervascularisatie (kronkelige haarvaten, die reeds met het blote oog te herkennen zijn op het moment dat de reumatoloog zijn optiek in het zieke gewricht steekt). De verschillen tussen de ene aandoening en de andere of tussen de verschillende groepen aandoeningen zijn echter niet doorslaggevend en bovendien verschillen de afwijkingen van de ene patiënt tot de andere. Dit alles maakt dat de histologische kenmerken van een synovitis eigenlijk niet voor diagnostische doeleinden kunnen worden gebruikt. Omgekeerd hangt het moleculaire profiel van het gewrichtsvlies nauw samen met de pathogenese van de artritis. Door bepaling van het moleculaire profiel in synoviabiopten zou je dus een beter idee kunnen krijgen

9

10


figuur 2: histologisch aspect van synoviale villi bij lupus (a) en reumatoïde artritis (b) met hypervascularisatie, infiltratie door ontstekingscellen en proliferatie van fibroblasten aan het oppervlak. de letsels zijn zeer vergelijkbaar bij beide aandoeningen.

a

bij reumatoïde artritis). Er bestaan uiteraard belangrijke variaties naargelang de patiënt. Zo hebben we recentelijk vastgesteld dat de activiteit van de ziekte (die typisch lager is bij beginnende of ongedifferentieerde artritis) een sterke invloed heeft op de mate van expressie van de genen. Wij vinden die moleculaire profielen echter voldoende specifiek om te onderzoeken of ze van nut zouden kunnen zijn bij de diagnostiek van patiënten met ongedifferentieerde artritis. Een BioWin-project heeft zo geleid tot de ontwikkeling van de RheumaKit (www.rheumakit. com), een microchip met lage dichtheid die in combinatie met enkele geselecteerde klinische parameters een vroege diagnose geeft bij meer dan 90% van de patiënten met een ongedifferentieerde artritis. De toekomst zal ons leren of een dergelijke ontwikkeling vooral diagnostische waarde heeft in het kader van de klinische taxonomie van reumatische aandoeningen dan wel of die informatie, zoals we later nog zullen aantonen, ook een specifiek idee geeft van de ernst van de aandoening en de mogelijke respons op de behandeling bij een gegeven patiënt. Die informatie is minstens even relevant als, of zelfs relevanter dan een diagnostisch etiket.

moleculaIre effecten van de behandelIng bIj reumatoïde artrItIs

b

over de diagnose. Er werden transcriptoomstudies met een hoog debiet uitgevoerd bij patiënten met diverse inflammatoire aandoeningen (1). Met de microchips die er worden gebruikt, kan men we de expressie van 50.000 verschillende boodschapper-RNA’s (transcripten) in een gegeven monster tegelijkertijd analyseren. Daarna gaan we na hoe de RNA’s die sterk tot expressie worden gebracht in een biopt, binnen een gegeven pathogenetisch proces of een satellietproces vallen en proberen we zo om een “moleculaire handtekening” te identificeren die eigen is aan het monster. De moleculaire handtekening bij reumatoïde artritis stemt meestal overeen met een activering van T- en Blymfocyten. Die handtekening vinden we ook terug bij lupusartritis, maar in dat geval in combinatie met een sterke interferonhandtekening (overexpressie van genen die worden geïnduceerd door type I-interferon). Bij spondylartropathie en meer nog bij artrose vinden we vooral een handtekening van activering van fibroblasten (die handtekening is ook aanwezig, maar in mindere mate,

De respons op de behandeling bij reumatoïde artritis verschilt zeer sterk van de ene patiënt tot de andere. Van de patiënten die een eerstelijnstherapie krijgen (zoals methotrexaat), vertoont 70% een (goede of matige) klinische respons. De overige 30% zal een aanvullende behandeling nodig hebben, bijvoorbeeld biologische geneesmiddelen. Die biologische medicatie blijkt vrijwel allemaal even efficiënt te zijn: 20-30% van de patiënten vertoont een goede respons, 30-40% een matige respons en 30% reageert er niet op. Die laatsten hebben dus een andere behandeling nodig. De ernst van de ziekte speelt waarschijnlijk een rol wat de respons op de behandeling betreft (sommige patiënten met een zeer ernstige ziekte reageren op geen enkele behandeling goed), maar er zijn ook specifieke effecten. Bepaalde patiënten reageren niet op behandeling A, maar wel op behandeling B. Op dit ogenblik kunnen we de respons op de behandeling nog niet voorspellen. Het therapeutische beleid is dan ook gebaseerd op trial and error, wat echter op medisch en economisch vlak niet zo efficiënt is. Wij hebben transcriptoomonderzoek met een hoog debiet uitgevoerd op synoviabiopten van patiënten met reumatoïde artritis die prospectief werden afgenomen voor en na het starten van een bepaalde behandeling (2-5). Op die


figuur 3: moleculaire afdruk van synoviabiopten van patiënten met reumatoïde artritis (ra), systemische lupus erythematosus (sle), artrose (oa), psoriasisartritis (pa) en microkristallijne artritis (mIc). elke kolom is een monster en elke lijn is een gen waarvan de expressie wordt geïdentificeerd door een kleur (groen: zwakke expressie, rood: sterke expressie).

11

bij de klinische ervaring die we met deze geneesmiddelen hebben opgedaan. Zo weten we bijvoorbeeld dat tocilizumab en rituximab beter werken bij patiënten met reumatoïde artritis dan bij patiënten met seronegatieve spondylartropathie. Dat komt goed overeen met het effect van die geneesmiddelen op de T- en de B-respons, die sterk tot expressie worden gebracht bij reumatoïde artritis en minder bij spondylartropatie. Zo zou het ook kunnen dat de synergetische klinische effecten van methotrexaat en TNF-alfa-antagonisten te danken zijn aan het feit dat ze gericht zijn tegen verschillende moleculaire wegen bij reumatoïde synovitis, wat niet het geval is met methotrexaat en tocilizumab, een combinatie waarvoor er geen sterk bewijs is dat ze synergetisch werkt.

manier hebben we de moleculaire targets van die geneesmiddelen in het synoviaweefsel kunnen identificeren. Zo hebben we kunnen aantonen dat geneesmiddelen zoals methotrexaat, tocilizumab (een antistof tegen de receptor voor IL-6) en rituximab (antistof die een depletie van Blymfocyten teweegbrengt) de expressie van genen die een rol spelen bij de activering van T- en B-lymfocyten in het gewrichtsvlies, vrijwel in dezelfde mate verminderen. Adalimumab daarentegen, een TNF-alfa-antagonist, kent totaal andere moleculaire effecten en vermindert sterk de expressie van genen die een rol spelen bij de celproliferatie (waarschijnlijk die van de synoviale fibroblasten). Deze unieke observaties openen nieuwe perspectieven betreffende de selectie van de behandeling volgens het moleculaire profiel dat je bij een gegeven patiënt wilt remmen. Onze gegevens sluiten overigens zeer goed aan

referenties 1. nzeusseu Toukap a, galant C, Theate i, et al. identification of distinct gene expression profiles in the synovium of patients with systemic lupus erythematosus. arthritis rheum 2007;56:1579-88. 2. badot V, galant C, nzeusseu Toukap a, et al. gene expression profiling in the synovium identifies a predictive signature of absence of response to adalimumab therapy in rheumatoid arthritis. arthritis res Ther 2009,11:r57.

Het ziet er dus naar uit dat we stilaan therapeutische beslissingen gaan nemen op grond van individuele criteria bij patiënten met reumatoïde artritis. Momenteel vinden er multicentrische studies plaats om dat verder uit te pluizen. Aangezien de informatie die wordt verkregen door analyse van het gewrichtsvlies relevant is voor de werking van de geneesmiddelen bij reumatoïde artritis, zullen strategieën die gebaseerd zijn op een analyse van de synovia waarschijnlijk het meest efficiënt zijn.

conclusIe Onderzoek van het gewrichtsvlies bij patiënten met artritis heeft ons een beter inzicht gegeven in de pathogenese van reumatische aandoeningen. Onze studies tonen aan dat men ook op die manier diagnostische klinische strategieën kan ontwikkelen en dat die informatie bovendien kan helpen bij het bepalen van de therapie om zo de behandeling van deze aandoeningen te verbeteren. Tegen die achtergrond zou het weleens kunnen dat we in een nabije toekomst synoviabiopten gaan afnemen onder echografische controle, gezien de analyse van die biopten diagnostische en therapeutisch relevante waarde kan hebben voor de reumatoloog.

3. 4. 5.

van de Veerdonk fl, br lauwerys (co-1st author), di Padova f, et al. The anti-Cd20 antibody rituximab reduces the T helper 17 response. arthritis rheum 2011;63:1507-16. gutierrez-roelens i, galant C, Theate i, et al. rituximab treatment induces the expression of genes involved in healing processes in the synovium. arthritis rheum 2011;63:1246-54. ducreux j, durez P, galant C, et al. global molecualr effects of tocilizumab therapy in the rheumatoid arthritis synovium. arthritis rheum 2013 [epub ahead of print].


Breed gamma aangepast aan de specifieke noden van systemische corticotherapie

DEPO13N0015922-september 2013

Depo-Medrol® + Lidocaine • Vial 1 x (40 mg + 10 mg) / 1 ml • Vial 3 x (40 mg + 10 mg) / 1 ml • Vial 1 x (80 mg + 20 mg) / 2 ml

Depo-Medrol® • Vial 1 x 40 mg / 1 ml • Vial 3 x 40 mg / 1 ml • Vial 1 x 80 mg / 2 ml • Vial 1 x 200 mg / 5 ml

Voor informatie over de veiligheid van dit product, gelieve de bijgevoegde SPK te raadplegen 1.naaM van Het geneeSMiddel:DEPO-MEDROL 40 mg/1 ml suspensie voor injectie;DEPO-MEDROL 80 mg/2 ml suspensie voor injectie;DEPO-MEDROL 200 mg/5 ml suspensie voor injectie (methylprednisolonacetaat).2.KWalitatieve en KWantitatieve SaMenStelling:Het actieve bestanddeel is methylprednisolonacetaat.DEPO-MEDROL 40 mg/1 ml bevat 40 mg methylprednisoloncetaat in 1 ml suspensie voor injectie (40 mg/ml).DEPO-MEDROL 80 mg/2 ml bevat 80 mg methylprednisolonacetaat in 2 ml suspensie voor injectie (40 mg/ml).DEPO-MEDROL 200 mg/5 ml bevat 200 mg methylprednisolonacetaat in 5 ml suspensie voor injectie (40 mg/ml).Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.3.FarMaCeutiSCHe vorM:Steriele suspensie voor injectie voor eenmalig gebruik. 4.1.therapeutische indicaties:Glucocorticoïden dienen als een zuivere symptomatische behandeling beschouwd te worden, tenzij bij bepaalde endocriene stoornissen waar zij als substitutiebehandeling worden toegepast.A.VOOR INTRAMUSCULAIRE TOEDIENING:Methylprednisolonacetaat (DEPO-MEDROL) is niet geschikt voor de behandeling van acute levensbedreigende toestanden. Wanneer een snel hormonaal effect met een maximum intensiteit gewenst wordt, dient een zeer oplosbaar glucocorticoïd zoals methylprednisolonnatriumsuccinaat (SOLU-MEDROL) I.V. toegediend te worden.Wanneer orale toediening onmogelijk is en dit product in aanmerking komt voor de behandeling van de aandoening, is intramusculair gebruik van DEPO-MEDROL in volgende gevallen aangewezen:ANTI-INFLAMMATOIRE BEHANDELING:Reumatische aandoeningen:Als adjuvans van de onderhoudstherapie (analgetica, kinesitherapie, fysiotherapie, ...) en voor kortstondig gebruik (om de patiënt over een acute episode of exacerbatie heen te helpen) bij:Arthritis psoriatica;Spondylitis ankylopoietica.Voor de volgende indicaties dient, indien mogelijk, de voorkeur gegeven te worden aan een in situ toediening:Post-traumatische artrose;Synovitis bij artrose;Reumatoïde artritis, met inbegrip van de juveniele vorm (in sommige gevallen kan een laag gedoseerde onderhoudstherapie noodzakelijk zijn);Acute en subacute bursitis;Epicondylitis;Acute aspecifieke tenosynovitis;Acute artritis bij jicht.Collageenziekten:Tijdens een exacerbatie of als onderhoudstherapie in bepaalde gevallen van:Systemische lupus erythematosus;Systemische dermatomyositis (polymyositis);Acute reumatische carditis. Dermatologische aandoeningen:Pemphigus;Ernstig erythema multiforme (syndroom van Stevens-Johnson);Dermatitis exfoliativa;Mycosis fungoides;Dermatitis herpetiformis bullosa (de sulfonen zijn de eerstekeuzebehandeling en systemische toediening van glucocorticoïden is een adjuvans).Allergische aandoeningen:Onderdrukking van ernstige of invaliderende allergische toestanden, die niet reageren op adequate conventionele therapieën bij:Chronische astmatische respiratoire aandoeningen; Contactdermatitis;Atopische dermatitis;Serumziekte;Seizoengebonden of chronische allergische rinitis;Medicamenteuze allergie;Urticaria na transfusie;Quincke-oedeem (adrenaline is het eerstekeuzepreparaat). Oogaandoeningen:Ernstige acute en chronische oogaandoeningen van allergische en inflammatoire aard, zoals: Herpes zoster ophthalmicus;Iritis, iridocyclitis;Chorioretinitis;Diffuse uveïtis posterior;Neuritis optica.Gastro-intestinale aandoeningen:Om de patiënt over een kritieke ziekteperiode heen te helpen bij:Colitis ulcerosa (systemische therapie);Ziekte van Crohn (systemische therapie).Oedemateuze toestanden:Voor inductie van diurese of remissie van proteïnurie bij nefrotisch syndroom zonder uremie van het idiopathisch type of veroorzaakt door lupus erythematosus.Respiratoire aandoeningen:Symptomatische pulmonale sarcoïdosis;Berylliosis;Fulminerende of gedissemineerde longtuberculose bij gelijktijdige toediening van adequate tuberculostatica;Syndroom van Loeffler, indien de klassieke behandeling geen effect heeft gesorteerd;Aspiratiepneumonie.BEHANDELING VAN HEMATOLOGISCHE EN ONCOLOGISCHE AANDOENINGEN:Hematologische stoornissen:Verworven (auto-immune) anaemia haemolytica;Secundaire trombocytopenie bij volwassenen;Erytroblastopenie (aplastische anemie);Congenitale (erytroïde) anaemia hypoplastica.Oncologische aandoeningen:Voor palliatieve behandeling van: Leukemieën en lymfomen bij volwassenen;Acute leukemie bij kinderen.ENDOCRIENE AANDOENINGEN:Primaire of secundaire bijnierschorsinsufficiëntie;Acute bijnierschorsinsufficiëntie;(Voor deze indicaties zijn hydrocortison of cortison de keuzepreparaten. Synthetische analogen kunnen evenwel in bepaalde gevallen worden toegepast indien zij gecombineerd worden met mineralocorticoïden. Bij kinderen is aanvulling met mineralocorticoïden bijzonder belangrijk.);Congenitale bijnierhyperplasie,Hypercalciëmie bij kanker,Niet-etterende thyreoïditis.ALLERLEI: Meningitis tuberculosa met dreigend of reeds ingesteld subarachnoïdaal block, in combinatie met adequate tuberculostatica;Trichinosis met neurologische of myocardiale implicatie;Zenuwstelsel: acute exacerbaties van multiple sclerose.B.VOOR INTRASYNOVIALE, PERIARTICULAIRE, INTRABURSALE TOEDIENING OF TOEDIENING IN WEKE WEEFSELS (zie eveneens 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik):DEPO-MEDROL is aangewezen als adjuvans voor kortstondig gebruik (om de patiënt over een acute episode of exacerbatie heen te helpen) bij:Synovitis bij osteoartritis;Reumatoïde artritis;Acute en subacute bursitis;Acute artritis bij jicht;Epicondylitis;Acute aspecifieke tenosynovitis;Post-traumatische osteoartritis.C.VOOR INTRALESIONALE TOEDIENING:DEPO-MEDROL is aangewezen voor intralesionaal gebruik in de volgende gevallen: Keloïden;Gelokaliseerde gehypertrofieerde, geïnfiltreerde, inflammatoire letsels van: lichen planus, psoriasis, granuloma annulare en lichen simplex chronicus (neurodermatitis);Discoïde lupus erythematosus;Alopecia areata.Een infiltratie met DEPO-MEDROL kan ook nuttig zijn ter behandeling van cystische tumoren, aponeurosen of tendinitis (ganglia).D.VOOR INTRARECTALE TOEDIENING:Colitis ulcerosa.4.2.dosering en wijze van toediening:TOEDIENINGSWEG:Intramusculair;Intra-articulair, periarticulair, intrabursaal of in de weke weefsels;Intralesionaal;Intrarectale instillatie.DEPO-MEDROL mag niet toegediend worden via andere toedieningswegen dan deze vermeld in de rubriek “4.1 therapeutische indicaties”. (Zie ook “Bijwerkingen gemeld bij gecontra-indiceerde toedieningswijzen” in de rubriek “4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik”).A.TOEDIENING VOOR SYSTEMISCHE WERKING:De intramusculaire dosis varieert naargelang van de ernst van de te behandelen aandoening. Wanneer een langdurig effect beoogd wordt, kan de wekelijkse dosis berekend worden door de dagelijkse orale dosis met 7 te vermenigvuldigen en deze in één enkele intramusculaire injectie toe te dienen.De dosis moet individueel aangepast worden naargelang van de ernst van de aandoening en de respons van de patiënt. De duur van de behandeling dient in het algemeen zo kort mogelijk gehouden te worden. Medisch toezicht is noodzakelijk.Hoewel bij kinderen en zuigelingen een lagere dosis moet toegediend worden, dient deze toch eerder te worden bepaald volgens de ernst van de aandoening dan volgens leeftijd en lichaamsgewicht.Hormonentherapie wordt ingesteld als een aanvulling en niet ter vervanging van de conventionele behandeling. Wanneer het geneesmiddel gedurende meerdere dagen toegediend werd, moet de dosis verminderd worden of moet de behandeling geleidelijk stopgezet worden. Bij het onderbreken van een chronische behandeling is streng medisch toezicht aangewezen.De ernst en de verwachte duur van de aandoening en de reactie van de patiënt op de medicatie vormen de belangrijkste factoren voor de bepaling van de dosis. Wanneer bij een chronische aandoening een spontane remissie optreedt, moet de behandeling gestaakt worden. Bij langdurige behandeling moeten routine laboratoriumtests (zoals urineonderzoek, glykemie twee uur postprandiaal, bloeddruk, lichaamsgewicht en radiografie van de thorax) geregeld uitgevoerd worden. Bij patiënten die aan maagzweren of ernstige dyspepsie hebben geleden, is radiografie van het bovenste gedeelte van het gastro-intestinaal stelsel wenselijk.Bij patiënten met adrenogenitaal syndroom kan één enkele intramusculaire injectie van 40 mg om de twee weken aangewezen zijn. De wekelijkse intramusculaire onderhoudsdosis voor patiënten met reumatoïde artritis varieert van 40 tot 120 mg.De gebruikelijke dosis voor patiënten met dermatologische letsels die baat vinden bij een systemische corticotherapie, bedraagt 40 tot 120 mg intramusculair methylprednisolonacetaat per week gedurende één tot vier weken. Bij acute ernstige dermatitis door Rhus toxicodendron, kan binnen de 8 tot 12 uur na intramusculaire inspuiting van één enkele dosis van 80 tot 120 mg verlichting optreden. Bij chronische contactdermatitis kan het nodig zijn de injectie na 5 of 10 dagen te herhalen. Bij dermatitis seborrhoeica kan een wekelijkse dosis van 80 mg volstaan om de symptomen te onderdrukken.Astmapatiënten ondervinden verlichting binnen de 6 à 48 uur na intramusculaire toediening van 80 tot 120 mg; deze verlichting kan verscheidene dagen tot zelfs twee weken aanhouden.Ook bij patiënten met allergische rinitis (hooikoorts) wordt een intramusculaire injectie van 80 tot 120 mg binnen de 6 uur gevolgd door een verbetering van de cattarale symptomen; deze verbetering kan verscheidene dagen tot zelfs drie weken aanhouden.Wanneer de aandoening gepaard gaat met symptomen van stress, moet de dosering verhoogd worden. Wanneer een snelle hormonale werking met een maximum intensiteit gewenst wordt, is intraveneuze toediening van het zeer oplosbare methylprednisolonnatriumsuccinaat aangewezen.B.IN SITU TOEDIENING VOOR LOKALE WERKING:DEPO-MEDROL maakt de conventionele behandeling geenszins overbodig. Het vermindert de symptomen maar is niet curatief en heeft geen invloed op de oorzaak van de ontsteking.Procedure:1.Reumatoïde artritis en osteoartritis:De dosis voor intra-articulaire toediening hangt af van de grootte van het gewricht en varieert naargelang van de ernst van de toestand van elke individuele patiënt. In chronische gevallen kunnen de injecties herhaald worden met een interval van één tot vijf weken of meer, afhankelijk van de verlichting na de eerste injectie. De volgende tabel geldt als leidraad:Grootte van het gewricht: Groot- Voorbeelden: Knieën, Enkels, Schouders- Dosis: 20 tot 80 mg.Grootte van het gewricht: Medium - Voorbeelden: Ellebogen, Polsen - Dosis: 10 tot 40 mg.Grootte van het gewricht: Klein - Voorbeelden: Metacarpofalangeaal, Intrafalangeaal, Sternoclaviculair, Acromioclaviculair-Dosis: 4 tot 10 mg.Grondige kennis van de anatomie van het gewricht is wenselijk vooraleer tot intra-articulaire injectie over te gaan. Om een optimale anti-inflammatoire werking te bekomen, is het belangrijk dat de injectie in de synoviale holte toegediend wordt. Men past dezelfde steriele techniek toe als voor een lumbale punctie. Een steriele naald 20 tot 24 gauge (op een lege injectiespuit) wordt snel in de synoviale holte ingebracht. Procaïne-infiltratie is facultatief. Door enkele druppels van de gewrichtsvloeistof te aspireren is men zeker dat de naald in de gewrichtsholte zit. De geschikte injectieplaats van elk gewricht is deze waar de synoviale holte het meest aan de oppervlakte komt en waar het minst vaten en zenuwen liggen. Wanneer de naald op haar plaats zit, de aspiratiespuit verwijderen en vervangen door een tweede spuit met de gewenste hoeveelheid DEPO-MEDROL. Een weinig synoviaal vocht optrekken om zich ervan te vergewissen dat de naald nog steeds in de synoviale holte zit. Na injectie, het gewricht enkele keren zacht bewegen om de vermenging van synoviaal vocht en suspensie te bevorderen. De injectieplaats daarna met een steriel verbandje bedekken.Komen in aanmerking voor intra-articulaire injectie: knie, enkel, pols, elleboog, schouder, vinger- en heupgewrichten. Daar het soms moeilijk is het heupgewricht binnen te dringen, moeten voorzorgen genomen worden om grote bloedvaten te vermijden. Komen niet in aanmerking voor injecties: gewrichten die anatomisch niet bereikbaar zijn, zoals de spinale en sacro-iliacale gewrichten, die geen synoviale holte bezitten. Mislukte behandelingen zijn meestal toe te schrijven aan een infiltratie buiten de synoviale holte. Injectie in het omringend weefsel is van weinig of geen nut. Als de behandeling geen resultaat geeft wanneer de injectie nochtans in de synoviale holte werd gegeven (bewezen door aspiratie van gewrichtsvloeistof), is het vaak nutteloos de inspuitingen te herhalen. Lokale therapie beïnvloedt het onderliggend ziekteproces niet en moet zo mogelijk aangevuld worden met fysiotherapie en orthopedische correctie.2.Bursitis:De injectieplaats moet zorgvuldig worden gereinigd en geïnfiltreerd met een oplossing à 1% procaïnehydrochloride. Met een lege spuit (naald kaliber 20 tot 24) wordt het vocht uit de bursa geaspireerd. Terwijl de naald ter plaatse blijft wordt de aspiratiespuit vervangen door een spuitje dat de gewenste dosis bevat. Na injectie wordt de naald verwijderd en wordt een verbandje aangelegd.3.Varia: ganglia, tendinitis, epicondylitis:Bij tendinitis of tenosynovitis moet er op gelet worden de suspensie in de peesschede en niet in de pees zelf in te spuiten. In gestrekte toestand is de pees goed palpeerbaar. Bij epicondylitis moet de pijnlijkste plek zorgvuldig bepaald worden, waarna de suspensie daar geïnfiltreerd wordt. In de ganglia van de peesscheden moet de suspensie rechtstreeks in de cyste ingespoten worden. In veel gevallen volstaat één injectie om de omvang van de cyste te verkleinen en zelfs te doen verdwijnen. Bij elke injectie moeten natuurlijk de gebruikelijke voorzorgen om steriel te werken in acht genomen worden (aanbrengen van een geschikt antisepticum op de huid).Naargelang van de ernst van de aandoening kan de dosis variëren van 4 tot 30 mg. Bij recurrerende of chronische gevallen kunnen herhaalde inspuitingen noodzakelijk blijken.4.Injecties voor lokale werking bij dermatologische aandoeningen:Na grondige reiniging met een geschikt antisepticum zoals alcohol 70%, wordt 20 tot 60 mg van de suspensie in het letsel ingespoten. Bij grote letsels kan het noodzakelijk zijn doses van 20 tot 40 mg via herhaalde lokale injecties toe te dienen. Er dient op gelet te worden geen hoeveelheden in te spuiten die verbleking zouden kunnen veroorzaken, want dit kan aanleiding geven tot een kleine necrose. Meestal worden één tot vier injecties toegediend. De intervals tussen de injecties hangen af van het soort letsel en de duur van de verbetering na de eerste injectie.C.INTRARECTALE TOEDIENING:Bij colitis ulcerosa is DEPO-MEDROL soms een nuttige aanvullende therapie gebleken in doses van 40 tot 120 mg toegediend als retentieklysma of door middel van continu druppelklysma drie tot zeven maal per week gedurende twee of meer weken. Bij vele patiënten kunnen de symptomen onderdrukt worden met 40 mg DEPO-MEDROL toegediend in 30 tot 300 ml water. Andere conventionele therapieën moeten uiteraard eveneens ingesteld worden.4.3.Contra‑indicaties: Intrathecale toediening;Intraveneuze toediening; Intranasale en oftalmische toediening en diverse injectieplaatsen (schedelhuid, oropharynx, ganglion sphenopalatinus); Systemische schimmelinfecties;Bekende overgevoeligheid voor methylprednisolonacetaat of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde bestanddelen.4.8.bijwerkingen:Algemene bijwerkingen kunnen worden waargenomen. Zij doen zich zelden voor bij behandeling op heel korte termijn maar moeten niettemin aandachtig worden opgespoord, hetgeen trouwens bij de nazorg van elke corticotherapie hoort en dus geenszins specifiek is voor een bepaald product. De mogelijke algemene bijwerkingen van glucocorticoïden zoals methylprednisolon zijn:INTRAMUSCULAIRE TOEDIENING:Vocht- en electrolytenstoornissen:In vergelijking met cortison of hydrocortison komen de mineralocorticoïde effecten veel minder vaak voor bij synthetische derivaten zoals methylprednisolonacetaat.Natriumretentie.Vochtretentie.Congestief hartfalen bij gevoelige patiënten.Kaliumverlies.Hypokaliëmische alkalose.Hypertensie.Hart- en bloedvataandoeningen:Myocardruptuur na myocardinfarct.

