Virové hepatitidy - aktuální situace
MUDr. Drahomíra Rottenbornová Zdravotní ústav se sídlem v Plzni Centrum klinických laboratoří
[email protected] 1
1973
1990
1947
1989 1977 1964-HBsAg(Blumberg) 2
Diagnostické testy pro průkaz HAV a HBV zavedeny do praxe v 70. letech 20. století.
Současnost • • • •
Na akutní VH umírá 1-2 miliony lidí ročně Následkem chronických forem dalších několik milionů. Ekonomické ztráty spojené s pracovní neschopností, léčbou a invalidizací. VHB chronicky infikováno 350-400 milionů, většinou v asijsko-pacifické oblasti • VHC: Zodpovídá za 20% akutních virových hepatitid 70% chronických hepatitid 40% cirhóz 60% jaterních karcinomů 1/3 indikací k transplantaci Odhad, že chronicky jsou infikovány asi3% populace (více než 180 mil. lidí) nejvíce Asie, Afrika
3
Přehled původců virových hepatitid Virus Klasifikace HAV RNA, č. Picornaviridae Rod Hepatovirus HBV DNA, č. Hepadnaviridae Rod Orthohepadnavirus HCV RNA, č. Flaviviridae Rod Hepacivirus HDV Atypický RNA, č. Deltaviridae
Přenos fekálně-orální
ID (dny) 15-45
Nosičství ne
krví, pohlavními sekrety, z matky na plod dtto
30-180
ano
15-150
ano
dtto
asi 30-50
ano
HEV RNA, nyní nezařazen
fekálně-orální
15-60
ne
HGV RNA, č. Flaviviridae
parenterální
asi jako HCV
ano
4
Počet hlášených případů virových hepatitid v ČR v letech 1996-2008 2500
2000
VHA
1500
VHB VHC VHE
1000
500
0 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
5
VHA
6
•
Etiologie: HAV (vysoce odolný vůči teplu, chloru, nízkému pH, detergentům)
•
Zdroj: infikovaný člověk (virus přítomen ve stolici již ve druhé polovině ID a 1-3 týdny po začátku klinického onemocnění)
•
Přenos: stolicí infikovaného člověka - přímo: špinavé ruce - nepřímo: kontamin. voda, potrava, znečištěné předměty krví vzácně (virus je krvi jen několik dní)
•
ID: 14-50 dní (28 dní)
7
• Klinický obraz a) bezpříznakový (zejména u dětí) b) manifestní - většinou nekomplikovaný - vzácně komplikace (aplastická anemie, artritida) - fulminantní průběh - výjimečný (1/1 000 případů na 40 let) - možný protrahovaný či relabující průběh Epidem. závažnější je anikterický průběh (ikterus u dětí asi v 5%, dospělí 50%) Nekomplikovaná VHA trvá 3-4 týdny. Nepřechází do chronicity.
8
• Imunita po prodělaném onemocnění pravděpodobně trvalá • Lab. dg: anti-HAV IgM, anti-HAV total • Terapie nekomplikované VHA: symptomatická, povinná hospitalizace, dieta, infúze glukózy, vitaminy B, C, (K), roztoky aminokyselin, hepatoprotektiva, režimová opatření • Prevence: a) nespecifiká (Cook it, peel it, or forget it!) balená voda i na čištění zubů ! led do nápojů !
b) specifická imunizace - aktivní (HAVRIX, AVAXIM, TWINRIX) - pasivní (NORGA)
9
Epidemiologie VHA • Prevalence protilátek populaci ve světě: 15-100% • Se stoupající úrovní péče o děti se onemocnění posouvá do vyšších věkových skupin • Promořenost v ČR: 1984 - 49,6% 1996 - 38,6% 2001 - 37,4% (ve věkové skupině 60-64 let 89%) • Sezónní prevalence (léto, podzim) • Nakažlivost poměrně vysoká (infekční dávka 10-100 částic) • Výskyt sporadický i epidemický • Epidemie 1988 Šanghaj - více než 310 000 osob (měkkýši) 10
Geografická distribuce VHA
11
Epidemie VHA v ČSR v roce 1979 • • • • •
Červenec-listopad 1979 V epidemii byly nejvíce postiženy děti ve věku 10-14 let. V 1 . a 2. vlně onemocnění kontaktů byla vyšší nemocnost u školáků ve věku 6-9 let. Epidemie probíhala v krajích SMK, Severočeském (Louny - sklizeň chmele!), VČ, JČ a JM. Do 17.12. bylo celkem v ČSR hlášeno 34 282 nemocných s podezřením na virovou hepatitidu. Zdroj:? Něco, co děti rády konzumují a co je pro ně dostupné Jahodové nanuky (z Opavských mrazíren)
• jahody dovezené z jedné oblasti Polska, ve které v roce 1978 proběhla velká epidemie žloutenky.
