VLIV KOUŘENÍ NA STEROIDNÍ SPEKTRUM

endokrinologie

VLIV KOUŘENÍ NA STEROIDNÍ SPEKTRUM INFLUENCE OF SMOKING ON STEROID SPECTRUM HANA HRUŠKOVIČOVÁ, MICHAELA DUŠKOVÁ, EVA KRÁLÍKOVÁ, KAREL VONDRA, LUBOSLAV STÁRKA

Endokrinologický ústav, Praha SOUHRN Nikotin a především některé další složky kouře z cigaret způsobují endokrinologické dysbalance. Negativně ovlivňují hypofyzární, tyreoidální, adrenální, testikulární i ovariální funkce. Kouření na ženy působí antiestrogenně, zvyšuje poměr androgenů k estrogenům u pre- i postmenopauzálních žen. Toxiny v cigaretách způsobují dysregulace reprodukčního a hormonálního systému ženy a zásadně ovlivňují pravděpodobnost otěhotnění u jinak zdravých žen. S odvykáním kouření mají ženy větší obtíže než muži a nikotinová substituce je u nich méně účinná. Vliv kouření na steroidní spektrum u mužů je v literatuře popisován nesouhlasně od zvýšení po snížení testosteronu. Vliv kouření na gonadotropiny je ve studiích rovněž rozporuplný, byly popsány jak snížené, tak zvýšené či neměnné hladiny gonadotropipů, jednoznačné výsledky jsou známy pouze u perimenopauzálních žen, kdy aktivní i pasivní kouření zvyšovalo FSH. Klíčová slova: nikotin, steroidy, neuroaktivní steroidy, antiestrogenní efekt, plodnost SUMMARY Nicotine and mainly some other components of the cigarette smoke cause various endocrinological dysbalances. They have negative effects on pituitary, thyroid, adrenal, testicular and ovarian functions. Smoking plays an important role in levels of some steroids acting in the nervous system. In women, nicotine has an anti-estrogen effect, increases the ratio of androgens to estrogens in both pre- and peri- menopausal women. Beside nicotine, also other cigarette toxins cause dysregulation of reproductive and hormonal system in women and essencially influence the probability of succesfull pregnancy not only in assisted reproduction cycles but also in healthy women. Women have a more difficult time with smoking cessation than men and nicotine replacement therapy is less effective in female smokers. Influence of smoking on steroid spectrum in men is very inconsistent in the literature. The studies describe both increased and decreased levels of testosterone. Influence on gonadothrophins is described heterogenously as well. Both active and passive smoking increase FSH in premenopausal women. Key words: nicotine, steroids, neuroactive steroids, anti-estrogenic effect, fertility

ÚVOD Kouření je ve světě nejrozšířenější závislostí na návykových látkách. Závislost na tabáku je chronické, recidivující a letální onemocnění, které zkracuje život polovině kuřáků v ČR v průměru o 15 let. V Evropě i v ČR je příčinou každého pátého úmrtí, a to především na nádorová, kardiovaskulární a chronická plicní onemocnění, dále způsobuje další nemoci ve všech klinických oborech. V ČR je každoročně 18 000 úmrtí, tedy 50 denně, způsobeno kouřením (Peto et al., 1994). Tabákový kouř je dynamickým komplexem více než 4000 plynných a hmotných látek. Obsahuje přibližně 100 kancerogenů (např. dibenzantracen, ens-a-pyren, dimetylnitrosamin, dietylnitrosamin, vinylchlorid, hydrazin, arzen) promotorů tumorů nebo suspektních kancerogenů. Dalšími složkami jsou mutageny, alergeny, toxické látky, vysoký obsah oxidu uhelnatého a přibližně 700 aditiv. Zasahují do řady procesů v těle včetně sekrece hormonů.

ÚČINKY

NIKOTINU

Závislost na tabáku má významné psychosociální aspekty, ale podstatou fyzické závislosti je nikotin. Nikotin se váže na acetylcholin-nikotinové receptory (nAChR) a zapříčiňuje uvolnění dopaminu v mozkové tkáni. Závislost se může vytvořit velmi rychle, avšak existují individuální rozdíly. PoloDMEV • ROČNÍK 13 • 2010 • ČÍSLO 2

čas nikotinu je kolem 2 hodin, proto se abstinenční příznaky mohou objevovat už po 4 hodinách od poslední dávky. Zahrnují především nutkání kouřit, špatnou náladu až depresi, nesoustředěnost, neschopnost odpočívat, úzkost, poruchy spánku, podrážděnost a zvýšenou chuť k jídlu. Nikotin způsobuje zvýšení srdeční frekvence a krevního tlaku, zvýšení koncentrace mastných kyselin, zvýšení adhezivity krevních destiček, stimulaci nebo zklidnění CNS v závislosti na dávce, iritaci centra pro zvracení – nauzeu, vzestup produkce slin a trávicích štáv a vzestup aktivity střevní peristaltiky. Zajímavé mezipohlavní rozdíly nalezl Sofuoglu, který studoval akutní subjektivní efekt i.v. podání nikotinu u lidí. Skupině žen a mužů byla podána i.v. dávka nikotinu upravená dle hmotnosti. Ženy hodnotily dávku jako intenzivnější než muži, vnímaly intenzivnější nával do hlavy a negativní efekty. Muži i ženy měli podobnou reakci ve snížení potřeby zapálit si cigaretu. Dále došlo ke zrychlení srdeční frekvence a krevního tlaku u obou pohlaví stejnou měrou. Tyto výsledky prokazují vyšší citlivost žen na některé, ne však všechny subjektivní efekty nikotinu (Sofuoglu a Mooney, 2009). Kromě toho studoval Sofuoglu také efekt progesteronu na závislost na nikotinu. Medikace progesteronem v porovnání s placebem před i.v. podáním nikotinu zvýšila vnímání nežádoucích efektů nikotinu a zmírnila pocit „libosti z drogy“. Progesteron také snížil touhu po cigaretě (Sofuoglu et al., 2009).