®

Depo-Medrol

DEPO-MEDROL vial 1 x 40 mg / 1 ml vial 3 x 40 mg / 1 ml vial 1 x 80 mg / 2 ml vial 1 x 200 mg / 5 ml spuit 1 x 40 mg / 1 ml spuit 3 x 40 mg / 1 ml spuit 1 x 80 mg / 2 ml DEPO-MEDROL + LIDOCAINE vial 1 x (40 mg + 10 mg) / 1 ml vial 3 x (40 mg + 10 mg) / 1 ml vial 1 x (80 mg + 20 mg) / 2 ml

€ 9,50 € 18,16 € 14,12 € 23,85 € 9,50 € 18,16 € 14,12 € 9,64 € 18,51 € 14,36

Depo-Medrol® • Spuit 1 x 40 mg / 1 ml • Spuit 3 x 40 mg / 1 ml • Spuit 1 x 80 mg / 2 ml

Skeletspierstelsel:Spierzwakte.Steroïdale myopathie.Osteoporose.Vertebrale compressiefracturen. Aseptische necrose.Pathologische fractuur.Peesscheur, voornamelijk van de Achillespees.Maagdarmstelsel:Ulcus pepticum met mogelijke perforatie en hemorragie. Maagbloeding.Pancreatitis.Oesophagitis.Darmperforatie.Een voorbijgaande en matige verhoging van de SGOT-,SGPT- en alkalische fosfatase waarden kan optreden, zonder aanleiding te geven tot klinische syndromen. Dermatologisch:Vertraagde wondheling.Dunne- en kwetsbare huid.Petechiae en ecchymosis.Neurologisch:Verhoogde intracraniale druk.Pseudotumor cerebri.Stuipen.Tijdens een corticotherapie kunnen psychische stoornissen optreden, gaande van euforie, slapeloosheid, labiel humeur, gewijzigde persoonlijkheid en ernstige depressie tot onmiskenbare psychotische verschijnselen. Vertigo.Endocrien:Onregelmatige menstruatie.Cushing-syndroom.Groeiremming bij kinderen. Onderdrukking van de hypofyse-bijnierschorsas.Verminderde tolerantie voor koolhydraten. Manifestaties van latente diabetes mellitus.Verhoogde behoefte aan insuline of orale hypoglycemische middelen bij diabetici.Oftalmologisch:Langdurig gebruik van glucocorticoïden kan leiden tot cataracta posterior subcapsularis, glaucoom met mogelijke beschadiging van de gezichtszenuwen en kan het ontstaan bevorderen van secundaire ooginfecties door schimmels of virussen.In verband met het risico van corneaperforatie, dienen glucocorticoïden in geval van herpes simplex ocularis en zona met oculaire verschijnselen voorzichtig te worden aangewend.Verhoogde intraoculaire druk.Exophtalmus.Metabolisch:Negatieve stikstofbalans ingevolge proteïnekatabolisme. Immuniteit:Maskeren van infecties.Activatie van latente infecties.Opportunistische infecties.Overgevoeligheidsreacties (anafylaxie inbegrepen).Mogelijke onderdrukking van huidtesten.Ademhalingsstelselaandoeningen:Aanhoudende hik door hoge dosissen corticosteroïden. IN SITU TOEDIENING:Wegens de resorptie vanuit de plaats van toediening naar de algemene circulatie dient voldoende aandacht besteed te worden aan de hierboven vermelde algemene bijwerkingen.Bij lokale toediening kan bovendien dermale en subdermale atrofie optreden. Hoewel kristallen van corticosteroïden in de huid inflammatoire reacties onderdrukken, kan hun aanwezigheid desintegratie van cellulaire elementen en fysiologische veranderingen in de basissubstantie van het bindweefsel veroorzaken. De daaruit voortvloeiende dermale en subdermale veranderingen kunnen op de plaats van de injectie inzinkingen in de huid veroorzaken. De graad van deze reactie hangt af van de hoeveelheid ingespoten corticosteroïden (zie rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik). De regeneratie is meestal volledig na enkele maanden of nadat alle kristallen van het corticosteroïd geabsorbeerd zijn.DE VOLGENDE ONGEWENSTE REACTIES KUNNEN OPTREDEN MET PARENTERALE CORTICOTHERAPIE:Zeldzame gevallen van blindheid verband houdend met een intralesionale therapie rond aangezicht en hoofd.Anafylactische of allergische reacties.Hyperpigmentatie of hypopigmentatie. Subcutane en cutane atrofie.Steriel abces.Post-injectie-erytheem na intrasynoviale toediening.Charcot-artropathie.Infecties op de plaats van de injectie na niet-steriele toediening.7.Houder van de vergunning voor Het in de Handel brengen:Pfizer N.V., Pleinlaan 17, 1050 Brussel, België.8.nuMMerS van de vergunning voor Het in de Handel brengen:DEPO-MEDROL 40 mg/1 ml suspensie voor injectie (injectieflacons): BE124537;DEPO-MEDROL 80 mg/2 ml suspensie voor injectie (injectieflacons): BE124521;DEPO-MEDROL 200 mg/5 ml suspensie voor injectie (injectieflacons): BE124512;DEPO-MEDROL 40 mg/1 ml suspensie voor injectie (injectiespuiten): BE061844;DEPO-MEDROL 80 mg/2 ml suspensie voor injectie (injectiespuiten): BE061835.9.datuM van eerSte vergunning/HernieuWing van de vergunning: A.Datum van eerste vergunning:DEPO-MEDROL 40 mg/1 ml, 80 mg/2 ml, 200 mg/5 ml suspensie voor injectie (injectieflacons): 31/05/1963.DEPO-MEDROL 40 mg/1 ml, 80 mg/2 ml suspensie voor injectie (injectiespuiten): 14/10/1971.B. Datum van laatste hernieuwing:10.datuM van HerZiening van de teKSt:06/2012. aFleveringSWiJZe : Op geneeskundig voorschrift. 1.naaM van Het geneeSMiddel:DEPO-MEDROL + Lidocaïne 40 mg/ml + 10 mg/ml, suspensie voor injectie.2.KWalitatieve en KWantitatieve SaMenStelling:De actieve bestanddelen zijn methylprednisolonacetaat en lidocaïnehydrochloride.DEPO-MEDROL + Lidocaïne bevat 40 mg methylprednisolonacetaat en 10 mg lidocaïnehydrochloride in 1 ml suspensie voor injectie.Hulpstof met bekend effect: benzylalcohol.Voor de volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.3. FarMaCeutiSCHe vorM: Suspensie voor injectie. 4.1.therapeutische indicaties: Glucocorticoïden dienen als een zuiver symptomatische behandeling beschouwd te worden. VOOR INTRASYNOVIALE, PERIARTICULAIRE OF INTRABURSALE TOEDIENING (zie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik).DEPO-MEDROL + Lidocaïne is aangewezen als adjuvans voor kortstondig gebruik (om de patiënt over een acute episode of exacerbatie heen te helpen) bij:synovitis bij osteoartritis,reumatoïde artritis,acute en subacute bursitis,acute artritis bij jicht,epicondylitis,acute aspecifieke tenosynovitis,posttraumatische osteoartritis.Een infiltratie met DEPO-MEDROL + Lidocaïne kan ook nuttig zijn ter behandeling van cystische tumoren, aponeurosen of tendinitis (ganglia).4.2.dosering en wijze van toediening:TOEDIENINGSWIJZEN:Intrasynoviaal, periarticulair en intrabursaal;Intra- en sublesionaal.DEPO-MEDROL + Lidocaïne mag niet toegediend worden via andere toedieningswegen dan deze vermeld onder “4.1 Therapeutische indicaties” (zie ook in de rubriek “4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik” onder “Bijwerkingen gemeld bij gecontra-indiceerde toedieningswijzen”).DEPO-MEDROL + Lidocaïne maakt de conventionele behandeling geenszins overbodig. Het vermindert de symptomen maar is niet curatief en heeft geen invloed op de oorzaak van de ontsteking.1.REUMATOIDE ARTRITIS EN OSTEOARTRITIS:De dosis voor intra-articulaire toediening hangt af van de grootte van het gewricht en varieert naargelang van de ernst van de toestand van elke individuele patiënt. In chronische gevallen kunnen de injecties herhaald worden met een interval van één tot vijf weken of meer, afhankelijk van de verlichting na de eerste injectie. De volgende tabel geldt als leidraad:Grootte van het gewricht: Groot-Voorbeelden: Knieën, Enkels, Schouders-Dosis: 20 tot 80 mg.Grootte van het gewricht: Medium.Voorbeelden: Ellebogen, Polsen.Dosis: 10 tot 40 mg.Grootte van het gewricht: Klein.Voorbeelden: Metacarpofalangeaal, Intrafalangeaal, Sternoclaviculair, Acromioclaviculair.Dosis: 4 tot 10 mg.Grondige kennis van de anatomie van het gewricht is wenselijk vooraleer tot intra-articulaire injectie over te gaan. Om volledige anti-inflammatoire werking te bekomen, is het belangrijk dat de injectie in de synoviale holte toegediend wordt. Men past dezelfde steriele techniek toe als voor een lumbale punctie. Een steriele naald 20 tot 24 gauge (op een lege injectiespuit) wordt snel in de synoviale holte ingebracht. Door enkele druppels van de gewrichtsvloeistof te aspireren is men zeker dat de naald in de gewrichtsholte zit. De geschikte plaats voor de injectie is deze waar de synoviale holte het meest aan de oppervlakte komt en waar het minst vaten en zenuwen liggen. Wanneer de naald op haar plaats zit, de aspiratiespuit verwijderen en vervangen door een tweede spuit met de gewenste hoeveelheid DEPO-MEDROL + Lidocaïne. Een weinig synoviaal vocht optrekken om zich ervan te vergewissen dat de naald nog steeds op haar plaats in de synoviale holte zit. Na injectie, het gewricht enkele keren zacht bewegen om de vermenging van synoviaal vocht en suspensie te bevorderen. De injectieplaats daarna met een steriel verbandje bedekken.Komen in aanmerking voor intra-articulaire injectie: knie, enkel, pols, elleboog, schouder, vinger- en heupgewrichten. Daar het soms moeilijk is het heupgewricht binnen te dringen, moeten voorzorgen genomen worden om grote bloedvaten te vermijden. Komen niet in aanmerking voor intra-articulaire injecties: gewrichten die anatomisch niet bereikbaar zijn zoals de spinale gewrichten en het sacro-iliacale gewricht die geen synoviale holte bezitten. Mislukte behandelingen zijn meestal toe te schrijven aan een infiltratie buiten de synoviale holte. Injectie in het omringend weefsel is van weinig of geen nut. Als de behandeling geen resultaat geeft wanneer de injectie in de synoviale holte werd gegeven (bewezen door aspiratie van gewrichtsvloeistof), is het vaak nutteloos de inspuitingen te herhalen. Lokale therapie beïnvloedt het onderliggend ziekteproces niet en moet zo mogelijk aangevuld worden met fysiotherapie en orthopedische correctie.2.BURSITIS:De injectieplaats moet zorgvuldig worden gereinigd en geïnfiltreerd met een oplossing à 1% procaïnehydrochloride. Met een lege spuit (naald kaliber 20 tot 24) wordt het vocht uit de bursa geaspireerd. Terwijl de naald ter plaatse blijft wordt de aspiratiespuit vervangen door een spuitje dat de gewenste dosis bevat. Na injectie wordt de naald verwijderd en wordt een verbandje aangelegd.3.VARIA: GANGLIA, TENDINITIS, EPICONDYLITIS:Bij aandoeningen zoals tendinitis of tenosynovitis moet er op gelet worden de suspensie in de peesschede en niet in de pees zelf in te spuiten. In gestrekte toestand is de pees goed palpeerbaar. Bij epicondylitis moet de pijnlijkste plek zorgvuldig bepaald worden, waarna de suspensie daar geïnfiltreerd wordt. In de ganglia van de peesscheden moet de suspensie rechtstreeks in de kyste ingespoten worden. Bij elke injectie moeten natuurlijk de gebruikelijke voorzorgen om steriel te werken in acht genomen worden (aanbrengen van een geschikt antisepticum op de huid).Naargelang van de ernst van de aandoening kan de dosis variëren van 4 tot 30 mg. Bij recurrerende of chronische gevallen kunnen herhaalde inspuitingen noodzakelijk blijken.4.3.Contra‑indicaties:Intrathecale toediening;Intraveneuze toediening;Intranasale en oftalmische toediening en diverse injectieplaatsen (schedelhuid, orofarynx, ganglion sphenopalatinus);Systemische schimmelinfecties;Overgevoeligheid voor methylprednisolonacetaat, voor lidocaïnehydrochloride, voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen van DEPO-MEDROL + Lidocaïne of voor lokale anesthetica van het amide type.4.8.bijwerkingen:A.BIJWERKINGEN TE WIJTEN AAN METHYLPREDNISOLONACETAAT:Algemene bijwerkingen kunnen worden waargenomen. Zij doen zich zelden voor bij behandeling op heel korte termijn maar moeten niettemin aandachtig worden opgespoord, hetgeen trouwens bij de nazorg van elke corticotherapie hoort en dus geenszins specifiek is voor een bepaald product.Vocht- en elektrolytstoornissen:In vergelijking met cortison of hydrocortison komen de mineralocorticoïde effecten veel minder vaak voor bij synthetische derivaten zoals methylprednisolonacetaat. Natriumretentie, vochtretentie, congestief hartfalen bij gevoelige patiënten, kaliumverlies, hypokaliëmische alkalose, hypertensie.Skeletspierstelsel:Spierzwakte, steroïdale myopathie, osteoporose, vertebrale compressiefracturen, aseptische necrose, pathologische fractuur, peesscheur, voornamelijk van de Achillespees.Maagdarmstelsel:Ulcus pepticum met mogelijke perforatie en hemorragie, maagbloeding, pancreatitis, oesofagitis, darmperforatie.Een voorbijgaande en matige verhoging van de SGOT-, SGPT- en alkalische fosfatase waarden kan optreden, zonder aanleiding te geven tot klinische syndromen.Dermatologisch:Vertraagde wondheling, dunne- en kwetsbare huid, petechiën en ecchymosen.Neurologisch:Verhoogde intracraniale druk, pseudotumor cerebri, stuipen, vertigo.Tijdens een corticotherapie kunnen psychische stoornissen optreden, gaande van euforie, slapeloosheid, labiel humeur, gewijzigde persoonlijkheid en ernstige depressie tot onmiskenbare psychotische verschijnselen.Endocrien:Onregelmatige menstruatie, Cushing-syndroom, onderdrukking van de hypofyse-bijnierschorsas, verminderde tolerantie voor koolhydraten, reactivatie van latente diabetes mellitus, verhoogde behoefte aan insuline of orale hypoglykemische middelen bij diabetici, groeiremming bij kinderen.Oftalmisch:Langdurig gebruik van glucocorticoïden kan leiden tot cataracta posterior subcapsularis, glaucoom met mogelijke beschadiging van de gezichtszenuwen en kan het ontstaan bevorderen van secundaire ooginfecties door schimmels of virussen.In verband met het risico van corneaperforatie dienen glucocorticoïden in geval van herpes simplex ocularis en zona met oculaire verschijnselen voorzichtig te worden aangewend.Verhoogde intraoculaire druk, exophtalmus.Metabolisch:Negatieve stikstofbalans ingevolge proteïnekatabolisme.Immuniteit:Maskeren van infecties, activatie van latente infecties, opportunistische infecties, overgevoeligheidsreacties (anafylaxie inbegrepen), mogelijke onderdrukking van huidtesten.Hart- en bloedvataandoeningen:Myocardruptuur na myocardinfarct. Ademhalingsstelselaandoeningen Aanhoudende hik door hoge dosissen corticosteroïden.In situ toediening:Wegens de resorptie vanuit de plaats van toediening naar de algemene circulatie dient voldoende aandacht besteed te worden aan de hierboven vermelde algemene bijwerkingen. Bij lokale toediening kan dermale en subdermale atrofie optreden. Hoewel kristallen van adrenale steroïden in de huid inflammatoire reacties onderdrukken, kan hun aanwezigheid desintegratie van cellulaire elementen en fysiologische veranderingen in de basissubstantie van het bindweefsel veroorzaken. De daaruit voortvloeiende dermale en subdermale veranderingen kunnen op de plaats van de injectie inzinkingen in de huid veroorzaken. De ernst van deze reactie hangt af van de hoeveelheid ingespoten adrenale steroïden (zie rubriek 4.4 “Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik). De regeneratie is meestal volledig na enkele maanden of nadat alle kristallen van het adrenale steroïd geabsorbeerd zijn.De volgende bijkomende reacties houden verband met parenterale corticotherapie:Zeldzame gevallen van blindheid verband houdend met een intralesionale therapie rond aangezicht en hoofd, anafylactische of allergische reacties, hyperpigmentatie of hypopigmentatie, subcutane en cutane atrofie, steriel abces, post-injectie-erytheem na intrasynoviale toediening, Charcot-artropathie, infecties op de plaats van de injectie na niet-steriele toediening.B.BIJWERKINGEN TE WIJTEN AAN LIDOCAÏNEHYDROCHLORIDE:Centraal zenuwstelsel:IJlhoofdigheid of duizeligheid, nervositeit, overdreven bezorgdheid, euforie, verwardheid, slaperigheid, oorsuizen, visusklachten of dubbel zien, braken, gevoel van warmte, koude, stijfheid, zenuwtrekkingen, tremor, convulsies, bewustzijnsverlies, ademhalingsdepressie, ademhalingsstilstand.Cardiovasculair:Bradycardie, hypotensie, cardiovasculaire collaps, hartstilstand.Allergische reacties:Huidletsels, netelroos, oedeem, anafylactische reacties.7.Houder van de vergunning voor Het in de Handel brengen:Pfizer N.V., Pleinlaan 17, 1050 Brussel, België.8.nuMMerS van de vergunning voor Het in de Handel brengen:Depo-Medrol+Lidocaïne 40 mg/ml + 10 mg/ml, suspensie voor injectie (injectieflacons van 1 ml) : BE094692. Depo-Medrol+Lidocaïne 40 mg/ml + 10 mg/ml, suspensie voor injectie (injectieflacons van 2 ml) : BE094586.9.datuM van eerSte verlening van de vergunning/HernieuWing van de vergunning:A. Datum van eerste verlening van de vergunning: 28/05/1975.B. Datum van hernieuwing van de vergunning:10.datuM van HerZiening van de teKSt:02/2013. aFleveringSWiJZe : Op geneeskundig voorschrift.


reumato

14

rol en regulering van tnf-α bij reumatoïde artritiS Eva Moelants Laboratorium moleculaire Immunologie, rega Instituut, Leuven

Cytokinen en chemokinen vormen twee groepen eiwitten die een belangrijke rol spelen in het humane immuunsysteem. Ontregeling van het netwerk waarin deze immunomodulerende moleculen functioneren, veroorzaakt ongecontroleerde ontsteking. Dit kan leiden tot verschillende pathologieën, waaronder reumatoïde artritis (RA). RA wordt gekenmerkt door chronische ontsteking en boterosie. Potentiële stimuli voor de ontwikkeling van RA zijn o.a. autoantilichamen, cytokinen en chemokinen. Daarom is de strikte regulering van de cytokine- en chemokineproductie en hun biologische activiteit bij deze ziekten belangrijk. Het cytokine tumornecrosefactor α (TNF-α) is abundant aanwezig in het serum en synovium van RA-patiënten. Vanwege de belangrijke rol van TNF-α in RA worden de TNF-α-producerende cellen en de dynamiek van de expressie van TNF-α in dit overzichtsartikel besproken. De directe en indirecte werking van dit cytokine en mogelijke biologische therapieën voor RA worden tevens samengevat.

