Vitamine D in de schijnwerpers: Is orale suppletie de toekomst voor patiënten afhankelijk van parenterale voeding?
Bacheloropleiding Voeding & Diëtetiek Merel Kamphuijs & Tessa de Vries Afstudeeropdracht 2012109 januari 2012
Hogeschool van Amsterdam
Academisch Medisch Centrum
Vitamine D in de Schijnwerpers: Is orale suppletie de toekomst voor patiënten afhankelijk van parenterale voeding?
Auteurs:
Merel Kamphuijs Overtoom 54 1901 EW Castricum
[email protected]
Afstudeeropdracht:
2012109
Opdrachtgever:
Academisch Medisch Centrum Meibergdreef 9 1105 AZ Amsterdam
Praktijkbegeleider:
C.F. Jonkers Afdeling Diëtetiek Diëtist – TPVthuisteam
[email protected]
Docentbegeleider:
T. van Dieijen Hogeschool van Amsterdam Dr. Meurerlaan 8 1067 SM Amsterdam
[email protected]
Tessa de Vries Davisstraat 40-1 1057 TL Amsterdam
[email protected]
1
Afkortingenlijst 25(OH)D3 = 1,25α-Hydroxyvitamine D3 AI = Adequate Inname AMC = Academisch Medisch Centrum Amsterdam ASPEN = American Society of Parenteral en Enteral Nutrition EPD = Elektronisch Patiënten Dossier ESPEN = European Society for Clinical Nutrition and Metabolism EVM = Expert group in Vitamins and Minerals g = gram HBBD = Hamburg Bone Biopsy & vitamin D trial IE = Internationale Eenheid IoM = Institute of Medicin IU = International unit jr = jaar mcg = microgram ml = milliliter mmol/l = millimol per liter N = aantal patiënten van de onderzoeksgroep ng/ml = nanogram per milliliter nm = nanomol nmol/kg = nanomol per kilogram nmol/l = nanomol per liter pmol/l = picomol per liter PN = Parenteral Nutrition PTH = Parathyroïde hormoon PV = Parenterale voeding p/w = per week SB = Short Bowel SCF = European Scientific Committee on Food sig. = significantie SPSS = Statistical Package for the Social Sciences TPVthuisteam = Totaal Parenterale Voeding Thuisteam µg = microgram UV-B straling = Ultraviolet –B straling
2
Voorwoord Ter afronding van de Bacheloropleiding Voeding & Diëtetiek aan de Hogeschool van Amsterdam hebben wij gedurende 20 weken gewerkt aan een afstudeerproject in het Academisch Medisch Centrum (AMC) te Amsterdam. Voor het tot stand komen van deze scriptie willen wij graag een aantal mensen bedanken. Ten eerste willen we de medewerkers van het AMC bedanken voor de ruimte die beschikbaar was om te werken (met name de medische bibliotheek), de toegang die ons geboden werd tot het Elektronisch Patiënten Dossier (EPD) en wetenschappelijke literatuur, en de materialen die tot onze beschikking stond voor het versturen van de enquêtes. We willen de patiënten bedanken voor het invullen van de enquête. In het bijzonder willen wij Cora Jonkers, de praktijkbegeleider, en Tonny van Dieijen, de docentbegeleider, bedanken. Cora Jonkers voor haar betrokkenheid en supervisie tijdens het schrijven van deze scriptie. We hebben veel gehad aan haar advies en kritische kijk op ons werk. Ook hebben we veel geleerd van Cora op praktisch gebied en ze gaf ons de mogelijkheid om kennis te verwerven op het gebied van klinische voeding tijdens de afstudeerperiode. We hebben het contact als persoonlijk en prettig ervaren. Tonny van Dieijen voor de goede begeleiding tijdens het proces en het geven van positieve feedback en vertrouwen. Ze gaf ons vaak een steuntje in de rug, op momenten dat we dit nodig hadden. Wij kijken beiden terug op een zeer leerzame afstudeerperiode en zijn tevreden over de fijne samenwerking onderling. We zijn trots op de inzet die we getoond hebben en op het eindresultaat.
Merel Kamphuijs & Tessa de Vries, Studenten Voeding & Diëtetiek aan de Hogeschool van Amsterdam Januari 2012
3
Samenvatting Achtergrond: Vitamine D deficiëntie is bij de Nederlandse bevolking een veel voorkomend probleem.(1) Patiënten die chronisch parenteraal gevoed worden, lopen extra risico op het krijgen van een vitamine D deficiëntie met als gevolg een verhoogde kans op osteoporose door onder andere malabsorptie. Onlangs is het Totale Parenterale Voedingsthuisteam (TPVthuisteam) van het AMC begonnen met orale vitamine D suppletie bij de patiënten die hier onder behandeling staan. Het doel van deze studie is het in kaart brengen van de vitamine D status van patiënten met parenterale voeding en het effect van orale suppletie te meten. Methode: Er zijn 64 patiënten onderzocht welke langer dan 3 maanden parenterale voeding (PV) gebruikten en ouder zijn dan 18 jaar. 47 procent (N=30) maakt gebruik van orale vitamine D suppletie van 50.000 IE p/w (colecalciferol drank FNA®). De patiëntengroep is onderverdeeld naar indicatie voor PV in 3 categorieën. Er is een enquête verstuurd onder de patiënten om de blootstelling aan zonlicht en de inname van voedingsmiddelen rijk aan vitamine D te peilen. Bij het verwerken van de resultaten is gekeken naar het 25(OH)D serum, calciumwaarden en de parathyroïde hormoon (PTH) status. Resultaten: Het serum 25(OH)D was bij alle 3 de categorieën gestegen na suppletie. De patiënten met Short Bowel zijn met 25,00±21,24 nmol/l, de motiliteitsstoornis groep met 28,90±31,37 nmol/l en de patiënten met malabsorptie ontstaan door radiotherapie bij kanker met 34,44±45,22 nmol/l gestegen. De resultaten zijn significant (P0,001), berekend over de hele onderzoeksgroep. De calciumwaarden zijn met gemiddeld 0,06 mmol/l gestegen en de PTH waarden met 47 pmol/l gedaald, beide niet significant. Conclusie: Orale vitamine D suppletie heeft een positief effect op de vitamine D status van de patiëntengroep. Aannemelijk is dat er darmadaptatie optreedt 2-24 maanden na darmresectie of een onvoldoende functionerende darm, wat de opname van vitamine D ondanks een missend duodenum/jejunum mogelijk maakt. Uit de onderzoeksgegevens blijkt dat zonlicht duidelijk van invloed is op de 25(OH)D status, voedingsmiddelen rijk aan vitamine D in mindere mate. De auteurs adviseren het AMC TPVthuisteam de 25(OH)D serum waarden van de patiënten binnen de 75 -250 nmol/l te houden ter voorkoming en bestrijding van osteoporose. Dit kan bereikt worden door de dosering en/of de frequentie van de dosering te verhogen. Trefwoorden: Vitamine D, deficiëntie, parenterale voeding, orale suppletie
Abstract Background: Vitamin D deficiency is a problem that is common to all of the Dutch population.(1) Patients depending on chronic parenteral nutrition (PN) have an increased risk of developing a vitamin D deficiency followed by osteoporosis, partly due to malabsorption. Recently the Academic Medical Center (AMC) started supplementation of oral vitamin D in 47 percent (N=30) of the patients on PN who are treated in this hospital. The aim of this study is to determine the vitamin D status and measure the effect of oral vitamin D supplementation. Methods: The group referred to in this study consisted of 64 patients who had been receiving PN for over 3 months and more and were at least 18 years old. 47 percent (N=30) were given a weekly supplementation of 50.000 IU vitamin D (colecalciferol drink FNA®). Patients could be differentiated in three groups, according to disease. A questionnaire was sent to the patients to determine their exposure to sunlight and intake of vitamin D-rich foods. When processing the data, serum 25(OH)D, serum calcium and the PTH status were included. Results: All three categories showed an increase in serum 25(OH)D after taking the oral supplementation. The patients with Short Bowel had an increase of 25,00±21,24 nmol/l, patients with motility disorder an increase of 28,90±31,37 nmol/l and patients with malabsorption caused by cancertherapy an increase of 34,44±45,22 nmol/l. The results were significant (P0,001) in the total group of patients. Serum calcium was increased by an average of 0,06 mmol/l and PTH was reduced by 47 pmol/l; both were not significant. Conclusion: Oral vitamin D supplementation has a positive effect on the vitamin D status. It is very likely that bowel adaptation occurred among the patients within 2-24 months after bowel resection or decreased bowel function. In this way, absorption is possible despite a missing duodenum/jejunum. According to our research data, sunlight has a major influence on the serum 25(OH)D status, while foods rich in vitamin D are of less importance. It is advised by the authors to keep the serum 25(OH)D status between 75 -250 nmol/l to prevent and fight osteoporosis among patients on PN. This can be achieved by increasing the dose of oral supplementation or increasing the frequency of the dose. Key words: Vitamin D, deficiency, parenteral nutrition, oral supplementation