83

endokrinologie KOUŘENÍ

A ENDOKRINNÍ SYSTÉM

Kouření ovlivňuje hypofyzární, tyreoidální, adrenální, testikulární i ovariální funkce, kalciový metabolizmus a působení inzulínu (Stárka et al., 2005). Kromě nikotinu je efekt na hormonální sekreci mediován i dalšími toxiny v cigaretách, například thiokyanátem, působícím na štítnou žlázu. Hlavním význačným klinickým efektem je zvýšené riziko a závažnost Graves Basedowovy toxikózy (G-B toxikózy) a endokrinní orbitopatie, osteoporózy a neplodnosti. Zároveň přispívá k rozvoji inzulínové rezistence, tedy diabetu typu 2. V otázce působení kouření na plod jsou zásadní dva efekty, kouření matky zapříčiňuje zvýšenou katecholaminovou produkci, která má za následek snížení průtoku fetoplacentární jednotkou. Dále pak účinkem thiokyanátu může dojít ke změnám velikosti a porušení funkce štítné žlázy plodu (Kapoor a Jones, 2005).

KOUŘENÍ

A HYPOFYZÁRNÍ FUNKCE

Byl studován akutní vliv vykouření jedné cigarety, při kterém bylo prokázáno zvýšení plazmatických hladin prolaktinu, adrenokortikotropního hormonu (ACTH), růstového hormonu (RH) a vasopresinu, bez výrazných změn thyreotropního (TSH), lutheotropního (LH) či folikulostimulačního (FSH) hormonu. Tento efekt je přímo úměrný dávce nikotinu získané z cigarety. Existují čtyři možné mechanizmy, které pravděpodobně zapříčiňují tyto efekty. Prvním mechanizmem může být nauzea, která indukuje zvýšení kortizolu, růstového hormonu, prolaktinu a vasopresinu. Dále pak cestou nikotinem stimulované cAMP, jak bylo prokázano na krysách. Stres jako takový může mít také podobný efekt a dalším možným mechanizmem je přímý efekt nikotinu nebo neurotransmiteru uvolněného nikotinem na hypofýzu nebo hypotalamus (Seyler et al., 1986; Gossain et al., 1986; Wilkins et al., 1982, Winternitz and Quillen, 1977). Chronické kuřáctví má negativní vliv na sekreci prolaktinu a růstového hormonu (Fuxe et al., 1989; Coleman and Bancroft, 1995; Trumber et al., 2002; Weigert et al., 1999; Salazar et al., 1995). Změny v hladinách gonadotropinů byly nalezeny u perimenopauzálních žen, kdy aktivní i pasivní kouření zvyšovalo FSH, což způsobí zkrácení perimenopauzální epizody. U mužů jsou výsledky rozporuplné. Některé práce popisují neměnné hladiny, jiné zvýšení či snížení LH (Cooper et al., 1995; Velasco et al., 1990; Andersen et al., 1984; Ochedalski et al., 1994).

KOUŘENÍ

A KŮRA NADLEDVIN

Nejen akutní, ale i chronické kouření, zvyšuje hladiny kortizolu v plazmě, přičemž hladina kortizolu koreluje s počtem vykouřených cigaret během dne (Kirschbaum et al., 1992). Nikotin okamžitě aktivuje hypotalamo-hypofýzo-adrenokortikální osu (HPA). Při přerušení kouření dochází k vzestupu, pak s dobou nekouření ke změnám HPA aktivity a ke strmému snížení hladin kortizolu. (Kirschbaum et al., 1992; Frederick et al., 1998). Tento pokles, a tím i snížení citlivosti ke stresu, predikuje brzký relaps. Pokles poměru sérového dehydroepiandrostendionu (DHEA) ke kortizolu během prvních osmi dní odvykání kouření byl asociován s relapsem v následujících týdnech (Rasmusson et al., 2006). Studie prokázala, že korelace mezi hormonální dysbalancí a relapsem je signifikantní pouze u mužů. U žen je s predikcí relapsu spíše asociována intenzita odvykacích symptomů (al’Absi, 2006).

84

Kouření alteruje hladiny endogenních steroidních hormonů. Ve studiích jsou nalézány vyšší hladiny 17-hydroxyprogesteronu, androstendionu, dehydroepianstrosteronu (DHEA) a jeho sulfátu (DHEAS) u kuřáků. Zvýšená sekrece těchto adrenálních androgenů může být způsobena pravděpodobně blokem 21- nebo 11ß- hydroxylázy (Baron et al., 1995; Hautanen et al., 1993; Salvini et al., 1992).

VZTAH

NIKOTINU A ANDROGENŮ U MUŽŮ

Efekt kouření na androgenní hladiny u mužů je na základě mnoha studií zatím rozporuplný. V některých studiích se vyskytovalo jak zvýšení (Dai et al., 1988), snížení (Briggs, 1973), tak i případy s neprokázaným efektem kouření na hladinu celkového testosteronu (Barret-Connor a Khaw, 1987). Rozporuplné výsledky studií jsou způsobeny nejednotnou metodikou stanovení. Kupříkladu jen v několika studiích je stanoveno SHBG, pomocí kterého lze vypočítat volný testosteron. Hladiny volného testosteronu jsou dle některých studií zvýšené u kuřáků (Dai et al., 1988). English a kolegové ukázali, že zvýšení celkového testosteronu, které u kuřáků nalezli, je zapříčiněno zvyšujícími se hladinami SHBG. Jejich výsledky prokazují, že hladiny SHBG, nikoliv testosteronu, korelovaly se sérovými hladinami nikotinu (English et al., 2001). Zdá se, že hladiny testosteronu jsou spíše ovlivněny vazebnou kapacitou plazmy než přímým efektem nikotinu na androgeny. Meikle také sledoval, jak kouření ovlivňuje plazmatické koncentrace androgenů. Jeho výsledky ukazují, že nikotin a kotinin (nejdůležitější metabolit nikotinu) jsou kompetitivními inhibitory 3α-hydroxysteroid dehydrogenázy (HSD), která konvertuje 5α-dihydrotestosteron (DHT) na 3α-androstandiol. Tato enzymová aktivita je tedy výrazně suprimována a dochází k akumulaci DHT. Dochází tedy k alteraci androgenního účinku v orgánech jako epididymis, prostata či kůže (Meikle et al., 1988).