12
Počet hlášených případů VHA v ČR v letech 1996-2008 VHA 2500
2000
1500
1000
500
0 1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
13
Nemocnost virovou hepatitidou A na 100 000 obyvatel, Česká republika, 2003 – 2008
14
Případy virové hepatitidy A v České republice v r. 2008 podle měsíce začátku onemocnění
15
Počet případů virové hepatitidy A v České republice v roce 2008 podle krajů
2 úmrtí: muži 33let, 75 let
16
Nemocnost virovou hepatitidou A na 100 000 osob podle věku, Česká republika, 2008 (n = 1616)
17
Počet případů virové hepatitidy A podle věku a pohlaví, Česká republika, 2008, (n = 1616)
18
Virová hepatitida A, podle týdne hlášení a rizika
19
Epidemie vznikla mezi narkomany a bezdomovci v Praze, rozšíření mezi ostatní populaci
VHE
20
•
70.léta - dvě nezávislé studie sledovaly epidemie vodou šířených hepatitid oblastech Kašmíru a Delhi v Indii. • Byly vyloučeni původci HAV a HBV. • V roce 1983 se ruský virolog Michail Balajan experimentálně nakazil fekální suspenzí získanou od nemocných a přibližně za 40 dní se u něj projevily příznaky virové hepatitidy. Ve vlastní stolici prokázal elektronovým mikroskopem přítomnost virových partikulí. • V roce 1991 byl rozšifrován genom a virus byl pojmenován HEV.
21
Genotypy HEV a jejich výskyt ve světě Genotyp 1. Asijsko-africký Lidský
Oblasti výskytu Celá Asie, severní Afrika, Blízký východ a Středomoří 2. Mexicko-africký Lidský Mexiko, centrální Afrika (Nigérie) 3. Americký Lidský a prasečí S a J Amerika (USA, Argentina), průmyslové země Evropy (Holandsko, Rakousko, Španělsko) 4. Asijský Lidský a prasečí Čína, Japonsko, Tchajwan 5. AustralskoPtačí severoamerický
22
• Etiologie: HEV • Zdroj: nemocný člověk, zvířata • Rezervoár: zvířata (prasata, ovce, kozy, krávy, hlodavci aj.) - zoonóza ? • Přenos: - fekálně-orální - ze zvířat - z matky na dítě (ascendentně) - krví, sexuální ? • KO: podobný VHA, těžší průběh u těhotných a imunosuprimovaných Těhotné by neměly cestovat do oblastí s endemickým výskytem VHE. 23
• Nepřechází do chronicity
• Doživotní imunita ? • Lab. dg.: anti-HEV IgM, IgG průkaz HEV RNA ve stolici nebo v krvi falešná pozitivita sérologických testů běžná
24
Epidemiologie VHE • výskyt v oblastech, kde je běžná fekální kontaminace pitné vody • epidemie bývají v období dešťů a záplav nebo tání ledu, kdy se fekálie rozpustí ve vodě • onemocní zejména adolescenti a mladí dospělí • 1986-1988 -epidemie Čína - více než 120 000 nemocných • 1993- Uttar Pradesh (Indie) -vodní epidemie - více než 3 500 nemocných) • 2004 - 2 epidemie na území Súdánu a Čadu během politických nepokojů 25
26
Počet hlášených případů VHE v ČR v letech 1996-2008 VHE 70 60 50 40 30 20 10 0 1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
27
VHB
28