4
Inhoudsopgave
Inleiding
6
Hoofdstuk 1. 1.1 1.2 1.3 1.4
Vitamine D Functie, absorptie en metabolisme Relatie van vitamine D met parathyroide hormoon en calcium Adequate inname en referentiewaarden Deficiëntie en gevolgen
7 7 8 8 9
Hoofdstuk 2. 2.1 2.2 2.3
Methoden van onderzoek Literatuuronderzoek Database/onderzoekspopulatie Enquête
10 10 10 12
Hoofdstuk 3. 3.1 3.2 3.3 3.4
Resultaten Database onderzoek Effect suppletie op 25(OH)D Effect suppletie op PHT en calcium Enquête
12 13 13 13 14
Hoofdstuk 4. 4.1
Discussie Methodologische discussie
15 16
Hoofdstuk 5. 5.1
Conclusie Aanbevelingen
17 17
Literatuurlijst
18
Bijlagen
20 I II III IV V
Supplementen Voedingsmiddelen rijk aan/met een bron van vitamine D Enquête Uitslag tevredenheidsonderzoek Protocol en stroomschema vitamine D
5
Inleiding De komst van nieuwe aanbevelingen voor vitamine D opgesteld door de Gezondheidsraad(1) en aandacht in de media heeft gezorgd voor een toenemende bewustwording van het belang van deze “supervitamine” onder de Nederlandse bevolking. Ook de wetenschap staat niet stil, constant worden huidige inzichten aangescherpt en nieuwe eigenschappen toegekend aan vitamine D. Met de nieuwste ontwikkelingen op het gebied van suppletie, is het tijd om nieuw licht te werpen op vitamine D in de medische setting. Een tekort aan vitamine D of lage serumwaarden komen frequent voor, met name bij oudere mensen en/of mensen met een donkere huidskleur. Patiënten afhankelijk van parenterale voeding (PV) lopen ook een groot risico op een deficiëntie, wat gepaard gaat met een verhoogde kans op het ontwikkelen van osteoporose. Dit is te wijden aan de essentiële rol die vitamine D speelt in het botmetabolisme. Osteoporose kan voorkomen worden door extra toediening van vitamine D. Zowel binnen als buiten Europa wordt aan PV standaard vitamine D toegevoegd (200 IE/10 ml is gebruikelijk, doseringen van 220 IE/10 ml of 400 IE/10 ml komen ook voor, bijlage I), maar dit blijkt niet altijd voldoende te zijn. In Nederlandse ziekenhuizen wordt bij een gediagnosticeerd, laag vitamine D gehalte in het bloed extra vitamine D intraveneus gedoseerd en onlangs is bij een deel van de patiënten in het AMC gestart met orale suppletie. In recentelijk gepubliceerde onderzoeken(2,3) over vitamine D bij patiënten afhankelijk van PV werd geen gebruik gemaakt van orale vitamine D suppletie, waardoor de werking hiervan niet bekend is. Het doel van deze studie is het herkenbaar maken van de incidentie van lage vitamine D waarden bij patiënten (>18 jaar) die langdurig (>3 maanden) PV gebruiken en onder behandeling staan van het AMC Amsterdam. In deze studie wordt het effect van hoog gedoseerde, oraal toegediende vitamine D gemeten en getracht de werking ervan te verklaren. Op basis van de incidentie van lage vitamine D waarden binnen dit ziekenhuis, zou de uitkomst van het onderzoek uiterst relevant kunnen zijn voor andere Nederlandse ziekenhuizen die betrokken zijn bij de behandeling van patiënten afhankelijk van PV. Probleemstelling Wat is het effect van orale vitamine D suppletie op de vitamine D status van patiënten 18 jaar of ouder die chronisch parenterale voeding ontvangen en onder controle staan van het AMC TPVthuisteam, en hoe kan de werking hiervan verklaard worden? De vitamine D status wordt naast suppletie ook beïnvloed door zonlicht en voedingsmiddelen rijk aan vitamine D en zijn daarom meegenomen in dit onderzoek. De serumwaarden calcium en PTH zijn gemeten en berekend om het vitamine D proces te onderbouwen. Om de compliance van de patiënten betreft het innemen van de orale suppletie te testen is er een tevredenheidsonderzoek uitgevoerd door middel van een zelfontwikkelde enquête. Deelvragen: Is er een relatie tussen ziektebeeld en opname orale vitamine D suppletie bij patiënten die afhankelijk zijn van PV? Wat gebeurt er in de darm waardoor de orale vitamine D suppletie wel wordt opgenomen? Welke grens van adequate serumwaarden dient gehanteerd te worden om de kans op osteoporose te verkleinen en wat kan er in het huidige AMC TPVthuisteam beleid verbeterd worden? Er is een literatuurstudie en database onderzoek uitgevoerd om antwoord te kunnen geven op de probleemstelling en deelvragen. Leeswijzer Hoofdstuk 1 start met de functie, het metabolisme, de aanbevolen dagelijkse hoeveelheid en de gevolgen van een vitamine D deficiëntie. In hoofdstuk 2 wordt de methode van het onderzoek besproken, vervolgens in hoofdstuk 3 de resultaten van zowel het database onderzoek als de enquête. In hoofdstuk 4 wordt de conclusie behandeld en tot slot in hoofdstuk 5 de discussie.
6
Hoofdstuk 1. Vitamine D In verschillende bronnen worden diverse benamingen gebruikt voor vitamine D en zijn metabolieten. Met vitamine D in het artikel wordt bedoeld: de gemetaboliseerde, actieve vorm van de vitamine. (Oorspronkelijke naam: 1α,25-dihydroxylvitamine D3) 1.1 Functie, absorptie en metabolisme Hoewel vitamine D oorspronkelijk door McCollum et al.(3) in 1919 werd neergezet als een vitamine, is deze visie door huidige kennis van wetenschappers bijgesteld. Vitamine D is geen vitamine, maar een prohormoon welke verschillende rollen heeft in het behouden van een optimale gezondheid.(4,5) De belangrijkste bron van vitamine D is Ultraviolet –B straling (UV-B straling) van zonlicht. Vitamine D zoals het voorkomt in de voeding, is aanwezig in plantaardige voeding (D2) en in dierlijke voeding (D3), met name vette vis. Functie Vitamine D heeft diverse functies in het lichaam, de belangrijkste rol is het handhaven van de calciumhuishouding wat plaatsvindt op drie manieren: 1. Verhoging van de opname van calcium uit het maagdarm stelsel 2. Verhoging van de reabsorptie van calcium door de nieren 3. Bij onvoldoende response van bovenstaande acties wordt calcium uit de botten onttrokken. Aan vitamine D wordt ook een relatie toegekend met het herstellen van botweefsel, voorkomen van botziektes en het immuunsysteem. Het heeft invloed op de hersenen, op het zenuwsysteem, de huid, de spieren en de voortplantingsorganen. Vitamine D en zonlicht 7-dehydrocholesterol , aanwezig in de huid, wordt onder invloed van UV-B straling omgezet naar previtamine D3 (figuur 1). Dit fotochemisch proces isomeert previtamine D3 geleidelijk tot vitamine D3, bij een optimale stralingsterkte van 290 tot 315 nm.(2,3,6-9) Langdurige blootstelling aan UV-B straling vormt biologische, passieve isomeren, waardoor het proces omkeerbaar wordt en geen toxiciteit kan ontstaan.(2,9-11) Complete bewolking verlaagt de UV energie met 50 procent, schaduw met 60 procent(12) en UVB straling is niet in staat door glas te penetreren.(5) Er is verschil in vitamine D synthese per regio en seizoen. De intensiteit van de UV-B straling tijdens de winter in regio’s buiten 40˚C N of Z is te laag om vitamine D synthese plaats te laten vinden.(9) Absorptie en metabolisme Absorptie van vitamine D2 en D3 vanuit voeding vindt plaats in het bovenste deel van de dunne darm en komt met vitamine D3 uit het fotochemisch proces samen in het lymfatisch systeem. 60 procent van vitamine D3 wordt gebonden aan vitamine Dbinding eiwit (globuline) en 40 procent aan lipoproteïnen.(8) Beiden worden naar de lever vervoerd waar vitamine D3 wordt omgezet in 25(OH)D3.(9,13) Figuur 1 illustreert dit metabolisme. Vitamine D3 wordt in een kleine hoeveelheid opgeslagen in de lever (max. 25nmol/kg).(8,12) Na deze fase wordt het vitamine door de nieren omgezet in 1α,25-dihydroxylvitamine D3 – de Figuur 1. De productie van vitamine D in de huid, het proces actieve vorm.(2,3,6-9) via de lever (25-OH-D3) naar de nieren, tot de actieve vorm (1,25-(OH)2D3) (15)
7