VZTAH

NIKOTINU A ANDROGENŮ U ŽEN

Mnoho studií poukazuje na schopnost nikotinu měnit hormonální homeostázu ženy. Martin et al. provedl pilotní studii zaměřující se na vztah hladin testosteronu, oxidu uhelnatého, nynějšího kouření a kouření v adolescenci a začátek puberty u skupiny mladých kuřaček. Hladiny testosteronu pozitivně korelovaly s kouřením cigaret v posledních 30 dnech, s hladinou oxidu uhelnatého, kouřením cigaret v sedmé a desáté třídě základní školy a negativně korelovaly s věkem začátku puberty (Martin et al., 2001). Manjer et al. ve své studii prokázal, že kuřačky mají vyšší koncentrace testosteronu proti nekuřačkám a riziko tohoto zvýšení stoupá s počtem cigaret na den (Manjer et al., 2005). U pacientek se syndromem polycystických ovárií (PCOS) je kouření spojeno se zvýšenou hladinou volného testosteronu a hladinou inzulínu nalačno, což vede ke zvýšené inzulínové rezistenci a výraznějším známkám hyperandrogenémie (Cupisti et al., 2009). Zajímavou studii provedl Sowers, který porovnával hladiny steroidů u pre- a perimenopauzálních žen v porovnání s životním stylem, věkem, antropometrickými charakteristikami. Nejvyšší koncentrace testosteronu nalezl u žen kuřaček, následovaly exkuřačky a až po nich nekuřačky. Abúzus alkoholu, fyzická aktivita ani dietní návyky neprojevovaly asociace s hladinami testosteronu. Hladiny testosteronu však pozitivně korelovaly se zvyšujícím se BMI, váhou a procentuálním zastoupením tuku u všech sledovaných žen (Sowers et al., 2001). DMEV • ROČNÍK 13 • 2010 • ČÍSLO 2

endokrinologie Další studie sledovala premenopauzální ženy ve věku 45–54 let trpících návaly. Kuřačky měly signifikantně vyšší hladiny androstendionu a vyšší poměr androgeny/estrogeny než nekuřačky. Také měly signifikantně nižší hladiny progesteronu než nekuřačky. Při porovnání nekuřaček s exkuřačkami a stálými kuřačkami se návaly častěji objevovaly u exkuřaček a kuřaček. Přesto nebylo prokázáno, že by mechanizmus vzniku návalů zahrnoval alteraci hormonálních hladin a jejich poměrů (Cochren et al., 2008). Stejné poměry byly nalezeny i u postmenopauzalních kuřaček, které měly signifikantně zvýšené hodnoty testosteronu ve srovnání s postmenopauzálními nekuřačkami (Friedman et al., 1987). Celkově lze shrnout, že testosteron je u kuřaček vyšší během celého jejich života. V naší studii jsme prokázali vyšší hladiny testosteronu u fertilních žen kuřaček v obou fázích cyklu (Dušková et al., 2010, in press).

NIKOTIN

A JEHO ANTIESTROGENNÍ EFEKT

Současné studie potvrzují, že kouření cigaret má na ženy anti-estrogenní efekt. Předpokládanou příčinou jsou dva faktory. Prvým je blok aromatázy způsobený alkaloidovými deriváty a tím nižší tvorba estrogenů z androgenů. Při studiu základní frakce cigaretového kouře identifikoval Osada et al. tabákové alkaloidové deriváty, které prokazovaly supresivní efekt na enzym aromatázu. Ve studiích na krysách bylo podávání těchto inhibitorů následováno opožděným nástupem N:-methyl-N:-nitrosourea (NMU)-indukovaných karcinomů prsu a alterovaným estrogenním cyklem (Osawa et al., 1990). Biegon sledoval dostupnost mozkové aromatázy pomocí pozitronové emisní tomografie před a po i.v. podání nikotinu šesti paviánům. Došlo k signifikantnímu, na dávce závislému snížení výskytu aromatázy. Největší útlum pozoroval v amygdale a preoptické oblasti, tedy v oblastech zodpovědných za náladu, agresi a sexuální chování. Při tomto pokusu byly hladiny nikotinu a kotininu v plazmě totožné s hladinami nalezenými u kuřáků (Biegon et al., 2010). Antiestrogenní efekt je dále vysvětlován tím, že kouření má silný efekt na 2-hydroxylaci estradiolových metabolitů, vznikají tak 2-hydroxyestrogeny, ireverzibilní metabolity, které mají minimální estrogenní aktivitu a jsou rychle odstraňovány z cirkulace. Dochází tedy ke snížené biologické dostupnosti estrogenů pro cílové tkáně. Ve studiích byla nalezena zvýšená 2-hydroxylace estradiolu u premenopauzálních žen, které kouřily nejméně 15 cigaret denně. Navíc byla prokázána snížená močová exkrece estriolu relativně k estronu u žen kuřaček, což dokazuje, že zvýšená 2-hydroxylace narušuje další metabolické cesty, jako například 16α− hydroxylaci (Michnovicz et al., 1986). V porovnání s nekuřačkami v reprodukčním věku mají kuřačky (mírné až těžké závislosti, tedy 10 a více cigaret denně) na začátku folikulární fáze o 25–35 % vyšší hladiny estrogenu i progesteronu. Těžké kuřačky (20 a více cigaret denně) prokazovaly v luteální fázi nižší hladiny progesteronových metabolitů (Windham et al., 2005). Průměrná plazmatická koncentrace androstendionu byla vyšší u kuřaček proti nekuřačkám, ale hladiny testosteronu, estronu a estradiolu se nelišily (Longcope a Johnston, 1988). V naší studii měly fertilní ženy estradiol nižší pouze v luteální fázi, ve folikulární fázi jsme to neprokázali (Dušková et al., 2010, in press). DMEV • ROČNÍK 13 • 2010 • ČÍSLO 2

