Chronické hepatitidy u dûtí

13 • 3 • 2003

Chronické hepatitidy u dûtí MUDr. Vladimír Volf Klinika dûtí a dorostu FN Královské Vinohrady a 3. LF UK, Praha

Souhrn Volf V. Chronické hepatitidy u dûtí. Remedia 2003;13:215–221. Chronické hepatitidy u dûtí a jejich následky (jaterní cirhóza nebo hepatocelulární karcinom) pfiedstavují závaÏn˘ zdravotnick˘ a spoleãensk˘ problém. V souãasnosti je popsána celá fiada virÛ, mikrobÛ, toxick˘ch látek nebo jin˘ch patogenÛ, které zpÛsobují postiÏení jaterního parenchymu. Mezi klasicky hepatotropní pÛsobky patfií pfiedev‰ím viry lidsk˘ch hepatitid. Odhaduje se, Ïe aÏ 15–30 % transplantací jater u dospûl˘ch je provádûno v dÛsledku komplikací chronick˘ch hepatitid, a to pfiedev‰ím virov˘ch (hepatitidy typu B a C), které jsou celosvûtovû nejãastûj‰ími krví pfiená‰en˘mi onemocnûními. Autor se zab˘vá diagnostick˘mi a terapeutick˘mi postupy u jednotliv˘ch typÛ chronick˘ch hepatitid v dûtském vûku. Klíãová slova: chronická hepatitida – dûti – diagnostika – léãba.

Summary Volf V. Chronic hepatitis in children. Remedia 2003;13:215–221. Chronic hepatitis in children and its consequences (liver cirrhosis or hepatocellular carcinoma) represent a serious medical and social problem. A number of viruses, microbes, toxic substances and other pathogens which affect the liver parenchyma have been described recently. The classical hepatotropic agents are the human hepatitis viruses. It is estimated that 15–30 % of liver transplantations in adults are performed due to complications of chronic hepatitis, especially viral hepatitis type B and C which are the most frequent blood-borne infections world-wide. The author deals with diagnostic and therapeutic procedures in the individual types of chronic hepatitis in children. Key words: chronic hepatitis – children – diagnostics – therapy.

Chronická hepatitida je definována jako pokraãující zánût jater, kdy nedojde k restituci jaterního parenchymu v pfiedem oãekávané dobû. Tato doba je arbitrárnû stanovena minimálnû na ‰est mûsícÛ, ãastûji ale na jeden rok, coÏ závisí pfiedev‰ím na vûku dítûte. Tato definice má v‰ak svá omezení. Pfiedev‰ím ne v‰ichni pacienti prodûlali v minulosti jasnou akutní hepatitidu. Mnoho dûtí mÛÏe mít pfiímo symptomy chronické hepatitidy. âasto b˘vá u pacientÛ s chronickou hepatitidou akutní zaãátek nemoci rozpoznán dfiíve neÏ u dospûl˘ch. RovnûÏ progresivní zánûtlivé zmûny jaterní tkánû b˘vají pozorovány pomûrnû brzy, kdy pfiíznaky trvají ãasto krat‰í dobu neÏ nûkolik t˘dnÛ. Nûktefií autofii proto doporuãují mnohem vût‰í opatrnost pfii pouÏívání ãasov˘ch kritérií obvykl˘ch pro dospûlé. Hlavní snahou je diagnostikovat léãitelné jaterní onemocnûní co nejdfiíve. Chronické hepatitidy se obvykle dûlí do dvou kategorií – chronická perzistující hepatitida a chronická aktivní hepatitida. Nejsou-li ãasová kritéria splnûna, je

Obr. 1

diagnóza chronické hepatitidy urãována v˘hradnû histologicky. Chronická perzistující hepatitida (CPH) je relativnû pfiíznivé onemocnûní s mal˘mi nebo Ïádn˘mi symptomy. Pacienti mají obvykle zv˘‰enou koncentraci aminotransferáz s anamnestick˘m údajem o prodûlané akutní hepatitidû. Jiní mají nespecifické symptomy, jako je únavnost, nevolnost, nechutenství nebo pocit tlaku pod prav˘m Ïeberním obloukem. K diagnóze pak vede náhodn˘ nález zv˘‰en˘ch hodnot aminotransferáz zachycen˘ch pfii screeningovém vy‰etfiení. Játra neb˘vají vût‰inou zvût‰ena a ikterus a splenomegalie jsou vzácné. Diagnóza se urãuje necílenou jaterní biopsií. Charakteristick˘m nálezem b˘vají ostfie ohraniãené portobiliární prostory s kulatobunûãnou zánûtlivou infiltrací. Struktura jaterních acinÛ je zachována a nekrózy hepatocytÛ jsou zcela ojedinûlé. Podobn˘ histologick˘ obraz v‰ak mÛÏe b˘t v klidové fázi chronické aktivní hepatitidy. Chronická aktivní hepatitida (CAH) je závaÏné onemocnûní, které vede ãasto