1.2 Relatie van vitamine D met parathyroïde hormoon en calcium Parathyroïde hormoon (PTH) PTH zorgt voor directe regulatie van calcium in samenwerking met calcitonine en vitamine D.(5,7,8,16) PTH reageert bij elke schommeling van calcium in het bloed en stimuleert de vrijlating van calcium op drie manieren: 1. Versnelling reabsorptie van calcium uit de botten en het transport naar het bloed. 2. Vermindering van de uitscheiding van calcium door de nieren en het vervoer terug naar de darm. 3. Indirecte verhoging van de effectiviteit van calciumabsorptie in de darm. Dit gebeurt voornamelijk onder invloed van vitamine D, maar PTH is een cofactor.(8,9,13,17) Calcium Calcium zorgt voor het herstel van botweefsel en heeft Figuur 2. Schematische weergave van de regulatie van het een functie in de prikkelgeleiding van zenuwen. Het heeft calciummetabolisme, onder invloed van vitamine D, fosfaat en invloed op de spierfunctie, de bloedstolling en de PTH.(19) uitscheiding van hormonen.(7) De calciumstatus wordt gereguleerd door vitamine D, het PTH en calcitonine. Vitamine D en PTH reageren wanneer er een calciumtekort dreigt te ontstaan. Indien er een overschot aan calcium dreigt, reageert calcitonine om het teveel aan calcium in de botten te absorberen.(8,9,18) Een calciumdeficiëntie ontstaat als er een vitamine D deficiëntie is of een verstoring van de uitscheiding van regulatiehormonen.(3,6,7,8,19) 1.3 Adequate inname en referentiewaarden Internationaal is er geen eenduidige richtlijn voor de adequate inname van vitamine D.(1) De richtlijnen in de Verenigde staten(20) wijken af van de richtlijnen in Nederland(1) op het punt adequate inname per leeftijdsgroep. Aanbevelingen in Nederland Het AMC TPVthuisteam handhaaft als basis voor het vaststellen van de aanbevolen hoeveelheid vitamine D voor patiënten de aanbevelingen van de Gezondheidsraad(1), waarbij onderscheid gemaakt wordt in leeftijd, huidskleur en de mate van blootstelling aan zonlicht (tabel 1). Tabel 1. Adequate inname(AI) van vitamine D en calcium bij volwassenen, Gezondheidsraad 2008.(1) AI: Vitamine D (µg per dag / IE)
18 jr 19-30 jr 31-50 jr 51-60 jr 61-70 jr >71 jr
Lichte huidskleur en >15 min buiten 2,5 / 100 2,5 / 100* 2,5 / 100* 5 / 200** 7,5 / 300** 12,5 / 500***
Donkere huidskleur en/of <15 min buiten 5 / 200 5 / 200* 5 / 200* 10 / 400** 10 / 400** 15 / 600***
Suppletie advies Vitamine D
AI: Calcium (g per dag)
vrouw +2,5 man +2,5 vrouw +5 man +7,5 vrouw +10
man 1,2 vrouw 1,1▫ 1,0▫ 1,0▫▫ 1,1▫▫▫ 1,1▫▫▫ 1,2▫▫▫▫
* op basis van de relatie tussen vitamine D inname en het calcidiolgehalte van serum. ** op basis van de relatie tussen vitamine D inname het serum calcidiolgehalte en de botdichtheid. *** op basis van de relatie tussen vitamine D inname, het serum calcidiolgehalte, de botdichtheid en het risico op botbreuken ▫ factoriële methode; maximale calciumretentiebalans; botmassa (dwarsdoorsnede- en prospectief-
8
observationeel; (interventie)) ▫▫ op basis van maximale calciumretentie; botmassa (dwarsdoorsnedeen prospectief-observationeel; interventie) ▫▫▫ op basis van maximale calciumretentie; botmassa en fractuurincidentie (prospectief-observationeel; interventie) ▫▫▫▫ op basis van botmassa (dwarsdoorsnede-observationeel; interventie); fractuurincidentie (retrospectief- en prospectiefobservationeel; interventie) Toelichting tabel: Met voldoende buitenkomen wordt een minimum van 15 minuten per dag bedoeld, waarbij de handen en het gezicht onbedekt zijn. Onder een donkere huidskleur valt iedereen anders dan blank, dus ook personen van Turkse, Marokkaanse, Indiaanse en Surinaamse afkomst. Bij het opstellen van de adequate inname van vitamine D is uitgegaan van een adequate calcium inname. Dit omdat de vitamine D status en calciumstatus met elkaar verbonden zijn. Aanbevelingen patiënten die gevoed worden met parenterale voeding (PV) De vitamine D behoefte van een patiënt met PV ligt hoger(2) dan de aanbevolen adequate inname. De American Society of Parenteral and Enteral Nutrition (ASPEN) beveelt dagelijks een intraveneus multivitamine preparaat (200 IU vit D) aan bij mensen die PV krijgen.(21) Het AMC schrijft patiënten met PV standaard een dagelijkse dosis vitamine D voor, naar richtlijn van de European Society for Clinical Nutrition and Metabolism (ESPEN)(22). Dit houdt in dat de patiënt een multivitaminesupplement vitintra adult® (200 IE vit D/10 ml), vitintra infant® (400 IE vit D/10 ml) of cernevit® (220 IE vit D/10 ml) (bijlage I) toegediend krijgt. De ondergrens die het TPVthuisteam hanteert is 50 nmol/l. Indien het serum daalt naar <50 nmol/l, wordt de suppletie van vitintra adult® of cernevit® verdubbeld of overgestapt naar vitintra infant®. Indien er geen stijging in het bloed wordt gemeten, wordt er gestart met orale suppletie van 50.000 IE p/w en vitintra® of cernevit® teruggezet op enkele dosis. 1.4 Deficiëntie en gevolgen Vitamine D deficiëntie wordt gedefinieerd bij een plasma concentratie van <10 ng/mL (25 nmol/L). Bij waarden van 10-30 ng/mL (25-75 nmol/L) wordt gesproken over een insufficiëntie (tabel 2).(23)
Tabel 2. Referentiewaarden serum vitamine D(24) Het laboratorium van het AMC handhaaft de onderstaande referentiewaarden. Deze zijn opgesteld door firma DiaSorin.(23)
Serum 25(OH)D Risicofactoren ng/ml nmol/l Tabel 3 beschrijft de meest voorkomende risicofactoren voor het ontstaan van een vitamine D deficiëntie. Van de deficiënties onder Deficiënt <10 <25 de volwassen populatie wordt 80 procent veroorzaakt door een Insufficiënt 10-30 25-75 tekort aan blootstelling aan zonlicht/UV-B straling. Huidskleur Sufficiënt 30-100 75-250 beïnvloedt de mate waarin previtamine D wordt aangemaakt in de Toxiciteit >100 >250 huid. Het pigment melanine in de huid absorbeert de UV-B straling efficiënt en vermindert daardoor de productie van previtamine D.(5) Leeftijd heeft een negatieve invloed op de productie van vitamine D3; de aanmaak in het epidermis van personen ouder dan 60 jaar daalt met 1/3 tot 2/3 in vergelijking met jong volwassenen. De inname van vitamine D rijke producten is vaak ook lager.(9,24,25) Gevolgen deficiëntie Een tekort aan vitamine D kan een algehele verminderde lichamelijke conditie tot gevolg hebben.(4) Specifieke ziektebeelden ten gevolg van een vitamine D deficiëntie zijn: - Osteomalacie, de calciumvoorziening naar het bot kan verminderd worden, waardoor het bot zijn sterkte kwijtraakt en kan vervormen (doorbuigen). Dit komt voornamelijk voor bij vrouwen die weinig buitenkomen, borstvoeding geven en/of meerdere zwangerschappen kort na elkaar hebben gehad. - Osteoporose, vitamine D deficiëntie vermindert de absorptie van calcium, waardoor het bot massa en structuur verliest. Ten gevolge hiervan wordt het bot broos en neemt de kans op botfracturen sterk toe.(2,8,9) Dit komt voornamelijk voor bij ouderen (>55 jaar) en mensen met een lage calcium en vitamine D inname.(8) Risicofactoren
Voorbeeld
9
Tabel 3. Risicofactoren voor vitamine D deficiëntie(2,3,6,7)
Patiënten met PV en vitamine D deficiëntie Indicatie voor de toediening van PV is het ontbreken van voldoende absorberend darmoppervlak, met name in het duodenum/jejunum. Bij deze patiënten is de inname van “vette” en vitamine D rijke voedingsmiddelen (bijlage II) beperkt door verminderde opname/absorptie. Door recidiverende ziekenhuisopname zal de blootstelling aan zonlicht mogelijk ook minder zijn. Deze twee risicofactoren vergroten de kans op het ontstaan van een vitamine D insufficiëntie of deficiëntie en hiermee ook de kans op het ontstaan van osteoporose en osteomalacie.
Lage blootstelling aan zonlicht/ UV-B straling
Huidskleur Verminderde intake
Verminderde absorptie
Adaptatie Ondanks dat darmresectie en onvoldoende Verminderde synthese functionerend darmoppervlak de vitamine D absorptie negatief beïnvloeden, kan het lichaam zich aanpassen aan de veranderde omstandigheden door middel van adaptatie. Bij adaptatie gaat de darm Verhoogd verbruik binnen een tijdsbestek van 2 tot 24 maanden hypertrofiëren, dit is het proces waarbij de lengte van de dunnedarmvilli toeneemt en daarmee het resorberende oppervlak.(14)
Hoofdstuk 2.
