Vitamín D a kardiovaskulární riziko Otto Mayer Jr.
studie INTERHEART: Základní 4 konvenční rizikové faktory vysvětlují až 80% etiologie kardiovaskulárních chorob!
Proč tedy ještě hledat nové?
Co nám ještě může přinést nový faktor? • marker kardiovaskulárního rizika u subjektů, kteří byly konvečním odhadem rizika klasifikováni jako nízkorizikoví (vyhledávání asymptomatické aterosklerozy) • marker dále stratifikující chorobný stav • léčebně ovlivnitelný parametr, jehož terapeutická manipulace ovlivní dlouhodobou prognozu pacienta či rozvoj komplikací choroby • jeho hledání a studium může přispět k lepšímu pochopení etiologie a patofyziologie kardiovaskulárních chorob
Fyziologická dráha vitaminu D • vitamín D je syntetizován v kůži pod vlivem UVB záření či přijímán nutričně (mléčné výrobky, ryby…) • v játrech hydroxylován na monohydroxidcalcidiol (25-hydroxyvitamin D3; 25(OH)D) (používá se jako marker)
• v ledvinách na dihydroxid (1,25-hydroxyvitamin D3; 1,25(OH)2D) (aktivní metabolit)
• kromě toho existuje ještě extrarenální hydroxylace 25(OH)D cestou lokálních 1-αhydroxyláz, a dále i parakrinní či autokrinní sekrece 1,25 (OH)2D •
plasmatickým nosičem je 1,25 (OH)2D je DBP
Fyziologická dráha vitaminu D • vlastní účinek 1,25(OH)2D3) je zajištěn specifickým nukleárním receptorem VDR (vitamin D receptor) Endokrinní
Příštitná tělíska, SŽ,hypofýza, nadledviny
CNS
Neuron
Respirační
Alveolární buňky
Kardiovaskulární
Myokard, hladká svalovina cév
GIT
Celá zažívací trubice, hepatocyt
Renální/genitourinální
Ledviny, uretra, prostata
Reproduktivní
Vaječníky, varlata, děloha, placenta
Muskoloskeletální
Osteoblast, osteocyt,chondrocyt, fibroblast, příčně pruh. sval
Epidermis
Kůže, vlasové váčky, mammy
Imunita
Thymus, T-buňky, B-buňky, makrofágy
Fyziologické účinky vitaminu D
Potenciální klinický význam některých non-kalciotropních účinků vitaminu D • Imunomodulační účinek – antimikrobiální účinek (např. účinek cathelicidinu u M. Tuberculosis) – regulace imunitní odpovědi u autoimunních chorob (regulace T-buněk) – roztroušená skleroza (geografická varibilita) – diabetes I. typu – farmakologické studie jsou v preklinickém stádiu či v prvopočátcích klinického zkoušení: • menší počet spontánně hlášených infekcí ve studii RECORD • pokles počtu MRI lézí po suplementaci u MS pacientů • substituce zpomalovala manifestaci NIDMM u spontánně diabetických myší
Vitamin D a kardiovaskulární system Potenciální body etiologické souvislosti – vaskulární kalcifikace (intima, medie, chlopení aparát) – zvýšená rigidita cévní stěny, porucha kontraktilní funkce kardiomyocytů a apoptotické působení na úrovni endotelu – insulinový a glukozový metabolismus – etc (suprese reninu D3, antitrombotické působení)
Koronární a vaskulární kalcifikace Patofyziologie – oxidace LDL vede k infiltraci medie aktivovanými T-helpery a makrofágy, které produkují zánětlivé cytokiny IL-1β, IL-6 a TNFα. – Aktivitou cytokinů dochází k produkci tzv. matrixových metalloproteináz (MMPs). – Hladká svalovina cév (VSMC) produkuje za fyziologických okolností inhibitory kalcifikace (matrix GLA protein, osteopontin a kolagen IV typu) - MMPs je však blokují, což vede ke koncentrickému ukládání kalcia v tepenné medii. Naopak bez aktivity MMPs (MMP2 a 9) vůbec ke kalcifikacím nedochází. – Kalcitriol za fyziologického rozmezí blokuje aktivitu MMPs (jeho nízká spojena s vysokou aktivitou MMPs) a naopak přímo ovlivňuje aktivitu inhibitorů kalcifikace (M-GLA) – Naopak při vysoké hladině kalciotriolu (subletální dávky vitaminu D) dochází v důsledku hyperkalcemie rovněž k exesivnímu nárůstu aktivity MMPs a následně influxu kalcia do cevní stěny (bifazický účinek) – MMPs jsou rovněž zodpovědné za nestabilitu sklerotického plátu
Vitamin D a kardiomyocyt – Na rozdíl od většiny tkání, myokard nemá lokální 1-α-hydroxylázu- plně tedy závisí na cirkulujících hladinách kalcitriolu – Kalcitriol reguluje růst, profileraci a morfologii kardiomyocitu, přímo ovlivňuje kontraktilitu i relaxaci, snižuje expresi ANP – opět cestou MMPs ovlivňuje i remodelaci myokardu (snižuje expresi kolagenu)
Vitamin D a kardiovaskulární system
Vitamin D a endotel – kalcitriol snižuje expresi AGEs v tepenném endotelu – jeho nízké hodnoty byly nalezeny ve spojení s poruchou ATP-dependentní vasodilatace (endoteliální dysfunkce) – hypovitaminoza D byla nalezena rovnež v asociaci s degenerativními změnami na chlopňovém systemu