k trvalému po‰kození jater a k jaterní cirhóze. Vyskytuje se spí‰e u dospívajících a mlad˘ch dospûl˘ch. CAH b˘vá ãasto dûlena na mírnû aktivní a vysoce aktivní formu. První z nich b˘vá ãastûji spojena s infekcí HBV nebo HCV, druhá s autoimunitním procesem. Mírnû aktivní chronická hepatitida je urãit˘m stupnûm mezi CPH a chronickou hepatitidou vysoce aktivní. Pfiechod mezi jednotliv˘mi formami chronické hepatitidy není vzácností. Pokud se jedná o histologick˘ obraz u CAH, je poru‰ena architektonika acinÛ vãetnû limitující membrány. Portální prostory jsou roz‰ífieny chronickou zánûtlivou infiltrací a vazivovou proliferací, která souãasnû pfiechází do okolí. Specifické jsou nekrózy na periferii acinÛ a zánûtlivá loÏiska v jaterním parenchymu (obr. 1). Autoimunitní chronická hepatitida. Jedná se o chronick˘ zánût jater neznámé etiologie s typick˘mi imunitními a autoimunitními fenomény, kter˘ má v˘raznou tendenci ke vzniku jaterní fibrózy. Vût‰inou jsou postiÏeny mladé Ïeny, mÛÏe se v‰ak manifestovat i u star‰ích pacientÛ. Ve vût‰inû pfiípadÛ je spou-

Obr. 2

Chronické hepatitidy u dětí

215

13 • 3 • 2003

Vûkové rozloÏení u nemocn˘ch s prokázanou hepatitidou B ãi C celkov˘ poãet vy‰etfiovan˘ch n = 49

Obr. 3

‰tûcí mechanismus nejasn˘. Urãit˘ podíl má pÛsobení faktorÛ zevního prostfiedí (EBV, HSV, hepatitida A). V klinickém obraze probíhá od zcela asymptomatické formy aÏ po tûÏkou hepatitidu s fulminantním prÛbûhem. Nespecifick˘mi projevy jsou únavnost, artralgie, anorexie, která mÛÏe zpÛsobit sekundární amenoreu. Biochemická aktivita aminotransferáz je vy‰‰í neÏ hladina bilirubinu nebo alkalické fosfatázy. Typická b˘vá hypergamaglobulinémie, vzácnû mÛÏe b˘t vyjádfien obraz cholestázy. Biochemická aktivita nemusí korelovat s aktivitou histologickou. Ze sérologick˘ch vy‰etfiení se stanovuje aktivita autoimunitních markerÛ (ANA, ANCA, anti-LKM, anti-SLA), podle kter˘ch se autoimunitní hepatitidy dûlí do jednotliv˘ch typÛ [1]. Pro pfiesné stanovení diagnózy autoimunitní hepatitidy je

necílená jaterní biopsie nezbytnû nutná (obr. 2). Typická je infiltrace portálních prostor mononukleáry, která pfiechází do okolí – periportální infiltrát. V léãbû mají zásadní v˘znam kortikosteroidy a imunosupresiva. U mírn˘ch a asymptomatick˘ch forem se pacienti pouze sledují, u fulminantního prÛbûhu je nutná transplantace jater. Celková doba léãby se pohybuje od 12 do 18 mûsícÛ. Vût‰ina velmi pfiíznivû reaguje na imunosupresivní léãbu, asi u 20 % dochází k rozvoji jaterní cirhózy. Velkou vzácností je rozvoj hepatocelulárního karcinomu [2]. Poléková chronická hepatitida. Existuje velké mnoÏství chemick˘ch látek, které vedou k po‰kození jaterní tkánû. Nûkteré z nich jsou skuteãné toxiny zasahující játra pfiímo nebo nepfiímo. Pfiímé hepatotoxiny po‰kozují hepato-