Boven of onder de 37° breedtegraden, seizoen, tijd van de dag, verhullende kleding, zonnebrand, inactiviteit, lucht vervuiling/smok Donkere huid Deficiënte voeding, te laag gesuppleerde inname, malabsorptie in de darm, parenterale voeding Darmresectie, onvoldoende absorberend darmoppervlak Lever falen, chronische nierziekte/insufficiëntie, nierfunctie vervangende therapie. Glucosteroïden, medicatie tegen epilepsie
Methoden van onderzoek
Om antwoord te kunnen geven op de probleemstelling zijn de volgende onderzoeken uitgevoerd: Literatuurstudie naar de werking van vitamine D zowel voor gezonde personen als patiënten die afhankelijk zijn van PV. Literatuur en database onderzoek naar het aantal patiënten die orale vitamine D gesuppleerd krijgen en wat de effecten hiervan zijn op het serum 25(OH)D, PTH en calcium. Een zelfontwikkelde enquête is verstuurd naar de patiëntengroep om de externe factoren die de 25(OH)D status kunnen beïnvloeden, te bepalen. 2.1 Literatuurselectie Op PubMed, Google Scholar, CINAHL en Picarta is gezocht naar literatuur en de volgende studies zijn geselecteerd: 1) review studies over vitamine D en gezondheidseffecten/associaties, 2) review en interventie studies over PV patiënten en vitamine D, 3) interventie studies over het effect van vitamine D suppletie. Gebruikte zoektermen waren: vitamin D, home/ parenteral/nutrition, calcitriol, deficiency, vitamin, metabolism, oral, supplement, en combinaties hiervan. Criteria voor selectie waren artikelen vanaf januari 2000 tot en met september 2011. Tijdschriften en boeken die beschikbaar waren via de medische bibliotheek AMC zijn eveneens gebruikt. De literatuur is gebruikt voor de inleiding, hoofdstuk 1 en de discussie. 2.2 Database/ onderzoekspopulatie Er zijn gegevens van patiënten verzameld met behulp van het interne Elektronisch Patiënten Dossier (EPD) van het AMC. De inclusiecriteria voor dit onderzoek waren: Volwassenen: 18 jaar en ouder Onder controle van het TPVthuisteam, AMC Amsterdam Drie maanden of langer PV (chronisch) Dit leverde een onderzoekspopulatie van 64 patiënten op.
10
De volgende gegevens zijn gebruikt: leeftijd, ziektebeeld, start en duur van de PV. Hoeveelheid/frequentie PV, de orale inname voeding en eventuele extra orale/intraveneuze inname vitamine D zijn ook gemeten en meegenomen in het onderzoek. De patiëntengroep bestaat uit 64 personen, waarvan de gemiddelde leeftijd 52,4 jaar ± 19,9 is. De gemiddelde duur van totaal parenteraal voeden is 41 maanden (mediaan 31). Tabel 4. Onderverdeling categorieën in personen en percentages De groepen zijn ingedeeld naar de indicatie voor PV (tabel 4). Bij Short Bowel hebben de (N) Percentage patiënten gemeen dat er darmresectie heeft 1. Short Bowel 32 50% plaatsgevonden, bij motiliteitsstoornis 2. Motiliteitsstoornis 20 31% functioneert het maagdarm stelsel 3 Malabsorptie ontstaan door 12 19% onvoldoende en bij radiotherapie bij kanker radiotherapie bij kanker is de darm zodanig beschadigd dat er Totaal 64 100% malabsorptie is ontstaan. De patiënten zijn op grond van de basisaandoening ingedeeld en niet naar de ziektebeelden die door de basisaandoening zijn ontstaan. 47 procent (N=30) van de patiënten in de onderzoeksgroep wordt gesuppleerd met orale vitamine D. Deze suppletie is in vloeibare vorm (Colecalciferol Drank FNA®) en wordt wekelijks ingenomen. 77 procent krijgt 50.000 eenheden (IE)/ml vitamine D3. 13 procent is gestart met een suppletie van 50.000 IE, maar vanwege snel stijgende 25(OH)D serumwaarden is de dosis gehalveerd naar 25.000 IE/ml per week.
De groep Short Bowel bestaat uit 32 personen en zijn onderverdeeld naar ziektebeeld. Morbus Crohn/Colitis, 14 personen Mesenteriaal trombose, 11 personen Colectomie, 3 personen Diverticulitis, 2 personen Trauma, 2 personen In totaal gebruikt 44 procent (N=14) van de patiënten in de short bowel groep suppletie. Van deze groep krijgen 12 patiënten 50.000 IE p/w en 2 patiënten 25.000 IE p/w gesuppleerd. Figuur 3. Categorie Short Bowel met subcategorieën
De groep Motiliteitsstoornis bestaat uit 20 personen en zijn onderverdeeld naar ziektebeeld. Sclerodermie , 7 personen Maagontledigingsstoornis, 5 personen Ileus, 5 personen Darmischemie, 3 personen In totaal gebruikt 50 procent (N= 10) van de patiënten in de motiliteitsstoornis groep suppletie. Van deze groep krijgen 8 patiënten 50.000 IE p/w en 2 patiënten 25.000 IE p/w gesuppleerd. De groep Malabsorptie ontstaan door radiotherapie bij kanker bestaat uit 12 personen en zijn onderverdeeld naar ziektebeeld. Ovariumcarcinoom , 4 personen Cervixcarcinoom, 3 personen Coloncarcinoom, 4 personen Desmoid tumor, 1 persoon In totaal gebruik 50 procent (N=6) van de patiënten in de malabsorptie ontstaan door radiotherapie bij kanker groep suppletie. Van deze groep krijgen 4 patiënten 50.000 IE p/w en 2 patiënten 25.000 IE p/w gesuppleerd.
Figuur 4. Categorie motiliteitsstoornis met subcategorieën
Figuur 5. Categorie malabsorptie ontstaan door radiotherapie bij kanker met subcategorieën
11
De volgende serumwaarden zijn verzameld: 25(OH)D, calcium en PTH. In het AMC Klinisch Chemisch Laboratorium wordt het serum 25(OH)D gemeten door een Liasion analyser met behulp van een directe competitieve chemiluminescentie immunoassay. Deze meet het 25(OH)D totaal (D2+D3). De referentiewaarden die het AMC gebruikt zijn gebaseerd op de aanbeveling van de firma DiaSorin (ontwikkeld meetinstrumenten voor het klinisch chemisch laboratorium).(23) Op basis van deze gegevens is de incidentie van vitamine D deficiëntie vastgesteld en het verloop (daling/constant/stijging) van het serum 25(OH)D, PTH en calcium waargenomen. De resultaten zijn verwerkt in SPSS 16.0 door middel van de paired sample t-test. Deze toets maakt het mogelijk de gemiddelde resultaten van 2 metingen (voor en na suppletie) binnen 1 patiëntengroep te vergelijken en het significantieniveau (α=0,05) te bepalen. 2.3 Enquête De enquête (bijlage III) is door de onderzoekers opgesteld en naar 58 patiënten verstuurd. 6 patiënten zijn uitgesloten omdat ze opnieuw zijn opgenomen in verband met complicaties. Een aantal patiënten is gestopt met de PV of ten tijden van dit onderzoek overleden. Blootstelling aan zonlicht en de inname van voedingsmiddelen rijk aan vitamine D zijn nagevraagd in de enquête en meegenomen in de resultaten. In de enquête is een tevredenheidsonderzoek opgenomen, waarbij de vitamine D drank beoordeeld is op smaak, geur, kleur, gebruiksgemak en eventuele verbeterpunten. Deze resultaten zijn apart verwerkt.
Hoofdstuk 3.
Resultaten
De status 25(OH)D van de patiëntengroep is weergegevens in tabel 5. 94 procent van de patiënten heeft een serum 25(OH)D onder de 74 nmol/l en vallen in de categorie insufficiëntie. Van deze 94 procent is 28 procent van de patiënten deficiënt. Tabel 5. Status 25(OH)D en referentiewaarden patiëntengroep.
Deficiëntie Insufficiëntie Sufficiëntie Toxiciteit Totaal
Referentie waarden
Absoluut
Relatief
<25 nmol/l 25- 74 nmol/l 75 – 250 nmol/l >250 nmol/l
18 patiënten 42 patiënten 4 patiënten 64 patiënten
28% 66% 6% 100%
3.1 Database onderzoek 30 patiënten maken gebruik van suppletie. In deze groep zijn 4 patiënten waar onvoldoende gegevens van bekend zijn, en zijn niet verder meegenomen in dit onderzoek. Dit resulteert in een groep van 26 patiënten. Short Bowel M. Crohn (N=7) -1 vanwege onvoldoende gegevens Bij 100 procent (N=6) is het serum 25(OH)D gestegen (gemiddelde stijging 27 nmol/l). Mesenteriaal trombose (N=3) Bij 66 procent (N=2) is het serum 25(OH)D gestegen (gemiddelde stijging 25 nmol/l). Bij 1 patiënt is een daling gemeten. Colectomie (N=2) Bij 100 procent (N=2) is het serum 25(OH)D gestegen (gemiddelde stijging 23 nmol/l). Diverticulitis (N=2) -1 vanwege onvoldoende gegevens Bij 100 procent (N=1) is het serum 25(OH)D gestegen (stijging 12 nmol/l). Motiliteitsstoornis Sclerodermie (N=3) Bij 100 procent (N=3) is het serum 25(OH)D gestegen (gemiddelde stijging 28 nmol/l). Maagontledigingsstoornis (N= 3)
12
Bij 66 procent (N=2) is het serum 25(OH)D gestegen (gemiddelde stijging 43 nmol/l). Bij 1 patiënt is een daling gemeten. Ileus (N=3) Bij 66 procent (N=2) is het serum 25 (OH)D gestegen (gemiddelde stijging 37 nmol/l). Bij 1 patiënt is een daling gemeten. Darmischemie (N=1) Bij deze patiënt is het serum 25(OH)D gestegen (stijging 40 nmol/l). Malabsorptie ontstaan door radiotherapie bij kanker Ovariumcarcinoom (N=2) Bij 50 procent (N=1) is het serum 25(OH)D gestegen (stijging 144 nmol/l). Bij 1 patiënt is een daling gemeten. Cervixcarcinoom (N=2) -1 vanwege onvoldoende gegevens Bij 100 procent (N=1) is het serum 25(OH)D gestegen (stijging 186 nmol/l). Coloncarcinoom (N=1) -1 vanwege onvoldoende gegeven Desmoid tumor (N=1) Bij deze patiënt is het serum 25(OH)D gestegen (stijging 2 nmol/l). 4.2 Effect suppletie op 25(OH)D In figuur 6 zijn de drie categorieën (SB, motiliteitsstoornis en malabsorptie ontstaan door radiotherapie bij kanker) en de stijging van het serum 25(OH)D weergegeven. Uit de onderzoeksgegevens blijkt dat serum 25(OH)D in de totale groep significant (P0,001) is gestegen (tabel 6). Vanwege de beperkte omvang van de patiëntengroepen is er geen significantie van de categorieën apart bepaald. Figuur 6. Serum 25(OH)D (nmol/l) voor én na suppletie orale vitamine D drank (25.000 en 50.000 EH/week) Tabel 6. Uitslag serum 25(OH)D voor én na suppletie orale vitamine D.