OR0855N

InleIdIng Cytokinen en chemokinen spelen een belangrijke rol in het functioneren van het humane immuunsysteem. Een strikte regulatie van het cytokine- en chemokinenetwerk is daarom essentieel voor een optimale werking van het humane immuunsysteem. Ongecontroleerde cytokineproductie wordt geassocieerd met verschillende ziekten, waaronder reumatoïde artritis (RA). Chronische ontsteking en boterosie zijn twee centrale kenmerken van RA die mogelijk veroorzaakt worden door stimuli zoals autoantilichamen [reumatoïde factor en antigecitrullineerde-proteïneanti lichamen (ACPA’s)], pro-inflammatoire cytokinen [tumornecrosefactor α (TNF-α), interleukine (IL)-1β en receptoractivator van nucleaire factor kB-ligand (RANKL)] en chemokinen zoals IL-8 (1). Het ontstekingscytokine TNF-α is verhoogd aanwezig in het serum en het synovium van RA-patiënten, waardoor het evenwicht tussen pro- en antiinflammatoire cytokinen verstoord is. Daarom wordt sinds enkele jaren de neutralisatie van TNF-α toegepast bij de behandeling van RA-patiënten (2). Dit artikel is een samenvatting van een overzichtsartikel dat eerder werd gepubliceerd in Immunology and Cell Biology (3).

pathogenese van reumatoïde artrItIs RA is een chronische systemische ontstekingsziekte met een prevalentie tussen 0,5 procent en 1 procent. Vrouwen worden ongeveer drie keer meer getroffen dan mannen (4). De etiologie is nog onbekend, maar genetische factoren, milieu-invloeden en ook levensstijl (o.a. roken) bepalen het risico op RA (5). Pijn, stijfheid en synovitis in de gewrichten zijn typische symptomen van patiënten met RA.

botafbraak Onder normale fysiologische omstandigheden bestaat er een evenwicht tussen botvorming en botafbraak. Bij patiënten met RA wordt deze balans verstoord in het voordeel van botresorptie (1). RA is voornamelijk geassocieerd met ontsteking en afbraak van weefsel en structuren in de perifere gewrichten. Botresorptie is afhankelijk van osteoclasten die aanwezig zijn aan het grensvlak tussen het synoviale weefsel en het articulaire bot. Beenerosie zorgt voor de invasie van het gewricht door cellen uit de synoviale membraan en veroorzaakt pannusvorming. De pannus is een abnormale laag granulatieweefsel opgebouwd uit immuuncellen, bloedvaten en vezelcellen. De


groei start vanuit de synoviale membraan om vervolgens het gewricht te koloniseren en zo onherstelbare schade aan het kraakbeen en boterosie te veroorzaken. De invasie van het ontstoken synoviaal weefsel door osteoclastvoorlopercellen en hun differentiatie tot mature osteoclasten wordt gecontroleerd door cytokinen. Macrofaag-koloniestimulerende factor (M-CSF) en RANKL zijn essentieel voor de maturatie van osteoclasten (5). M-CSF wordt voornamelijk geproduceerd door synoviale fibroblasten en endotheelcellen. Hoewel M-CSF essentieel is voor de osteoclastogenese (ontwikkeling van botafbrekende cellen of osteoclasten), is het niet in staat om zelf differentiatie van osteoclasten te induceren. RANKL is noodzakelijk om de maturatie van osteoclasten en hun botresorberende eigenschappen te bestendigen. RANKL wordt hoofdzakelijk geproduceerd door synoviale mesenchymale cellen zoals fibroblasten en geactiveerde synoviale T-cellen.

autoantIlIchamen en cytokInen bIj reumatoïde artrItIs RA behoort tot de familie van de auto-immuunziekten. Auto-immuniteit in RA verwijst naar de productie van antilichamen specifiek voor IgG, genaamd reumatoïde factor, ACPA’s, chronische ontsteking en gewrichtsschade. ACPA’s zijn een spectrum van autoantilichamen die de gecitrullineerde isovorm van eiwitten binden en specifiek geassocieerd zijn met RA (6). Recent werd aangetoond dat ACPA’s gecitrullineerde vimentine op het oppervlak van osteoclastprecursorcellen kunnen herkennen. Binding van ACPA’s aan het celoppervlak induceert differentiatie van osteoclasten door de autocriene stimulatie van TNF-αproductie en daaropvolgend botverlies (7). Tijdens osteoclastdifferentiatie blijkt bovendien de productie van peptidylargininedeïminase (PAD)2 verhoogd, een enzym dat verantwoordelijk is voor proteïnecitrullinatie. Calciumflux zorgt voor de activering van PAD2. Geactiveerde PAD2 citrullineert vervolgens vimentine, dat overvloedig aanwezig is op het osteoclastoppervlak (7). Chronische ontsteking bij RA wordt niet enkel opgebouwd en ondersteund door de inductie van auto-immuniteit maar ook door het onevenwicht tussen pro- en anti-inflammatoire cytokinen. Cytokinen reguleren een breed scala aan ontstekingsprocessen verbonden met de pathogenese van RA en zijn overvloedig aanwezig in het serum en synovium van RA-patiënten (5). Zodra synovitis ontwikkelt, zullen aanvullende stimuli zoals de productie van pro-inflammatoire cytokinen, onder andere TNF-α, IL-1β en IL-6, verder osteoclastogenese en boterosie stimuleren. De remming van deze cytokinen blijkt één van de effectiefste methoden om beenerosie te vertragen of te stoppen en zo systemisch botverlies te voorkomen. In het bijzonder het inhiberen van TNF-α is belangrijk bij inflammatoire osteolyse vermits TNF-α op verscheidene manieren botvorming afremt en botafbraak stimuleert. De remming van TNF-α kan

echter ongewenste bijwerkingen veroorzaken ten gevolge van een verminderde afweer (bv. reactivering van tuberculose bij RA-patiënten behandeld met TNF-α-blokkers) (8). Ondanks de potentiële ongewenste neveneffecten, worden TNF-α-blokkers (infliximab, etanercept, adalimumab, certolizumab en golimumab) momenteel gebruikt als standaardbehandeling voor patiënten met RA (2). Vanwege de belangrijke rol van TNF-α in RA en door het succes van anti-TNF-α-antilichamen of de toediening van oplosbare TNF-α-receptor (TNFR) als behandeling van RA en andere ontstekingsziekten zal in wat volgt dieper worden ingegaan op TNF-α.

expressIe en actIvIteIt van tnf-α bIj reumatoïde artrItIs TNF-α werd in 1975 ontdekt als een door endotoxines geïnduceerd proteïne dat necrose van in muizen getransplanteerde sarcomen veroorzaakt (9). TNF-α bleek als ontstekingscytokine een centrale rol te spelen in de pathofysiologie van RA (10). De gemeten TNF-α-waarden in het synoviale vocht van RA-patiënten zijn verhoogd t.o.v. gezonde personen. TNF-α werkt in op een scala van cellen die aanwezig zijn in de gewrichten om het ontstekingsproces te verergeren en te bestendigen.

tnf-α-expressIe In reumatoïde artrItIs De oorzaken voor de initiatie en de bestendiging van RA zijn onvolledig ontrafeld. De rol van TNF-α hierin is inmiddels onweerlegbaar aangetoond. De hypothese luidt dat initieel de binding van ACPA’s aan immature osteoclasten de vrijzetting van TNF-α stimuleert. TNF-α bevordert vervolgens de differentiatie van deze cellen tot mature osteoclasten waardoor synovitis en botverlies optreden (1). Ook receptoren die geconserveerde patronen op pathogenen herkennen, zoals Toll-like-receptoren (TLR’s), worden verondersteld een belangrijke rol te spelen in een eerste fase van synoviale activering (Figuur 1). Door de binding van microbiële componenten of endogene liganden aan deze TLR’s worden synoviale fibroblasten geactiveerd om pro-inflammatoire cytokinen en chemokinen tot expressie te brengen. Chemokinen veroorzaken op hun beurt de aantrekking en accumulatie van immuuncellen in het synovium (11). In de ontstoken gewrichten kan TNF-α geproduceerd worden door verschillende cellen (bijvoorbeeld geactiveerde macrofagen, synoviale fibroblasten, Ten B-cellen, neutrofiele granulocyten, natural killer (NK)cellen, osteoblasten en osteoclasten) en op die manier voor chronische ontsteking en botverlies zorgen (5,12). Synoviale T-cellen kunnen direct bijdragen tot synovitis door de productie van TNF-α (13). T-cellen beïnvloeden echter voornamelijk indirect de TNF-α-concentraties door de expressie van andere cytokinen die op hun beurt omringende

15

16


figuur 1: tnf-α-gemedieerde signalisatie in osteoclasten. de binding van Toll-like receptor (tlr)-liganden, zoals lipopolysacchariden (lps) en peptidoglycanen (pgn), aan receptoren die geconserveerde patronen op pathogenen herkennen, zoals tlr’s, zorgt voor activering van o.a. synoviale fibroblasten en macrofagen om pro-inflammatoire cytokinen en chemokinen tot expressie te brengen. verhoogde concentraties tumornecrosefactor α (tnf-α) bij reumatoïde artritis kunnen zowel direct als indirect osteoclastogenese veroorzaken door, respectievelijk, de binding van tnf-α aan tnf-α-receptor (tnfr)1 op osteoclastvoorlopercellen en de stimulatie van de productie van receptoractivator van nucleaire factor kb-ligand (rankl) door stromale cellen. binding van tnf-α aan tnfr1 zorgt voor de vrijzetting van silencer van het dooddomein (sodd). hierdoor kan tnfr-geassocieerd dooddomeinbindend proteïne (tradd) binden aan het vrijgekomen cytoplasmatische dooddomein van tnfr1. tradd rekruteert vervolgens receptor-interagerend proteïne-1 (rIp-1) en tnfr-geassocieerde factor (traf)2. traf2, 5 en 6 veroorzaken verdere signalisatie via nucleaire factor-κb (nf-κb), c-jun nh2-terminaal kinase (jnk) en p38. dit leidt tot de activering van nucleaire factor van geactiveerde t-cellen c1 (nfatc1). nfatc1 is een belangrijke regulator van de differentiatie van osteoclasten vanwege de inductie van osteoclastspecifieke genen en de positieve regulatie van zijn eigen promotor. tnf-α stimuleert osteoclastogenese ook onrechtstreeks door het induceren van de expressie van rankl door stromale beenmergcellen.

FIBROBLAST, MACROFAAG…

TLR-liganden (bv. PGN en LPS)

TLRs

STROMALE CEL TNF-α RANKL RANK

Btk/Tec

Cytokinen (bv. TNF-α) TNF-α

Vrijzetting van SODD

TNFR1 TRADD RIP-1

TRAF6

OSTEOCLAST

TRAF2/5/6

PLC-γ PAD2

CA

2+

CAMK

NFκB, JNK, P38, C-FOS, AP-1

Calcineurine NFATc1

cellen stimuleren om TNF-α te produceren (5). Ook de contactafhankelijke interactie tussen T-cellen, naburige macrofagen en synoviale fibroblasten activeert deze cellen en induceert zo de TNF-α-productie (14). Macrofagen zijn een tweede belangrijke bron van cytokinen in het synovium (13). Activering van deze cellen gebeurt waarschijnlijk door receptoren die geconserveerde patronen op pathogenen herkennen. Zo vertoonden TLR2-deficiënte muizen geen Streptococcusgeïnduceerde artritis. Er trad een normale kraakbeenontwikkeling en geen zwelling van de gewrichten op (15). Naast T-cellen en macrofagen zijn neutrofiele granulocyten in hoge aantallen aanwezig in

NUCLEUS Osteoclastspecifieke genen (bv. TRAP)

het synoviaal vocht. Eenmaal geactiveerd, zetten ze verschillende cytokinen vrij waaronder TNF-α, die bijdragen tot het hypoxische milieu in de ontstoken gewrichten (13). Ook NK-cellen zijn wijdverspreid in het RA-synovium aanwezig en produceren significante hoeveelheden TNF-α in reactie op andere cytokinen. NK-cellen kunnen tevens indirect bijdragen tot de hoge TNF-α-concentraties gemeten bij RA door het stimuleren van monocyten om TNF-α te produceren op een contactafhankelijke manier (16). Daarenboven zetten humane osteoblasten TNF-α vrij dat vervolgens kan fungeren als endogene mitogene factor die osteoblastproliferatie stimuleert (12).


De dynamiek van de TNF-α-expressie in een vroeg stadium van RA is nog niet volledig opgehelderd omdat staalname en onderzoek hoofdzakelijk doorgaan bij patiënten met een meer gevorderde vorm van de ziekte. Door het gebruik van diermodellen voor RA, zoals het muismodel met collageengeïnduceerde artritis (CIA), kon de kinetiek van de pro-inflammatoire expressie voor en na aanvang van de ziekte wel worden bestudeerd. Interessant hierbij is dat voorafgaand aan de ziekte, de infiltratie van ontstekingscellen en de ontwikkeling van destructieve veranderingen, TNF-α al in de gewrichten wordt gedetecteerd. Initieel wordt TNF-α voornamelijk geproduceerd door synoviocyten in de gewrichten, gevolgd door chemotaxis van monocyten en neutrofielen naar het synovium (17). De TNF-α-expressie in het CIA-model neemt progressief toe vanaf de aanvang van artritis tot een maximum wordt bereikt op dag 10. Dit moment stemt overeen met een maximale zwelling van de ledematen en erosieve veranderingen in het kraakbeen en bot (18).

IndIrecte WerkIng van tnf-α door de InductIe van medIatoren TNF-α oefent indirect verschillende functies uit in de pathogenese van RA door de inductie van verschillende mediatoren (19). Zo stimuleert TNF-α endotheelcellen om integrines en adhesiemoleculen aan hun oppervlak tot expressie te brengen, wat de transendotheliale migratie van leukocyten mogelijk maakt. Intracellulair adhesiemolecule-1 dat nodig is voor de migratie van neutrofielen vanuit de bloedbaan naar ontstoken gewrichtweefsel, wordt door TNF-α opgereguleerd op endotheelcellen (20). Ook induceert TNF-α de productie en vrijzetting van CXC-chemokine ligand (CXCL)8, CC-chemokineligand (CCL)2 en CCL5, die belangrijk zijn voor de migratie van leukocyten en angiogenese. CXCL8, de sterkste humane chemoattractant voor neutrofiele granulocyten, is abundant aanwezig in het synoviale vocht, synoviale weefsel en serum van patiënten met RA (21,22). CXCL8 rekruteert niet alleen, maar activeert ook neutrofielen tijdens het ontstekingsproces. TNF-α stimuleert bovendien de productie van leukotriëen B4, dat myeloïde cellen aantrekt en neutrofielen aanzet tot de vrijzetting van biologisch actief CXCL8 (23). De aangetrokken ontstekingscellen zullen extra TNF-α produceren, wat resulteert in een positieve feedback en toenemende ontsteking. Een bijkomende functie van TNF-α is de inductie van andere pro-inflammatoire cytokinen zoals IL 1, IL-6 en granulocyt-macrofaagkoloniestimulerende factor (GM-CSF) (10,12). Bovendien stimuleert TNF-α ook de productie van cytokinen zoals M-CSF, een essentiële groeifactor voor osteoclasten, door endotheelcellen (12). TNF-α promoot de pathogenese van RA door het bevorderen van de differentiatie van dendritische cellen, wat zorgt voor een verhoogde antigenpresentatie aan T-cellen in het synovium van RA-patiënten (24). Het optreden van angiogenese

is een voorwaarde voor ontsteking en weefselafbraak, en is vandaar kenmerkend voor RA. Ook voor angiogenese wordt de werking van TNF-α als belangrijk beschouwd. Dit blijkt o.a. uit de neerwaartse regulatie van de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) en de onderdrukking van neovascularisatie bij de remming van TNF-α (10). Een andere belangrijke rol van TNF-α in de pathogenese van RA is de ontwikkeling, activering en rekrutering van botafbrekende osteoclasten door het induceren van de expressie van het cytokine RANKL in stromale cellen van het beenmerg en door zijn synergetische werking met RANKL (Figuur 1) (12,25). De binding van RANKL aan zijn receptor RANK activeert nucleaire factor van geactiveerde T-cellen c1 (NFATc1) op twee manieren (19). Enerzijds wordt de NF κB/AP-1/c-fos-route aangedreven d.m.v. TNFR-geassocieerde factor (TRAF) 6, de belangrijkste adaptermolecule van RANK. Anderzijds kan NFATc1 ook op een calciumafhankelijke manier geactiveerd worden. De interactie tussen RANKL en RANK veroorzaakt hierbij eerst de activering van de tyrosinekinasen Tec en Btk die op hun beurt zorgen voor de fosforylatie van fosfolipase Cγ (PLCγ). Gefosforyleerd PLCγ bevordert calciumvrijzetting in het cytoplasma dat nodig is voor de werking van het fosfatase calcineurine. Calcineurine activeert tenslotte NFATc1 door defosforylering van het NH2-terminale regulerende domein. Intracellulair calcium kan ook Ca2+/calmodulineafhankelijke kinasen (CaMK’s) activeren, die de expressie van NFATc1 induceren en zo NFATc1-afhankelijke genregulatie stimuleren. Het is aangetoond dat tijdens de osteoclastdifferentiatie de productie van het calciumafhankelijke enzym PAD2 verhoogt. De verhoogde Ca2+-concentraties zouden daarom ook activering van PAD2 en citrullinatie van verschillende eiwitten kunnen veroorzaken (7). Een andere TNF-α-geïnduceerde mediator is prostaglandine E2 (PGE2). PGE2 stimuleert osteoblasten om factoren die botresorptie door osteoclasten stimuleren, vrij te zetten (19). Ten slotte promoot TNF-α kraakbeenafbraak door het induceren van een snellere overgang van chondrocyten van een anabole toestand (matrixsynthese) naar een katabole toestand (matrixafbraak), de productie van matrixafbrekende enzymen en matrixmetalloproteases (MMPs) en de secretie van Dickkopf-homoloog-1, dat fungeert als Wnt-inhibitor en bot- en kraakbeenvorming inhibeert (5).

dIrecte WerkIng van tnf-α Naast de inductie van verschillende mediatoren bindt TNF-α ook rechtstreeks op receptoren op osteoclastvoorlopercellen om zodoende de differentiatie van osteoclasten te stimuleren door een mechanisme onafhankelijk van RANKL/RANK (Figuur 1) (19). Osteoclastogenese wordt geïnduceerd door TNFR1-signalering, terwijl TNFR2 inhiberend werkt (26). Ook hun voornaamste liganden, respectievelijk vrij en membraangebonden TNF-α, vertonen een tegengestelde werking, aangezien alleen vrij TNF-α in

17

18


staat is de vorming van significante aantallen osteoclasten te induceren. Bij een gebrek aan stimulatie bindt SODD het cytoplasmatische DD-domein van TNFR1 (12). SODD komt vrij na binding van TNF-α aan TNFR1 waardoor TRADD kan interageren met het cytoplasmatische domein van TNFR1. TRADD rekruteert vervolgens RIP-1 en TRAF2. TRAF2, 5 en 6 veroorzaken verdere signalisatie via NF-κB, JNK en p38. Dit leidt tot de activering van NFATc1. NFATc1 is een belangrijke regulator van de differentiatie van osteoclasten vanwege de inductie van osteoclastspecifieke genen (bijvoorbeeld TRAP, calcitoninereceptor, cathepsine K en MMP 9) en de positieve regulatie van zijn eigen promotor (19). Samengevat kan men stellen dat de verhoogde TNF-αwaarden die worden gedetecteerd bij RA-patiënten zowel direct als indirect osteoclastogenese veroorzaken, enerzijds door de binding van TNF-α aan TNFR1 op osteoclastvoorlopercellen en anderzijds door de productie van RANKL door stromale cellen te stimuleren (12). Daarenboven beïnvloedt TNF-α botvorming en -afbraak door de mobilisatie van CD11b+ osteoclastvoorlopercellen vanuit het beenmerg en de inhibitie van de differentiatie en werking van osteoblasten (27).

cItrullInatIe van tnf-α In vergelijking met gezonde personen worden er in het synoviale vocht van RA-patiënten hogere TNF-α-waarden gemeten (10). Ook PAD2 en PAD4 zijn aanwezig in het synovium van RA-patiënten (28). Verder werd een haplotype van PADI4 geïdentificeerd dat verantwoordelijk is voor een verhoogde gevoeligheid voor RA door een verhoogde mRNA-stabiliteit (29). Dit haplotype wordt geassocieerd met toegenomen ACPA-concentraties in sera van patiënten met RA. De colokalisatie van het cytokine TNF-α en PAD4 en de hogere stabiliteit van PAD4-mRNA in RA maken van dit cytokine een potentieel doelwit voor citrullinatie. Vermits aangetoond is dat citrullinatie de biologische activiteit van chemokinen beïnvloedt (30), zou citrullinatie van TNF-α een manier kunnen zijn om de rol van dit cytokine in inflammatoire processen te beïnvloeden. Recent werd aangetoond dat na citrullinatie van TNF-α het vermogen om de chemokineproductie in vitro te stimuleren in humane primaire fibroblasten afneemt (31).

therapIe voor patIënten met ra Traditioneel was de behandeling van RA gebaseerd op Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs (DMARD’s), zoals methotrexaat, die gewrichtsschade vertragen en de zwelling en pijn verminderen (32). Het gebruik van DMARD’s is echter geassocieerd met nefaste bijwerkingen

en een gebrek aan werkzaamheid. Een nieuwe generatie biologische behandelingen, gericht tegen moleculen die betrokken zijn bij de ontstekingsreactie zoals proinflammatoire cytokinen, werd recent ontwikkeld. De TNF-α-blokkers (adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab en infliximab) worden tegenwoordig regelmatig gebruikt voor de behandeling van RA-patiënten (2). Infliximab, adalimumab en golimumab zijn monoklonale antilichamen gericht tegen TNF-α. Certolizumab is een gehumaniseerd Fab-fragment geconjugeerd aan polyethyleenglycol. Etanercept is een eiwit bestaande uit twee extracellulaire domeinen van TNFR2 en het Fc-fragment van humaan IgG1. Vanwege het hoge aantal nietrespondenten voor deze anti-TNF-α-therapie (ongeveer een derde van de patiënten) worden momenteel nieuwe geneesmiddelen ontwikkeld gericht tegen andere cytokinen, chemokinen of chemokinereceptoren. Naast TNF-α veroorzaakt ook IL-1β ontstekingen en boterosie bij RA. Drugs die de IL-1-receptorantagonist (IL-1Ra) nabootsen, zoals anakinra, kunnen door met hoge affiniteit competitief te binden aan de IL-1-receptor de progressie van RA afremmen (5). Canakinumab, een volledig humaan antiIL-1β monoklonaal antilichaam, is een tweede middel dat de werking van dit cytokine onderdrukt (33). Een andere volledig menselijk monoklonaal antilichaam gericht tegen RANKL, denosumab, bleek in staat een snelle en aanhoudende remming van botresorptie te induceren (34). Recente onderzoeksdata suggereren dat ook de inhibitie van andere cytokinen zoals IL-6, IL-12, IL-15, IL-17, IL-18 en IL-23, kan worden beschouwd als een nieuwe tactiek voor de behandeling van RA (1,5). Ook het moduleren van de werking van chemokinen en hun G-proteïnegekoppelde receptoren (GPCR’s) lijkt een veelbelovende toekomstige therapie voor RA. Hierbij is het niet onbelangrijk te vermelden dat tegen GPCR’s vaak kleine organische moleculen kunnen worden ontwikkeld die veel eenvoudiger en goedkoper kunnen worden geproduceerd dan gehumaniseerde monoklonale antilichamen. Onlangs werd het effect van een CC-chemokinereceptor (CCR)1-antagonist onderzocht in een klinische fase Ib-studie. De behandeling met deze remmer resulteerde in een afname van het aantal macrofagen in het synovium en een klinische verbetering t.o.v. de placebogroep. Een overzicht van kleine antagonisten voor CCR1 ontwikkeld door farmaceutische bedrijven werd gepubliceerd (35). Ook andere chemokinereceptoren (bv. CCR2 op monocyten en CCR6 op immature dendritische cellen) worden bestudeerd als nieuwe doelwitten voor kleine antagonisten in de behandeling van RA (35).