Anamnesticky zji‰tûn˘ chirurgick˘ ãi stomatologick˘ zákrok A) u celé skupiny vy‰etfiovan˘ch, n = 49 nevím 8 %

ne 36 % Obr. 4 A, B

216


B) u nemocn˘ch hepatitidou, n = 12 nevím 8 %

ano 50 %

ano 56 % ne 42 %

cyty fyzikálnû-chemick˘m pÛsobením na membrány, následkem ãehoÏ vzniká nekróza nebo steatóza jater. Pfiíkladem je fosfor nebo chloroform. Nepfiímé hepatotoxiny po‰kozují hepatocyty selektivní interferencí s metabolickou nebo exkreãní funkcí jater. Strukturální postiÏení je aÏ na druhém místû. Jejich pÛsobení vede k jaterní steatóze, nekróze nebo ke kombinaci obou lézí. K této skupinû patfií nûkterá cytostatika a antibiotika (methotrexát, 6-mercaptopurin, tetracyclin), aflatoxin, alkaloidy hub, ethanol. Jiná skupina chemick˘ch látek (léãiv) je pouze potenciálnû hepatotoxická. Chemické látky mohou vyvolat akutní po‰kození parenchymu jater (cytotoxické po‰kození) nebo zpÛsobí cholestázu (cholestatické po‰kození) [3]. Nejãastûji se v‰ak obû formy kombinují. K po‰kození jater nemusí dojít pouze pfii otravû, ale také iatrogennû následkem neÏádoucí vedlej‰í reakce pfii terapii pacienta nebo nevhodn˘m pouÏíváním léku. Poãet léãiv, která mohou játra po‰kodit, se stále zvy‰uje. Tento vzestup není vyvolán pouze zavádûním nov˘ch, ale také poznáním, Ïe léãiva jiÏ dlouhou dobu známá a pouÏívaná mohou játra po‰kozovat. Samostatnou kapitolou v této formû chronického postiÏení jater je otázka problematiky hepatopatie v souvislosti s kojením. Existují kojenci s nevysvûtlitelnou hepatopatií toxického charakteru (AST více elevováno neÏ ALT), která se spontánnû upravuje po pfieru‰ení kojení. Opûtovné zavedení kojení vede opût k signifikantní elevaci aminotransferáz. Základní úvaha spoãívá v tom, Ïe v matefiském mléku urãit˘ch matek se mohou nacházet látky, které pÛsobí hepatotoxicky. PrÛkaz konkrétní chemické noxy je v‰ak velmi obtíÏn˘. MÛÏe b˘t komplikován i tím, Ïe se nemusí jednat o klasické toxické pÛsobení závislé na dávce a koncentraci, ale o idiosynkrazii. Tato teorie vychází z toho, Ïe ãlovûk stojí na vrcholu potravinového fietûzce, kojenec Ïiven˘ matefisk˘m mlékem pak na jeho úplné ‰piãce. V matefiském mléce se koncentruje fiada chemick˘ch látek vnûj‰ího zneãi‰tûného prostfiedí, které nepodléhají biodegradaci. Jedná se o olovo, hliník, kadmium, cyklodieny, hexachlorobenzen. Nejpodezfielej‰ími se v‰ak jeví polychlorované bifenyly (PCB), které se kumulují pfiedev‰ím v tukovém kompartmentu. Jejich vliv je jednak krátkodob˘ (hepatotoxicita, exantémy, poruchy imunity) a jednak dlouhodob˘ (kancerogenita, poruchy reprodukãních schopností) [4]. Granulomatózní hepatitida. Má rÛznou etiologii a je pro ni charakteristická pfiítomnost granulomÛ, které jsou lokalizovány v periportálních prostorech nebo v jejich blízkosti. Granulomy jsou sloÏené z epiteloidních bunûk, obrovsk˘ch vícejadern˘ch bunûk Langhansova