ANTIESTROGENNÍ

EFEKT U POSTMENOPAUZÁLNÍCH ŽEN

Většina studií o antiestrogenním efektu kouření se soustřeďuje na premenopauzální ženy. Khaw studoval tento efekt na postmenopauzálních ženách ve věku 60–79 let. Kuřačky měly signifikantně vyšší plazmatické hladiny androgenů DHEAS a androstendionu než nekuřačky a hladiny stoupaly souběžně s množstvím cigaret. Hladiny estronu, estradiolu, testosteronu a SHBG se u kuřaček a nekuřaček nelišily (Khaw et al., 1988). Stejně tak Friedman, který nalezl u postmenopauzalních kuřaček signifikantně zvýšené hodnoty kortizolu, progesteronu, 17-hydroxyprogesteronu, androstendionu a testosteronu ve srovnání s postmenopauzálními nekuřačkami. Estron, estradiol, DHT a DHEAS se nelišily. Poměr progesteron/estrogen byl u kuřaček vyšší. Zvýšené koncentrace progesteronu by teoreticky vysvětlovaly sníženou incidenci karcinomů endometria u kuřaček (Friedman et al., 1987). Zmíněný antiestrogenní účinek však nebyl potvrzen ve všech dosavadních studiích. Thomas nenašel signifikantní změny v žádných důležitých hormonálních charakteristikách menstruačního cyklu premenopauzálních kuřaček a nekuřaček, tedy podle jeho názoru antiestrogenní efekt kouření pravděpodobně nefunguje přes alteraci v hypofyzárních nebo ovariálních funkcích či v alteraci metabolizmu estrogenů (Thomas et al., 1993). Také Key zpochybňuje antiestrogenní efekt kouření. V jeho studii se sérové koncentrace estradiolu, progesteronu a DHEAS nelišily u pre- ani postmenopauzálních kuřaček od nekuřaček o více než 5 % a žádná z odlišností nebyla statisticky významná. Močová exkrece šesti steroidů nadledvinového původu byla také prakticky bez signifikantních změn. Statisticky signifikantní byl pouze vyšší 11β-hydroxyandrosteron u kuřaček (Key et al., 1991).

DŮSLEDKY

ANTIESTROGENNÍHO EFEKTU

Důsledky antiestrogenního účinku kouření jsou mnohé. U silných kuřaček (více než 20 cigaret denně) byla pozorována kratší folikulární fáze, nepravidelnost menstruačního cyklu se zvýrazňuje s počtem vykouřených cigaret, a to vede k vyššímu riziku výskytu anovulačních cyklů (Windham et al., 1999; Kato et al., 1999). Kromě toho kouření negativně ovlivňuje účinek hormonální antikoncepce, kdy dochází u kuřaček k vyššímu výskytu špinění a krvácení (Rosenberg et al., 1996). Kouření zapříčiňuje intenzivnější a častější menopauzální obtíže (Staropoli et al., 1998). Pro tento antiestrogenní efekt se určitá onemocnění, jejichž vývoj či růst je závislý na působení estrogenů, u kuřaček vyskytují méně často. U postmenopauzálních žen, kuřaček a exkuřaček, lze pozorovat nižší prevalenci karcinomu endometria, speciálně u žen s hormonální substituční terapií (HRT) (Zhou et al., 2008). Dále byla zjištěna u kuřaček nižší prevalence např. hyperemesis gravidarum či endometriózy (Spangler, 1999). Přestože prsní tkáň je také estrogen dependentní, asociace mezi kouřením a nádory prsu není přesně definovaná. Rozporuplné výsledky mohou být spíše než antiestrogenním efektem kouření vysvětleny geneticky podmíněnou citlivostí na kancerogeny obsažené v cigaretovém kouři (Ambrosone et al., 1996).

KOUŘENÍ

A UŽÍVÁNÍ HORMONÁLNÍ SUBSTITUCE

Jak již bylo zmíněno, další závažnou komplikací kouření je vliv na sérové koncentrace estradiolu a estronu během

85

endokrinologie orálního užívání hormonální substituce, kdy koncentrace dosahuje pouze poloviny koncentrací u kuřaček proti nekuřačkám, tedy je redukován příznivý efekt substituce (Tanko a Christiansen, 2004). Bylo prokázáno, že v závislosti na typu, délce a intenzitě může kouření redukovat až kompletně znemožnit účinnost orálně podávaných estrogenů. Kouření tedy sníží pozitivní účinky estrogenů na návaly, klimakterický syndrom a urogenitální obtíže (Tansavatdi et al., 2004). Tato redukce je způsobena především zvýšenou jaterní clearencí závislou na dávce a vyskytuje se pouze při orálním podávání. Tento efekt by však neměl být řešen zvýšením dávek, které by vedlo k produkci toxických až mutagenních metabolitů (katecholestrogeny, 16α-hydroxyestron), kterým byla prokázána role při vzniku nádoru prsu (Tanko a Christiansen, 2004). První volbou je transdermální aplikace, při které dochází k obcházení jater, což umožňuje nižší dávkování.