conclusIe Ongecontroleerde cytokineproductie kan verschillende ziektes bewerkstelligen. Het belangrijkste pro-inflammatoire


cytokine TNF-α is overvloedig aanwezig in het serum en synovium van RA-patiënten. TNF-α veroorzaakt de belangrijkste kenmerken voor RA nl. ontsteking, osteoclastogenese en de daaropvolgende destructie van weefsel en boterosie in de perifere gewrichten. Vanwege de centrale rol in de pathofysiologie van RA, werden hier de productie en werking van TNF-α besproken en de huidige behandelingsmogelijkheden toegelicht. TNF-α wordt door verschillende cellen in de ontstoken gewrichten geproduceerd. Dit cytokine heeft verschillende directe en indirecte effecten door de binding aan TNFR en de

inductie van inflammatoire mediatoren zoals integrines, adhesiemoleculen en chemokinen. Het blokkeren van de werking van TNF-α d.m.v. anti-TNF-α-drugs (adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab en infliximab) is momenteel een veelgebruikte methode om RA succesvol te behandelen. Een aanzienlijk deel van de RA-patiënten reageert echter niet op deze anti-TNF-α-therapie. De remming van andere cytokinen zoals IL-1 en RANKL, of van chemokinereceptoren zoals CCR1, vormt daarom een alternatieve benadering om deze ziekte in de toekomst effectief te behandelen.

referenties 1. schett g, gravallese e. bone erosion in rheumatoid arthritis: mechanisms, diagnosis and treatment. nat rev rheumatol 2012;8:656-64. 2. Thalayasingam n, isaacs jd. anti-Tnf therapy. best Pract res Clin rheumatol 2011;25:549-67. 3. moelants ea, mortier a, Van damme j, Proost P. regulation of Tnf-alpha with a focus on rheumatoid arthritis. immunol Cell biol 2013;91:393-401. 4. lee dm, weinblatt me. rheumatoid arthritis. lancet 2001;358:903-11. 5. mcinnes ib, schett g. Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. nat rev immunol 2007;7:429-42. 6. goldbach-mansky r, lee j, mcCoy a, et al. rheumatoid arthritis associated autoantibodies in patients with synovitis of recent onset. arthritis res 2000;2:236-43. 7. harre u, georgess d, bang h, et al. induction of osteoclastogenesis and bone loss by human autoantibodies against citrullinated vimentin. j Clin invest 2012; 122:1791-802. 8. mohan ak, Cote Tr, siegel jn, braun mm. infectious complications of biologic treatments of rheumatoid arthritis. Curr opin rheumatol 2003;15:179-84. 9. Carswell ea, old lj, kassel rl, green s, fiore n, williamson b. an endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors. Proc natl acad sci u s a 1975;72:3666-70. 10. larché mj, sacre sm, foxwell bm. Pathogenic role of Tnfalpha in rheumatoid arthritis. drug discovery Today: disease mechanisms 2005;2(3):367-75. 11. Pierer m, rethage j, seibl r, et al. Chemokine secretion of rheumatoid arthritis synovial fibroblasts stimulated by Toll-like receptor 2 ligands. j immunol 2004;172:1256-65. 12. braun T, Zwerina j. Positive regulators of osteoclastogenesis and bone resorption in rheumatoid arthritis. arthritis res Ther 2011;13:235. 13. grivennikov si, Tumanov aV, liepinsh dj, et al. distinct and nonredundant in vivo functions of Tnf produced by T cells and macrophages/neutrophils: protective and deleterious effects. immunity 2005;22:93-104. 14. mcinnes ib, leung bP, sturrock rd, field m, liew fy. interleukin-15 mediates T celldependent regulation of tumor necrosis factor-alpha production in rheumatoid arthritis. nat med 1997;3:189-95. 15. joosten la, koenders mi, smeets rl, et al. Toll-like receptor 2 pathway drives streptococcal cell wall-induced joint inflammation: critical role of myeloid differentiation factor 88. j immunol 2003;171:6145-53. 16. dalbeth n, gundle r, davies rj, lee yC, mcmichael aj, Callan mf. Cd56bright nk cells are enriched at inflammatory sites and can engage with monocytes in a reciprocal program of activation. j immunol 2004;173:6418-26. 17. Palmblad k, erlandsson-harris h, Tracey kj, andersson u. dynamics of early synovial cytokine expression in rodent collagen-induced arthritis: a therapeutic study using a macrophage-deactivating compound. am j Pathol 2001;158:491-500. 18. marinova-mutafchieva l, williams ro, mason lj, mauri C, feldmann m, maini rn. dynamics of proinflammatory cytokine expression in the joints of mice with collageninduced arthritis (Cia). Clin exp immunol 1997;107:507-12. 19. brennan fm, mcinnes ib. evidence that cytokines play a role in rheumatoid arthritis. j Clin invest 2008;118:3537-45.

20. bevilacqua mP. endothelial-leukocyte adhesion molecules. annu rev immunol 1993;11:767-804. 21. brennan fm, Zachariae Co, Chantry d, et al. detection of interleukin 8 biological activity in synovial fluids from patients with rheumatoid arthritis and production of interleukin 8 mrna by isolated synovial cells. eur j immunol 1990;20:2141-4. 22. rampart m, herman ag, grillet b, opdenakker g, Van damme j. development and application of a radioimmunoassay for interleukin-8: detection of interleukin-8 in synovial fluids from patients with inflammatory joint disease. lab invest 1992;66:512-8. 23. mcCain rw, holden eP, blackwell Tr, Christman jw. leukotriene b4 stimulates human polymorphonuclear leukocytes to synthesize and release interleukin-8 in vitro. am j respir Cell mol biol 1994;10:651-7. 24. Zou gm, Tam yk. Cytokines in the generation and maturation of dendritic cells: recent advances. eur Cytokine netw 2002;13:186-99. 25. Zhang yh, heulsmann a, Tondravi mm, mukherjee a, abu-amer y. Tumor necrosis factoralpha (Tnf) stimulates rankl-induced osteoclastogenesis via coupling of Tnf type 1 receptor and rank signaling pathways. j biol Chem 2001;276:563-8. 26. abu-amer y, erdmann j, alexopoulou l, kollias g, ross fP, Teitelbaum sl. Tumor necrosis factor receptors types 1 and 2 differentially regulate osteoclastogenesis. j biol Chem 2000;275:27307-10. 27. li P, schwarz em, o’keefe rj, ma l, boyce bf, Xing l. rank signaling is not required for Tnfalpha-mediated increase in Cd11(hi) osteoclast precursors but is essential for mature osteoclast formation in Tnfalpha-mediated inflammatory arthritis. j bone miner res 2004;19:207-13. 28. foulquier C, sebbag m, Clavel C et al. Peptidyl arginine deiminase type 2 (Pad-2) and Pad-4 but not Pad-1, Pad-3, and Pad-6 are expressed in rheumatoid arthritis synovium in close association with tissue inflammation. arthritis rheum 2007;56:3541-53. 29. suzuki a, yamada r, Chang X, et al. functional haplotypes of Padi4, encoding citrullinating enzyme peptidylarginine deiminase 4, are associated with rheumatoid arthritis. nat genet 2003;34:395-402. 30. moelants e, mortier a, Van damme j, Proost P, loos T. Peptidylarginine deiminases: role in physiology, inflammation and pathology. drug discovery Today: Technologies 2012;9:e261-e280. 31. moelants e, mortier a, grauwen k, ronsse i, Van damme j, Proost P. Citrullination of Tnfalpha by peptidylarginine deiminases reduces its capacity to stimulate the production of inflammatory chemokines. Cytokine 2012;61:161-7. 32. herold m. rheumatoid arthritis. in: shoenfeld y, meroni Pl, editors. The general practice guide to autoimmune disease. lengerich: Pabst science Publisher 2012;63-71. 33. alten r, gomez-reino j, durez P, et al. efficacy and safety of the human anti-il-1beta monoclonal antibody canakinumab in rheumatoid arthritis: results of a 12-week, Phase ii, dose-finding study. bmC musculoskelet disord 2011;12. 34. hamdy na. denosumab: rankl inhibition in the management of bone loss. drugs Today (barc) 2008;44:7-21. 35. liu j, merritt jr. CC chemokine receptor small molecule antagonists in the treatment of rheumatoid arthritis and other diseases: a current view. Curr Top med Chem 2010;10:1250-67.

19



ortho

20

verzekeringSgeneeSkundige aSpecten bij evaluatie van het Strekapparaat van de knie Gino Naessens1, Henk Dijs2, Gaëtane Stassijns2 1. Dienst Fysische Geneeskunde en revalidatie, taZ turnhout 2. Dienst Fysische Geneeskunde en revalidatie, uZa edegem

Bij de bepaling van de graad van invaliditeit bij letsels van het onderste lidmaat wordt op basis van de meest courante schattingsschalen de quadricepsfunctie niet steeds naar behoren ingeschat. De onderliggende diagnose die meestal richtinggevend is, die wordt aangevuld met omtrekmetingen, manuele spierkrachttesten en eenvoudige functieproeven, geeft niet altijd een exact beeld van de ernst van deze eventuele spierdisfunctie weer. Ook de weerslag op het functioneren van de persoon qua algemene dagelijkse levensverrichtingen (ADL), ook in zijn beroepsleven, wordt niet altijd even goed ingeschat. Indien er op het niveau van verzekeringen enige twijfel bestaat over de functionele weerslag van deze spierstoornis, kunnen gestandaardiseerde functieproeven, specifieke vragenlijsten en krachttesten (bv. isokinetische testing) waardevolle instrumenten zijn om tot een betere schatting te komen. In de praktijk kan men voor deze aanvullende evaluaties meestal terecht bij revalidatiediensten van ziekenhuizen.

OR0871N

InleIdIng De quadricepsspier is een belangrijke spiergroep voor het normale dagelijkse functioneren van de mens: gaan, staan, lopen, wandelen, bukken, knielen, opstaan, springen, trappen doen, sporten… Deze antigravitatiespier is zeer gevoelig voor atrofie in het geval van rechtstreeks of onrechtstreeks letsel, in tegenstelling tot de hamstrings. Posttraumatische quadricepsdisfunctie komt vaak voor (1). Klassiek hierin zijn onder andere: voorstekruisbandletsels, zowel conservatief als heelkundig behandeld, tibiaplateaufracturen, patellafracturen, femurfracturen, bekkenfracturen met langdurig steunverbod, gevolgen van een doorgemaakte L3-L4radiculopathie, postmenisectomieknieën, gonartrose en totale knieprothesen. De functionele weerslag van deze disfuncties, die soms langdurig en permanent kunnen zijn,

zijn niet altijd van ondergeschikt belang (2). Bij de evaluatie van menselijke schade in het geval van functiestoornissen van de quadricepsmusculatuur, waarbij men uitspraak wenst te doen over impairment en de weerslag op de arbeidscapaciteit, beroept men zich vaak op manuele spierkrachttesting, dijomtrekmetingen, enkele weinig gestandaardiseerde functieproeven of beschrijving van de onderliggende anatomische afwijkingen, en de ervaringsdeskundigheid wat betreft het inschatten van de maximale medewerking van de patiënt bij functionele metingen. Dat laatste wordt omschreven als de ‘sincerity of effort’. Aan de hand van twee onderliggende casussen kan men zich echter afvragen of de hogervermelde courante evaluatiemethoden wel adequaat zijn en of er vanuit verzekeringsgeneeskundig perspectief geen efficiëntere evaluatiemethoden zijn om de quadricepsfunctie te meten.


figuur 1: Impairment volgens de AMA guides voor spieratrofie van de dij en voor spierkracht knie-extensie/flexie (4). getallen tussen haakjes verwijzen naar het percentage impairment van het onderste lidmaat op zich.

Impairment te wijten aan unilaterale beenspieratrofie. Verschil in omtrek (cm)

Graad van impairment

Voor de volledige persoon (voor onderste lidmaat) impairment (%)

a. Dij: de omtrek wordt 10cm boven de patella gemeten, bij een volledig gestrekte knie en ontspannen spieren 0-0,9

geen

0 (0)

1-1,9

mild

1-2 (2-6)

2-2,9

matig

3-4 (7-11)

3+

ernstig

5 (12)

Impairment te wijten aan spierzwakte van het onderste lidmaat. volledige persoon (onderste lidmaat) impairment (%)

Spiergroep

Graad 0

Graad 1

Graad 2

Graad 3

knieflexie

10 (25)

10 (25)

10 (25)

7 (17)

5 (12)

extensie

10 (25)

10 (25)

10 (25)

7 (17)

5 (12)

Casus 1: Een vrouw, 28 jaar, die bij een verkeersongeval een tibiafractuur opliep, werd behandeld met een küntschernagel, en vervolgens doorverwezen naar de revalidatie, vermits ze 12 maanden na de feiten beweerde nog steeds niet het werk als vuilnisophaalster te kunnen hervatten. Vooral het open afspringen van de vuilniswagen en het lopen achter de wagen lukten niet. De behandelende orthopeed kon geen klinische of radiologische afwijkingen vinden die de klachten konden verklaren en twijfelde aan de oprechtheid van de patiënte. Bij klinisch onderzoek bestond er een goede mobiliteit van de knie en enkel, vergelijkbare dij- en kuitomtrekken, en een normale manuele spierkrachttest van de knie-extensie. Er kon geen pijn worden uitgelokt. Een isokinetisch krachtenonderzoek objectiveerde bij evaluatie een krachtendeficit van 40 procent in de knie-extensiekracht van het geopereerde been. Aan de hand van een doorgedreven oefenprogramma kon dit krachtendeficit op 3 maanden tijd worden gereduceerd tot 15 procent. Uiteindelijk kon de patiënte 15 maanden na het ongeval het werk hervatten zonder dat zij nog functionele hinder ervoer. Deze casus illustreert hoe een belangrijk deficit in knie-extensiekracht met duidelijke functionele weerslag kan onderschat worden bij klinische routine-evaluatie. Casus 2: Een man, 44 jaar, productielijnarbeider, consulteerde in het kader van een rugprobleem. Bij klinisch routineonderzoek bleek 15cm suprapatellair in het rechterbovenbeen de dijomtrek 3cm minder groot dan links. Tien jaar eerder maakte hij een L4-radiculopathie door. Tijdens de consultatie vermeldde de man geen klachten in de onderste ledematen en een normaal functioneren. Bij manuele spierkrachttesting werd een normale knie-extensiekracht gemeten. Een isokinetische krachtmeting kon geen significant verschil in knie-extensiekracht vaststellen: een gemiddelde knie-extensiekracht rechts 7 procent

Graad 4

minder dan links. De hop-index re/li bedroeg 95 procent. Deze casus illustreert dat zelfs een duidelijk afgenomen dijomtrek geassocieerd met een letsel, niet automatisch inhoudt dat die afname gepaard gaat met een evenredige krachtvermindering.

algemeen referentIekader De courant gebruikte schade-evaluatieschalen zoals OBSI (Officiële Belgische Schaal ter bepaling van de graad van Invaliditeit) (3) en AMA guides (American Medical Association) (4), meten impairment oftewel integriteitsverlies van het menselijke wezen. Op ICF-niveau (International Classification of Functioning) betekent dit een evaluatie van de structuur en de functie. Gezien de eenvoud en de algemene consensus vormt de diagnostiek, waarbij functie eerder van ondergeschikt belang is en men meer aandacht schenkt aan beeldvorming, heelkundige procedures en anatomie, vaak de basis van deze evaluatiemethode. Voor de disfunctie van het knie-extensorapparaat, toegespitst op de traumatologie, vermeldt de OBSI in het bijzonder de volgende bruikbare artikelen: 252, 257, 258, 337, 341, 342, 633b. Spierdisfunctie wordt hier vooral benaderd in een vrij algemene context, verbonden met anatomische letsels, beweeglijkheidsstoornissen en standsafwijkingen. Hoe de spierfunctie analytisch of in zijn gehele functionele weerslag dan moet geëvalueerd worden is minder omschreven. In de AMA guides worden quadricepsatrofie en quadricepsdisfunctie meer gespecifieerd (Figuur 1). Hier wordt het percentage impairment vastgesteld van 0 tot 5 procent voor de quadricepsatrofie en 5-10 procent voor matig tot ernstig quadricepskrachtsverlies. Wanneer men rekening houdt met de weerslag van het letsel op de functionele capaciteiten van iemand op persoonlijk en professioneel

21

22


vlak, spreekt men van ‘disability’. Op ICF-niveau is dit het activiteiten- en participatieniveau. Schattingsschalen die impairment meten, kunnen worden gebruikt als basis voor disability-evaluatie, maar mogen er niet mee worden gelijkgesteld. De Europese schaal ter bepaling van de graad van lichamelijke en geestelijke invaliditeit (CEREDOC) (5) beoogt door middel van een LGI-cijfer (Lichamelijke en Geestelijke Invaliditeit) een orde van grootte van persoonlijke handelingsonbekwaamheid, voor gewone dingen en handelingen van het dagelijkse leven weer te geven (eerder disability dus). Met uitzondering van de algemene anatomische spier-peesletsels waarvoor een percentage tussen de 0 en 5 procent invaliditeit is vastgesteld, wordt voor niet-neurogene quadricepsdisfunctie enkel verwezen naar onderliggende oorzaken.

dIjomtrekmetIngen Omtrekmetingen van de dij worden systematisch uitgevoerd bij evaluatie van schade aan het onderste lidmaat om symmetrie te vergelijken, en zodoende zwellingen en vooral spieratrofie te objectiveren. Hierbij rijzen twee voor de hand liggende vragen, namelijk: in hoeverre correleert een verminderde dijomtrek met een verminderd spiervolume en ten tweede, belangrijker, in welke mate vertaalt een verminderde dijomtrek zich in een verminderde spierkracht van de desbetreffende spiergroepen. Hoewel dijomtrekken betrouwbaar te meten zijn (6, 7), zijn de correlaties tussen omtrekmetingen en spiervolumes die werden gemeten via beeldvorming zoals echografie, CT-scan en MRI in het algemeen eerder matig tot goed te noemen met een correlatiebereik tussen 0,69 en 0,85 (8, 9). De relatie tussen isometrische of isokinetische krachttesten voor de quadriceps enerzijds en dijomtrek- of spiervolumemetingen (met uitzondering van MRI) anderzijds is meestal veel minder goed. Er is geen, een zwakke of een matig positieve relatie, met een correlatiebereik tussen 0,16 en 0,66 (2, 7, 9, 10). De correlaties tussen omtrekmetingen en spierkracht zijn minder duidelijk bij een trauma van het onderste lidmaat dan bij een gezond lidmaat (9, 10). In het algemeen kan men besluiten dat dijomtrekmetingen bij schade-evaluatie onvoldoende valide zijn om een uitspraak te doen over de hieraan gerelateerde quadriceps(dis)functie.

manuele spIerkrachttestIng In de klinische routinepraktijk, alsook bij verzekeringstechnisch onderzoek en in de revalidatiefollow-up, wordt de quadricepskracht meestal geschat aan de hand van een eenvoudig manueel onderzoek van de isometrische kracht

van de knie-extensie. De meest gebruikte referentieschaal is deze van Lovett, waar gradaties in spierkracht worden geclassificeerd van 0 tot 5. Specifieke richtlijnen voor gestandaardiseerd testen worden onder andere beschreven in het standaardwerk van Kendall et al. (11). Men kan zich echter terecht afvragen hoe accuraat deze metingen zijn, en wat hun praktische bruikbaarheid is. Bij neurologische patiënten, waarbij alle gradaties in spierkracht voorkomen, stelt men vast dat de manuele spierkrachttesting een goede intrarater-betrouwbaarheid heeft, zeker wanneer deze wordt uitgevoerd door goed getrainde clinici (kappascores tussen 0,80-0,99) (12). Daarnaast bleken de correlaties met dynamometrie matig tot goed te zijn: r = 0,48-0,90 (13). Voor gradatie 4 en 5 is de interraterbetrouwbaarheid duidelijk minder: de kappascores liggen tussen 0,25 en 0,75 (14). De sensitiviteit om een onderscheid te maken tussen gradatie 4 en 5 ligt rond de 70 procent en de specificiteit rond de 80 procent (13). Indien men de spierkrachtgradatie 5 via isokinetische dynamometrie vergelijkt met een spierkrachtgradatie 3, blijkt dat er een zeer grote krachtenmarge van gemiddeld 88 procent van de maximale kracht wordt overbrugd. Met manuele spierkrachttesting, in hoofdzaak gradatie 4, blijkt in dit grote krachtenbereik volgens meerdere literatuurgegevens onvoldoende onderscheid te kunnen worden gemaakt (15,16). Men mag dus besluiten dat wanneer men een uitspraak moet doen over een kracht die groter is dan 3, wat meestal het geval is bij evaluatie van posttraumatische quadricepsdisfunctie, men de kracht moet meten via dynamometrie, vermits de manuele spierkrachtmeting ontoereikend en klinisch niet accuraat is.

IsokInetIsche spIerkrachttestIng Impairment rating omhelst evaluatie van structurele en functionele stoornissen. De functie van de spieren is het leveren van kracht. Objectieve en betrouwbare metingen – die het best zo functioneel mogelijk zijn – van de spierkracht, in dit geval de knie-extensiekracht, zijn daarom onontbeerlijk om op een adequate manier de quadricepsfunctie te meten. Eén van deze meetmethodes is het isokinetisch krachtenonderzoek (Figuur 2). Bij deze testing is de externe weerstand variabel en bewegen de lichaamssegmenten zich t.o.v. van elkaar met een constante hoeksnelheid. Het isokinetische krachtenonderzoek van het strekapparaat van de knie heeft in vergelijking met andere meetmethodes het voordeel dat het een dynamisch onderzoek is, en bovendien een zeer betrouwbare meetmethode (r = 0,85-0,95) is om een uitspraak te doen over impairment van de quadricepsfunctie (17, 18). Er zijn verschillende isokinetische meettoestellen, onderzoeksprotocollen en meetvariabelen beschikbaar. De interpretatie


figuur 2: Isokinetisch krachtenonderzoek van de quadriceps.

van de testgegevens, die door tal van factoren beïnvloed kunnen worden (leeftijd, geslacht, gewicht, pijn, oprecht testgedrag, testprotocol, functionele status, zwaartekrachtcorrectie, referentiepopulatie…) is zeker nuttig, indien het gebruik voor medicolegale redenen met kennis van zaken wordt uitgevoerd door personen die vertrouwd zijn met deze techniek en over voldoende expertise beschikken. Dvir adviseert voor de knie-extensie twee testsnelheden te gebruiken tussen 60°/s en 180°/s (17). Krachtsverschillen voor het onderste lidmaat van 20 procent of meer worden steeds beschouwd als significant verschillend (16). Als graden van impairment voor een rechts-linksverschil stelt Dvir: 16-33 procent light impairment, 34-66 procent moderate impairment, 67-83 procent severe impairment en 84-99 procent paralyse. Extrapolatie van impairment bij deze evaluaties naar disability dient met enige omzichtigheid te gebeuren. De isokinetische krachtentoestellen zijn vooral beschikbaar op tweedelijnsniveau in de ziekenhuiscentra.

functIonele metIngen onderste lIdmaat Waar impairment van de spieren vooral gemeten wordt via analytische spierkrachtmethoden, zijn functionele testen eerder een maat voor disability. De correlaties tussen impairment- en disability-metingen op zich en ook onder-

figuur 3: sprongtest.

ling, zijn sterk afhankelijk van het type bewegingspatroon en vaak minder duidelijk bij gezonde proefpersonen dan bij personen met een letsel (19,20). English et al. (21) vermelden in de literatuur een correlatiebereik van r = 0,38-0,78 tussen isokinetische krachttesten en functionele metingen van het onderste lidmaat. Functie is niet alleen een kwestie van geïsoleerde kracht en hoe deze dan gemeten wordt, maar tevens van coördinatie, proprioceptie en aaneenschakeling van spierkettingen en bewegingspatronen (22). Hoe groter de zwakste schakel, hoe hoger de kans op stoornis in het ganse bewegingspatroon (23). In de literatuur zijn tal van testen beschreven voor evaluatie van de quadricepsfunctie en de functie van het onderste lidmaat: analytische spierkrachtmethoden o.a. isometrische, isotone of isokinetische krachttesten, elektrofysiologie (klassieke emg en oppervlakte-emg, die bij de meeste evaluaties weinig bruikbaar zijn) en meer functionele testen: wandeltesten, gangevaluaties, looptesten, sprongtesten (Figuur 3), trappentesten, sporten beroepsgerelateerde capaciteitsevaluaties, en pathologiegerelateerde klinimetrische vragenlijsten (24,25). De praktische bruikbaarheid van al deze testen is afhankelijk van de klinische setting. Aangezien de vragenlijsten vaak in belangrijke mate gemoduleerd worden door pijnperceptie dienen ze het best gecombineerd te worden met functionele metingen (26). Ook voor de functionele capaciteitsevaluaties zal de meerwaarde van deze onderzoeken nauwkeurig dienen te worden afgewogen tegen de hieraan verbonden kostprijs (27).