N Voor suppletie Na suppletie Gemiddeld verschil± SD sig.
Figuur 6. Serum 25(OH)D (nmol/l) voor én na suppletie orale vitamine D drank (25.000 en 50.000 EH/week)
Short Bowel
Motiliteitsstoornis
12 29,08 54,08 25,00±21,42
10 28,90 57,80 28,90±31,37
Malabsorptie ontstaan door radiotherapie bij kanker 4 30,50 138,25 107,75±87,25
Totaal
26 29,49 83,38 53,89±46,68 0,001
4.3 Effect suppletie op PTH en calcium Bij het bepalen van de verandering van de PTH en calcium waarden is naar de totale patiëntengroep gekeken (N=26). Het serum 25(OH)D is significant gestegen, daarmee stijgt de verwachting dat de calciumwaarden stijgen en de PTH waarden dalen, wat een natuurlijk proces van het lichaam zou zijn. Tabel 7 laat zien dat deze verwachting uitkomt. De PTH waarden zijn met gemiddeld 47 pmol/l gedaald en het calcium is met gemiddeld 0,06 mmol/l gestegen (zie figuur 7). De verandering in PTH en calciumstatus is niet significant veranderd door orale suppletie van vitamine D. Figuur 7. Serum PTH (pmol/l in y1) en calcium (mmol/l in y2) voor én na suppletie orale vitamine D drank (25.000 en 50.000 EI/w)
13
Tabel 7. Referentiewaarden, significantie en gemiddelde vitamine D, PTH en calciumwaarden gemeten voor en na suppletie.
Referentiewaarde Sig. totale groep
SB Motiliteitsstoornis Kanker Totaal gemiddelde
Vitamine D 75-250 nmol/l 0,001 Voor Na suppletie suppletie 29 54 29 58 31 138 30 83
PTH 0,6 – 6,7 pmol/l 0,399 Voor Na suppletie suppletie 6,1 6,7 6,2 5,8 5,9 4,5 6,1 5,7
Calcium 2,20 – 3,60 mmol/l 0,166 Voor Na suppletie suppletie 2,18 2,21 2,19 2,25 2,26 2,36 2,21 2,27
4.4 Enquête De respons op de enquête was 74 procent (N=43). Na het ontvangen van de enquêtes was het nodig om extra criteria toe te passen om de voedingsinname te beoordelen: Patiënten die geen voeding naast de PV gebruiken zijn uitgesloten Patiënten die de portiegrootte niet hebben ingevuld zijn uitgesloten Patiënten die de vraag niet hebben ingevuld zijn uitgesloten Voor het beoordelen van de dagelijkse vitamine D inname via de voeding zijn de producten beoordeeld aan de hand van de Nederlandse Voedingsmiddelentabel 2006.(26) Er is gekeken naar portiegrootte, soort product en frequentie van de inname. Tabel 8 illustreert de gemiddelde inname van vitamine D via de voeding van de overgebleven 27 patiënten, ingedeeld naar leeftijd. Van de 27 patiënten gebruikt: 56 procent (N=15) voeding en suppletie. Bij 67 procent (N=10) is het serum 25(OH)D gestegen. Bij 1 patiënt is geen verschil gemeten en bij 1 patiënt is het serum gedaald. Van 3 patiënten waren onvoldoende meetgegevens. 44 procent (N=12) voeding zonder suppletie. Bij 42 procent (N=5) is het serum 25(OH)D gestegen. Bij 1 patiënt is geen verschil gemeten en bij 2 patiënten is het serum gedaald. Van 4 patiënten waren onvoldoende meetgegevens. Met uitzondering van de patiënten in de leeftijdscategorie 18-50 jaar, wordt de adequate inname via de voeding niet behaald. Significantie kon niet bepaald worden, vanwege de beperkte hoeveelheid patiënten. Tabel 8. Gemiddelde inname vitamine D via de voeding, vergeleken met de adequate dagelijkse inname.
Leeftijdscategorie Adequate inname, Gezondheidsraad 2008 (20) Gemiddelde inname
18 – 50 jaar (N=11) 2,5 – 5 µg /d
51- 60 jaar (N=4) 5 – 10 µg /d
61-70 jaar (N=9) 7,5 – 10 µg /d
>71 jaar (N=3) 12,5 – 15 µg /d
2,8 µg /d
2,0 µg /d
3,4 µg /d
6,3 µg /d
Zonuren 24 procent van de 43 respondenten (N=10) heeft in de afgelopen zes maanden extra* in de zon gezeten. 5 patiënten krijgen suppletie. Bij alle patiënten is het serum 25(OH)D gestegen (80%) of constant (20%) gebleven in de afgelopen zes maanden. Tevredenheidsonderzoek De resultaten van het tevredenheidsonderzoek zijn weergegeven in bijlage IV.
* meer dan normaal, bijvoorbeeld door vakantie op een zonnige bestemming.
14
Hoofdstuk 4.
Discussie
Dit artikel beschrijft het effect van orale vitamine D suppletie op de vitamine D status van patiënten die chronisch parenterale voeding ontvangen. Vitamine D deficiëntie komt voor bij 28 procent en insufficiëntie bij 66 procent van de patiënten in de onderzoeksgroep. Uit de resultaten kan geconcludeerd worden dat suppletie (25.000 of 50.000 IE per week) een significante stijging van het serum 25(OH)D tot gevolg heeft. Dit kan mogelijk verklaard worden doordat er in de functionerende stukken darm adaptatie optreedt. Adaptatie Terugkijkend op de resultaten achten de auteurs de mogelijkheid van darmadaptatie bij deze patiëntengroep waarschijnlijk. De patiëntengroep met orale suppletie gebruikt gemiddeld 42 maanden (mediaan 31) PV, wat zou betekenen dat adaptatie bij 15 patiënten nog in werking is. Enerzijds mag verwacht worden dat bij de helft van de patiënten de orale vitamine D minder wordt opgenomen dan bij de patiënten die langer dan 24 maanden PV gebruiken, vanwege onvoltooide adaptatie.(14) Aan de andere kant, zou de groep met huidige adaptatie hogere beginwaarden kunnen hebben aangezien deze nog een reserve capaciteit hebben, waardoor de waarden minder zijn gestegen. Er blijkt een klein verschil in gemiddelde stijging van het 25(OH)D tussen de groep 2-24 maanden en >24 maanden PV gebruik (31,5 resp. 39,3), maar gekeken naar individuele getallen zijn deze zeer verspreid in beide groepen en kan geen correlatie gevonden worden tussen het gebruiksduur van PV en de stijging in het serum 25(OH)D. 6 patiënten (2 uit elke categorie, zie indeling H2.2) zijn begonnen met een suppletie van 50.000 IE per week, het serum 25(OH)D van deze patiënten is zo sterk gestegen dat de suppletie is aangepast naar 25.000 IE per week. Er is geen relatie gevonden met het ziektebeeld, gebruiksduur en frequentie van de PV bij deze patiënten. D2 versus D3 Vitamine D3 wordt als suppletie vaak verkozen boven vitamine D2, omdat de halfwaardetijd in het lichaam langer is.(6) Vitamine D2, de vorm die gebruikt wordt in PV, heeft na 4 uur meetbare effecten in het lichaam en is na 72 uur uit het lichaam verdwenen, met piekwaarden tussen de 12 en 24 uur.(5) Vitamine D3, welke gebruikt wordt in orale suppletie, is gemiddeld 15 dagen in het lichaam aanwezig.(27) De PV die onze patiëntengroep ontvangt, heeft een gemiddelde inlooptijd van 12 uur en komt constant in de bloedbaan. De patiënten die 7 keer per week PV gebruiken, hebben maximaal een periode van 12 uur waarin zij geen PV ontvangen. Dit valt binnen de piekwaarden, waardoor tekorten in vitamine D2 kunnen worden uitgesloten. Bij patiënten die 3-4 keer per week PV gebruiken, zit tussen het toedienen van PV een periode van 48 tot 72 uur, in deze periode is vitamine D2 sterk in kracht afgenomen of zelfs uit het lichaam verdwenen.(6) Wij hebben minimaal verschil gevonden in gemiddelde serumwaarden tussen patiënten die 3-4 keer per week of 57 keer per week PV krijgen zonder orale vitamine D3 suppletie (66 nmol/l resp. 60 nmol/l), waarmee geconcludeerd kan worden dat de verkorte halfwaardetijd van vitamine D2 niet van invloed is op de 25(OH)D status. Het gegeven blijft dat bij patiënten in het AMC het totaal van 25(OH)D2+D3 in het bloed gemeten wordt. Literatuurstudies over suppletie Er zijn diverse onderzoeken gedaan naar het effect van orale vitamine D suppletie bij personen met een gezonde darm, echter er zijn geen studies gevonden waarbij patiënten met chronische parenterale voeding in combinatie met orale vitamine D suppletie onderzocht zijn. Rouillon et al.(28) onderzocht het effect van >200.000 IU vitamine D, 2 maal per week, op het serum 25(OH)D bij 277 patiënten met osteoporose/osteopenie en serumwaarden <30 ng/mL. Het resultaat was een significante stijging van het serum 25(OH)D. Leeftijd van de patiënten was 63,4±13,7, factoren als zonlicht en voeding zijn niet meegenomen in dit onderzoek. Andere studies(29,30) wijzen uit dat orale vitamine D suppletie in tabletvorm bij oudere, gezonde individuen een significant positief effect heeft op het serum 25(OH)D. Verschil met deze studie is de hoeveelheid vitamine D en de frequentie van toediening; 50.000 IU per maand of 500.000 IU eenmalig in de Bacon studie(29) en 50.000 IU 3 maal per week in de Przybelski studie(30). In de laatstgenoemde was de patiëntengroep vitamine D insufficiënt. In beide studies was het 25(OH)D significant gestegen na suppletie. Toss et al.(31) onderzocht 45 personen in de leeftijd van 55-84 jaar die dagelijks een vitamine D supplement kregen van 1600 IU. Conclusie was dat deze hoeveelheid sufficiënt is om een 25(OH)D status van 50 nmol/l te verzekeren.