KOUŘENÍ

A

PMS

Premenstruační syndrom (PMS), od mírných příznaků po závažné formy onemocnění, postihuje až 20 % premenopauzálních žen. Přestože je známo, že se u těchto žen kouření vyskytuje častěji než u zdravých žen, nebylo jasné, zda se kouření podílí na etiologii PMS. Proto v letech 1991–2001 byla v USA provedena studie případů a kontrol, na jejímž základě bylo prokázáno, že kuřačky mají 2,1× vyšší pravděpodobnost vyvinutí PMS v průběhu následujících 2–4 let. Délka kouření, kouření v adolescenci a mladé dospělosti jsou také asociovány s vyšším rizikem. Například žena, která začne kouřit v 15 letech má v porovnání s nekuřačkou 2,53× vyšší riziko vzniku PMS (Bertone-Johnson et al., 2008).

KOUŘENÍ

A REPRODUKCE

O efektu kouření na ženskou reprodukci byla provedena již celá řada studií. Například prokázaly vyšší incidenci abnormálního krvácení u kuřaček, vyšší incidenci hysterektomií mezi exkuřačkami a častější výskyt nepravidelného krvácení. V mezinárodních studiích byla i potvrzena zvýšená incidence neplodnosti: 21,3 % kuřaček nemělo do menopauzy děti, oproti 14 % v běžné populaci (Thomford a Mattison, 1986). Sterzik zkoumal vliv kouření na plodnost žen a úspěšnost oplodnění při in vitro fertilizaci (IVF). Ve studii vytvořil 3 skupiny žen, kuřačky, pasivní kuřačky a nekuřačky na základě hladin kotininu ve folikulární tekutině. Studie neprokázala odlišnosti v úspěšnosti IVF mezi nekuřačkami a kuřačkami. Hladiny estradiolu byly sice u kuřaček signifikantně nižší proti pasivním kuřačkám a nekuřačkám, avšak jejich výsledky poukazují na fakt, že na úspěšnosti IVF má kromě kouření ještě větší vliv řada dalších faktorů (Sterzik et al., 1996). Zcela protichůdné výsledky ukázala studie Van Voorhise, ve které prokázal efekt kouření na ovariální funkce a plodnost v průběhu IVF. Porovnával ovariální funkce a počet otěhotnění u kuřaček, exkuřaček a nekuřaček. Exkuřačky i kuřačky měly nižší gonadotropinem-stimulované ovariální funkce. Čím závažnější byla expozice tabákem, tím nižší byly sérové hladiny estradiolu, počet získaných vajíček i počet embryí. Ženy, které kouřily i během IVF, měly o polovinu méně implantací a pokračujících těhotenství v porovnání s nekuřačkami (Van Voorhise et al., 1996). Negativní účinek aktivního kouření na úspěch IVF potvrzuje mnoho dalších studií. Tabák obsahuje řadu toxických složek, které mohou nepříznivě ovlivnit ovariální rezervy

86

a vést k chabé prognóze při IVF. Ve studii Freourově kuřačky vykazovaly nižší ovariální odpověď (počet získaných oocytů) a nižší počet úspěšných otěhotnění (Freour el al., 2008). Velmi zajímavé výsledky podobné studie má Weigert. Z jeho výsledků vyplývá, že kuřačky v IVF programu bývají signifikantně mladší než nekuřačky a vykazují signifikantně nižší skóre pro vitalitu a vývojový potenciál embrya a tendenci produkovat méně oocytů. Nebyla však nalezena signifikantní odlišnost v počtu normálních nebo patologických oplodnění transferovanými embryi a embryí vhodných ke kryopreservaci. Ženy, které kouřily, měly signifikantně vyšší hladiny bazálního 17β-estradiolu, luteinizačního hormonu a DHEAS, ale jejich hladiny bazálního prolaktinu (PRL) byly signifikantně nižší než u nekuřaček. Z těchto dat vyplývá, že u kuřaček dochází k značné alteraci hormonálních parametrů a negativně ovlivněným parametrům oocytů, především po původní stimulaci klomifencitrátem a gonadotropiny, od které se již v současné době v praxi ustoupilo. Na základě výsledků těchto studií je pacientkám před IVF terapií doporučeno přestat kouřit, především pro komplexní důsledky kouření na reprodukční a hormonální systém ženy (Weigert et al., 1999). Ve zvířecích modelech má nikotin negativní efekt na ovária a dělohy potomstva, dochází k ovariálním dysfunkcím, byly prokázány zvýšené hodnoty sérového progesteronu a snížení poměru estrogen/progesteron u potomstva – samiček. Z těchto výzkumů vyplývá, že dcery narozené ženám, které kouřily během těhotenství, mají pravděpodobně sníženou plodnost (Holloway et al., 2006).

NEUROAKTIVNÍ

STEROIDY A KOUŘENÍ

Steroidní hormony účinkují dvěma způsoby. Klasický účinek mají na genomové úrovni, který se projeví relativně pomalu, v hodinách až dnech. Druhým mechanizmem účinku je schopnost negenomovým působením ovlivnit buněčné pochody během sekund či dokonce milisekund. Steroidní hormony, které mají tento účinek na neuronální excitabilitu, se nazývají neuroaktivní steroidy. Progesteronové nekonjugované metabolity, jejichž nejcharakterističtějším zástupcem je allopregnanolon či pregnanolon, pozitivně modulují odpověd GABAA receptorů (GABAA-r) (Callachan et al., 1987). Výsledkem pozitivní modulace je zvýšený vstup chloridových iontů do buňky a tím i účinek analgetický až hypnotický, anxiolytický a antikonvulzivní. Sulfátové neurosteroidy (např. DHEAS) pozitivně modulují glutamátové N-methyl-D-asparátových (NMDA) receptory, tedy uvolňují kalciové iontové kanály, a zároveň negativně modulují GABAA-r . V řadě studií na hlodavcích, později pak i u lidí, bylo prokázáno, že podávání nikotinu alteruje metabolizmus neuroaktivních steroidů. Je také pravděpodobné, že neuroaktivní steroidy se podílejí na rozvoji závislosti na tabáku. Hladiny DHEAS u mužů negativně korelovaly s negativním emočními reakcemi a měřením míry touhy po cigaretě. DHEAS se tedy se stává možným prediktorem závažnosti závislosti. Hladiny allopregnanolonu pozitivně korelovaly s hladinami kotininu (nejdůležitějšího metabolitu nikotinu) u kuřáků. Pravděpodobně je tento neuroaktivní steroid zvýšeně secernován u kuřáků (Marx et al., 2006). Biosyntéza pregnenolonu, ze kterého vychází biosyntéza všech ostatních neuroaktivních steroidů, je vlivem cigaretového kondenzátu inhibována na úrovni mitochondriální utilizace cholesterolu pro jeho syntézu působením na steroidogenní akutní regulační protein (StAR) (Bose et al., 2008). DMEV • ROČNÍK 13 • 2010 • ČÍSLO 2