Virové antigeny: HBsAg, HBeAg, HBcAg HBe minus mutanty
29
• Patogeneze: hepatocyty jsou ničeny v důsledku imunitní namířené proti napadeným hepatocytům Reakce příliš silná - hrozí fulminantní průběh x
reakce
Selhání IS rozpoznat antigeny HBV- hrozí přechod do chronicity • Genotypy A-H (podle typu se odvíjí léčba)
Genotyp A B, C D E F, H G
Výskyt sz.Evropa, USA, Afrika východní Asie, Oceánie Středomoří, Indie, stř.Asie západní Afrika Střední a Jižní Amerika Francie, USA 30
• Přenos:
• Rizikové skupiny:
- novorozené děti HBsAg pozitivních matek - sexuálně promiskuitní osoby - i. v. narkomani - dialyzovaní pacienti, pac. po transfúzi, transplantaci - zdravotnický personál - dozorci ve vězeních, chovanci a zaměstnanci sociálních ústavů - partneři výše uvedených 31
• ID: 50-180 dní
• Lab.dg: HBsAg, HBeAg anti-HBs, anti-HBe, anti-HBc (IgM, IgG) HBV DNA (monitorování úspěšnosti léčby IFN) • Prevence: • nespecifiká: kontrola dárců tkání, sterilizace nástrojů... • imunizace aktivní: ENGERIX B, TWINRIX pasivní: HEPATECT, AUNATIV
32
Klinické formy HBV infekce
33
Akutní infekce HBV Průběh - inaparentní
Léčba symptomatická
- nekomplikovaný
symptomatická
- těžký
lamivudin kortikosteroidy ? interferon-alfa kontraindikován !
- fulminantní (1%)
eliminační systémy transplantace jater + následná léčba lamivudinema a HBIg 34
Chronická infekce HBV • Přechod do chronicity: (HBsAg pozitivita déle jak 6 měsíců) 90-95% infekcí novorozenců, 50% infekcí v dětském věku, 5-10% infekcí dospělých • Formy: a) s perzistující virovou replikací (HBeAg pozitivní, HBeAg negativní) b) s útlumem virové replikace - inaktivní nosičství HBsAg - střídání fází aktivní replikace (akutní exacerbace se známkami hepatitidy) a klidu - při koinfekci s HDV, HCV c) stav po hepatitidě B, HBsAg negativní Perzistence HBV v organismu je trvalá! 35
Léčba:
cílem je utlumit replikaci viru před tím, než dojde ke vzniku ireverzibilního jaterního postižení - dosažení: - sérokonverze HBeAg/antiHBeAg - sérokonverze HBsAg/antiHBsAg - redukce hladiny HBV DNA
Léčba se zahajuje při virémii 100 000 kopií viru/1 ml (20 000 IU/ml) Úspěšnost léčby chronické VHB: 20-30%.
36
• • • • • •
konvenční IFN alfa-2a a alfa-2b pegylovaný IFN alfa-2a (s navázaným PEG) lamivudin adefovir dipivoxil (RNDr. A. Holý) entecavir, telbivudin, clevudin Léčba je většinou dlouhodobá, někdy trvalá
• Do stádia cirhózy, příp. karcinomu přejde 15-40% pacientů s chronickou infekcí. • Zvýšená pravděpodobnost: konzumace alkoholu, starší lidé (dlouhá doba infekce), infekce genotypem C, vysoká virémie, koinfekce HCV, HDV, HIV. • 30-50% případů karcinomu vzniká bez předchozí cirhózy. 37
Geografický výskyt chronické infekce VHB Cekem 350-400 mil. USA >1 mil. Čína 125 mil. Korea 2,6 mil. Japonsko 1,7 mil. (45%) (12%)
(43%)
Brazílie 3,7 mil.