23

24


oprechtheId van maxImale prestatIe: ‘SIncerITy of efforT’ Bij functionele evaluaties, en zeker in medicolegale context, speelt het uitvoeren van een maximale oprechte prestatie en een oprechte weergave van het klachtenpatroon een cruciale rol. Specifiek hiernaar screenen is zeer aanlokkelijk vanuit verzekeringsgeneeskundig standpunt. Er zijn verschillende parameters die worden vooropgesteld om submaximale prestaties te onderscheiden van maximale prestaties, zoals onder meer variatiecoëfficiënten in metingen, inconsistenties in testgedrag, zowel grafische als algebraïsche onwetmatigheden in de normale fysiologie… (6, 28). Bewust onderpresteren op basis van veinzen kan een oorzaak zijn van een submaximale prestatie, maar er bestaan nog vele andere factoren die hiervoor verantwoordelijk kunnen zijn, met name bewegingsangst, vrees voor pijn, aangeleerd ziektegedrag, een onvoldoende begrepen opdracht… (29). Bij het gebruik van deze parameters dient men dan ook voorzichtig te

referenties 1. Zdravkovic d, damholt V. Quadriceps function following indirect nailing of femoral shaft fractures. acta orthop scand 1978;49:73-7. 2. laskowski jm, Pomianowski s, orlowski j. Quadriceps and hamstring atrophy and weakness after knee trauma and treatment. Chir narzadow ruchu ortop Pol 2004;69(6):385-7. 3. ministerie van Volksgezondheid en van het gezin: officiële belgische schaal ter bepaling van de graad van invaliditeit. 4. andresson gbj, Cochiarella l. guides to the evaluation of permanent impairment. ama. fith edition, 2004. isbn 1-57947-085-8. 5. CeredoC: europese schaal ter bepaling van de graad van lichamelijke en geestelijke invaliditeit. anthemis nv. intersentia 2011. isbn: 978-2-87455-296-0. 6. almosnino s, stevenson jm, day ag, bardana dd, diaconescu ed, dvir Z. discriminating between maximal and feigned isokinetic knee musculature performance using waveform similarity measures. Clin biomechanics 2012;(27):377-83. 7. o’sullivan k, sainsbury d, o’Connor r. measurement of thigh muscle size using tape or ultrasound is a poor indicator of thigh muscle strength. isokinetics and exercise science 2009;17(3):145-53. 8. housh dj, housh Tj, weir PP, weir ll, johnson go, stout jr. antropometric estimation of thigh muscle cross-sectional area. med sci sports exerc 1995;27(5):784-91. 9. lorentzon r, elmqvist lg, sjöstrom m, fagerlund m, fugl-meyer ar. Thigh musculature in relation to chronic anterior cruciate ligament tear: muscle size, morphology and mechanical output before reconstruction. am j sports med 1989;17:423-9. 10. arangio ga, Chen C, kalady m, reed jf. Thigh muscle size and strength after anterior cruciate ligament reconstruction and rehabilitation. j orthop sports Phys Ther 1997;26(5):238-43. 11. kendall ho, kendall fP, wadsworth ge. spieren: tests en functies. bohn, scheltema en holkema utrecht/antwerpen 1984. isbn 90-313-0312-7. 12. florence jm, Panday s, king wm, et al. intrarater reliability of manual muscle test (medical research council scale) grades in duchenne’s muscular dystrophy. Phys Ther 1992;72:115-26. 13. bohannon rw. manual muscle testing: does it meet the standards of an adequate screening test? Clin rehab 2005;(19):662-7. 14. jepsen jr, laursen lh, larsen ai, hagert Cg. manual strength testing in 14 upper limb muscles. a study of inter-rater reliability. acta orthop scand 2004;75(4):442-8. 15. dvir Z. grade 4 in manual muscle testing: the problem with submaximal strength assessment. Clin rehab 1997;1:36–41.

zijn om medicolegale implicaties aan deze gegevens vast te knopen. Bij het vermoeden van onderprestatie dienen stricto sensu alle elementen uit het medische dossier in een breder biopsychosociaal model te worden bekeken, om hieruit de nodige conclusies en de eventueel verder te volgen stappen aan vast te knopen (30).

conclusIe De verschillende courante verzekeringsdeskundige evaluatiemethodes bij (posttraumatische) quadricepsdisfunctie werden besproken. In de dagelijkse praktijk kunnen eenvoudige klinische methodes volstaan, indien op basis hiervan een consensus wordt bereikt. In sommige gevallen kan het nuttig zijn om een beroep te kunnen doen op gesofisticeerdere technieken, zoals onder andere isokinetische krachttesten. Voor- en nadelen van deze methoden dienen tegen elkaar te worden afgewogen.

16. sapega aa. Current concepts review – muscle performance evaluation in orthopaedic practice. j bone joint surg 1990;72a(10):1562-74. 17. dvir Z. isokinetics muscle Testing, interpretation and Clinical applications: Churchill livingstone 1995. isbn 0- 443- 04794-4. 18. Perrin dh. isokinetic exercise and assessment. human kinetics Publishers 1993. isbn 0-87322-464-7. 19. anderson ma, gieck jh, Perrin d, weltman a, rutt r, denegar C. The relationship among isometric, isotonic and isokinetic concentric and eccentric quadriceps and hamstringsforce and 3 components of athletic performance. j orthop sports Phys Ther 1991;14(3):114-20. 20. requena b, gonzalez-badillo jj, saez saez de Villareal e, et al. functional performance, maximal strength and power characteristics in isometric and dynamic actions of lower extremities in soccer players. j strength Cond res 2009;23(5):1391-400. 21. english r, brannock m, Chik wT, eastwood ls, uhl T. The relationship between lower extremity isokinetic work and single-leg functional hop-work test. j sport rehab 2006;15:95-104. 22. hurley mV, rees j, newham dj. Quadriceps function, proprioceptive acuity and functional performance in healthy young, middle-aged and elderly subjects. age and ageing 1998;27:55-62. 23. buchner dm, larson eb, wagner eh, koepsell Td, de lateur bj. evidence for a non-linear relationship between leg strength and gait speed. age ageing 1996;25:386-91. 24. american College of sportsmedicine: asCm’s guidelines for exercise testing and prescription. eight edition 2010: 74–104. isbn 978-0-7817-6903-7. 25. jette am. using health-related quality of life measures in physical therapy outcomes research. Phys Ther 1993;73:528-37. 26. stradford Pw, kennedy dm, woudhouse lj. Performance measures provide assessments of pain and function in people with advanced osteoarthritis of the hip or knee. Phys Ther 2006;86:1489-96. 27. king Pm, Tuckwell n, barrett Te. a critical review of functional capacity evaluations. Phys Ther 1998;78(8):852-66. 28. david g, dvir Z, mackintosh s, brien C. Validity study of a novel test protocol for the identification of submaximal muscular effort. isokinet exer sci 1996;6:139-44. 29. matheson ln. The functional capacity evaluation. Chapter 55:748-68, in disability evaluation second edition ama, demeter sl, anderson gbj, 2003. isbn 0-323-00959-X. 30. lechner de, bradbury sf, bradley la. detecting sincerity of effort: a summary of methods and approaches. Phys Ther 1998;78(8):867–88.

congres


nieuwS van het acr 2013 – deel 1 Jean-Claude Lemaire

OR0848N

In San Diego vond van 26 tot 30 oktober het jaarlijkse congres van het American College of Rheumatology plaats. Het wetenschappelijke programma was zeer omvangrijk. Wij brengen verslag uit van enkele capita selecta uit de drie plenaire sessies Discovery 2013. Op het programma staan: een nieuwe indicatie voor apremilast, de zoektocht naar factoren die de respons op canakinumab voorspellen bij idiopathische systemische juveniele artritis, een kijk op de radiologische effecten van ustekinumab bij psoriatische artritis en een nieuwe indicatie voor rituximab. Vooraleer we ons daarop toeleggen, bespreken we de eerste resultaten van de CareRA-studie.

dit is een congresverslag dat tot doel heeft informatie te verstrekken over de huidige kennis en het onderzoek in het betrokken specialisme. de gegevens die in het verslag worden vermeld, zijn daarom nog niet gevalideerd door de bevoegde voogdijoverheden. de vermelde gegevens maken deel uit van de resultaten die door de sprekers werden gepresenteerd. als gevolg van een update van de gegevens kan het echter gebeuren dat ze verschillen van de resultaten die in de abstracts worden beschreven. de nummers onderaan op elke pagina stemmen overeen met het paginanummer in het supplement van Arthritis and rheumatism, dat alle abstracts bevat.

25

26


figuur 1: de patiënten werden in twee groepen ingedeeld, naargelang van het risiconiveau. het risico werd geraamd op grond van de aanof afwezigheid van erosies en specifieke antistoffen (reumafactor en antistoffen tegen gecitrullineerde peptiden) en de das28.

Alle patiënten

Geen erosies

RF- en anti-CCPnegatief

Laag risico

Erosies

RF- en/of anti-CCP-positief

RF- en anti-CCPnegatief

DAS28 (CRP) ≤ 3,2

DAS28 (CRP) > 3,2

DAS28 (CRP) ≤ 3,2

DAS28 (CRP) > 3,2

Laag risico

Hoog risico

Laag risico

Hoog risico

een beetje belgIë Het wetenschappelijke comité van het ACR heeft de CareRA-studie - een multicentrisch, prospectief onderzoek dat werd uitgevoerd door de groep van de KU Leuven - geselecteerd voor presentatie tijdens de Late Breaking Posters. https://ww2.rheumatology.org/apps/MyAnnualMeeting/ Abstract/39150 De BeST-studie heeft in sterke mate bijgedragen tot een wijziging van het therapeutische beleid bij RA. We geven nu een intensieve behandeling om RA in een vroeg stadium goed onder controle te krijgen en om een duurzame remissie te bewerkstelligen. Die studie heeft trouwens aangetoond dat het mogelijk is een vroege remissie te verkrijgen met een combinatie van twee klassieke ziektemodificerende geneesmiddelen en corticoïden. Het is echter nog niet duidelijk wat de beste combinatietherapie is en in welke dosering en hoelang corticoïden moeten worden gegeven. De CareRA-studie geeft daar belangrijke informatie over. De studie werd uitgevoerd bij patiënten met beginnende RA die nog geen klassieke basisbehandeling hadden gekregen. De patiënten werden tussen januari 2009 en mei 2013 gerekruteerd. Ze werden in twee groepen ingedeeld, naargelang van het risiconiveau. Het risico werd geraamd op grond van de aanof afwezigheid van erosies en specifieke antistoffen (reumafactor en antistoffen tegen gecitrullineerde peptiden) en de DAS28 (Figuur 1).

RF- en/of anti-CCP-positief

Hoog risico

doelstellIng: vroege remIssIe De resultaten die in San Diego werden gepresenteerd, betreffen het percentage remissie na 16 weken bij de 290 hoogrisicopatiënten naargelang van de behandeling die werd toegewezen bij de randomisatie: - Groep klassieke COBRA n = 98 MTX 15mg/week + SSZ 2g/d + prednison 60mg/d gedurende 6 weken; daarna werd de dosering geleidelijk om de week verlaagd tot een onderhoudsdosering van 7,5mg/d - Groep lichtere COBRA n = 98 MTX 15mg/week + prednison 30mg/d gedurende 6 weken; daarna werd de dosering geleidelijk om de week verlaagd tot een onderhoudsdosering van 5mg/d - Groep avant-gardistische COBRA n = 94 MTX 15mg/week + leflunomide 10mg/d + prednison 30mg/d gedurende 6 weken; daarna werd de dosering geleidelijk om de week verlaagd tot een onderhoudsdosering van 5mg/d Als de DAS28 na 8 weken hoger bleef dan 3,2 (lage activiteit), werd de dosering van MTX verhoogd tot 20mg/week. De dosering werd verhoogd bij ongeveer 10% van de patiënten. Er was geen beduidend verschil in de initiële kenmerken van de patiënten tussen de drie groepen. De patiënten vertoonden vrij ernstige reuma (30% erosies, 80% specifieke antistoffen en DAS28-CRP van de grootteorde van 4,8).


tabel 1: hoogrisicopatiënten in de carera-studie die de eindpunten bereikten. klassieke cobra

lichtere cobra

avant-gardistische cobra

p-waarde

68,4%

73,5%

63,5%

0,354

goede eular-respons das28 ≤ 3,2 en verbetering ≥ 1,2

77,6%

80,6%

79,6%

0,866

haQ-score = 0

45,9%

42,9%

48,9%

0,700

klinisch relevante verbetering haQ (> 0,22)

77,6%

74,5%

73,1%

0,767

primair eindpunt remissie das28-crp < 2,6 secundaire eindpunten

gelIjk spel Na 16 weken werd geen significant verschil in het percentage remissie (DAS28-CRP < 2,6) vastgesteld tussen de drie groepen. Het percentage was echter numeriek toch iets hoger met een lichtere COBRA. De gegevens over het primaire eindpunt worden bijgetreden door de resultaten voor de drie secundaire eindpunten van werkzaamheid (Tabel 1).

kers op de taart De lichtere COBRA was niet alleen even efficiënt als de complexere en duurdere schema’s, maar het werd ook beter verdragen en veroorzaakte minder en minder ernstige

bijwerkingen, zorgde voor minder ongemak, minder medicamenteuze bijwerkingen en minder toxiciteit.

de essentIe Om een vroege remissie te verkrijgen bij beginnende RA is een combinatie van klassieke ziektemodificerende geneesmiddelen en een hoog- of laaggedoseerde degressieve corticotherapie niet beter dan MTX alleen in combinatie met een laaggedoseerde degressieve corticotherapie. De combinatie MTX en een laaggedoseerde degressieve corticotherapie wordt beter verdragen en is veiliger op korte termijn.

de groep van de ku leuven heeft deelgenomen aan de originele cobra-studie. deze behandeling wordt sinds vele jaren voorgeschreven en we hebben bovendien onze ervaring daarmee gepubliceerd. een dergelijke behandeling is doeltreffend, maar wordt door de patiënten niet altijd gemakkelijk aanvaard, vooral wegens de hoge startdosering. ook moeten we erkennen dat het eigenlijk niet bewezen is dat sulfasalazine en corticoïden in hoge dosering noodzakelijk zijn. We hebben dan ook beslist om de carera-studie op touw te zetten, om na te gaan of andere varianten ook bevredigend kunnen zijn. dat blijkt inderdaad het geval te zijn: we hebben ongeveer 70% remissie verkregen na 16 weken. dat wil zeggen dat sulfasalazine niet noodzakelijk is en dat het ook niet hoeft te worden vervangen door een andere basisbehandeling. bovendien is het ook niet nodig om de hoge dosering corticoïden te geven die in de oorspronkelijke cobra-studie werd gebruikt. je kan starten met 30mg/d en de dosering daarna afbouwen tot een onderhoudsdosering van 5mg/d. de oppervlakte onder de curve van de das28 is inderdaad vergelijkbaar bij de drie behandelingen. met deze drie behandelingen wordt een remissie bewerkstelligd vanaf de 4e week en die blijft gehandhaafd na 8 en 16 weken. op korte termijn blijkt de ene behandeling dus niet beter te zijn dan de andere. een belangrijk punt is dat er bovendien meer bijwerkingen (gastro-intestinale toxiciteit en levertoxiciteit) werden waargenomen in de twee groepen die een behandeling kregen met een combinatie van ziektemodificerende geneesmiddelen, ongeacht of het nu gaat om sulfasalazine dan wel leflunomide. volgens ons kan je dus even goed een remissie verkrijgen

met een combinatie van mtx zonder tweede ziektemodificerende middel en een lagere dosering van corticoïden als met de zwaardere schema’s en wordt die combinatie bovendien beter verdragen. dat betekent daarom nog niet dat we er zijn. misschien zal de remissie minder lang aanhouden met een lichtere inductietherapie. de controles na 1 en 2 jaar werden gepland in de carera-studie, en de latere observatie van nog eens 3 jaar zullen dat moeten uitwijzen. het is echter bewezen dat je een remissie kan verkrijgen met een minder zwaar schema dat comfortabeler is voor de patiënten. Opgetekend voor de poster van prof. Patrick Verschueren

27


figuur 2: evolutie van het gemiddelde aantal mondulcera.

Intent-to-treat population, LOCF (n = 111) 60

Placebo crossover to apremilast

50

Mean oral ulcer pain VAS

28

Apremilast discontinuation

35.0

40 30 20

9.4*

10 0

Placebo 30 mg BID

wk0 51.7 54.3

wk2 29.8 12.0

wk4 37.4 10.2

wk6 36.7 10.5

wk8 30.7 13.0

wk10 23.5 8.8

wk12 35.0 9.4

wk14 7.9 9.9

wk16 7.9 5.8

wk18 7.3 7.1

wk20 7.2 8.1

wk22 6.6 3.4

wk24 9.6 9.7

wk26 17.2 23.2

wk28 21.0 27.2

* p < 0,0001 vs placebo

De implicaties wat de langetermijncontrole en de beleving van de patiënten betreft, zullen na 1 en 2 jaar worden onderzocht in de CareRA-studie.

apremIlast en syndroom van behçet In een multicentrische, gerandomiseerde, placebogecontroleerde fase II-studie werd apremilast (een orale fosfodiësterase 4-remmer) onderzocht bij patiënten met het syndroom van Behçet met minstens 2 actieve ulcera van de mondholte. De patiënten werden gerandomiseerd naar apremilast (APR) 30mg x 2/d of een placebo gedurende 12 weken. Daarna kregen alle resterende patiënten APR gedurende 12 weken. Alle gerandomiseerde patiënten werden gevolgd gedurende 28 dagen na stopzetting van de behandeling, ongeacht het ogenblik en de reden van onderbreking van de behandeling. Het primaire eindpunt was het aantal actieve mondulcera na 12 weken. Secundaire eindpunten waren het aantal genitale ulcera na 12 weken, de werkzaamheid van de behandeling over verloop van tijd (oppervlakte onder de curve van de orale en genitale ulcera tijdens de eerste 12 weken), de ziekteactiviteit, door de patiënt gerapporteerde uitkomstmaten en de bijwerkingen. In het totaal werden 111 patiënten (gemiddelde leeftijd 34,5 ± 10,1 jaar, 69 % vrouwen) gerandomiseerd (APR 55, placebo 56); 95 patiënten hebben de eerste fase van de behandeling beëindigd (APR 50, placebo 45).

een onWeerlegbare WerkIng Het gemiddelde aantal mondulcera na 12 weken was 0,5 ± 1,03 in de APR-groep en 2,1 ± 2,58 in de placebogroep (p < 0,0001). Figuur 2 toont het verloop van het gemiddelde aantal mondulcera. Het effect van APR treedt kennelijk zeer snel op (vanaf de 2e week) en houdt aan zolang de patiënten APR krijgen, maar verdwijnt kort na stopzetting na 24 weken. Na 12 weken was het percentage patiënten met een volledige respons (geen mondulcera) significant hoger in de APR-groep dan in de placebogroep: respectievelijk 71% en 29%, p < 0,0001). Bij inclusie vertoonden 16 patiënten genitale ulcera (APRgroep 10 en placebogroep 6). Bij de 10 patiënten van de APR-groep werd een volledige remissie verkregen na 12 weken, tegen 3 van de 6 patiënten in de placebogroep (p = 0,036). De gemiddelde verandering van de verschillende scores die werden gebruikt om de ziekteactiviteit, de intensiteit van de pijn als gevolg van de ulcera en de levenskwaliteit te evalueren, was altijd significant beter met APR. Er zijn twee ernstige bijwerkingen opgetreden in de APRgroep (een diplegie en een anale fissuur plus hemorroïden) en 3 in de placebogroep (2 ziekteopflakkeringen en een koortsepisode). De diplegie was van voorbijgaande aard en werd niet toegeschreven aan APR.

de boodschap Het syndroom van Behçet wordt gekenmerkt door huiden slijmvliesletsels van de mond en de geslachtsdelen die


vaak niet reageren op de klassieke behandeling en vaak invaliderend zijn. APR blijkt een goed effect te hebben op die huiden slijmvliesletsels en heeft een aanvaardbaar veiligheidsprofiel. S322

systemIsche IdIopathIsche juvenIele artrItIs en canakInumab Door analyse van de samengevoegde gegevens van twee fase 3-studies, het profiel van genexpressie en de bloedspiegels van inflammatoire eiwitten bij patiënten die met canakinumab werden behandeld, konden biomarkers worden geïdentificeerd die de respons op de behandeling voorspellen. Canakinumab is doeltreffend gebleken bij patiënten met systemische idiopathische juveniele artritis. Canakinumab is een volledig humane monoklonale antistof die zeer selectief gericht is tegen interleukine-1β (IL-1ß), dat een sleutelrol speelt bij de pathogenese van die aandoening. De ontstekingsremmende werking van canakinumab resulteert in een daling van de concentraties van IL-6 en IL-18, twee biomarkers van ontsteking die onderling verschillen qua kinetiek. De mediane concentratie van IL-6 daalt zeer snel en significant en blijft laag gedurende meer dan 6 maanden. De vorsers hebben aangetoond dat de patiënten die goed hadden gereageerd op de behandeling op d15 (ACR-respons ≥ 50), de patiënten waren bij wie de IL-6-spiegels het laagst waren op d3 en d9. Er werd echter geen correlatie waargenomen tussen de ACR ≥ 50-respons en de mediane concentratie van IL-18.

Die laatste daalt veel geleidelijker. De laagste concentratie wordt bereikt na meer dan 6 maanden. Canakinumab vermindert snel en sterk de expressie van een zeer groot aantal genen (± 850) die een rol spelen bij de ontsteking en de aangeboren immuniteit, en van genen die een rol spelen in de IL-1ß-signalisatieweg. Het genetische profiel van patiënten met een bescheiden klinische ACR-respons blijkt weinig te veranderen met de behandeling. Bij de patiënten die goed op de behandeling reageren, verandert het profiel echter sterk en snel (vanaf de 3e dag). De vorsers hebben een profiel van genetische expressie geïdentificeerd dat de respons op de behandeling kan voorspellen. 60% van de responders vertoonde dat profiel, maar de overige 40% had een genprofiel dat vergelijkbaar was met het profiel dat bij zwakke responders werd waargenomen. Dat wijst op een zekere moleculaire heterogeniteit bij de patiënten die reageren op canakinumab. S 716

ustekInumab en radIografIsche progressIe bIj psorIatIsche artrItIs Ustekinumab is een humane monoklonale antistof die de werking van de interleukines 12 en 23 remt door zich te binden aan de p40-subeenheid die beide cytokines gemeen hebben. In San Diego werden de resultaten gepresenteerd van een analyse van de samengevoegde radiografische gegevens na 24 en 52 weken van de gerandomiseerde, gecontroleerde fase 3-studies PSUMMIT 1 en PSUMMIT 2.

29


figuur 3: bij de patiënten in de placebogroep die ustekinumab 45mg hadden gekregen (hetzij na 16 weken voor een vroege intensivering of, zoals in het protocol voorzien, na 24 weken), werd na 52 weken een vertraging van de radiografische progressie vastgesteld.