13 • 3 • 2003

typu, mikrofágÛ, lymfocytÛ a plazmocytÛ. Vyskytují se u Crohnovy choroby a Hodgkinova lymfomu. Jinou pfiíãinou mohou b˘t infekce (tuberkulóza), parazitární onemocnûní (toxokaróza) a farmaka (sulfonamidy). Jako nespecifická reaktivní hepatitida b˘vá oznaãována zánûtlivá reakce, která provází mimojaterní onemocnûní. Setkáváme se s ní zejména pfii zánûtliv˘ch onemocnûních trávicího systému (Crohnova choroba nebo idiopatická proktokolitida) [5]. Její prognóza je urãována pfiedev‰ím závaÏností základního onemocnûní. V souãasné dobû je popsána celá fiada virÛ a mikrobÛ zpÛsobujících postiÏení jaterního parenchymu u dûtí i dospûl˘ch. Mezi klasicky hepatotropní patogeny patfií pfiedev‰ím viry lidsk˘ch hepatitid. Do souãasné doby je bezpeãnû popsáno a klasifikováno 5 typÛ (A–E). U novû objeven˘ch typÛ (virus hepatitidy G–HGV) nebylo dosud jednoznaãnû prokázáno, zda se jedná o skuteãného patogena, kter˘ zpÛsobuje jaterní zánût samostatnû, nebo zda jde pouze o náhodn˘ nález pfii koinfekci u jaterních onemocnûní jiné etiologie (virová hepatitida C). Virové hepatitidy typu A (HAV) a E (HEV) mají vût‰inou akutní prÛbûh s typick˘mi klinick˘mi projevy. Po akutní fázi následuje uzdravení. Do chronicity tyto hepatitidy nepfiecházejí. Akutní virová hepatitida typu B (HBV) má zpravidla tûÏ‰í prÛbûh neÏ HAV. Do chronicity pfiechází HBV asi v 10 % pfiípadÛ. Vût‰inou se jedná o pacienty s mírn˘m nebo zcela asymptomatick˘m prÛbûhem akutní fáze, u nichÏ nedo‰lo k dostateãné aktivaci imunitního systému, a tudíÏ ani k eliminaci infekãního agens. V souãasnosti pfiedstavuje virová hepatitida B jeden z velk˘ch zdravotních problémÛ v celosvûtovém mûfiítku. Odhaduje se, Ïe se tímto virem bûhem svého Ïivota infikují více neÏ 2 miliardy osob a Ïe v souãasnosti je chronicky infikováno 350– 400 milionÛ lidí (bez ohledu na vûk a pohlaví). âeská republika patfií mezi oblasti s nízk˘m stupnûm promofienosti virem hepatitidy B [6]. Prevalence infekce je u nás podle posledních sérologick˘ch pfiehledÛ 0,6 %. Tento pokles je patrn˘ v posledních letech, kdy vlivem oãkování dochází v âeské republice, ale i v jin˘ch vyspûl˘ch státech západní Evropy, k postupnému poklesu této infekce, jelikoÏ se nejdfiíve oãkovaly rizikové skupiny (hemodialyzovaní pacienti, hemofilici). K tomuto poklesu incidence rovnûÏ velmi v˘znamnû pfiispívá i to, Ïe od roku 2001 patfií v âeské republice oãkování proti HBV mezi povinná oãkování u dûtí (kojenci a dûti ve vûku 12 let). Na rozdíl od jin˘ch jaterních nemocí v pokroãilém stadiu nepatfií dosud jaterní cirhóza vyvolaná infekcí HBV mezi bûÏné indikace jaterní transplantace.

Závislost na parenterálnû uÏívan˘ch drogách B) u nemocn˘ch hepatitidou B ãi C, n = 12

A) u celé skupiny vy‰etfiovan˘ch, n = 49

ano 67 %

ano 39 % ne 33 %

ne 61 % Obr. 5 A, B

U hepatitidy typu C (HCV) je bezpfiíznakov˘ prÛbûh onemocnûní velmi ãast˘ a choroba pfiechází do chronicity v 70 % pfiípadÛ, podle nûkter˘ch zdrojÛ dokonce aÏ v 90 %. Toto onemocnûní je rovnûÏ celosvûtov˘m zdravotním problémem, jehoÏ závaÏnost trvale roste. Souãasn˘ odhad uvádí, Ïe celosvûtovû jsou virem hepatitidy C infikována asi 3 % populace. V absolutních ãíslech to pfiedstavuje více neÏ 175 milionÛ obyvatel, pfiiãemÏ podle odhadÛ zhruba 4 miliony Ïijí v USA a asi 5 milionÛ v západní Evropû. Jde tedy o problematiku nejen rozvojov˘ch, ale i tûch nejrozvinutûj‰ích a nejbohat‰ích zemí svûta. V tûchto státech jsou nejãastûj‰í formou pfienosu této infekce narkomani, ktefií jsou závislí na injekãním uÏívání drog (IUD), a jiné rizikové skupiny obyvatelstva (homosexuálové nebo homosexuální prostituti), kdy se velmi ãasto jedná o mladé lidi Ïijící na ulici, ktefií jsou závislí na alkoholu, drogách nebo v˘herních automatech. Dal‰í v˘znamnou cestou ‰ífiení infekce jsou krevní pfievody nebo pouÏívání krevních derivátÛ (jejich v˘znam v âeské republice v posledních nûkolika letech v˘raznû poklesl). Vertikální pfienos infekce z matky na plod je rovnûÏ moÏn˘, pfii-