Vitamin D a hypertenze • Významná negativní asociace mezi hladinami 25(OH)D a krevním tlakem u 12 644 jedinců starších 20 let. Scragg R et al., Am J Hypertens 2007 • 18 hypertoniků randomizovaných na 6-týdenní ozáření UVA (neprodukuje vitamin D) nebo na UVB. UVB vedlo k poklesu STK i DTK o 6 mm Hg. Krause R et al., Lancet 1998 • Podávání 800 IU vitaminu D starším ženám vedlo k poklesu TK o 9,3%. Pfeifer et al., J Clin Endocrinol Metab 2001
Vitamin D a glukozový metabolismus – sekrece insulinu β buňkou pankreatu • VDR ovlivňuje genový promoter a reguluje transkripční aktivaci genu pro insulin • reguluje influx Ca do β buňky a jeho vazbu v cytosolu (calbindin) • etc…
– regulace účinku insulinu v insulin-senzitivních tkáních • přímo ovlivňuje expresi inulinových receptoru • reguluje insulinem mediované procesy v insulin senzitivních tkáních (kosterní sval, tuková buňka…) • etc
Jaké máme důkazy pro etiologickou souvislost mezi vitaminem D a kardiovaskulárními chorobami Framingham Offspring Study – kohorta 1739 subjektů (obecná populace) dlouhodobě sledovaná – subjekty s nízkými hladinami 25(OH)D (<37nmol/L) vykazovaly o více než 60% vyšší incidenci infarktu myokardu a srdečního selhání Wang et al, Ciculation 2008
Jaké máme důkazy pro etiologickou souvislost mezi vitaminem D a kardiovaskulárními chorobami Health Professional´s Study – kohorta 18225 mužů (selektovaná populace) dlouhodobě sledovaná – subjekty s nízkými hladinami 25(OH)D (<37.5 nmol/L) vykazovaly o více 2x vyšší incidenci infarktu myokardu, nezávisle na konvečním rizikovém profilu Giovannucci et al, Arch Int Med 2008
Jaké máme důkazy pro etiologickou souvislost mezi vitaminem D a kardiovaskulárními chorobami NHANES III – kohorta 13331 subjektů (obecná populace) sledovaná po dobu průměrně 8.1 roku – subjekty s nízkými hladinami 25(OH)D (<42.7nmol/L) vykazovaly o asi 26% vyšší celkovou mortalitu (populačně atributovatelné riziko úmrtí bylo 3,1%) Melamed et al, Arch Intern Med 2008
Jaké máme klinické důkazy pro benefit suplementace vitaminem D? Pacienti s ESRD – podávání aktivních forem D- vitamínu (kalcitriol, doxecalciferol, paricalcitriol) představuje standardní léčebné opatření (empirická zkušenost) – ve studii s 520 muži v předdialyzačním stádiu zlepšovalo podávání 0,25-0,50 g D3 přežívání o 75% v průběhu asi 2 let Kosvedy et al., Arch Intern Med 2008
– systematická review (metaanalýza) studií s podávání D3 u ESRD uzavírá, že tato léčba je spojena s asi 16-24% snížením celkové mortality a až 70% snížení kardiovaskulární mortality Zittermann et al., Curr Opin Lipidol Med 2007
– definitivní důkaz v podobě velké RCT však chybí !
Obecná populace • 18 randomizovaných studií, 57 311 účastníků • Průměrná doba sledování 5,7 roku • 4 777 úmrtí • Denní dávka vitaminu D od 300 do 2000 IU (nejčastěji 400 – 800 IU)
Autier P, Gandini S, Arch Intern Med 2007
Suplementace vitaminem D a mortalita
Autier P, Gandini S, Arch Intern Med 2007
Vitamin D a mortalita • Women´s Health Initiative Study (přes 36 000 účastníků): podávání vitaminu D (400 IU) a 1000 mg vápníku nesnížilo výskyt IM, CMP, hospitalizaze pro srdeční selhání ani KV mortalitu; podobné závěry má British Vitamin D intervention trial • Většina studií zahrnutých do metaanalýzy byla provedena u starších lidí s cílem snížit riziko faktur nebo zlepšit osteoporózu • Účinek na úmrtnost nebyl modifikován současným podáváním vápníku • Nebyl nalezen vztah mezi dávkou vitaminu D a rizikem úmrtí Autier P, Gandini S, Arch Intern Med 2007
Závěry • Existuje mnoho mechanizmů, jakými vitamin D může ovlivnit kardiovaskulární systém • Podávání vitaminu D nebo jeho zvýšená produkce vede k poklesu TK; data průřezových studií ukazují na vztah vitaminu D k tepenným vlastnostem a kalcifikacím • Prospektivní data ukazují, že riziko KV příhod je vysoké při jeho nízkých hladinách, a to i pokud jsou vzaty v úvahu všechny klasické rizikové faktory (Health Professionals Follow-up Study) • Není prokázáno, že suplementace vitaminen D by vedla ke sníženému výskytu KV příhod, ale jeho podávání je bezpečné (na rozdíl např. od viatminu A, E a selenia) a snižuje celkovou úmrtnost asi o 7% • Je také otevřená otázka případné dávky