Change from baseline in modified total vdH-S Score over time (ITT) 1,4 1,2

Change from baseline

30

1,0

■ ■ ■ ■

Placebo (n = 310) UST 45mg (n = 308) Placebo 45mg at week 24 (n = 269)* UST 90mg (n = 309)

0,8 0,6 0,4 0,2 0,0

Week 24

Week 52

* Patients who did not receive UST are excluded

Die studies werden uitgevoerd bij patiënten met actieve psoriatische artritis (≥ 5 gezwollen gewrichten en ≥ 5 pijnlijke gewrichten; CRP ≥ 0,3mg/dl) ondanks een klassieke basisbehandeling en/of NSAID’s (PSUMMIT 1, n = 615; PSUMMIT 2, n = 132) of patiënten die daarvoor een dergelijke behandeling en een TNF-alfa-antagonist hadden gekregen (PSUMMIT 2, n = 180). De patiënten werden in drie groepen ingedeeld: ustekinumab 45mg, ustekinumab 90mg of een placebo toegediend op d0, na 4 weken en vervolgens om de 12 weken. 50% van de patiënten in beide studies nam metotrexaat in, het enige toegelaten klassieke geneesmiddel. Er werden röntgenfoto’s van de handen en de voeten gemaakt bij de start van de studie en na 24 en 52 weken, ongeacht of de behandeling, zoals gepland in het protocol, na 16 weken al dan niet werd geïntensiveerd. Er werden ook röntgenfoto’s gemaakt bij stopzetting van de behandeling, behalve als er minder dan 8 weken daarvoor al foto’s waren gemaakt.

een vooraf gespecIfIceerde analyse De foto’s werden gelezen door onafhankelijke radiologen die niet op de hoogte waren van de behandeling die de patiënten kregen, de identiteit van de patiënten of de chronologie van de foto’s. Het primaire eindpunt was de verandering van de door van der Heijde gewijzigde totaalscore van Sharp (vdH-S van 0 tot 580) ten opzichte van de beginwaarde. De initiële kenmerken van de ziekte waren in de twee studies vergelijkbaar, met name wat de totale vdH-S-score, het aantal gezwollen en pijnlijke gewrichten en het CRP-gehalte betreft. Na 24 weken was de totale vdH-S-score significant lager met de twee doseringen van ustekinumab dan met de placebo en dat gunstige effect bleef gehandhaafd of nam nog toe na 52 weken.

Bij de patiënten in de placebogroep die daarna werden behandeld met ustekinumab 45mg (hetzij na 16 weken voor een vroege intensivering hetzij, zoals in het protocol gepland, na 24 weken), werd een vertraging van de radiografische progressie waargenomen na 52 weken (Figuur 3). De resultaten van de PSUMMIT 1-studie waren vergelijkbaar met diegene van de twee studies samen. Bij de evaluatie van de radiografische gegevens van de PSUMMIT 2-studie alleen kon echter niet worden aangetoond dat ustekinumab een gewrichtssparend effect heeft. De vorsers schrijven dat toe aan het feit dat er veel gegevens ontbraken, vooral in de placebogroep (23% ontbrekende foto’s).

In een notendop Een voorzichtige conclusie: een vooraf gespecificeerde analyse van de samengevoegde gegevens van de twee studies leert dat ustekinumab de radiografische progressie na 24 weken vertraagde bij de patiënten in de ustekinumabgroep. De grote vraag is evenwel wat de klinische impact is van een radiografische winst met een half punt over een periode van 6 maanden. S 718

rItuxImab voor Igg4-gerelateerde zIekte: een prospectIeve klInIsche studIe IgG4-gerelateerde ziekte werd pas onlangs ontdekt. Het betreft een fibro-inflammatoire aandoening die tal van organen aantast. Twee Amerikaanse centra hebben een open, verkennende studie uitgevoerd met rituximab. Hierin werden de resultaten die behaald werden bij 26 patiënten voorgesteld.


De diagnose van IgG4-gerelateerde ziekte moest zijn bevestigd door de aanwezigheid van meer dan 10 IgG4+ cellen per veld (kleuring met immunoperoxidase) en een histologische tekenen van minstens twee van de drie belangrijke kenmerken (lymfoplasmocytaire infiltratie, fibrose en oblitererende flebitis). De werkzaamheid werd beoordeeld naar de respons van de ziekte (daling van de activiteitsscore met minstens twee punten), het achterwege blijven van opflakkeringen tijdens de eerste zes maanden follow-up en het gebruik van corticoïden tussen de 2e en de 6e maand. Een volledige remissie werd gedefinieerd als een ziekteactiviteitsscore van 0. De studie werd uitgevoerd bij een representatief monster van patiënten met IgG4- gerelateerde ziekte met aantasting van bepaalde organen (orbita, speekselklieren, hypofarynx, longen, lymfeklieren, pericard, pancreas, galwegen, retroperitoneum, nieren, prostaat …). Alle patiënten vertoonden een actieve ziekte. De initiële activiteitsscore was gemiddeld 12 (3-36). Rituximab werd toegediend in de vorm van twee infusen van 1.000mg met een tussenpoos van twee weken. 24 van de 26 patiënten hebben het primaire eindpunt bereikt. De gemiddelde activiteitsscore is gedaald van 12,0 tot 2,1, de gemiddelde IgG4-concentratie daalde van 609 tot 293mg/dl en bij 90% van de patiënten kon de ziekte onder controle worden gebracht zonder corticosteroïden (2 patiënten hebben corticosteroïden moeten innemen om de ziekte te beteugelen). Er werden vijf recidieven gedocumenteerd, waarvan slechts één voor 6 maanden. Er werden zeven ernstige bijwerkingen genoteerd, waaronder een geval van legionairsziekte (dat waarschijnlijk al bestond bij de start van de studie), een geval van voorbijgaande amaurosis en één geval van auto-immune hemolytische anemie met koude agglutinines, maar geen enkel ernstige bijwerking kon worden toegeschreven aan rituximab. De preliminaire gegevens van de patiënten die in één van beide centra werden opgenomen, wijzen op een zeer hoog aantal IgG4+ plasmablasten, ook als de serum-IgG4-spiegel normaal is (< 121mg/dl). Dat wijst erop dat die cellen een biomarker van ziekteactiviteit zouden kunnen zijn en dat op grond daarvan een nieuwe kuur met rituximab zou kunnen worden gegeven. Om hierover meer te weten te komen: afspraak van 16 tot 19 februari in het Sheratonhotel in Waikiki, Hawaii, waar het internationale symposium over IgG4-gerelateerde aandoeningen en daarmee samenhangende problemen zal plaatsvinden.

31

Voor de behandeling van pijn en beperkte bewegingsvrijheid bij peesaandoeningen. De behandeling wordt tweemaal met een wekelijkse interval uitgevoerd. OSTENIL® TENDON: 2 % hyaluronzuur en mannitol.

OSTENIL® TENDON is een medisch hulpmiddel. OSTENIL® TENDON is zonder voorschrift verkrijgbaar in de apotheek: CNK-Code: 2907-293.

S 1128-9 Fabrikant: TRB CHEMEDICA AG · Postbus 1129 · 85529 Haar/München, Duitsland [email protected] · www.trbchemedica.be


beelden en beWegIng

32

een ernStig trauma van de voetwortel Jens Vanbiervliet1, Kris Van Crombrugge1, Jan M.L. Bosmans4, Filip Vanhoenacker2,3,4 1. afdeling orthopedie, aZ Sint-maarten, Duffel-mechelen 2. afdeling radiologie, aZ Sint-maarten, Duffel-mechelen 3. afdeling radiologie, uZ antwerpen, ua 4. afdeling radiologie, uZ Gent, uG

Een fractuurluxatie van de talusnek is een zeldzaam maar ernstig trauma van de voetwortel. Naast radiografie is computertomografie (CT) noodzakelijk voor de nauwkeurige preoperatieve evaluatie van het fractuurverloop en de luxatie. Dringende reductie is noodzakelijk om de kans op ernstige complicaties zoals avasculaire necrose te vermijden.

klInIsche geschIedenIs Een 16-jarig meisje presenteert zich op de spoedopname nadat ze op de fiets zijdelings werd aangereden door een wagen en daarbij ten val kwam. Op de rechtervoet steunen is niet meer mogelijk. De enkel is sterk gezwollen en de voetwortel vertoont een standafwijking. Radiografie toont een fractuur door de talusnek met luxatie van het os calcaneum naar ventraal en mediaal ten opzichte van het posterieure subtalaire gewricht (Figuur 1a en b). Aanvullende cone beam CT-opnamen tonen aan dat het distale talusfragment naar dorsaal verplaatst is ten opzichte van het proximale fragment (Figuur 2). Er zijn bijkomende botfragmenten zichtbaar mediaal en caudaal van de talus, tegen de sinus tarsi aan. De verbrede gewrichtsruimte tussen de talus en de malleolus medialis wijst op een letsel van het deltoïd ligament.

dIagnose De diagnose van fractuurluxatie van de talusnek (Hawkins type 2) wordt gesteld. Het letsel wordt in urgentie gereduceerd. Na de reductie wordt een nieuw CT-onderzoek verricht.

OR0874N

besprekIng Talusfracturen maken slechts 0,32% uit van alle fracturen en 3,4% van de voetfracturen (1). Bij kinderen is de

incidentie nog lager (2). De voornaamste twee oorzaken zijn een val van een hoogte en een hoogenergetisch verkeersongeval (vaak in het kader van een polytrauma). De eerste grote reeksen talusfracturen werden beschreven tijdens beide wereldoorlogen bij piloten of parachutisten; daarom is het letsel ook bekend als ‘aviator’s astragalus’ (3). Door het stevige subchondrale bot is de taluskoepel relatief goed beschermd en zijn er grote krachten nodig om een talusnekfractuur te veroorzaken. Het traumamechanisme is meestal geforceerde dorsiflexie van de voet, in de meeste gevallen in combinatie met in- of eversie, waardoor bijkomende letsels aan de laterale of de mediale malleolus kunnen optreden.

klInIsche bevIndIngen Klinisch presenteert het letsel zich als een zwelling met hematoom ter hoogte van het enkelgewricht. De beweeglijkheid van de enkel is erg beperkt en pijnlijk. Erop steunen is onmogelijk. Bij een fractuurluxatie is er een vervorming zichtbaar met lokale verbleking van de huid. Er is een ernstig risico van huidperforatie. Distaal van het letsel moeten motoriek, sensibiliteit en pulsaties worden nagekeken om neurovasculaire problemen uit te sluiten.

beeldvormIng, classIfIcatIe en opvolgIng Op de radiografische opnamen (voorachterwaartse en zijdelingse opnamen) worden de ernst van de fractuur en


figuur 1a: standaardopname van de rechterenkel. zijdelingse opname. fractuur door de talusnek (zwarte pijl). er is ook een subtalaire luxatie met relatieve ventraalwaartse verplaatsing van het os calcaneum (asterisk) ten opzichte van het posterieure subtalaire gewricht (witte pijl).

figuur 2a: ct-scan (cone beam) rechterenkel. sagittaal gereformateerd beeld. bevestiging van een fractuur van de talusnek (zwarte pijl). het distale talusfragment is naar dorsaal verplaatst ten opzichte van het proximale. het proximale fragment is gekanteld met openstaande tibiotalaire gewrichtsruimte (zwarte pijlpunt). losliggende botfragmenten dorsaal aan de talusfractuur en caudaal aan de sinus tarsi (witte pijlen).

figuur 1b: standaardopname van de rechterenkel. voorachterwaartse opname. het os calcaneum (asterisk) is naar mediaal verplaatst.

figuur 2b: ct-scan (cone beam) rechterenkel. sagittaal gereformateerd beeld, verder naar mediaal toe. luxatie van het posterieure subtalaire gewricht met ventraalwaartse verplaatsing van het os calcaneum (witte asterisk) ten opzichte van de talus (zwarte asterisk). fractuurfragmenten mediaal aan de talus en caudaal aan de talusnek, palend aan de sinus tarsi (witte pijl).

de graad van onderlinge verplaatsing van de botfragmenten vaak onderschat. Gerichte standaardopnamen zijn in onbruik geraakt dankzij de vlotte beschikbaarheid en de grotere nauwkeurigheid van het CT-onderzoek. Een CTscan kan het vaak complexe fractuurverloop en de graad en richting van de luxatie van de voetwortelbeenderen beter in kaart brengen. Dit maakt het mogelijk het letsel in te delen in verschillende types, wat belangrijk is voor de behandeling en prognose van het letsel. De hawkinsclassi-

figuur 2c: ct-scan (cone beam) rechterenkel. coronaal gereformateerd beeld. luxatie van het posterieure subtalaire gewricht met mediaalwaartse verplaatsing van het os calcaneum (witte asterisk) ten opzichte van de talus (zwarte asterisk).

ficatie is de meest toegepaste indeling voor fracturen van de talusnek (Figuur 3) (4). De luxatiegraad hangt nauw samen met het risico van vasculaire schade. Afhankelijk van de ernst van het trauma kan een dringende reductie noodzakelijk zijn om de bloedvoorziening niet in het gedrang te brengen. Nadien is minimaal 6 weken gipsimmobilisatie met absoluut steunverbod noodzakelijk (1). Als de initiële reductie niet het beoogde resultaat oplevert, kan een operatie met interne fixatie toch nog vereist zijn.

33

34


figuur 3: hawkinsclassificatie. type I: geen verplaatsing. type II: subtalaire luxatie. type III: proximaal fragment volledig naar posterieur geluxeerd. type Iv: geassocieerde talonaviculaire luxatie.

figuur 5a: ct-scan (cone beam) rechterenkel na reductie met goede stand van de fractuurfragmenten. coronaal gereformateerd beeld.

figuur 5b: ct-scan (cone beam) rechterenkel na reductie met goede stand van de fractuurfragmenten. sagittaal gereformateerd beeld. figuur 4: vascularisatie van de talus.

De belangrijkste complicatie is avasculaire necrose (AVN) van de talus door onderbreking van de bloedvoorziening. Drie grote arteriën bevloeien rechtstreeks de talus: de a. dorsalis pedis, de a. sinus tarsi en de a. canalis tarsi. Deze laatste kan als de belangrijkste beschouwd worden (Figuur 4). De a. canalis tarsi takt af van de a. tibialis posterior en vormt een uitgebreid netwerk van anastomosen (5). Het risico van AVN neemt toe met de graad van luxatie, de cijfers variëren van 0 - 24% bij Hawkins type I, tot 33 – 100% bij Hawkins type III en IV fracturen (1).

Standaardopnamen zijn ook voor het opsporen van de verwikkeling niet nauwkeurig genoeg. Bij een normale klaring van calcium uit het bot door een intacte doorbloeding van de talus zien we 1 tot 2 maanden na het trauma een bandvormige opklaring verschijnen in de taluskoepel (‘het teken van Hawkins’) op de standaardradiografische


opname. De afwezigheid hiervan is op dit tijdstip echter onvoldoende bewijs van AVN. Indien echter 4 tot 6 maanden na het trauma de taluskoepel abnormaal dens blijft, is er sprake van ischemie (AVN) van het bot. Waar CT-scan de voorkeurstechniek is voor de beoordeling van de fractuur in de acute fase en voor de postoperatieve beoordeling van de stand na reductie (Figuur 5), is magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) de beste techniek om de uitgebreidheid van de AVN in kaart brengen. Andere complicaties zijn osteomyelitis bij open fracturen, posttraumatische artrose, vertraagde botheling en eventueel pseudartrose.

conclusIe Fracturen en fractuurluxaties van de talus zijn erg zeldzaam maar dienen door middel van beeldvorming nauwkeurig te worden onderzocht . Een snelle en correcte behandeling is nodig om ernstige complicaties en restletsels te vermijden. referenties 1. rammelt s, Zwipp h. Talar neck and body fractures. injury 2009;40(2):120–35. 2. smith jT, Curtis Ta, spencer s, kasser jr, mahan sT. Complications of talus fractures in children. j Pediatr orthop 2010;30(8):779–84. 3. Coltart w d. aviator’s astragalus. j bone joint surg br 1952;34b(4):545–66. 4. hawkins l. fractures of the neck of the talus. j bone joint surg am 1970;52a(5):991–1002. 5. miller an, Prasarn ml, dyke jP, helfet dl, lorich dg. Quantitative assessment of the vascularity of the talus with gadolinium-enhanced magnetic resonance imaging. j bone joint surg am 2011;93(12):1116–21.

agenda natIonaal

InternatIonaal

JaNuarI

FeBruarI

belgian bone club clinical update symposium 2014 hot topics in osteoporosis management 18/01/2014 – 08.45 – 14.00u - jubelparkmuseum, jubelpark 10, 1000 brussel info: http://www.bbcbonehealth.org/clinical-update-symposia & [email protected] Tel: 04/254.12.25

06/02/14-08/02/2014, rome, italy info: www.sscworldcongress.org

maart

belgian bone club course dxa radioprotection course

effort basic Instructional course: hip pathology in young adults

18/01/2014 – 14.00 – 18.00u - jubelparkmuseum, jubelpark 10, 1000 brussel info: http://www.bbcbonehealth.org/courses & [email protected] tel : 04/254.12.25

06/03/14-07/03/14, madrid, spain info: www.efort.org

22 nd brussels hand / upper limb International symposium “tendon disorders and Injuries at the upper limb: basic knowledge, advances in diagnosis and treatment”

american academy of orthopedic surgeons (aaos) annual meeting

The 22nd brussels hand / upper limb international symposium will take place on 24 and 25 january 2014 in Chateau du lac, avenue du lac 87, 1332 genval. info: www.bvot.be & www.brusselshandsymposium.eu

maart belgian bone club course osteoporosis: essentials of densitometry, diagnosis and mangement

11/03/14-15/03/14, new orleans, usa info: www.aaos.org

9 th International congress on autoimmunity 26/03/14-30/03/14, nice, france info: www2.kenes.com/autoimmunity2014

aPrIL

14/03/2014 – 15/03/2014, faculty Club leuven, groot begijnhof 14, 3000 leuven info & registration: [email protected] & www.bbcbonehealth.org

World congress on osteoporosis, osteoarthritis and musculoskeletal diseases (Wco-Iof-esceo)

la main du musicien (ulb)

02/04/14-05/04/14,seville, spain info: www.wco-iofesceo.org

26/03/2014 – 19.30 – 21.30u – Clinique du Parc léopold, rue froissart 38, 1040 brussel info: f. schuind, hôpital erasme, route de lennik 808, 1070 brussel, tel: 02/555.36.45, e-mail: [email protected]

9 th european lupus meeting

aPrIL orthopaedica belgica 2014 the degenerative joint in the young adult patient ORA116N

3rd systemic sclerosis World congress

23/04/14-26/04/14, athens, greece info: www.eular.org

2014 World congress of osteoarthritis 24/04/14-27/04/14 Paris, france info: www.oasri.org

24/04/2014 – 25/04/2014, hilton antwerp info: www.ob2014.org

Uw congres, seminarie, symposium of bijscholingsactiviteit ook in Ortho-Rheumato? Mail het programma twee maanden op voorhand naar [email protected].

35

Nieuwe gegevens over langdurige behandeling met Aclasta® Op het jaarlijkse congres van de American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) in Baltimore (47 oktober 2013) werden de resultaten bekendgemaakt van een tweede extensiefase van de HORIZON-pivotal fracture study. In deze studie werden patiënten met osteoporose tot negen jaar met het bisfosfonaat zoledronaat (Aclasta®) behandeld. De hier geciteerde resultaten zijn interessant vanwege de beperkte evidentie over langetermijntherapie met bisfosfonaten en de discussie over de optimale duur van de behandeling. Dr. Stefan Goemaere (Eenheid voor Osteoporose en Metabole Botziekten, UZ Gent) geeft er commentaar bij.

In de eerste extensiefase van deze studie konden 1.233 vrouwen die al drie jaar met Aclasta® behandeld waren een tweede maal gerandomiseerd worden naar een behandeling van drie jaar met Aclasta® of placebo (2). Het primaire eindpunt van deze studie was de verandering van de botmineraaldichtheid van de femurhals. Die bleef constant in de groep met Aclasta® en daalde licht maar significant in de placebogroep (verschil van 1,04%), hoewel ze boven de aanvangswaarden bleef. Er was nog een significant effect (49 procent risicoreductie) op de kans op nieuwe morfometrische wervelfracturen ten gunste van Aclasta® ondanks de geslonken studiepopulatie.

ORC237N

BE131115461821/11/2013

HORIZON-PFT-studie: negen jaar

De nu door Dennis Black (uit San Francisco) op het ASBMR congres voorgestelde resultaten hebben betrekking op een tweede extensiefase van drie jaar (3). De patiënten die in de vorige fases al zes jaar actief met Aclasta® behandeld waren, konden nu opnieuw dubbelblind Aclasta® of placebo krijgen. Zo kregen nog 95 resterende vrouwen Aclasta® en 95 andere placebo, een kleinere populatie dus in vergelijking met de populatie bij aanvang. Het primaire eindpunt van de studie was het verschil in de verandering van de botmineraaldichtheid van de totale heup tussen de twee groepen. Er was een trend tot een sterkere afname van de botmineraal dichtheid in de placebogroep dan in de Aclasta®-groep (Figuur 1). De absolute verschillen waren in het voordeel van de Aclasta®groep, maar ze waren niet statistisch significant. Het aantal patiënten was waarschijnlijk te laag. Er deden zich globaal weinig fracturen voor, verschillen waren niet significant (Figuur 2).

■ 9 jaar Aclasta®

■ 6 jaar Aclasta® + 3 jaar placebo

n = 67

0

Percentage verandering (%)

In de dubbelblinde HORIZON-PFT-studie startten bijna 8.000 vrouwen met post-menopauzale osteoporose een jaarlijkse behandeling met een intraveneus infuus met Aclasta® of placebo. Na drie jaar behandelen was het risico op een morfometrische wervelfractuur in de groep met Aclasta® 70 procent lager dan in de placebogroep, een veelbeduidend verschil. De kans op heupfracturen daalde eveneens significant met 41 procent en de kans voor alle niet-vertebrale fracturen daalde met 25 procent. Het gebruik van Aclasta® was ook geassocieerd met een significante verbetering van de botmineraal dichtheid en markers van het botmetabolisme (1).

Figuur 1: Verandering van de botmineraaldichtheid na negen jaar ten opzichte van na zes jaar behandeling, in de groepen die negen jaar Aclasta® en zes jaar Aclasta® plus drie jaar placebo kregen.

n = 69

-0,5

-1

-0,54

-1,5

p = 0,183

-1,31

-2

Figuur 2: Nieuwe morfometrische wervelfracturen, na drie, zes en negen jaar. ■ Aclasta® Reductie van het relatieve risico 12 (95%-BI)

■ placebo ■ 6 jaar Aclasta® ■ 3 jaar Aclasta® + 3 jaar placebo ■ 9 jaar Aclasta® ■ 6 jaar Aclasta® + 3 jaar placebo 70%* (62-76)

10,9% (310/2853)

49%† (26-95)

40%‡ (-144-85)

10

% patiënten

HORIZON-PFT-studie: drie en zes jaar

8

6,2% (30/486)

6 4

3,3% (92/2822)

5,3% (5/95) 3,2% (3/95)

3,0% (14/469)

2 0

Core study Extensie 1 Extensie 2 Morfometrische wervelfracturen * p < 0,001

†

p = 0,035

‡

p = 0,461

Op het gebied van veiligheid deden zich geen gevallen van osteonecrose van de kaak voor. Atypische fracturen en nierfunctieproblemen bleven eveneens geheel achterwege. Er was ook geen hogere kans op atriumfibrilleren in de groep met Aclasta® dan in de groep zonder. De veiligheidsdata bevestigen de gegevens zoals gezien in de kortere en grotere studies met Aclasta®.