ãemÏ riziko pfienosu v tomto pfiípadû roste úmûrnû celkové virové zátûÏi matky [7]. Aãkoli vût‰ina novû diagnostikovan˘ch HCV infekcí (zhruba 90 %) je v pfiímé souvislosti s nûkter˘m z v˘‰e uveden˘ch rizikov˘ch faktorÛ, etiologie nûkter˘ch onemocnûní zÛstává neobjasnûna. Poãet úmrtí zapfiíãinûn˘ch infekcí HCV je v USA odhadován na 8–10 tisíc roãnû. Souãasnû je známo, Ïe infekce HCV je hlavní pfiíãinou chronick˘ch jaterních onemocnûní a s nimi souvisejících transplantací jater, a to jak v USA, tak v západní Evropû. PfiibliÏnû u 20 % nemocn˘ch s chronickou hepatitidou C dochází ke vzniku jaterní cirhózy, která nejen znamená dlouhodobou nemocnost a vysoké náklady na zdravotní péãi, ale také zvy‰uje riziko následného vzniku hepatocelulárního karcinomu. V˘‰e uvedená fakta vypovídají o tom, Ïe pfiirozen˘ prÛbûh neléãené HCV infekce je zrádn˘ a znaãnû nepfiízniv˘. Navíc u jedincÛ s nepfiízniv˘m genotypem 1 je cel˘ prÛbûh onemocnûní urychlen a riziko jaterní cirhózy a hepatocelulárního karcinomu zv˘‰ené. Klinicky nenápadn˘ prÛbûh poãáteãních

Sexuální orientace, ke které se vy‰etfiované osoby hlásí B) u nemocn˘ch hepatitidou B ãi C, n = 12

A) u celé skupiny vy‰etfiovan˘ch, n = 49

bi 17 % bi 24 %

hetero 33 %

hetero 39 %

homo 50 % homo 37 % Obr. 6 A, B


217

13 • 3 • 2003

Poãet dosavadních sexuálních partnerÛ u jednotliv˘ch vy‰etfiovan˘ch osob A) u celé skupiny vy‰etfiovan˘ch, n = 49 nad 30 24 %

do 10 51 %

10 aÏ 30 18 %

B) u nemocn˘ch hepatitidou B ãi C, n = 12 nad 30 50 %

do 10 42 %

10 aÏ 30 8 %

Obr. 7 A, B

fází HCV infekce, nepfiedvídatelnost a zrádnost dal‰ího v˘voje naznaãují, Ïe existuje dosud neidentifikovaná „skrytá“ populace jedincÛ infikovan˘ch HCV, ktefií mají vysoké riziko vzniku Ïivot ohroÏujících komplikací. Je proto více neÏ Ïádoucí zamûfiit se na intenzivní, aktivní vyhledávání nemocn˘ch se znám˘mi rizikov˘mi faktory. Proto je stále vût‰í pozornost vûnována nov˘m moÏnostem kontroly anebo eradikace HCV infekce [8]. V âeské republice neexistuje cílen˘ registr jedincÛ s prokázanou HCV infekcí ani nejsou k dispozici aktuální sérologické pfiehledy. Poãty infikovan˘ch lze odhadovat na základû údajÛ z rÛzn˘ch oblastí zdravotní péãe. Z tûchto údajÛ vypl˘vá, Ïe poãty HCV infikovan˘ch jedincÛ v âeské republice velmi strmû rostou, pfiedev‰ím v souvislosti s vysokou prevalencí této infekce mezi IUD. Jen v této skupinû je prevalence HCV infekce odhadována na zhruba 7 000. Ve zb˘vající populaci âeské republiky lze, na základû dfiívûj‰ích hodnot pozitivity HCV mezi dárci krve, poãty infikovan˘ch jedincÛ odhadnout na dal‰ích zhruba 5 000. Celkovû lze oãekávat, Ïe poãty infikovan˘ch osob v âeské republice se blíÏí 12 000. V pfiepoãtu to znamená, Ïe na kaÏd˘ch 8–9 000 oby-