15
Momenteel wordt er veel gespeculeerd over de toxische bovengrens van vitamine D(32). Hoewel het Food and Nutrition Board (FNB) een grens stelt van 4.000 IU per dag waarboven het risico op schade toeneemt (33), werden er in bovengenoemde studies geen toxische effecten gevonden bij de patiënten. Klinische studies suggereren volgens Hathcock et al. 2007(34) dat risico assessments van vitamine D gepubliceerd door het FNB, European Commission Scientific Committee on Food (SCF) en Expert Group on Vitamins and Minerals (EVM) stricter dan nodig zijn om toxische effecten van vitamine D te bereiken. Ook uit ons literatuur- en databaseonderzoek blijkt dat bij hoge doseringen (50.000 IE per week) geen toxische effecten worden gemeten bij de patiënten. Bij deze doseringen of hoger, is het wel van belang de calciumstatus regelmatig te controleren. Externe factoren Andere factoren die een bijdrage leveren aan de vitamine D status zijn de inname van voedingsmiddelen rijk aan vitamine D en blootstelling aan UV-B straling. Bij 85 procent van de patiënten die zowel voeding als suppletie gebruiken zijn de serumwaarden gestegen, terwijl bij 44 procent van de patiënten die alleen voeding gebruikten een stijging is waargenomen. Hieruit blijkt dat het effect van voeding op de 25(OH)D status in combinatie met de suppletie beter aanslaat dan voeding alleen. Gegeven de gemiddelde lage inname van vitamine D uit de voeding bij patiënten >50 jaar (tabel 7), kan gesteld worden dat het bijna onmogelijk is om de 25(OH)D waarden via voeding te laten stijgen en een sufficiënte vitamine D status niet bereikt wordt. Er kan geen reëel beeld gevormd worden over het effect van blootstelling aan UV-B straling via zonlicht op het serum 25(OH)D van de patiëntengroep, vanwege onvoldoende verkregen informatie uit de enquête. Wel is er een trend te zien in de stijging van 25(OH)D bij de patiënten die aangaven extra in de zon te hebben gezeten. In Whitney et al.(8) staat beschreven dat bij 80 procent van de totale volwassen populatie vitamine D deficiëntie wordt veroorzaakt door een tekort aan blootstelling aan zonlicht. Hieruit blijkt dat zonlicht hoogstwaarschijnlijk een positieve invloed heeft gehad op de 25(OH)D status van de patiëntengroep. Osteoporose Het voorkomen van botziekten osteoporose (osteomalacie) is een belangrijk lange termijndoel van vitamine D suppletie bij patiënten met chronisch gebruik van PV. Een rapport met review studies van Cranney et al.(37) uit 2007 beschrijft het effect en de veiligheid van vitamine D suppletie in relatie tot de botconditie. Hieruit blijkt dat een optimaal circulerende 25(OH)D moeilijk is vast te stellen, vanwege de onnauwkeurigheid van verschillende 25(OH)D bepaling methodes. Recentelijk publiceerde Domarus et al.(38) een artikel in Clinical Orthopaedics and Related Research waarin een overzicht werd gegeven van de optimale vitamine D status in verband met gezondheid van het skelet. Hierin werd beschreven dat PTH en botdichtheid alleen niet voldoen als markers om tot deze bepaling te komen, maar dat in combinatie met botbiopsieën een goede schatting gemaakt kan worden. Met instemming van het Hamburg Bone Biopsy & Vitamin D(HBBD) trial, is een optimale vitamine D status van >75 nmol/l vastgesteld wat tenminste een optimale gezondheid van de botten garandeert. Het TPVthuisteam hanteert een ondergrens van 50 nmol/l, er kan gediscussieerd worden of deze grens voldoende is om het ontstaan van osteoporose te voorkomen. 5.1 Methodologische discussie De vraag in de enquête die de voedingsinname achterhaalde, had specifieker geformuleerd kunnen worden door ons, maar omdat voeding een relatief kleine invloed heeft op de vitamine D status en de precieze inname van voeding door de patiënten moeilijk achterhaalbaar is, is de relevantie hiervan in twijfel te trekken. De metingen van serumwaarden zijn gedaan in de periode van eind september 2010 tot eind september 2011. Bij een deel van de patiënten zijn de serumwaarden in de wintermaanden gemeten en bij andere patiënten heeft de meting plaatsgevonden in maanden met meer zon. Mogelijk is dit van invloed geweest op verschillen in beginwaarden en dus ook op de hoeveelheid stijging. De mogelijkheid om vitamine D te verkrijgen via de zonnebank is bij onze patiëntengroep niet onderzocht. In meerdere studies(35,36) is een positief effect op de 25(OH)D status bewezen door korte periodes van blootstelling aan UV-B straling met behulp van een zonnebank. Gebruik van de zonnebank zou het serum 25(OH)D van de patiënten beïnvloedt kunnen hebben. De factoren zonlicht, voeding en suppletie hebben elk afzonderlijk effect op de 25(OH)D status. De auteurs achten het waarschijnlijk dat een combinatie van deze factoren de positieve effecten versterkt. Hoewel de ene factor meer effect heeft dan de andere dient het belang van alle factoren benadrukt te worden bij de patiënt.
16
Toekomstig onderzoek Er is meer onderzoek nodig naar onder andere de effectiviteit van orale vitamine D suppletie bij een grote patiëntengroep (N>50) met chronisch gebruik van PV uit andere TPVthuis centra, om de betrouwbaarheid te vergroten. De participanten dienen minstens 1 jaar orale suppletie te gebruiken en labwaarden dienen elke 3 maanden genoteerd te worden. Interessant zou zijn om ook naar andere manieren van suppleren (intraveneus of intramusculair) te kijken en naar extra blootstelling aan zonlicht met behulp van zonnebank of andere UV-B lampen.
Hoofdstuk 5.
Conclusie
Uit de resultaten kan geconcludeerd worden dat orale vitamine D suppletie een significant positief effect heeft op de 25(OH)D status van patiënten die afhankelijk zijn van PV. Aannemelijk is dat adaptatie van de darm optreedt, wat de opname van vitamine D ondanks een missend duodenum/jejunum mogelijk maakt. Zonlicht lijkt van positieve invloed te zijn op de 25(OH)D status, terwijl voedingsmiddelen rijk aan vitamine D minder effect hebben vanwege een inadequate inname. Hoewel het serum 25(OH)D significant is gestegen na start suppletie, vallen de waarden nog niet binnen het sufficiëntie niveau. Om osteoporose te voorkomen en/of te bestrijden is het in het belang van de patiënt om een stijging van het 25(OH)D te bereiken door verhoging van de dosering of van de frequentie van de dosering. Vanwege gebrek aan samenhang tussen de patiënten die ziektebeeld, leeftijd of duur PV delen, is het belangrijk alle patiënten als individu te zien en te behandelen, waardoor de strijd tegen osteoporose bevorderd kan worden. 5.1 Aanbevelingen Tijdens het uitvoeren van het onderzoek is een aantal punten naar voren gekomen die in de ogen van de auteurs verbeterd moeten worden ter optimalisering van het vitamine D beleid: De 25(OH)D status moet bij alle patiënten 3 keer per jaar gemeten worden. De patiënten komen 3 keer per jaar op controle in het AMC, de auteurs willen benadrukken dat bij iedere controle de 25(OH)D waarden gemeten moeten worden. De ondergrens van de referentiewaarden aanpassen naar 75 nmol/l 25(OH)D, omdat de huidige ondergrens van 50 nmol/l ontoereikend is om een goede botconditie te garanderen. Belangrijk is dat het TPVthuisteam de positieve effecten van zonlicht op de vitamine D status benadrukt en indien gebruik wordt gemaakt van voeding kunnen vitamine D rijke producten worden aanbevolen. Aan de hand van deze aandachtspunten hebben we een protocol en stroomschema opgesteld met aanbevelingen voor het AMC TPVthuisteam (bijlage V).