MEDEDElInG vAn nOvARtIS

Commentaar van dr. Stefan Goemaere stellen. Deze potentiële bijwerkingen zijn in elk geval veel zeldzamer dan het bewezen gunstige effect tegen heupfracturen. De recente aandacht voor atypische fracturen is er gekomen omdat er een associatie zou bestaan met de duur van de therapie. Bij het vermoeden van deze diagnose wordt de behandeling het best stopgezet. Een heelkundige aanpak, met zo nodig een profylactische intramedullaire fixatie van onvolledige atypische femorale fracturen is soms aangewezen.

Gegevens over behandelingen van osteoporose over lange termijn zijn uitermate schaars. Een duidelijke eigenschap van bisfosfonaten is dat ze eens toegediend, lang in het bot actief blijven. Dit roept enerzijds vragen op over mogelijk aanhoudende efficiëntie, ook wanneer ze niet toegediend worden. Anderzijds doet dit ook vragen rijzen omtrent veiligheid. Bisfosfonaten zijn nu al ongeveer vijftien jaar op de markt. Er wordt nu aangenomen dat er argumenten zijn dat de fractuurreductie behouden blijft bij langdurige toediening van deze therapeutische klasse, en dat de incidentie van fracturen niet stijgt naargelang de duur van de behandeling. Theoretisch zou een te sterke of te lange onderdrukking van de resorptie het reparatiemechanisme van bot kunnen beperken en kwaliteitsveranderingen in het bot teweegbrengen. Hierbij past dus een mogelijk pathogenetisch mechanisme dat aanleiding kan geven tot bv. atypische fracturen en osteonecrose van de kaak. Beide bijwerkingen blijven bij epidemiologisch nazicht erg zeldzaam in de dosissen die voor osteoporose gebruikt worden. Die bijwerkingen zijn daarom moeilijk met prospectieve gecontroleerde studies op te sporen, waardoor het moeilijk is om een precies beeld van de incidentie te krijgen en een oorzakelijk verband vast te

In langdurige bisfosfonaatstudies zoals deze neemt het aantal deelnemers over de jaren af, waardoor het moeilijk wordt om nog significante invloeden op fractuureindpunten aan te tonen. Uit dergelijke studies blijkt wel dat doorgeven van het geneesmiddel tot behoud van de gewonnen botmineraaldichtheid leidt en dat stoppen resulteert in een traag progressieve daling van de botmineraaldichtheid. Daarbij is het effect van risedronaat, hoewel er geen rechtstreeks vergelijkend grootschalig onderzoek bestaat, wat sneller uitgewerkt dan dat van alendronaat, dat op zich ook weer sneller is uitgewerkt dan zoledronaat. Dit weerspiegelt zich eveneens in de markers van botresorptie en botformatie. Uiteindelijk leiden deze gegevens steeds tot hetzelfde advies over langdurig gebruik van bisfosfonaten: het is een individuele beslissing op basis van het absolute fractuurrisico. Klassieke aanbevelingen stellen drie tot vijf jaar behandelen voor, omdat de grote, placebogecontroleerde klinische studies die looptijd hadden, wat echter niet wil zeggen dat de behandeling nadien moet gestopt worden. De inschatting van het absolute fractuurrisico om langer te behandelen is nog wat nattevingerwerk. Sommigen gebruiken hiervoor het FRAX-model. Anderen vinden dit te omslachtig. De belangrijkste risicofactoren zijn hoe dan ook leeftijd, gewicht, doorgemaakte fracturen en cortisongebruik. Het voordeel van de FRAX is dat het een gemiddelde populatie fractuurkans oplevert. Dit

biedt een houvast, die echter interpretatie op individueel niveau behoeft. Die interpretatie is moeilijk voor personen met weinig ervaring. Tot nu toe zijn er geen adviezen in België over afkappunten voor behandeling of verlenging van behandeling. De nu op het ASBMR-congres voorgestelde resultaten van de HORIZON-PFT-studie hebben betrekking op slechts 190 patiënten. Dit is een kleine restgroep, onder meer omdat enkel actieve studiearmen geherrandomiseerd werden, omdat niet alle onderzoekssites nog participeerden in de studie en vanwege de drop-out in een oude populatie. Een dergelijke studie is in het bijzonder nuttig om de veiligheid van de therapie verder te documenteren op lange termijn. Op dat gebied waren er dus geen problemen en geen verschillen tussen de actieve en placeboarm. Wat doeltreffendheid betreft, zijn de gegevens over botmineraaldichtheid en botmarkers goed interpreteerbaar. Blijven behandelen geeft het ontstaan aan een plateau voor de botmineraaldichtheid. In de placebogroep daalt die traag, waardoor er nog geen significant verschil is na drie jaar. Dat geldt grosso modo ook voor de botmarkers. De fractuurincidentie in beide groepen is niet significant verschillend, doch hierover kan gezien het kleine aantal incidenten geen wetenschappelijk onderbouwde uitspraak gedaan worden Deze gegevens kunnen nuttig zijn bij individuele beslissingen om al dan niet verder te behandelen. Het is belangrijk om na een vijftal jaar een nieuwe evaluatie uit te voeren en op dat moment te weten dat verder correct behandelen aan te raden is of voldoende veilig kan verlopen. De beslissing hangt dan af van het fractuurrisico bij de patiënt. In functie van het patiëntprofiel kan de behandeling gestopt, tijdelijk onderbroken of voortgezet worden. Tijdelijk onderbreken, met opvolging van bv. botmineraaldichtheid kan een optie zijn in goed gecontroleerde omstandigheden. De nieuwe zoledronaatgegevens reactualiseren het onderwerp van de discussie over de voor- en nadelen van een bisfosfonaat ‘drug holiday’.

Conclusie

Nieuwe beperkte gegevens over langdurige behandeling van postmenopauzale osteoporose tot negen jaar bevestigen het aanhoudend gunstig effect op het botmetabolisme van het bisfosfonaat Aclasta®, zonder dat nieuwe veiligheidsproblemen opduiken. Dit maakt het mogelijk in functie van het individuele risicoprofiel van de patiënt zo nodig de behandeling langdurig te blijven gebruiken. Een ‘drug holiday’ kan ook een optie zijn.

Referenties 1. Black DM, Delmas PD, Eastell R, et al. N Engl J Med 2007;356(18): 1809-22. 2. Black DM, Reid IR, Boonen S, et al. J Bone Miner Res 2012;27(2):243-54. 3. Black DM, Reid IR, Cauley JA, et al. ASBMR 2013. Poster SA0389.

Naam: Aclasta 5mg oplossing voor infusie Samenstelling en vorm: Elke fles met 100 ml oplossing bevat 5mg zoledroninezuur (als monohydraat). Elke ml van de oplossing bevat 0,05mg watervrij zoledroninezuur (als monohydraat). Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie volledige bijsluiter. Oplossing voor infusie, heldere en kleurloze oplossing. Indicaties: Behandeling van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen en bij volwassen mannen met een verhoogd risico op fracturen, inclusief degenen met een recente, laagenergetische heupfractuur. Behandeling van osteoporose geassocieerd met langdurige systemische glucocorticosteroïde therapie bij postmenopauzale vrouwen en bij volwassen mannen met een verhoogd risico op fracturen. Behandeling van de botziekte van Paget bij volwassenen. Dosering: Osteoporose. Voor de behandeling van postmenopauzale osteoporose, osteoporose bij mannen en de behandeling van osteoporose geassocieerd met langdurige systemische glucocorticosteroïde therapie, bedraagt de aanbevolen dosis één intraveneuze infusie van 5mg Aclasta, eenmaal per jaar toegediend. De optimale duur van de behandeling van osteoporose met een bisfosfonaat is niet vastgesteld. De noodzaak van voortgezette behandeling moet periodiek heroverwogen worden op basis van de voordelen en potentiële risico’s van Aclasta voor de individuele patiënt, met name na 5 jaar gebruik of langer. Bij patiënten met een recente, laagenergetische heupfractuur wordt aanbevolen de Aclasta-infusie twee of meer weken na de operatie van de heupfractuur te geven (zie volledige bijsluiter). Voor de behandeling van de ziekte van Paget, dient Aclasta uitsluitend te worden voorgeschreven door artsen met ervaring in de behandeling van de botziekte van Paget. De aanbevolen dosis bedraagt één intraveneuze infusie van 5mg Aclasta. Ziekte van Paget. Herbehandeling van de ziekte van Paget: Na initiële behandeling van de ziekte van Paget met Aclasta wordt een verlengde periode van remissie waargenomen bij patiënten die een respons vertonen. Herbehandeling bestaat uit een aanvullende intraveneuze infusie van 5mg Aclasta na een interval van één jaar of langer na de initiële behandeling bij patiënten met een relaps. Beperkte gegevens aangaande de herbehandeling van de ziekte van Paget zijn beschikbaar (zie volledige bijsluiter). Patiënten dienen voldoende gehydrateerd te zijn vóór de toediening van Aclasta. Dit is vooral belangrijk voor ouderen en voor patiënten die een diuretische behandeling krijgen. Het wordt aanbevolen toereikend calcium en vitamine D in te nemen in combinatie met Aclasta toediening. Bovendien wordt het voor patiënten met de ziekte van Paget sterk aanbevolen dat een toereikend calciumsupplement, overeenkomend met minstens tweemaal per dag 500mg elementaire calcium, gedurende minstens de eerste 10 dagen na de toediening van Aclasta gegarandeerd is (zie volledige bijsluiter). Bij patiënten met een recente, laagenergetische heupfractuur, wordt vóór de eerste Aclasta-infusie een oplaaddosis van 50.000 tot 125.000 IE vitamine D, oraal of intramusculair, aanbevolen. Speciale populaties. Patiënten met nierinsufficiëntie: Aclasta is gecontra-indiceerd bij patiënten met een creatinineklaring < 35 ml/min (zie volledige bijsluiter). Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk bij patiënten met een creatinineklaring ≥ 35 ml/min. Patiënten met leverinsufficiëntie: Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk (zie volledige bijsluiter). Oudere mensen (≥ 65 jaar): Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk aangezien de biologische beschikbaarheid, distributie en eliminatie gelijk waren bij oudere en jongere patiënten. Pediatrische patiënten: De veiligheid en werkzaamheid van Aclasta bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Wijze van toediening.Intraveneus gebruik. Aclasta (5mg in 100 ml oplossing klaar-voor-infusie) wordt toegediend via een infusielijn met beluchting en met een constante infusiesnelheid. De infusietijd mag niet minder dan 15 minuten zijn. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor één van de bisfosfonaten of voor één van de hulpstoffen. Patiënten met hypocalciëmie (zie volledige bijsluiter). Ernstige nierinsufficiëntie met een creatinineklaring < 35 ml/min (zie volledige bijsluiter). Zwangerschap en borstvoeding (zie volledige bijsluiter). Bijwerkingen: Samenvatting van het veiligheidsprofiel. Het totaal percentage van patiënten dat bijwerkingen ondervond was 44,7%; 16,7% en 10,2% na respectievelijk de eerste, tweede of derde infusie. De incidentie van individuele bijwerkingen optredend na de eerste infusie was: koorts (17,1%), myalgie (7,8%), griepachtige symptomen (6,7%), artralgie (4,8%) en hoofdpijn (5,1%). De incidentie van deze bijwerkingen nam aanmerkelijk af bij volgende jaarlijkse Aclasta doses. De meeste van deze bijwerkingen treden op binnen de eerste drie dagen na toediening van Aclasta. De meerderheid van deze bijwerkingen was mild tot matig van aard en verdwenen binnen drie dagen na aanvang van optreden. Het percentage van patiënten dat bijwerkingen ondervond was lager in een kleinere studie (19,5%; 10,4%; 10,7% respectievelijk na de eerste, tweede en derde infusie), waarin de profylaxe tegen bijwerkingen gebruikt werd. In de HORIZON – Pivotal Fracture Trial [PFT] (zie rubriek 5.1) was de totale incidentie van boezemfibrilleren 2,5% (96 op 3.862) en 1,9% (75 op 3.852) bij patiënten op respectievelijk Aclasta en placebo. Het percentage boezemfibrilleren gemeld als ernstige bijwerking was verhoogd bij patiënten op Aclasta (1,3%) (51 van 3.862) in vergelijking met patiënten op placebo (0,6%) (22 van 3.852). Het mechanisme achter de verhoogde incidentie van boezemfibrilleren is niet bekend. In de osteoporosestudies (PFT, HORIZON – Recurrent Fracture Trial [RFT]) was de gepoolde incidentie van boezemfibrilleren vergelijkbaar voor Aclasta (2,6%) en placebo (2,1%). De gepoolde incidentie van boezemfibrilleren gemeld als ernstige bijwerking was 1,3% voor Aclasta en 0,8% voor placebo. De bijwerkingen in Tabel 1 zijn gerangschikt volgens de MedDRA systeem orgaan klasse en naar frequentiegroep. De frequentiegroepen zijn gedefinieerd volgens de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Infecties en parasitaire aandoeningen: Soms: Influenza, nasofaryngitis Bloed- en lymfestelselaandoeningen: Soms: Anemie Immuunsysteemaandoeningen: Niet bekend**: Overgevoeligheidsreacties waaronder zeldzame gevallen van bronchoconstrictie, urticaria en angio-oedeem en zeer zeldzame gevallen van anafylactische reactie/shock Voedings- en stofwisselingsstoornissen: Vaak: Hypocalciëmie*; Soms: Anorexia, verminderde eetlust Psychische stoornissen: Soms: Insomnia Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: Hoofdpijn, duizeligheid; Soms: Lethargie, paresthesie, slaperigheid, tremor, syncope, dysgeusia Oogaandoeningen: Vaak: Oculaire hyperaemia; Soms: Conjunctivitis, oogpijn; Zelden: Uveïtis, episcleritis, iritis; Niet bekend**: Scleritis en orbitale ontsteking Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: Soms: Vertigo Hartaandoeningen: Vaak: Atriumfibrilleren; Soms: Palpitaties Bloedvataandoeningen: Soms: Hypertensie, flushes; Niet bekend**: Hypotensie (sommige patiënten hadden onderliggende risicofactoren) Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Soms: Hoesten, dyspneu Maagdarmstelselaandoeningen: Vaak: Misselijkheid, braken, diarree; Soms: Dyspepsie, hoge buikpijn, buikpijn, gastro-oesofageale reflux ziekte, obstipatie, droge mond, oesofagitis, tandpijn, gastritis# Huid- en onderhuidaandoeningen: Soms: Rash, hyperhidrose, pruritus, erytheem Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Vaak: Myalgie, artralgie, botpijn, rugpijn, pijn in extremiteiten; Soms: Nekpijn, stijfheid van skeletspieren, zwelling van gewrichten, spierspasmen, schouderpijn, musculoskeletale pijn op de borst, pijn van skeletspieren, stijve gewrichten, arthritis, spierzwakte; Niet bekend**: Osteonecrose van het kaakbeen (zie volledige bijsluiter) Nier- en urinewegaandoeningen: Soms: Verhoogd serumcreatinine, pollakisurie, proteinuria; Niet bekend**: Nierinsufficiëntie. Zeldzame gevallen van nierfalen waarvoor dialyse nodig is en zeldzame gevallen met dodelijke afloop werden gerapporteerd bij patiënten met een reeds bestaande nierfunctiestoornis of andere risicofactoren zoals gevorderde leeftijd, gelijktijdige nefrotoxische geneesmiddelen, gelijktijdige diuretische behandeling of dehydratie tijdens de post-infusieperiode (zie volledige bijsluiter) Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Zeer vaak: Koorts; Vaak: Griepachtige symptomen, rillingen, vermoeidheid, asthenie, pijn, malaise, reactie op plaats van injectie; Soms: Perifeer oedeem, dorst, acute fase reactie, niet-cardiale pijn op de borst; Zelden: Atypische subtrochantere en femurschachtfracturen† (bijwerking van bisfosfonaatklasse); Niet bekend**: Dehydratie als gevolg van post-dosis symptomen zoals koorts, braken en diarree Onderzoeken: Vaak: Verhoogd C-reactief eiwit; Soms: Verlaagd calcium in bloed (# Gezien bij patiënten die gelijktijdig glucocorticosteroïden gebruiken. * Vaak bij de ziekte van Paget. ** Gebaseerd op post-marketing gegevens. Op basis van beschikbare gegevens kan de frequentie niet bepaald worden. † Waargenomen bij postmarketing ervaringen. Klasseeffecten: Nierinsufficiëntie: Zoledroninezuur werd in verband gebracht met nierinsufficiëntie, die zich uit als verslechtering van de nierfunctie (nl. verhoogd serumcreatinine) en in zeldzame gevallen als acuut nierfalen. Nierinsufficiëntie werd waargenomen na de toediening van zoledroninezuur, vooral bij patiënten met een reeds bestaande nierfunctiestoornis of bijkomende risicofactoren (bijv. gevorderde leeftijd, oncologische patiënten met chemotherapie, gelijktijdige nefrotoxische geneesmiddelen, gelijktijdige diuretische therapie, ernstige dehydratie). De meerderheid van deze patiënten kreeg een dosis van 4mg elke 3-4 weken, maar de nierfunctiestoornis werd ook bij patiënten waargenomen na een eenmalige toediening. In klinische studies bij osteoporose, waren de verandering in creatinineklaring (jaarlijks gemeten vóór de toediening) en de incidentie van nierfalen en –stoornissen vergelijkbaar voor de Aclasta- en de placebogroep gedurende drie jaar. Er werd een voorbijgaande verhoging in serumcreatinine waargenomen binnen 10 dagen bij 1,8% van de met Aclasta behandelde patiënten versus 0,8% bij de met placebo behandelde patiënten. Hypocalciëmie: In klinische studies bij osteoporose, had ongeveer 0,2% van de patiënten aanzienlijke verlagingen in serumcalciumwaarden (minder dan 1,87 mmol/l) na toediening van Aclasta. Er werden geen symptomatische gevallen van hypocalciëmie waargenomen. In de studies naar de ziekte van Paget werd symptomatische hypocalciëmie waargenomen bij ongeveer 1% van de patiënten, bij wie het allemaal herstelde. Uit laboratoriumbepaling bleek dat voorbijgaande asymptomatische calciumwaarden onder het normale referentie interval (minder dan 2,10 mmol/l) optraden bij 2,3% van de met Aclasta behandelde patiënten in een grote klinische studie, in vergelijking met 21% van de met Aclasta behandelde patiënten in de studies betreffende de ziekte van Paget. De frequentie van hypocalciëmie was veel lager na opeenvolgende infusies. Alle patiënten kregen toereikende vitamine D- en calciumsuppletie, in de postmenopauzale osteoporose studie, in de studie naar de preventie van klinische fracturen na een heupfractuur en in de studies naar de ziekte van Paget (zie ook rubriek 4.2). In de studie naar de preventie van klinische fracturen volgend op een recente heupfractuur, werden de vitamine D spiegels niet routinematig gemeten maar de meerderheid van de patiënten kreeg een oplaaddosis vitamine D vóór de Aclasta toediening (zie volledige bijsluiter). Lokale reactie: In een grote klinische studie werden lokale reacties, zoals roodheid, zwelling en/of pijn waargenomen (0,7%) na toediening van zoledroninezuur. Osteonecrose van het kaakbeen: Gevallen van osteonecrose (hoofdzakelijk van het kaakbeen) werden soms gemeld, voornamelijk bij patiënten met kanker behandeld met bisfosfonaten, waaronder zoledroninezuur. Vele van deze patiënten vertoonden tekenen van lokale infectie, waaronder osteomyelitis, en het merendeel van deze gevallen heeft betrekking op patiënten met kanker na een tandextractie of andere tandheelkundige operaties. Osteonecrose van het kaakbeen heeft verschillende goed gedocumenteerde risicofactoren, waaronder een diagnose van kanker, gelijktijdige behandelingen (bijv. chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden) en co-morbide omstandigheden (bijv. anemie, coagulopathieën, infectie, reeds aanwezige tandheelkundige aandoeningen). Hoewel de causaliteit niet is bepaald, is het verstandig om tandheelkundige ingrepen te vermijden aangezien daardoor het herstel kan worden vertraagd (zie volledige bijsluiter). In een grote klinische studie met 7.736 patiënten werd osteonecrose van het kaakbeen waargenomen bij één patiënt behandeld met Aclasta en bij één patiënt die placebo gebruikte. Beide patiënten herstelden. Melding van vermoedelijke bijwerkingen. Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Houder en nummers van de vergunning voor het in de handel brengen: Novartis Europharm Limited, Wimblehurst Road, Horsham, West Sussex RH12 5AB, Verenigd Koninkrijk; EU/1/05/308/001-002 Datum van herziening van de tekst: 25.07.2013. 1. Aclasta SmPC Novartis Pharma. 2. Fosamax 10 & 70mg SmPC MSD. 3. Actonel 5 + 35mg SmPC Sanofi Aventis. 4. Bonviva tablets & injection SmPC Roche. 5. Prolia SmPC Amgen. 6. Protelos SmPC Servier. 7. Black DM et al NEMJ 2007; 356:1809-1822. 8. Black DM et al JBMR 2012; 27:243-254.

nIeuW In de reumatologIe


uit de literatuur Heidi Van de Keere

vItamIne d-supplementen en botdensIteIt

OR0882N

Een veralgemeend gebruik van vitamine D-supplementen door ouderen zonder specifieke risicofactoren voor vitamine D-deficiëntie in de context van osteoporosepreventie, lijkt niet zinvol. Dat suggereert een studie die de Lancet publiceerde. Vitamine D werd, net als calcium, lange tijd beschouwd als een hoeksteen in de preventie en behandeling van osteoporose. Observationele studies tonen echter een onduidelijk verband tussen de minerale botdensiteit en de vitamine Dstatus. Discussies over de optimale concentraties 25hydroxyvitamine D voor een optimale gezondheid van het bot, blijven bestaan. Bevindingen uit recente meta-analyses over het gebruik van vitamine D-supplementen zonder inname van calcium toonden bovendien geen fractuurpreventie. Dat geen gunstig effect kon worden aangetoond, had mogelijk te maken met onvoldoende studiepower, met een ondoeltreffende dosering of met het feit dat de interventie niet was gericht op populaties met een duidelijke vitamine D-deficiëntie. Ondanks deze data blijft ongeveer de helft van de 50-plussers deze supplementen gebruiken. De botdensiteit kan worden aangewend om biologisch significante effecten op te sporen in veel kleinere cohortes. Ian Reid en zijn collega’s voerden een systematische review en meta-analyse uit om na te gaan of vitamine Dsupplementatie de botdensiteit beïnvloedt. Voor hun analyse includeerden ze gerandomiseerde studies die de effecten van vitamine D op de botdensiteit bestudeerden bij volwassenen zonder metabole botaandoeningen. Primair eindpunt was het percentage verandering in botdensiteit tijdens het verloop van de studie. Drieëntwintig studies voldeden aan de vooropgestelde inclusiecriteria. In deze onderzoeken werd de botdensiteit gemeten in één tot vijf gebieden (lumbale wervelzuil,

femurhals, totale heup, trochanter, volledige lichaam of voorarm). In het totaal werden 70 testen voor statistische significantie uitgevoerd. Er waren zes bevindingen van betekenisvolle winst, twee met een significant nefast effect en de rest was niet kenmerkend. Slechts één studie vond een winst op meer dan één gebied. De huidige meta-analyse toonde een kleine winst op het niveau van de femurhals met weliswaar heterogene resultaten voor de verschillende studies. Er werd geen effect op andere gebieden vastgesteld, evenmin ter hoogte van de heup. De auteurs besluiten dat het niet zinvol is in de context van osteoporoseprevenetie om vitamine D-supplementen te blijven toedienen aan ouderen zonder specifieke risicofactoren voor vitamine D-deficiëntie. Een lage dosis supplementen geven aan de groep die wel met deficiëntie te kampen heeft, kan volgens de auteurs substantiële middelen vrijmaken die elders in de gezondheidszorg beter kunnen worden ingezet. De auteurs dringen ook aan op het uitvoeren van meer onderzoek om een beter zicht te krijgen op de effecten van vitamine D-supplementen en om vitamine D-deficiëntie nauwkeuriger te formuleren.

reid i, bolland m, grey a, et al. effects of vitamin d supplements on bone mineral density: a systematic review and meta-analysis. lancet, early online Publication, 11 oktober 2013.