endokrinologie POHLAVNÍ

ROZDÍLY V ODVYKÁNÍ KOUŘENÍ

Na základě mnoha studií bylo prokázáno, že ženy jsou méně úspěšné v odvykání kouření než muži. Závislost na tabáku je jedna z forem závislosti, které jsou obecně považované za odlišné u obou pohlaví. Přestože sociální faktory značně ovlivňují kouření u lidí, studie na zvířatech v kontrolovaných experimentech podporují fakt, že sexuální odlišnosti v závislosti na nikotinu mají biologický základ (Pogun a Yararbas, 2009). Současná literatura podporuje konsenzus, že ženy mají s odvykáním kouření větší obtíže a nikotinová terapie je méně efektivní u kuřaček. V tomto případě by mohlo jít o alteraci farmakokinetiky nikotinu mediované estrogeny či o fakt, že ovariální hormony působí jako nekompetitivní antagonisté nikotinových receptorů (Pauly, 2008).

ZÁVĚR Závislost na tabáku, diagnóza F17 v mezinárodní klasifikaci nemocí, je závažným psychosociálním a ekonomickým problémem. Negativní vliv tabákového kouře je komplexní, ale kromě jiného má vliv i na biosyntézu a účinky steroidů. Nikotin moduluje hormonální homeostázu, je silným aktivátorem HPA osy. Kouření má u žen prokázaný anti-estrogenní efekt a podílí se na stále stoupající incidenci neplodnosti právě proto, že způsobuje hormonální dysbalanci a také se negativně odráží na reprodukčním systému ženy, včetně ovariální odpovědi a kvality oocytů. Zasahuje do metabolizmu neuroaktivních steroidů, vzniká na něj velmi rychle závislost. Výsledky některých studií poukazují na potenciální možnost využití sérových koncentrací neuroaktivních steroidů na predikci úspěšnosti v odvykání kouření. Přesné zmapování celého steroidního metabolomu u kuřaček v obou fázích cyklu a u kuřáků a jeho porovnání s úspěšností odvykání kouření by do budoucna mohlo přinést nové možnosti v rámci predikce odvykání kouření. Poděkování: tato práce vznikla za podpory grantu IGA MZ ČR No. 10215-3. LITERATURA 1. al'Absi M. Hypothalamic-pituitary-adrenocortical responses to psychological stress and risk for smoking relapse. Int J Psychophysiol. 2006;59(3):218-27. 2. Ambrosone CB, Freudenheim JL, Graham S, Marshall JR, Vena JE, Brasure JR, Michalek AM, Laughlin R, Nemoto T, Gillenwater KA, Shields PG. Cigarette smoking, N-acetyltransferase 2 genetic polymorphisms, and breast cancer risk. JAMA. 1996;276(18):1494-501. 3. Andersen AN, Semczuk M, Tabor A. Prolactin and pituitary-gonadal function in cigarette smoking infertile patients. Andrologia. 1984;16(5):391-6. 4. Baron JA, Comi RJ, Cryns V, Brinck-Johnsen T, Mercer NG. The effect of cigarette smoking on adrenal cortical hormones. J Pharmacol Exp Ther. 1995;272(1):151-5. 5. Barrett-Connor E, Khaw KT. Cigarette smoking and increased endogenous estrogen levels in men. Am J Epidemiol. 1987;126(2):187-92. 6. Biegon A, Kim SW, Logan J, Hooker JM, Muench L, Fowler JS. Nicotine blocks brain estrogen synthase (aromatase): in vivo positron emission tomography studies in female baboons. Biol Psychiatry. 2010; 67(8):774-7. 7. Bertone-Johnson ER, Hankinson SE, Johnson SR, Manson JE. Cigarette smoking and the development of premenstrual syndrome. Am J Epidemiol. 2008;168(8):938-45. DMEV • ROČNÍK 13 • 2010 • ČÍSLO 2

