Varga Margit, Záray Gyula ELTE, KKKK
Gyógyszermaradványok a szennyvizekben és a felszíni vizekben „Ki a Duna vizét issza…?”
A felszíni vizek tisztaságát veszélyeztető legfontosabb szennyező források - Ipar (ipari szennyvizek) - Mezőgazdaság (állattartás, állatgyógyászati készítmények, készítmények növényvédő szerek, műtrágyák) - Kórházak (biológiai és kémiai szennyezők) szennyezők - Lakosság - detergensek, -fertőtlenítőszerek, - gyógyszerek, gyógyszerek - PCP (personal care products) felhasználásának növekedése
„Csak tiszta forrásból”
Mikor jelentkezik a gyógyszermaradvány probléma? - Urbanizáció (a lakosság koncentrálódása egy körülhatárolt területen) - Veszélyes anyagokat termelő vagy kibocsátó intézmények koncentrálódása - A szennyvízkezelés nem teljes vagy nem kielégítő volta (kapacitási vagy egyéb problémák miatt) - Az ivóvíz kinyerés ugyanabból a forrásból történik ahová a kezelt szennyvizet vezetik (parti szűrés, talajvíz dúsítási és egyéb technológiák)
Szennyvíz kezelés - Fizikai szűrés (vízben nem oldódó anyagok eltávolítása, ülepítés, lefölözés stb.) - Biológiai kezelés (nitrifikáció, denitrifikáció, részleges, vagy teljes) - Fizikai-kémiai kezelés (fertőtlenítés, ultraszűrés /MF,NF/, fordított ozmózis /RO/ stb.)
Az ivóvíz kinyerési probléma A vízoldható anyagok (kék) beszivárognak a talajvízbe és a rétegvízbe.
A szennyvizek több-kevesebb részét tisztítatlanul vagy részleges tisztítással (az I. , II. vagy III. fázis után) az élővizekbe juttatják, majd az élővizekből - parti szűréssel, vagy a rétegvizekből - mély fúrással nyernek ivóvizet.
Nemzetközi eredmények
(Workshop: Priority, hazardous substances and emerging contaminants, Roma, 2004 Abstract of lectures: T. Heberer)
hatástani csoport
„Valamit visz a víz…”
talált komponensek száma szennyvíz, talajvíz felszíni víz
ivóvíz
fájdalomcsill. gyulladásgátló
26
15
8
antibiotikum
31
3 (+5)
-
antiepileptikum
2
2
2
zsíranyagcsere szabályzó
7
3
3
béta blokkoló
7
1
-
kontraszt anyag
8
6
3
citosztatikum
(2)
-
-
fogamzásgátló
2
(1)
(1)
21
4
-
106
40
17
egyéb
összesen
Nemzetközi eredmények O. A. Jones at al.: Trends in Biotechnology (2005) 23, 163-167
gyógyszer név
mért max. konc. ivóvízben (ng/l)
ország
benzafibrate
27
Németo.
+
Anglia
70-270
Németo.
5,3
Olaszo.
70
Kanada
24
Kanada
258
USA
diclofenac
6
Németo.
ibuprofen
3
Németo.
phenazon
250-400
Németo.
propyphenazon
80-120
Németo.
citosztatikum
bleomycin
13
Anglia
antipszichotikumok
diazepam
10
Anglia
antibiotikumok
tylosin
1,7
Olaszo.
hatástani csoport
zsíranyagcsere szabályzók
clofibrin sav gemfibrozil
antiepileptikumok
fájdalomcsillapító, gyulladásgátló
carbamazepine
Gyógyszermaradványok sorsa a szennyvíz tisztítóban POSEIDON project eredményei (részlet)
hatóanyag
diclofenac
ibuprofen
benzafibrat
carbamazepin
hely
Német ország
Ausztria
Lengye lország
Spanyol ország
Francia ország
Svájc
Finn ország
Befolyó
3500
3100
1750
nd
-
1400
350
Kifolyó
810
1500
-
nd
295
950
250
folyók
20
20
-
-
18
<150
15
Befolyó
5000
1500
2250
2750
-
1980
13000
Kifolyó
370
22
-
970
92
<50
1300
folyók
70
nd
-
-
23
<150
10
Befolyó
4900
2565
780
nd
-
-
420
Kifolyó
2200
103
-
nd
96
-
205
folyók
350
20
-
-
102
-
5
Befolyó
2200
912
1150
-
-
690
750
Kifolyó
2100
960
-
-
1050
480
400
folyók
250
75
-
-
78
<150
70
Adatok: ng/l, (Jelmagy: Befolyó: szennyvíz befolyó, Kifolyó: szennyvíz kifolyó, nd: nem detektálható, - nincs adat)
Gyógyszerfelhasználás Magyarországon (Bp. környékére becsült értékek a 2004 évi forgalmazási adatok alapján, zárójelben a várható érték a szennyvíz befolyóban µg/l) Fájdalomcsillapítók és gyulladás gátlók (t/év) Novamidazofen
20,6
(82,4)
Ibuprofen
2,1
(8,4)
Naproxen
2,3
(9,0)
Diclofenac
1,6
(6,4)
Chondroitin-szulfát
2,0
(8,0)
Antibiotikumok (t/év) Penicillinek
6,4 (25,6)
Szulfonamidok
1,2 (4,8)
Cefalosporinok
1,3 (5,2)
Fogamzásgátló szerek (kg/év) Antiepileptikumok (t/év) Carbamazepin
2,6 (10,4)
Progeszteron szárm.