17
Literatuurlijst 1. Gezondheidsraad. Naar een toereikende inname van vitamine D. Den Haag: Gezondheidsraad, 2008; publicatienr. 2008/15. p. 37, 38, 40, 41, 43. Beschikbaar via: http://www.gezondheidsraad.nl/sites/default/files/200815c.pdf 2. Pittas AG, Laskowski U, Kos L, et al. Role of Vitamin D in Adults Requiring Nutritional Support. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2010;34:70-8. Beschikbaar via: http://pen.sagepub.com/content/34/1/70 3. DeLuca HF. Vitamin D and the Parenteral Nutrition Patient. Gastroenterology 2009;137:S79-S91. Beschikbaar via: https://c20ltr7thahhaffdk93xddkr.sec.amc.nl/science/article/pii/S0016508509014504#ref_bib81 4. Binkley N, Novotny R, Krueger D et al. Low vitamin D status despite abundant sun exposure. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:2130-5. 5. Pike JW et al. Vitamin D. 2nd ed. Elsevier Academic press;2005. 6. Besser M et al. Endocrinology. 3rd ed. Volume 2. Philadelphia: Saunders; 1995. p. 917-30, 990-1014 7. Van de Meer J, Stehouwer CDA. Interne geneeskunde. 13de druk. Houten: Bohn Stafleu van Loghum; 2005. p. 334, 624 8. Rolfes SR, Pinna K, Whitney E. Understanding normal and clinical nutrition. 7th ed. Thomson Wadsworth; 2006. p. 366-93, 413-15, 428 9. Geissler CA, Powers HJ. Human Nutrition. 11th ed. Elsevier; 2005. p. 32, 217-22, 233-35 10. Favus MJ et al. Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism. 6th ed. Washington, DC: American Society for Bone and Mineral Research; 2006. p. 129-37. 11. Webb AR, deCosta BR, Holinck MF. Sunlight regulates the cutaneous production of vitamine D3 by causing its photodegradation. J Clin. Endocrinol Metab 1989;68:882-7 12. Wharton B, Bishop N. Rickets. Lancet 2003;362:1389-400. 13. Bender DA. Nutritional biochemistry of the vitamins. 2nd ed. Cambridge: Cambridge University Press; 2003. p. 89, 98 14. Mathus-Vliegen L, Hackmann R. Klinische voeding. 1ste druk. Amsterdam: Reed Business; 1995. p. 164 15. Hector F. Vitamin D and the Parenteral Nutrition Patient. Gastroenterology 2009;137:79-9 16. Rasmussen H, DeLuca HF, Arnaud C et al. The relationship between vitamin D and parathyroid hormone. J Clin Invest 1963;42:1940–6 17. Courbebaisse M, Souberbielle JC. Phosphocalcic metabolism: regulation and explorations. Nephrol Ther. 2011;7:118-38 18. DeLuca HF. Overview of general physiologic features and functions of vitamin D. Am J Clin Nutr 2004;80:1689-96. Beschikbaar via: http://www.ajcn.org/content/80/6/1689S.full 19. Brown EM, Bilezikian JP, Levine MA et al. Homeostatic mechanisms regulating extracellular and intracellular calcium metabolism. In ‘The parathyroids’ New York: Raven Press; 1994. p. 15–54 20. Insitute of Medicin of national academies. Reports. Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D. 2010. http://www.iom.edu/Reports/2010/Dietary-Reference-Intakes-for-Calcium-and-Vitamin-D.aspx 21. Mirtallo J, Canada T, Johnson D et al. Safe practices for parenteral nutrition: nutrient requirements. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2004;28:52-57. Beschikbaar via: http://nutritioncare.org/Professional_Resources/ Guidelines_and_Standards/Safe_Practices/Safe_Practices_PN__Nutrient_Requirements/#v13_fn13 22. Staun M, Pironi L, Bozzetti F et al. ESPEN Guidelines on Parenteral Nutrition: Home Parenteral Nutrition (HPN) in adult patients. 2009. Beschikbaar via: http://www.espen.org/documents/0909/Home%20 Parenteral%20Nutrition%20in%20adults.pdf 23. DiaSorin, the Diagnostic Specialist. Diskette met productinformatie over het meetinstrument. 24. Holick MF, Matsuoka LY, Wortsman J. Age, vitamin D, and solar ultraviolet. Lancet 1989;2:1104-5. 25. MacLaughlin J, Holick MF. Aging decreases the capacity of human skin to produce vitamin D3. J Clin Invest 1985;76:1536-8. 26. Voedingscentrum. Nederlandse Voedingsmiddelentabel. 42e druk. Hardenberg: VOB; 2008.
18
27. Jones G. Pharmacokinetics of vitamin D toxicy. Am J Clin Nutr 2008;88(2):582-6. Beschikbaar via: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18689406 28. Rouillon V et al. Vitamin D insufficiency: Evaluation of an oral standardized supplementation using 100.000 IU vials of cholecalciferol, depending on initial serum level of 25OH vitamin D. Joint bone spine. 2011. Beschikbaar via: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22056759 29. Bacon CL et al. High-dose oral vitamin D3 supplementation in the elderly. Osteoporos Int. 2009;20(8):1407-15. Beschikbaar via: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19101755 30. Prezybelski R et.al. Rapid correction of low vitamin D status in nursing home residents. Osteoporos Int. 2009;20(8):1455-6. Beschikbaar via: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18421544 31. Toss G, Magnussen P. Is a daily supplementation with 40 microgram vitamin D(3) sufficient? A randomised controlled trial. Eur J Nutr 2011. Beschikbaar via: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22086300 32. Muskiet FAJ, van der Veer E. Vitamine D: waar liggen de grenzen van deficiëntie, adequate status en toxiciteit? Ned Tijdschr Klin Chem Labgeneesk 2007;32:150-8. Beschikbaar via: http://www.nvkc.nl/publicaties/documents/2007-3-p150-158.pdf 33. Institute of Medicine of the national academies. Advising the nation/improving health. Dietary reference intakes for calcium and vitamin D. 2010. Beschikbaar via: http://www.iom.edu/~/media/Files/Report%20Files/2010/Dietary-Reference-Intakes-for-Calcium-andVitamin-D/Vitamin%20D%20and%20Calcium%202010%20Report%20Brief.pdf 34. Hathcock JN et al. Risk assessment for vitamin D. Am J Clin Nutr. 2007;85(1):6-18 35. Moan J, Lagunova Z, Cicarma E et al. Sunbeds as Vitamin D Sources. Photochemistry and Photobiology 2009;85:1474–9. Beschikbaar via: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19788534 36. Tangpricha V A, Turner C, Spina S et al. Tanning is associated with optimal vitamin D status (serum 25hydroxyvitamin D concentration) and higher bone mineral density. Am J Clin Nutr 2004;80:1645-9 37. Cranney. Effectiveness and safety of vitamin D in relation to bone health. Evid Rep Technol Assess. 2007;158:1-235. Beschikbaar via: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18088161 38. Domarus et al. How much vitamin D do we need for skeletal health? Clin Orthop Relat Res. 2011;469: 3127– 33. Beschikbaar via: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21448774
19
Bijlage I
Samenstelling supplementen
Vitintra Vorm: Indicatie:
Suppletie vetoplosbare vitamines Infusievloeistof(concentraat), geleverd in ampullen van 10 ml. Als toevoeging aan IV voeding ter preventie van klinische verschijnselen ten gevolg van vetoplosbare vitamine deficiëntie. Volwassenen en kinderen boven de 11 jaar. Standaard dosering bedraagt één ampul. Zuigelingen en kinderen tot 11 jaar. 1 ml per kg lichaamsgewicht per dag. Maximaal 10 ml.
Adult: Infant:
Samenstelling Vitintra Adult (Fresenius Kabi) Vitamines Per ml Dl-a-tocoferol (vitamine E) 0,91 mg (1 IE) Ergocalciferol (vitamine D) 0,5 µg (20 IE) Fytomenadion (vitamine K) 15 µg Retinolpalmitaat overeenkomend met 99 µg (330 IE) retinol Samenstelling Vitintra Infant (Fresenius Kabi) Vitamines Per ml Dl-a-tocoferol (vitamine E) 0,64 mg (0,7 IE) Ergocalciferol (vitamine D) 1,0 µg (20 IE) Fytomenadion (vitamine K) 20 µg Retinolpalmitaat overeenkomend met 69 µg (230 IE) retinol Cernevit Vorm: Indicatie: Cernevit:
Suppletie water –en vetoplosbare vitamines Poeder voor oplossing voor injectie of voor intraveneuze infusie. Als toevoeging aan IV voeding indien orale toediening gecontra-indiceerd, onmogelijk of ontoereikend is(ondervoeding, malabsorptie in maagdarm kanaal, parenterale voeding). Volwassenen en kinderen boven de 11 jaar. Standaard dosering 1 flacon per dag.