Vliv pegylace molekuly interferonu

Obr. 8

218


vatel na‰í republiky pfiipadá jeden HCV infikovan˘ jedinec. Na základû literárních údajÛ je známo, Ïe v minulosti probûhla v západní Evropû a USA fiada epidemiologick˘ch studií zab˘vajících se v˘skytem HCV mezi rizikov˘mi skupinami obyvatelstva, a to pfiedev‰ím mladistv˘mi, kde se tento v˘skyt pohybuje v rozmezí 15–20 % [16]. V zemích v˘chodní Evropy, a tudíÏ ani v âeské republice se podobná studie u dospûl˘ch rizikov˘ch pacientÛ zatím neuskuteãnila. Proto jsou tyto odhady pouhou spekulací. Lze v‰ak urãit˘m zpÛsobem vycházet z v˘sledkÛ studie v˘skytu chronick˘ch hepatitid B a C u rizikov˘ch skupin mladistv˘ch a mlad˘ch dospûl˘ch, ktefií jsou v péãi osvûtového stfiediska ·ance a provozují placené sexuální sluÏby (homosexuální, bisexuální a heterosexuální prostituti), která probûhla v roce 2002 na Klinice dûtí a dorostu Fakultní nemocnice Královské Vinohrady a 3. lékafiské fakulty Univerzity Karlovy v Praze. V tomto souboru bylo vy‰etfieno 49 jedincÛ, a to 41 chlapcÛ a 8 dívek s mediánem 23 let. Soubor byl tvofien z 92,2 % kavkazskou etnickou skupinou a ze 7,8 % rómskou. Vy‰etfiované osoby byly rozdûleny do 3 skupin podle vûku (16–19 let, 20–24 let, nad 24 let). Nejmlad‰ímu bylo 16 let a 8 mûsícÛ, nejstar‰í byl ve vûku 39 let a 3 mûsíce. Nejvíce vy‰etfien˘ch bylo ve druhé skupinû, a to 23 (46,9 %). V první skupinû bylo 6 jedincÛ (12,2 %) a ve tfietí skupinû bylo 20 jedincÛ (40,8 %) (obr. 3). Virus hepatitidy B byl prokázán u 7 probandÛ (6 chlapcÛ, 1 dívka). Prevalence HBV ve zkoumané skupinû byla 14,3 % (interval spolehlivosti 95%: 5,9–27,2 %). Virus hepatitidy C byl potvrzen rovnûÏ u 7 vy‰etfien˘ch mladistv˘ch (5 chlapcÛ, 2 dívky), pfiiãemÏ u 2 osob byla prokázána pfiítomnost jak viru hepatitidy B, tak viru hepatitidy C. Prevalence v této skupinû byla rovnûÏ 14,3 % (interval

spolehlivosti 95%: 5,9–27,2 %). Obû dosaÏené hodnoty jsou statisticky v˘znamnû vy‰‰í oproti bûÏné populaci âeské republiky a odpovídají v˘sledkÛm dosaÏen˘m pfii podobn˘ch studiích v západní Evropû. Souãasnû byla ve studii sledována statisticky v˘znamná souvislost mezi HBV nebo HCV pozitivitou a pfiítomností nûkterého z rizikov˘ch faktorÛ (chirurgick˘ nebo stomatochirurgick˘ zákrok, intravenózní aplikace drog, nechránûn˘ pohlavní styk, poãet sexuálních partnerÛ) (obr. 4–7). Organismus hostitele se virové infekci brání fiadou více ãi ménû specifick˘ch opatfiení. K ‰irokému terapeutickému vyuÏití jsou pfiedurãeny interferony (interferon-α2A a 2B), které mají antiproliferaãní, imunostimulaãní a virostatické úãinky. Interferony jsou souãástí komplexního fyziologického systému, kter˘ chrání buÀky pfied infekcí a nádorov˘m bujením. K léãbû se pouÏívají rekombinantní interferony, které jsou pfiipravené metodami genového inÏen˘rství. V léãbû virov˘ch hepatitid se pouÏívají od 80. let [9,10]. PfiestoÏe asi 40 % setrval˘ch virologick˘ch odpovûdí na terapii interferonem znamená zásadní zlep‰ení dlouhodob˘ch léãebn˘ch v˘sledkÛ, nadále existuje skupina nemocn˘ch (více neÏ 50 %), ktefií nedosáhnou této odpovûdi. Proto byla snaha pokusit se zv˘‰it terapeutick˘ úãinek interferonu. Jednou z cest se ukázala pegylace jeho molekuly (peginterferon-α2A; Pegasys). Pfiipojení polyethylenglykolu k molekule interferonu v˘raznû sniÏuje jeho plazmatickou clearance a vede k prodlouÏení plazmatického poloãasu. Tím se dosáhne prodlouÏení expozice léãebné látce a sníÏení kolísání jeho plazmatick˘ch hladin. Pegylace molekuly interferonu umoÏÀuje redukovat frekvenci jeho podávání na 1x t˘dnû [10]. Redukcí kolísání plazmatick˘ch koncentrací se dosahuje setrvalého inhibiãního tlaku na virus a sníÏí se moÏnost replikace virov˘ch partikulí (obr. 8, 9). V‰ichni pacienti s chronickou HBV nebo HCV infekcí jsou potenciálními kandidáty protivirové léãby. Terapie je jednoznaãnû doporuãena pro pacienty se zv˘‰en˘m rizikem jaterní cirhózy. Tito pacienti jsou charakterizováni detekovatelnou sérovou HBV DNA nebo HCV RNA, jaterní biopsií s portální nebo pfiemosÈující fibrózou a s alespoÀ stfiední aktivitou zánûtu a stfiedním stupnûm nekróz. Vût‰ina tûchto pacientÛ má také trvale vy‰‰í aktivitu aminotransferáz [11]. V nûkter˘ch zvlá‰tních skupinách pacientÛ nejsou rizika a pfiínosy terapie pfiesnû definovány. Pfiípadná léãba tûchto pacientÛ by mûla b˘t zahájena po peãlivém individuálním zváÏení konkrétního pfiípadu. Hlavním cílem léãby chronick˘ch virov˘ch hepatitid je suprimovat replikaci