39

40


pls3-mutatIe en osteoporose Plastine 3, een eiwit dat tussenkomt in de vorming van actinefilamenten, lijkt ook een belangrijke rol te spelen in de gezondheid van het bot. Mutaties in het gen dat codeert voor plastine 3 zouden op hun beurt betrokken kunnen zijn in de etiologie van osteoporose. Zo suggereert onderzoek in de NEJM. Inzicht in de oorzaken van osteoporose is belangrijk met het oog op een optimale preventie, diagnose en behandeling. Onderzoek naar zeldzame genetische aandoeningen die gepaard gaan met een verlaagde botdensiteit kan bijdragen tot de identificatie van genetische factoren die aan de basis kunnen liggen van osteoporose. Van het eiwit plastine 3 (PLS3), is geweten dat het tussenkomt in de vorming van actinefilamenten (F-actine). Volgens Nederlandse onderzoekers zou PLS3 ook een belangrijke rol spelen in de gezondheid van het bot. Ze baseren zich op de vaststelling dat pathogenetische varianten van PLS3 werden aangetroffen in vijf families met X-gerelateerde osteoporose, en osteoporosefracturen. De botregulerende eigenschappen van PLS3 worden ondersteund door bevindingen in in-vivoanalyses bij zebravissen. Bij gebrek aan andere diermodellen gebruikten de onderzoekers het zebravis-model. Bij deze dieren met PLS3knockdown stelden de auteurs misvormingen vast in de zich ontwikkelende cranofaciale botstructuur, de wervelkolom en staart. Deze deformaties konden ongedaan worden gemaakt door toediening van humaan PLS3 mRNA.

Bovendien bleken ook de F-actine-bevattende spieren misvormd te zijn bij deze diertjes. Bij vijf andere families, die werden verwezen voor diagnose/uitsluiting van osteogenesis imperfecta type I, werd een zeldzame variant (rs140121121) van PLS3 gevonden. Deze variant ging eveneens gepaard met een dubbel zo hoog fractuurrisico bij oudere heterozygote vrouwen dan in een populatie van niet-dragers. Dat suggereert dat genetische variaties in PLS3 een nieuwe etiologische factor zijn in de veel voorkomende en multifactoriële osteoporose. Het exacte mechanisme achter de vaststelling dat PLS3mutaties osteoporose en fracturen kunnen veroorzaken, blijft evenwel onduidelijk. De auteurs veronderstellen dat PLS3-mutaties een ontregelend effect hebben op de osteocyten en dus ook onrechtstreeks op de botombouw, wat op zich kan resulteren in osteoporose en fracturen. Verder onderzoek zal hierover meer duidelijkheid moeten brengen.

van dijk f, Zillikens m, micha d, et al. Pls3 mutations in X-linked osteoporosis with fractures. n engl j med 2013;369:1529-36.

IntestInale flora en artrItIs: een verband? Onderzoek bij proefdieren heeft aangetoond dat de intestinale flora de vatbaarheid voor en de ernst van autoimmuunziekten, waaronder artritis en type 1-diabetes beïnvloedt. Amerikaanse onderzoekers hebben nu een belangrijke stap gezet in de vertaling van deze bevindingen bij proefdieren naar de mens. Hun resultaten verschenen in eLife. De intestinale flora, het complexe geheel van bacteriën die normaal resideren in de gastro-intestinale tractus, beïnvloedt een groot aantal processen in het lichaam, van het glucosemetabolisme tot het circadiane ritme en de immuunafweer. Al jaren is geweten dat de intestinale flora noodzakelijk is voor een goede ontwikkeling van het immuunsysteem en dat veranderingen in het bacteriënbestand vaak gepaard gaan met immunologische afwijkingen, in het bijzonder auto-immuunaandoeningen.

Dat de darmflora een invloed heeft op de vatbaarheid voor en de ernst van auto-immuunaandoeningen die zich afspelen in de darm – IBD – is aannemelijk. Meer verrassend is de vaststelling dat ze ook een belangrijke impact zouden hebben op andere auto-immuunziekten, waaronder type 1-diabetes en artritis. Een Amerikaans/Brits/Italiaans onderzoeksteam publiceert in eLife alvast zijn bevindingen in die richting. Ze analyseerden de faecale flora van gezonde vrijwilligers en verschillende cohortes patiënten met artritis.


De onderzoekers noteerden opvallend meer bacteriën van het Prevotella-genus bij patiënten met een recente diagnose van reumatoïde artritis (RA). Concreet stelden Scher en zijn team een cohort samen van patiënten die al lange tijd behandeld werden voor RA, en een tweede cohort van patiënten met een recente RAdiagnose die nog geen behandeling hadden gekregen. Een derde cohort bestond uit personen die werden behandeld voor psoriasis-artritis en een vierde cohort, tot slot, bestond uit gezonde controles met vergelijkbare leeftijd en etnische afkomst. De onderzoekers brachten de samenstelling van de darmflora in beeld van patiënten uit de vier groepen. Ze stelden een duidelijk grotere aanwezigheid vast van Prevotellaspecies, in het bijzonder P. copri, bij de meeste patiënten met een recente RA-diagnose, en bij enkelen uit de andere drie groepen. Die andere drie groepen vertoonden op hun beurt een grotere aanwezigheid van Bacteroides-species. Nader onderzoek bracht aan het licht dat P. copri in de groep met recente RA-diagnose niet exact dezelfde was als

P. copri bij de controles. Verder vonden de onderzoekers in de groep met recente RA-diagnose veel minder genen voor enzymen die vitamines en purines metaboliseren dan in de controlegroep, en opvallend meer genen voor enzymen die cysteïne metaboliseren. Hoewel de functionele relevantie van deze verschillen nog onduidelijk is, kunnen deze genen misschien bruikbare diagnostische of prognostische biomarkers worden. Met hun onderzoek hebben Scher en collega’s een belangrijke stap gezet in het vertalen van bevindingen uit onderzoek bij muizen naar de mens. Meer onderzoek is nodig om het precieze verband tussen de aanwezigheid van P. copri in de darmflora en reumatoïde artritis verder uit te klaren en om de mechanismen te achterhalen die ervoor zorgen dat P. copri een voorbeschikkende factor is voor autoimmuniteit of inflammatie.

scher ju, sczesnak a, longman rs, et al. expansion of intestinal Prevotella copri correlates with enhanced susceptibility to arthritis. e life; online publicatie 5 november 2013.

korset voor jongeren met scolIose? Het dragen van een korset helpt de progressie van scoliose te voorkomen. Het is bovendien bijna dubbel zo doeltreffend als het aannemen van een afwachtende houding om een corrigerende ingreep te voorkomen. Dat schrijven Stuart Weinstein en collega’s in de NEJM. Idiopathische scoliose bij jongeren kan evolueren naar een situatie die noopt tot chirurgische correctie. De meningen zijn nogal verdeeld wat betreft de vraag of het dragen van een korset deze progressie kan tegengaan. Met als doel hierover meer duidelijkheid te scheppen, voerden Stuart Weinstein en collega’s een multicentrische studie uit in een cohort van 242 jongeren in de VS en Canada. De onderzoekers includeerden jongeren met typische indicaties voor het dragen van een korset wegens hun leeftijd, botimmaturiteit en graad van scoliose. Er werd zowel een gerandomiseerde cohort (116 patiënten werden willekeurig toegewezen voor het dragen van een korset of voor observatie) samengesteld als een cohort van jongeren (n = 126) die zelf kozen voor een korset of observatie. Aanvankelijk was gepland alleen te randomiseren, maar omdat heel wat ouders een uitgesproken mening hadden over de behandeling (korset versus afwachtende houding) lieten de onderzoekers deze ouders toe zelf te kiezen. In die laatste cohort koos 70% voor een korset. De jongeren die een korset kregen aangemeten, kregen ook de raad het minstens 18 uur per dag te dragen.

Primair eindpunt was progressie van de kromming tot minstens 50° (= therapiefalen) of verdere ontwikkeling tot een mature wervelkolom zonder deze kromming te bereiken (= therapeutisch succes). De studie werd voortijdig stopgezet wegens de uitgesproken resultaten. In een analyse die betrekking had op zowel de gerandomiseerde cohort als een voorkeurscohort, bedroeg het therapiesucces 72% na dragen van een korset versus 48% na watchful waiting. Een intention-to-treat-analyse kende een therapiesucces van 75% in de groep die willekeurig was toegewezen tot het dragen van een korset. Dit staat tegenover 45% voor de groep die na randomisatie alleen observatie kreeg. Er was een significant verband tussen het aantal uren dat het korset werd gedragen en het therapeutisch succes. Hoe langer het kind het korset droeg, hoe groter de kans op succes. De auteurs besluiten dat bij adolescenten met idiopathische scoliose het dragen van een korset de progressie naar hoogrisicoscoliose, die resulteert in een heelkundige correctie, kenmerkend doet afnemen.

41

42


Bovendien suggereert deze studie dat heel wat kinderen die een korset dragen dat eigenlijk niet nodig hebben. In de primaire analyse toonde bijna de helft van de kinderen (48%) in de observatiegroep eveneens een gunstig resultaat, net als 41% van de kinderen in de korsetgroep die het korset weinig hadden gedragen. Het suggereert dat de indicaties voor het dragen van een korset te ruim zijn zodat meer kinderen dan nodig een korset krijgen voorgeschreven, wat het kostenplaatje doet oplopen. Verder onderzoek

loopt om een duidelijker zicht te kunnen krijgen in verband met de kinderen die effectief baat zullen hebben bij een korset en op de groep bij wie het dragen van een korset eigenlijk overbodig is. Op de resultaten van dat onderzoek blijft het voorlopig wachten.

weinstein s, dolan l, wright j, dobbs m. effects of bracing in adolescents with idiopathic scoliosis. n engl j med 2013;369:1512-21.

90-dagensterfte na plaatsen heupprothese De postoperatieve sterfte na het plaatsen van een heupprothese is opvallend afgenomen. Het algemeen implementeren van vier eenvoudige klinische maatregelen kan deze mortaliteit verder helpen terugdringen. Dit wordt suggereerd door een retrospectieve analyse op basis van ruim 400.000 geplaatste heupprothesen. Overlijden binnen 90 dagen na het plaatsen van een totale heupprothese is een zeldzaam verschijnsel, dat evenwel vermijdbaar is mits het in acht nemen van een aantal patiënt- en therapiegeassocieerde factoren. Britse onderzoekers gingen na of de postoperatieve sterfte na het plaatsen van een heupprothese was afgenomen in Engeland en Wales. Ze gingen bovendien op zoek naar eventuele beïnvloedbare perioperatieve factoren die de sterfte kunnen terugdringen. Hunt en haar team gingen in het National Joint Registry for England and Wales op zoek naar data inzake heupprotheses die in Engeland en Wales werden geplaatst tussen april 2003 en december 2011. Deze gegevens werden vervolgens gelinkt aan de national mortality database en de Hospital Episode Statistics database om meer details te bekomen over de sterfte, over sociodemografische kenmerken en comorbiditeit van deze mensen. Een Kaplan-Meier-analyse werd gebruikt om de 90-dagensterfte te bepalen. Aan de hand van het Cox proportional hazards model werd hierin de rol van patiëntgeassocieerde en therapiegeassocieerde factoren achterhaald. De analyse heeft betrekking op 409.096 primaire heupprotheses die werden geplaatst in de context van artrose. De auteurs noteerden 1.743 postoperatieve overlijdens binnen de 90 dagen na de ingreep over een periode van 8 jaar. Opvallend was de afname van dit sterfteaantal, van 0,56% in 2003 tot 0,29% in 2011. Deze belangrijke daling bleef bestaan na correctie voor leeftijd, geslacht en comorbiditeit. Verschillende beïnvloedbare klinische factoren werden in verband gebracht met de afname in mortaliteit,

waaronder posterieure chirurgische benadering, mechanische tromboprofylaxis, chemische tromboprofylaxis op basis van heparine met of zonder aspirine en spinale versus algemene verdoving. Volgens deze analyse blijkt het type prothese dat wordt gebruikt geen verband te houden met de sterfte. Overgewicht, ten slotte, hield volgens dit onderzoek verband met een lager sterfterisico. De auteurs besluiten dat postoperatieve mortaliteit na het plaatsen van een heupprothese met de tijd substantieel is afgenomen. Bovendien zagen ze in dat het algemeen toepassen van vier eenvoudige klinische maatregelen − posterieure chirurgische benadering, mechanische en chemische profylaxis en spinale anesthesie − de mortaliteit verder zouden kunnen doen dalen. De auteurs wijzen erop dat het National Joint Registry wereldwijd de grootste arthroplastiek-databank is. Ze benadrukken dat hun data observationeel zijn, waardoor een causaal verband niet kan worden aangetoond. Bovendien zou volgens hen een gerandomiseerde, gecontroleerde studie hier onhaalbaar en onethisch zijn. Ze zouden het tot slot een meerwaarde vinden na te gaan of vergelijkbare databanken in andere landen dezelfde factoren die de mortaliteit beïnvloeden, identificeren.

hunt l, ben-shlomo y, Clark e, et al. 90-day mortality after 409 096 total hip replacements for osteoarthritis, from the national joint registry for england and wales: a retrospective analysis. lancet 2013;382:1097-104.

Sneller mobiel en pijnvrij* na artroscopie VISCOSEAL® SYRINGE : • Hyaluronzuur als vervanger van de gewrichtsvloeistof na artroscopie • Steriel verpakt voor het gebruik in het operatiekwartier * Mathies B., Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc. 2007 ; 14 (1) : 32–9 Hempfling H., Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc. 2007 ; 15 (5) : 537–46

Een voorgevulde injectiespuit 50 mg Natriumhyaluronaat/10 ml

Fabrikant : TRB CHEMEDICA AG · Postbus 1129 · 85529 Haar/München, Duitsland · [email protected] · www.trbchemedica.be

iek r® r e en ldia g a De n Z va

C 37,5/325mg 20 tab. 37,5/325mg 60 tab. 37,5/325mg 90 tab.

Publieksprijzen: 7,32€ 12,72€ 16,90€

Remgeld (actief): 2,00€ 5,73€ 8,60€

Remgeld (OMNIO): 2,00€ 5,73€ 8,60€

Tramadol - Paracetamol Teva

®

20

BE/GEN/13/0026 (1) – Teva Pharma – 04/2013

tabletten

60

tabletten

KKING UNIEKE VERPA IGER L NOG VOORDE

90

tabletten

Altijd terugbetaald in

C

TRAMADOL-PARACETAMOL TEVA®

37,5 mg/325 mg / 20, 60 & 90 filmomhulde tabletten

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Tramadol/Paracetamol Teva 37,5 mg/325 mg filmomhulde tabletten KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke filmomhulde tablet bevat 37,5 mg tramadolhydrochloride en 325 mg paracetamol. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet. Perzikkleurige, capsulevormige, filmomhulde tablet met de opdruk T37.5 op één zijde en A325 op de andere zijde. KLINISCHE GEGEVENS Therapeutische indicaties Tramadol/Paracetamol Teva tabletten is geïndiceerd voor de symptomatische behandeling van matige tot ernstige pijn. Het gebruik van tramadol/paracetamol moet beperkt worden tot patiënten met matige tot ernstige pijn waarvoor een combinatie van tramadol en paracetamol nodig wordt geacht. Dosering en wijze van toediening Dosering Volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder) Het gebruik van tramadol/paracetamol moet beperkt worden tot patiënten met matige tot ernstige pijn waarvoor een combinatie van tramadol en paracetamol nodig wordt geacht. De dosis moet aangepast worden naargelang de ernst van de pijn en de individuele gevoeligheid van de patiënt. In principe moet altijd de laagste analgetisch werkzame dosis worden gekozen. Een startdosis van twee tabletten tramadol/paracetamol wordt aanbevolen. Bijkomende dosissen kunnen zo nodig ingenomen worden maar het totaal aantal tabletten mag niet meer dan 8 tabletten (equivalent aan 300 mg tramadol en 2600 mg paracetamol) per dag bedragen. Het interval tussen twee dosissen mag niet minder dan 6 uur bedragen. Tramadol/paracetamol mag in geen geval langer toegediend worden dan strikt noodzakelijk is. Als herhaald gebruik of een langdurige behandeling met tramadol/paracetamol nodig is als gevolg van de aard en de ernst van de ziekte, is een nauwgezette, regelmatige monitoring vereist (met onderbrekingen in de behandeling, indien mogelijk) om te evalueren of een voortzetting van de behandeling noodzakelijk is. Pediatrische patiënten De veiligheid en werkzaamheid van tramadol/paracetamol bij kinderen jonger dan 12 jaar zijn niet vastgesteld. De behandeling wordt bijgevolg niet aanbevolen in deze populatie. Oudere patiënten In de regel is een aanpassing van de dosering bij oudere patiënten tot 75 jaar zonder klinisch manifeste lever- of nierinsufficiëntie niet noodzakelijk. Bij oudere patiënten ouder dan 75 jaar kan de uitscheiding zijn verlengd. In dat geval dient het doseringsinterval aan de hand van de behoefte van de patiënt te worden verlengd. Nierinsufficiëntie De uitscheiding van tramadol is vertraagd bij patiënten met nierinsufficiëntie. Bij deze patiënten dient verlenging van het doseringsinterval zorgvuldig te worden overwogen, aan de hand van de behoefte van de patiënt. Omwille van de aanwezigheid van tramadol wordt het gebruik van tramadol/paracetamol niet aanbevolen bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 10 ml/min). In geval van matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring tussen 10 en 30 ml/min), moet het interval tussen de dosissen verlengd worden tot 12 uur. Aangezien tramadol slechts zeer traag verwijderd wordt door hemodialyse of door hemofiltratie, is de toediening na dialyse gewoonlijk niet nodig om het pijnstillende effect te behouden. Leverinsufficiëntie De uitscheiding van tramadol is vertraagd bij patiënten met leverinsufficiëntie. Bij deze patiënten dient verlenging van het doseringsinterval zorgvuldig te worden overwogen, aan de hand van de behoefte van de patiënt. Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis mag tramadol/paracetamol niet gebruikt worden. Wijze van toediening Oraal gebruik. De tabletten moeten in hun geheel ingeslikt worden, met een voldoende hoeveelheid vloeistof. Ze mogen niet gebroken of gekauwd worden. CONTRA-INDICATIES Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Acute intoxicatie met alcohol, hypnotica, centraal werkende analgetica, opioïden of psychotrope geneesmiddelen. Tramadol/paracetamol mag niet toegediend worden aan patiënten die monoamineoxidase-inhibitoren krijgen of minder dan twee weken na stopzetting van deze geneesmiddelen. Ernstige leverfunctiestoornis. Epilepsie die niet gecontroleerd is met een behandeling. BIJWERKINGEN De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen tijdens de klinische studies die uitgevoerd werden met de combinatie tramadol/paracetamol, waren misselijkheid, duizeligheid en slaperigheid die waargenomen werden bij meer dan 10% van de patiënten. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Psychische stoornissen. Vaak (≥ 1/100 tot <1/10): verwardheid, stemmingswisselingen (angst, zenuwachtigheid, euforie). slaapstoornissen. Soms (≥ 1/1000 tot <1/100): depressie, hallucinaties, nachtmerries, amnesie. Zelden (≥ 1/10.000 tot <1/1000): geneesmiddelafhankelijkheid. Zenuwstelselaandoeningen. Zeer vaak (≥ 1/10):duizeligheid, slaperigheid. Vaak (≥ 1/100 tot <1/10): hoofdpijn, bevingen. Soms (≥ 1/1000 tot <1/100): onwillekeurige spiercontracties, paresthesieën. Zelden (≥ 1/10.000 tot <1/1000): ataxie, convulsies. Oogaandoeningen. Zelden (≥ 1/10.000 tot <1/1000): wazig zicht. Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen. Soms (≥ 1/1000 tot <1/100): tinnitus. Hartaandoeningen. Soms (≥ 1/1000 tot <1/100): palpitaties, tachycardie, aritmie. Bloedvataandoeningen. Soms (≥ 1/1000 tot <1/100): hypertensie, opvliegers. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen. Soms (≥ 1/1000 tot <1/100): dyspneu. Maagdarmstelselaandoeningen. Zeer vaak (≥ 1/10): misselijkheid. Vaak (≥ 1/100 tot <1/10): braken, constipatie, droge mond, diarree, buikpijn, dyspepsie, flatulentie. Soms (≥ 1/1000 tot <1/100): dysfagie, melaena. Huiden onderhuidaandoeningen. Vaak (≥ 1/100 tot <1/10): zweten, pruritus. Soms (≥ 1/1000 tot <1/100): huidreacties, (bijv. huiduitslag, urticaria). Nier- en urinewegaandoeningen. Soms (≥ 1/1000 tot <1/100): albuminurie, mictiestoornissen, (dysurie en urineretentie). Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen. Soms (≥ 1/1000 tot <1/100): rillingen, borstpijn. Onderzoeken. Soms (≥ 1/1000 tot <1/100): verhoogde levertransaminasen. Post-marketing gegevens. Zeer zelden (<1/10.000): misbruik. Hoewel niet waargenomen in klinische studies, kan het optreden van de volgende bijwerkingen waarvan bekend is dat ze verband houden met de toediening van tramadol of paracetamol, niet uitgesloten worden: Tramadol Posturale hypotensie, bradycardie, collaps (tramadol). Postmarketing surveillance van tramadol toonde zeldzame veranderingen van het warfarine-effect, waaronder verlenging van de protrombinetijd. Zeldzame gevallen (≥ 1/10.000 tot < 1/1000): allergische reacties met respiratoire symptomen (bijv. dyspneu, bronchospasmen, wheezing, angioneurotisch oedeem) en anafylaxie. Zeldzame gevallen (≥ 1/10.000 tot < 1/1000): veranderingen van de eetlust, motorische zwakte en respiratoire depressie. Na de toediening van tramadol kunnen psychische bijwerkingen optreden die individueel variëren in intensiteit en aard (afhankelijk van de persoonlijkheid en de duur van de medicatie). Ze omvatten stemmingswisselingen (gewoonlijk opgetogenheid, occasioneel dysforie); veranderingen in de activiteit (gewoonlijk vermindering, occasioneel toename) en veranderingen in de cognitieve en sensoriële capaciteit (bijv. beslisgedrag, perceptiestoornissen). Verergering van astma werd gemeld hoewel er geen causaal verband werd aangetoond. Symptomen van ontwenningsreacties, vergelijkbaar met deze die optreden bij stopzetting van opiaten, kunnen als volgt optreden: agitatie, angst, zenuwachtigheid, slapeloosheid, hyperkinesie, tremor en gastro-intestinale symptomen. Andere symptomen die zeer zelden werden waargenomen als tramadolhydrochloride plots wordt gestopt, omvatten: paniekaanvallen, ernstige angst, hallucinaties, paresthesieën, tinnitus en ongewone symptomen van het centraal zenuwstelsel. Paracetamol Bijwerkingen van paracetamol zijn zeldzaam maar overgevoeligheid inclusief huiduitslag kan optreden. Er waren meldingen van bloeddyscrasie inclusief trombocytopenie en agranulocytose, maar deze waren niet noodzakelijk causaal gerelateerd aan paracetamol. Er waren verschillende meldingen die suggereren dat paracetamol hypoprotrombinemie kan veroorzaken als het wordt toegediend samen met warfarine-achtige stoffen. In andere studies was de protrombinetijd niet veranderd. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Teva Pharma Belgium N.V. Laarstraat 16 B-2610 Wilrijk NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BE429353. AFLEVERINGSWIJZE Geneesmiddel op medisch voorschrift. DATUM VAN LAATSTE GOEDKEURING VAN DE TEKST: 05/2013.

VOL 11 - Nr 6. ~ SynoviabiopSie: een nieuw instrument voor de reumatoloog?

Recommend Documents