Samenstelling Cernevit (Clintec Benelux) Lyofilisaat ( per flacon) Retinolpalmitaat Cholecalciferol Dl-a-tocoferol Ascorbinezuur Cocarboxylasetetrahydraat Riboflavinenatriumfosfaatdihydraat Pyridoxinehydrochloride Cyancobalamine Foliumzuur Dexpanthenol Biotine Nicotinamide
3500 IE 220 IE 10,20 mg 125 mg 5,80 mg 5,67 mg 5,50 mg 0,006 mg 0,414 mg 16,15 mg 0,069 mg 46 mg
Overeenkomend met Vitamine A Vitamine D3 Vitamine E Vitamine C Vitamine B1 (thiamine) Vitamine B2 (riboflavine) Vitamine B6 (pyridoxine) Vitamine B12 Foliumzuur Pantotheenzuur Biotine Nicotinamide
3500 IE 220 IE 11,20 IE 125 mg 3,51 mg 4,14 mg 4,53 mg 0,006 mg 0,414 mg 17,25 mg 0,069 mg 46 mg
20
Bijlage II
Voedingsmiddelen rijk aan/met een bron van vitamine D
Voedingsmiddel (per 100 g) Vette vis Zalm (blik) Makreel (blik) water olie Tonijn (blik) water olie Sardines (blik) olie Gezouten haring Gekookt ei Lever
Vitamine D (in mcg) 9,2
Voedingsmiddel (per 100 g) Bak- en braadvet Vast 97% vet Vloeibaar 97% vet
Vitamine D (in mcg) 8,9 12,2
5,6 3,0 Halvarine 40% vet
7,2
Margarine 80% vet
7,2
Zuivelproducten Volle melk Volle kwark Volle vla
0,1 0,2 0,1
0,4 3,0 5,0 9,6 1,8 0,9
21
Bijlage III
Enquête
Beste heer/mevrouw, Wij zijn 4e jaars studenten van de opleiding Voeding en Diëtetiek en voeren voor ons afstudeerproject een onderzoek uit naar de behoefte aan vitamine D onder TPV patiënten. Hiervoor hebben wij echter extra informatie nodig die van invloed zou kunnen zijn op uw vitamine D status. Zou u deze korte enquête willen invullen en uiterlijk 15 november terugsturen in de bijgevoegde retour envelop? Het invullen van de enquête kost ongeveer 5 minuten. Bij voorbaat hartelijk dank, Tessa de Vries en Merel Kamphuijs Studenten Voeding en Diëtetiek, Amsterdam
Gelieve het antwoord dat op u van toepassing is te omcirkelen. 1. Hoe vaak komt u normaal gesproken buiten (minimaal 15 minuten )? A) iedere dag B) 5-6 per week C) 3-4 per week D) 1-2 per week E) Normaal gesproken kom ik niet buiten 2. Heeft u in de afgelopen 6 maanden extra zonuren gevangen, bijvoorbeeld omdat u naar een zonnige bestemming (denk aan: zonvakantie, wintersport, wandelvakantie) bent geweest? A) Ja verder naar vraag 3 B) Nee verder naar vraag 4 3. Heeft u op de zonnige bestemming meer dan 5 uur per dag in de zon gezeten? Zo ja, hoeveel dagen? …………………………………………………………………………………………………. 4. Heeft u vitamine D drank voorgeschreven gekregen door uw arts? A) Ja verder naar vraag 5 B) Nee verder naar vraag 7 5. Wat zijn uw ervaringen met dit product? Smaak:……………………………………………………………………………………………… Geur: …………….………………………………………………………………………………… Kleur: ……………………………………………………………………………………………… Gebruiksgemak: …………………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………………………………… 6. Indien u negatieve ervaringen heeft, kunt u suggesties noemen ter verbetering? ………………………………………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………………………………… 7. Maakt u gebruik van andere (niet voorgeschreven) supplementen? ………………………………………………………………………………………………………
22
……………………………………………………………………………………………………… 8. Gebruikt u normaal eten – naast het gebruik van de TPV? A) Ja verder naar vraag 8 B) Nee u bent klaar met het invullen van de enquête 9. Maakt u gebruik van onderstaande producten? De producten in onderstaande tabel bevatten veel vitamine D. Er zijn meer voedingsmiddelen die deze vitamine bevatten, zoals vlees en ontbijtgranen, maar in zeer kleine hoeveelheden en zijn niet relevant voor dit onderzoek. Graag in de eerste kolom omcirkelen welke soort(en) van dit product u gebruikt.
Producten
Gebruik Ja/ Nee
Frequentie Maandelijks (m) Wekelijks (w) Dagelijks (d )
Portiegrootte
Melk: Vol / Halfvol / Mager Chocolademelk Vol / Halfvol / Mager Kaas (alle soorten) Margarine / Halvarine / Roomboter Bak- en braadvet Eieren Vette vis (bijvoorbeeld paling, haring, zalm, makreel)
Hartelijk dank voor uw medewerking!
23
Bijlage IV
Uitslag tevredenheidsonderzoek
Het tevredenheidonderzoek is meegenomen in dit onderzoek om de compliance van de patiënten te testen. Uitslag: 21 patiënten hebben het product ‘Vitamine D drank’ beoordeeld op smaak, geur, kleur, gebruiksgemak en eventuele verbeterpunten. Tabel 9 geeft de resultaten weer. Over het algemeen waren de patiënten tevreden over de vitamine D drank. Als verbeterpunten werd door 4 patiënten aangegeven dat de smaak verbeterd kan worden. 1 patiënt gaf aan dat een pilletje handiger zou zijn dan een drank. Tabel 9. Uitslag tevredenheidonderzoek.
Smaak Kleur Geur Gebruiksgemak
Aantal reacties 21 10 9 19
Goed
Gaat wel
Vies
Opmerkingen
11 10 4 19
2
5
- Anijs/dropachtige smaak - Blank/wit, geen problemen - Dropachtig - Prima op te lossen in een glas water of op een suikerklontje - Heel gemakkelijk, dit wordt gelijk gedaan met het vervangen van de bionecteur zodat het niet vergeten wordt.
5
24
Bijlage V
Protocol en stroomschema
Protocol Vitamine D bij patiënten afhankelijk van parenterale voeding Controle serumwaarden De meting van het serum 25(OH)D dient 3x per jaar uitgevoerd te worden bij alle patiënten. Om de botdichtheid te monitoren, dient 1x per jaar een dexascan uitgevoerd te worden bij alle patiënten.
Referentiewaarde ondergrens 75 nmol/l Indien het serum 25(OH)D onder de 75 nmol/l komt, dient er overgegaan te worden op orale vitamine D suppletie. In combinatie met adequate calciumwaarden (2,20-3,60 mmol/l), welke door vitamine D suppletie zal stijgen, zal dit tot een betere botconditie leiden.
Orale vitamine D suppletie Behandeling met vitamine D suppletie zal plaatsvinden met een dosis van 50.000 IE per week: - Indien de waarden >100 nmol/l uitkomen, kan de suppletie worden gehalveerd naar 25.000 IE per week. - Indien de waarden constant blijven tussen 75-100 nmol/l, kan dezelfde dosering gebruikt blijven worden. - Indien de waarden met een dosering van 50.000 IE de 75 nmol/l niet bereiken, dient de dosering verhoogd te worden naar 100.000 IE per week of de frequentie van de dosering verhoogd te worden (2x per week 50.000 IE). Er kan geadviseerd worden het moment van suppletie inname te koppelen aan de wekelijkse wissel van de Bionecteur, zodat inname niet vergeten wordt.
Informeren patiënt Het belang van de positieve effecten van zonlicht (ook bij bewolking) dient benadrukt te worden bij alle patiënten. Het advies is om minimaal 15 minuten per dag buiten te komen. Indien gebruik gemaakt wordt van voeding kunnen vitamine D rijke producten worden aanbevolen, zoals: vette vis, margarine/halvarine, volle zuivelproducten, eieren en leverproducten.
Informatie over de patiënt Het wordt aanbevolen een vragenlijst bij de patiënt af te nemen tijdens het eerste consult met als doel snel en gemakkelijk gegevens te verzamelen over de factoren die invloed hebben op de vitamine D status. 1. Komt u dagelijks 15 minuten in de zon? О Ja,................. О Nee 2. Maakt u gebruik van de zonnebank? О Ja,................. О Nee 3. Maakt u gebruik van voedingsmiddelen naast de PV? О Ja О Nee a. Zo ja, welke en hoe vaak? ................................................................... ................................................................... ................................................................... ...................................................................
25
Meet 3 keer per jaar het serum 25(OH)D bij alle patiënten die chronisch afhankelijk zijn van PV.
Protocol vitamine D Stroomschema
Adviseer alle patiënten om 15 min. p/dag naar buiten te gaan.
Serum 25(OH)D >75 nmol/l Serum 25(OH)D <75 nmol/l
Geen actie ondernemen. Controleer over 3 maanden of het serum 25(OH)D constant is gebleven
Start orale vitamine D suppletie, 50000IE per week. Adviseer alle patiënten > 15 min. p/dag naar buiten te gaan. Indien gebruik voeding; adviseer voedingsmiddelen rijk aan vitamine D.
Na 8 weken is er verschil zichtbaar in het serum 25(OH)D
Serum 25(OH)D gestegen naar >100 nmol/l
Serum 25(OH)D gestegen naar 75 – 100 nmol/l
Serum 25(OH)D niet gestegen of gedaald
Halveer de suppletie naar 25000 IE p/w.
Continueer met deze hoeveelheid en frequentie van suppletie.
Verhoog de frequentie van suppleren naar 2 keer per week of verdubbel de suppletie naar 100000 IE per week. Controleer over 3 maanden.
Controleer over 3 maanden.
Controleer over 3 maanden.
26