13 • 3 • 2003

Pokles clearance v závislosti na pegylaci interferonu 100

PEG 5 kDa

clearance (%)

80

peãná. Pfiípadné komplikace, jsou-li vãas rozpoznány, jsou zvladatelné. Proto by ji mûla zaji‰Èovat specializovaná centra s moÏností dokonalé diagnostiky a s dostatkem zku‰eností.

Literatura

PEG 12 kDA (použitý u peginterferonu α2a)

60

[1] Ahmed A, Keefe EB. Treatment strategies for chronic hepatitis C: update since the 1997 National Institutes of Health Consensus Development Conference. J Gastroenterol Hepatol 1999;14:12–8. [2] Alter MJ. Epidemiology of Hepatitis C in the West. Semin Liver Dis 1995;15:5.

40

20

PEG 20 kDa

0 10

Stokesův radius (A)

30

80

100

Obr. 9

viru pfiedtím, neÏ dojde ke vzniku ireverzibilního jaterního po‰kození. Iniciálním cílem HBV je sérokonverze HBeAg/anti-HBe (u typu viru, kter˘ HBeAg tvofií), negativizace HBV DNA v séru (pfii pouÏití hybridizaãních metod) a indukce remise jaterní choroby (normální hladina aminotransferáz a pokles zánûtlivû nekrotického jaterního procesu). Koneãn˘m cílem chronické HBV infekce je úplná eliminace viru (sérokonverze HBsAg/anti-HBs a negativizace HBV DNA v séru pfii pouÏití polymerázové fietûzové reakce) a s tím spojená zábrana pfiechodu do jaterní cirhózy a hepatocelulárního karcinomu. Pro léãbu chronické hepatitidy B máme v souãasnosti k dispozici dvû úãinná léãiva – interferon a lamivudin [12]. Úãinek této léãby je nejlep‰í u pacientÛ s vysokou vstupní aktivitou aminotransferáz, kdy lze oãekávat sérokonverzi v 50–60 % pfiípadÛ. Léãba lamivudinem mÛÏe b˘t provázena vznikem mutant HBV, které jsou na lamivudin ãásteãnû rezistentní. Nejãastûj‰ím a nejv˘znamnûj‰ím typem mutace je mutace v tzv. YMDD úseku genu HBV, kter˘ odpovídá za syntézu HBV polymerázy a kter˘ je jinak vysoce konzervativní [13]. Vznik této mutace se laboratornû projeví opûtovn˘m vzestupem HBV DNA v séru v prÛbûhu léãby lamivudinem, nûkdy i vzestupem aktivity aminotransferáz. Cílem terapie chronické infekce virem hepatitidy C u pacientÛ s chronick˘m zánûtliv˘m postiÏením jaterní tkánû je dosaÏení setrvalé virologické odpovûdi (eliminace viru) doprovázené trval˘m