38
Epidemiologie VHB • Úmrtnost ročně cca 0,4-1 mil. osob • ČR 1996 2001
anam. protilátky 6,95% 5,59%
HBsAg+ 0,66% 0,56% (60 000 nosičů)
Plošná vakcinace zahájena v r. 2001
39
Počet hlášených případů VHB v ČR v letech 1996-2008 VHB 800 700 600 500 400 300 200 100 0 1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
40
VHC 41
42
43
• 6 genotypů (1-6); v ČR, Evropě, USA převládá typ 1 (bohužel nejhůře reaguje na antivirovou léčbu) • více než 50 subtypů označených malými písmeny • VHC je mimořádně geneticky variabilní • poločas života virionů 2,7 hodiny, za den se v organismu vytvoří 1012 virionů • velká pravděpodobnost vzniku „chyb“ - mutací při přepisu genetické informace viru • kvazidruhy (quasispecies) -směs v každém infikovaném jedinci • virus tak uniká imunologické kontrole, proto infekce často přechází do chronicity
44
45
Přenos: dominuje parenterální (krví, krevními deriváty)
46
• Rizikové skupiny - i.v. narkomané (! i jednorázové experimentování) - tetovaní (! v amatérských podmínkách-na vojně, ve vězení), osoby s piercingem - příjemci krevních transfúzí a transplantátů před r. 1992 (! hemofilici) - osoby operované před rokem 1992, ženy rodivší před tímto datem (mohly dostat krevní transfúzi a nevědí o tom) - hemodialyzovaní - zdravotníci provádějící invazivní výkony spojené rizikem poranění - osoby poraněné o pohozené injekční jehly nebo jiné možné kontaminované nástroje
• Lab. dg.: anti HCV total (ELISa 2.a 3. generace, imunoblot HCV RNA
47
Klinický obraz HCV infekce
Za 10-30 let
75% asymptom.
(30-50%)
(2-6%)
48
Patogeneze chronického jaterního zánětu
49
Léčba VHC Účinnost léčby
vzrostla z 5% na: 50-60% u typu 1 80-85% u typů 2, 3
50
Epidemiologie VHC • Většina pacientů v rozvojových zemích se infikovala v 70. a 80. letech 20. století, většinou transfúzí krve či krevních derivátů (hemofilici, dialyzovaní) • Při známé průměrné rychlosti progrese chronické VHC do cirhózy a karcinomu se předpokládá, že počet nově diagnostikovaných zde již dosáhl vrcholu • ČR: prevalence v r. 2001 0,2% (50 000 nosičů)
51
Geografický výskyt chronické infekce HCV Asi 3% populace 180 milionů lidí
52
Počet hlášených případů VHC v ČR v letech 1996-2008 VHC 1200 1000 800 600 400 200 0 1996
1997
1998
1999
Až 70% i.v. narkomané
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
53
VHD
54
• • • • •
virus více podobný rostlinným virům než živočišným jediný známý satelitní virus mezi živočišnými viry Výskyt ČR: výjimečný (do r. 2005 5 případů) Odhad ve světě: infikováno asi 5% nemocných s chronickou VHB od 70.let 20. století se hovoří o pandemii VHD, která nyní vyhasíná např. v Itálii: 1987 - 25% 1992 - 14% 2000 - 8% • asi souvisí s plošnou vakcinací proti VB, použ. jednoráz. inj. techniky 55
56
VHG • • • •
HGV popsán 1995 Hlásí se jako „jiné hepatitidy“ Význam ? Dárci se se netestují
57
Jiné hepatotropní viry • TT virus (1997, Japonci). DNA virus • V současnosti považován za ubikviterně se vyskytující symbiont člověka bez prokázané patogenity •
SEN virus (1999, Italové), jeho význam zatím není definitivně zhodnocen
• Další: HSV, VZV, CMV, EBV, HHV-6 adenoiry, virus rubeoly, spalniček, příušnic, parvo B19, echoviry, coxackieviry B v. horečky dengue, žluté zimnice, Ebola, Marburg, horečky Lassa, některých hemoragických horeček 58
Výskyt VH-porovnání
59
Importované hepatitidy v ČR v letech 1993-2008
6%
4%
14% VHA VHB VHC 55%
VHE jiné
21%
60
Země původu importovaných hepatitid • VHA: Ukrajina, Slovensko, Egypt, Tunisko, Maroko • VHB: Vietnam • VHE: Indie, Egypt, Nepál, Afhánistán
61
Děkuji vám za pozornost!
62