8. Bose M, Whittal RM, Gairola CG, Bose HS. Molecular mechanism of reduction in pregnenolone synthesis by cigarette smoke. Toxicol Appl Pharmacol. 2008;229(1):56-64. 9. Briggs MH. Cigarette smoking and infertility in men. Med J Aust. 1973;1(12):616-7. 10. Callachan H, Cottrell GA, Hather NY, Lambert JJ, Nooney JM, Peters JA. Modulation of the GABAA receptor by progesterone metabolites. Proc R Soc Lond B Biol Sci. 1987;231(1264):359-69. 11. Cochran CJ, Gallicchio L, Miller SR, Zacur H, Flaws JA. Cigarette smoking, androgen levels, and hot flushes in midlife women. Obstet Gynecol. 2008;112(5):1037-44. 12. Coleman DT, Bancroft C. Nicotine acts directly on pituitary GH3 cells to inhibit prolactin promoter activity. J Neuroendocrinol. 1995;7(10):785-9. 13. Cooper GS, Baird DD, Hulka BS, Weinberg CR, Savitz DA, Hughes CL Jr. Follicle-stimulating hormone concentrations in relation to active and passive smoking. Obstet Gynecol. 1995;85(3):407-11. 14. Cupisti S, Häberle L, Dittrich R, Oppelt PG, Reissmann C, Kronawitter D, Beckmann MW, Mueller A. Smoking is associated with increased free testosterone and fasting insulin levels in women with polycystic ovary syndrome, resulting in aggravated insulin resistance. Fertil Steril. 2009 15. Dai WS, Gutai JP, Kuller LH, Cauley JA. Cigarette smoking and serum sex hormones in men. Am J Epidemiol. 1988;128(4):796-805. 16. Dušková M, Šimůnková K, Hill M, Velíková M, Kubátová J, Kancheva L, Kazihnitková H, Hruškovičová H, Pospíšilová H, Rácz B, Salátová M, Cirmanová V, Králíková E, Stárka L. Cigarette smoking and progesterone and androgen metabolites in premenopausal women. Nicotine tabacco research (in press) 17. English KM, Pugh PJ, Parry H, Scutt NE, Channer KS, Jones TH. Effect of cigarette smoking on levels of bioavailable testosterone in healthy men. Clin Sci (Lond). 2001;100(6):661-5. 18. Frederick SL, Reus VI, Ginsberg D, Hall SM, Munoz RF, Ellman G. Cortisol and response to dexamethasone as predictors of withdrawal distress and abstinence success in smokers. Biol Psychiatry. 1998;43(7):525-30. 19. Freour T, Masson D, Mirallie S, Jean M, Bach K, Dejoie T, Barriere P. Active smoking compromises IVF outcome and affects ovarian reserve. Reprod Biomed Online. 2008;16(1):96-102. 20. Friedman AJ, Ravnikar VA, Barbieri RL. Serum steroid hormone profiles in postmenopausal smokers and nonsmokers. Fertil Steril. 1987;47(3):398-401. 21. Fuxe K, Andersson K, Eneroth P, Härfstrand A, Agnati LF. Neuroendocrine actions of nicotine and of exposure to cigarette smoke: medical implications. Psychoneuroendocrinology. 1989;14(1-2):19-41. 22. Gossain VV, Sherma NK, Srivastava L, Michelakis AM, Rovner DR. Hormonal effects of smoking--II: Effects on plasma cortisol, growth hormone, and prolactin. Am J Med Sci. 1986; 291(5):325-7. 23. Hautanen A, Adlercreutz H. Hyperinsulinaemia, dyslipidaemia and exaggerated adrenal androgen response to adrenocorticotropin in male smokers. Diabetologia. 1993;36(12):1275-81. 24. Holloway AC, Kellenberger LD, Petrik JJ. Fetal and neonatal exposure to nicotine disrupts ovarian function and fertility in adult female rats. Endocrine. 2006;30(2):213-6. 25. Kapoor D, Jones TH. Smoking and hormones in health and endocrine disorders. Eur J Endocrinol. 2005;152(4):491-9. 26. Kato I, Toniolo P, Koenig KL, Shore RE, Zeleniuch-Jacquotte A, Akhmedkhanov A, Riboli E. Epidemiologic correlates with menstrual cycle length in middle aged women. Eur J Epidemiol. 1999;15(9):809-14. 27. Key TJ, Pike MC, Baron JA, Moore JW, Wang DY, Thomas BS, Bulbrook RD. Cigarette smoking and steroid hormones in women. J Steroid Biochem Mol Biol. 1991, 39( 4)ú, Part 1, , 529-534 28. Kirschbaum C, Wüst S, Strasburger CJ. 'Normal' cigarette smoking increases free cortisol in habitual smokers. Life Sci. 1992;50(6):435-42.

87

endokrinologie 29. Longcope C, Johnston CC Jr. Androgen and estrogen dynamics in pre- and postmenopausal women: a comparison between smokers and nonsmokers. J Clin Endocrinol Metab. 1988;67(2):379-83. 30. Manjer J, Johansson R, Lenner P. Smoking as a determinant for plasma levels of testosterone, androstenedione, and DHEAs in postmenopausal women. Eur J Epidemiol. 2005;20(4):331-7. 31. Martin CA, Logan TK, Portis C, Leukefeld CG, Lynam D, Staton M, Brogli B, Flory K, Clayton RR. The association of testosterone with nicotine use in young adult females. Addict Behav. 2001;26(2):279-83. 32. Marx CE, Trost WT, Shampine L, Behm FM, Giordano LA, Massing MW, Rose JE. Neuroactive steroids, negative affect, and nicotine dependence severity in male smokers. Psychopharmacology (Berl). 2006;186(3):462-72. 33. Meikle AW, Liu XH, Taylor GN, Stringham JD. Nicotine and cotinine effects on 3 alpha hydroxysteroid dehydrogenase in canine prostate. Life Sci. 1988;43(23):1845-50. 34. Michnovicz JJ, Hershcopf RJ, Naganuma H, Bradlow HL, Fishman J. Increased 2-hydroxylation of estradiol as a possible mechanism for the anti-estrogenic effect of cigarette smoking. N Engl J Med. 1986;315(21):1305-9. 35. Ochedalski T, Lachowicz-Ochedalska A, Dec W, Czechowski B. Examining the effects of tobacco smoking on levels of certain hormones in serum of young men. Ginekol Pol. 1994;65(2):87-93. 36. Osawa Y, Tochigi B, Tochigi M, Ohnishi S, Watanabe Y, Bullion K, Osawa G, Nakabayashi Y, Yarborough C. Aromatase inhibitors in cigarette smoke, tobacco leaves and other plants. J Enzyme Inhib. 1990;4(2):187-200. 37. Pauly JR. Gender differences in tobacco smoking dynamics and the neuropharmacological actions of nicotine. Front Biosci. 2008;13:505-16. 38. Peto R, Lopez AD, Boreham J, Thun M, Heath C Jr. Mortality from Smoking in Developed Countries 1950-2000: Indirect Estimates from National Vital Statistics. Oxford University Press, 1994. 39. Pogun S, Yararbas G. Sex differences in nicotine action. Handb Exp Pharmacol. 2009;(192):261-91. 40. Rasmusson AM, Wu R, Paliwal P, Anderson GM, Krishnan-Sarin S. A decrease in the plasma DHEA to cortisol ratio during smoking abstinence may predict relapse: a preliminary study. Psychopharmacology (Berl). 2006;186(3):473-80. 41. Rosenberg MJ, Waugh MS, Stevens CM. Smoking and cycle control among oral contraceptive users Am J Obstet Gynecol. 1996;174(2):628-32. 42. Salazar G, Phil M, Albala C, Yáñez M, Serón-Ferré M, Vio F. Smoking effects on prolactin at the end of pregnancy. Nutrition Research, 1995,15(11): 1599-1604 43. Salvini S, Stampfer MJ, Barbieri RL, Hennekens CH. Effects of age, smoking and vitamins on plasma DHEAS levels: a cross-sectional study in men. J Clin Endocrinol Metab. 1992;74(1):139-43. 44. Seyler LE Jr, Pomerleau OF, Fertig JB, Hunt D, Parker K. Pituitary hormone response to cigarette smoking. Pharmacol Biochem Behav. 1986;24(1):159-62. 45. Sofuoglu M, Mooney M. Subjective responses to intravenous nicotine: greater sensitivity in women than in men. Exp Clin Psychopharmacol. 2009;17(2):63-9. 46. Sofuoglu M, Mitchell E, Mooney M. Progesterone effects on subjective and physiological responses to intravenous nicotine in male and female smokers. Hum Psychopharmacol. 2009;24(7):559-64 47. Sowers MF, Beebe JL, McConnell D, Randolph J, Jannausch M. Testosterone concentrations in women aged 25-50 years: associations with lifestyle, body composition, and ovarian status. Am J Epidemiol. 2001;153(3):256-64. 48. Spangler JG. Smoking and hormone-related disorders. Prim Care. 1999;26(3):499-511.