potlaãením aÏ vymizením nekroinflamatorní aktivity histologického procesu. V pfiípadû jaterní cirhózy je úspûchem terapie zpomalení její progrese a oddálení nutnosti jaterní transplantace a v˘znamné sníÏení rizika vzniku primární rakoviny jater. U dosud neléãen˘ch pacientÛ se pouÏívá dvojkombinaãní terapie interferonem a ribavirinem [14]. Faktory asociované s úspû‰nou terapií jsou: – genotypy HCV 2 a 3, – nízká virémie, – men‰í histologická aktivita, – niÏ‰í tûlesná hmotnost nebo povrch tûla. U dosud neléãen˘ch pacientÛ s genotypem 1, kter˘ je v na‰í oblasti nejãastûj‰í, je pro vy‰‰í úãinnost preferována léãba pegylovan˘m interferonem a ribavirinem. Po individuálním posouzení o‰etfiujícím lékafiem, s ohledem na klinick˘ stav, je moÏné zvolit léãbu kombinací s pouÏitím konvenãního interferonu a ribavirinu [15]. Závûrem je moÏno fiíci, Ïe v˘‰e uvedená léãba chronick˘ch virov˘ch hepatitid pfiedstavuje v souãasnosti jedinou skuteãnû efektivní moÏnost, a to jak pro krátkodob˘, tak pro dlouhodob˘ pfiínos. Léãba jednoznaãnû zvy‰uje kvalitu Ïivota a je „cost effective“, tj. pfii splnûní indikaãních kritérií a pfii pouÏití standardních postupÛ je terapie levnûj‰í neÏ péãe o pokroãilá jaterní onemocnûní se v‰emi komplikacemi. V rukou erudovaného odborníka je tato léãba bez-

[3] Dennis H, Osmond, Charlebois E, Sheppard HW. Comparison of Risk Factors for Hepatitis C and Hepatitis B Virus Infection in Homosexual Men. Journal of Infectious Diseases 1993;167:66–71. [4] EASL International Conference on Hepatitis C. Consensus Statement. J Hepatol 2001;30: 956–61. [5] Heng BH, Goh KT, Chan S. Prevalence of Hepatitis B Virus Infection in Singapore Men with Sexually Transmitted Diseases and HIV Infection: Role of Sexual Transmisson in a City State with Intermediate HBV Endemicity. Journal of Epidemiology and Community Health, 1995;49:309–13. [6] Houghton M. Hepatitis C viruses. Virology 1996;1035–52. [7] Kingsley L, Rinaldo Ch, Lyter D, Valdiserri R. Sexual Transmission Efficiency of Hepatitis B Virus and Human Immunodeficiency Virus among Homosexual Men. JAMA 1990; 264(2):230-234 [8] Lettau LA, McCarthy JG, Smith MH, et al. Outbreak of severe hepatitis due to delta and hepatitis B virus in parenteral drug abusers and their contacts. N Engl J Med 1987;317: 1256–62. [9] Mravãík V, ·ebáková H, Kania A. Séroprevalence virov˘ch hepatitid typu A–C u injekãních uÏivatelÛ drog. Epidemiol Mikrobiol Imunol 2000;49(1):19–23. [10] Nomura H, Tsuchiya Y, Maruyama T, Miki K, et al. The effects of a high dose, short course of interferon on hepatitis. C J Gastroenterol Hepatol 1999;14(1):85–9. [11] Okamoto H, Tokita H, Sakamoto E, et al. Characterisation of the genomic sequence of type hepatitis C virus isolates and PCR primers for specific detection. Journal of General Virology 1993;74:2385–90. [12] Pistello M, Maggi L, Vatteroni L, et al. Prevalence of hepatitis C Virus Genotypes in Italy. Journal of Clinical Microbiology 1994;32(1):232–4. [13] Ramsey C, Suzanne M, Matsui, Harry B. Greemberg: Rapid and Senzitive Method for detection of Hepatitis C Virus RNA by using Silica Particles. J C Microbiol 1994;32(10): 2593–7. [14] Shiffman M, Pockros PJ, Reddy RK, et al. A controlled, randomized, multicenter, ascending dose phase II trial of pegylated interferon α2 (PEG) vs. standard interferon α2A (IFN) for treatment of chronic hepatitis C. Gastroenterology 2002;116:1275. [15] Trmal J, Kellerová J, KoblíÏková R, Krpálková H, Holasová J. Dopad v˘mûnného programu injekãních jehel a stfiíkaãek na ‰ífiení virové hepatitidy C. Epidemiol Mikrobiol Imunol 1999; 48:171–17. [16] Zprávy centra epidemiologie a mikrobiologie, 2002;11:pfiíloha 1.


221

Chronické hepatitidy u dûtí

Recommend Documents