88

49. Stárka L., Hill M., Králíková E. Kouření a endokrinní systém. DMEV 2005 8: 180-186. Staropoli CA, Flaws JA, Bush TL, Moulton AW. Predictors of menopausal hot flashes. J Womens Health. 1998;7(9):1149-55. 50. Sterzik K, Strehler E, De Santo M, Trumpp N, Abt M, Rosenbusch B, Schneider A. Influence of smoking on fertility in women attending an in vitro fertilization program. Fertil Steril. 1996;65(4):810-4. 51. Stoffel-Wagner B. Neurosteroid metabolism in the human brain. Eur J Endocrinol. 2001; 145 (6): 669-79. 52. Tankó LB, Christiansen C. An update on the antiestrogenic effect of smoking: a literature review with implications for researchers and practitioners. Menopause. 2004;11(1):104-9. 53. Tansavatdi K, McClain B, Herrington DM. The effects of smoking on estradiol metabolism. Minerva Ginecol. 2004;56(1):105-14. 54. Terry PD, Miller AB, Rohan TE 2002. A prospective cohort study of cigarette smoking and the risk of endometrial cancer. Br J Cancer, 2002, 86:1430-1435. 55. Thomas EJ, Edridge W, Weddell A, McGill A, McGarrigle HH. The impact of cigarette smoking on the plasma concentrations of gonadotrophins, ovarian steroids and androgens and upon the metabolism of oestrogens in the human female. Hum Reprod. 1993;8(8):1187-93. 56. Thomford PJ, Mattison DR. The effect of cigarette smoking on female reproduction. J Ark Med Soc. 1986;82(12):597-604. 57. Trummer H, Habermann H, Haas J, Pummer K.v The impact of cigarette smoking on human semen parameters and hormones. Hum Reprod. 2002;17(6):1554-9. 58. Van Voorhis BJ, Dawson JD, Stovall DW, Sparks AE, Syrop CH. The effects of smoking on ovarian function and fertility during assisted reproduction cycles. Obstet Gynecol. 1996;88(5):785-91. 59. Velasco E, Malacara JM, Cervantes F, de León JD, Dávalos G, Castillo J. Gonadotropins and prolactin serum levels during the perimenopausal period: correlation with diverse factors. Fertil Steril. 1990 ;53(1):56-60. Weigert M, Hofstetter G, Kaipl D, Gottlich H, Krischker U, Bichler K, Poehl M, Feichtinger W. The effect of smoking on oocyte quality and hormonal parameters of patients undergoing in vitro fertilization-embryo transfer. J Assist Reprod Genet. 1999;16(6):287-93. 61. Wilkins JN, Carlson HE, Van Vunakis H, Hill MA, Gritz E, Jarvik ME. Nicotine from cigarette smoking increases circulating levels of cortisol, growth hormone, and prolactin in male chronic smokers. Psychopharmacology (Berl). 1982;78(4):305-8. 62. Winternitz WW, Quillen D. Acute hormonal response to cigarette smoking. J Clin Pharmacol. 1977;17(7):389-97. 63. Windham GC, Elkin EP, Swan SH, Waller KO, Fenster L. Cigarette smoking and effects on menstrual function. Obstet Gynecol. 1999;93(1):59-65. 64. Windham GC, Mitchell P, Anderson M, Lasley BL. Cigarette smoking and effects on hormone function in premenopausal women. Environ Health Perspect. 2005;113(10):1285-90. 65. Zaridze D, Peto R. Tobacco, a Major International Health Hazard, IARC Scientific Publications, No. 74, Lyon, 1986, 324s. 66. Zhou B, Yang L, Sun Q, Cong R, Gu H, Tang N, Zhu H, Wang B. Cigarette smoking and the risk of endometrial cancer: a meta-analysis. Am J Med. 2008;121(6):501-508.e3.

MUDr. Hana Hruškovičová Endokrinologický ústav Národní 8 110 00 Praha 1 E-mail: [email protected]

DMEV • ROČNÍK 13 • 2010 • ČÍSLO 2