9,4 (38 ng/l)
Etinilösztradiol
0,9 (4 ng/l)
(a befolyóban várható érték kiszámításához kb. 670 ezer m3/nap szennyvíz mennyiséget vettünk figyelembe)
Gyógyszermaradványok a szennyvíz befolyóban (összehasonlító adatok, ng/l)
hatástani csoport gyulladás csökkentő
zsíranyagcsere szabályzó
gyógyszernév diclofenac ibuprofen benzafibrat
antiepileptikum
carbamazepin
antibiotikum
roxitromicin
Németo.
Finno.
3500
350
(28.000)
(480)
5000
13.000
(14.000)
(19.600)
4900
420
(7500)
(970)
2200
750
(3000)
(2000)
830
20
(1000)
(35)
Magyaro.* 6400 8400 224 10400 320
Jelmagyarázat: Magyaro* számítással becsült adatok; (Németo., Finno.: részlet a POSEIDON program eredményeiből; zárójelben az adott országban mért maximális érték)
A gyógyszer: biogén vagy ahhoz hasonló molekula 1) ami kapcsolatba tud lépni az ember /állat/ enzimrendszerével a gyógyászati hatás érdekében, 2) ami nem toxikus (sem az anyavegyület, sem metabolitjai) gyorsan kiürülő, lehetőleg nem metabolizálódó vegyületek, 3) ami szelektiv csak a hatás helyén van biológiai aktivitása, ugyanis minél több helyen lép reakcióba, annál több a metabolit, xenofor csoportokkal ellátva 4) a tartós hatás érdekében a hatás helyén hosszabb ideig kötődjön lassabban metabolizálódjon, mint a megfelelő biogén vegyület még nem kellően figyelembe vett szempont: 5) Ne legyen környezeti toxicitása, ne legyen perzisztens
A kémiai szerkezet és a biodegradáció közötti kapcsolat xenofor csoportok: - Cl, -NO2, -SO3H, -Br, -CN, -CF3, -F A fenti csoportok beépítése biogén molekulákba un. xenobiotikus vegyületeket eredményez, amelyek biológiai lebontása lassú két vagy több xenofor csoport beépítése növeli a perzisztenciát a xenofor csoport pozíciója a molekulában fontos (aromás gyűrűre meta helyzetben, alifás láncra α, β helyzetben bevitt xenofor szubsztituens lassítja a degradációt) gyűrűrendszerek (minél több tagú és minél több ponton kapcsolódik a gyűrűrendszer, annál lassúbb a lebontás) kvaterner C-atomot tartalmazó molekula xenobiotikus A degradáció mértéke a nyíl irányában csökken R: alkil-, aril-, (fenoxi)- csoport
(M. Alexander: Biodegradation and Bioremediation, Acad. Press, 1994)
Néhány xenobiotikus gyógyszer Gyulladás gátlók:
Naproxen
Diclofenac
Antibiotikumok:
gyűrűrendszer, metoxi csoport
két -Cl szubsztituens Szulfametoxazol
Tetracyclinek, gyűrűrendszer
szulfonamid csoport, két metil csoport meta helyzetben
Egyebek:
Carbamezepin héttagú gyűrű
Gemfibrozil kvaterner C-atom
Ciprofloxacin -F, ciklopentán
A perzisztencia biokémiai okai: 1) Az élőlények (köztük a mikroorganizmusok) enzimrendszere a természetes úton kialakult kémiai vegyületekhez adaptálódott 2) Gyógyszerként xenobiotikus vegyületeket alkalmaznak (minél nagyobb a szerkezetbeli különbség a gyógyszer és a biogén anyagok között, ill. minél különlegesebb a gyógyszeren található szubsztituens, annál kisebb a biodegradáció valószínűsége) 3) Az általánosan elterjedt biogén anyagokon való legcsekélyebb módosítás is jelentősen csökkenti a biodegradációt
A perzisztencia mikrobiológiai okai: a) a lebontást végző mikroorganizmus kis számban van jelen b) mutációra van szükség c) a mikroorganizmus csak részleges lebontásra képes (a xenofor csoportot változatlan formában tartalmazó metabolit kerül a környezetbe) élővíz, szennyvíz xenobiotikus anyagok biogén anyagok metabolit biofilm mikroorganizmusok
Megoldások: (a kémiához kapcsolódó feladatkörök kiemelten láthatók) 1) A gyógyszermaradványok sorsának nyomon követése a szennyvíz befolyótól az élő- és ivóvizekig (mintavétel és a minták analízise) 2) Környezetvédelmi szempontokat figyelembe vevő hatósági előírások a forgalmazott és forgalmazandó gyógyszerekre - kötelező vizsgálatok előírása és a gyógyszerek csoportosítása (a xenobiotikus hatás, a várható forgalmazási adatok, biodegradációs elővizsgálatok stb. alapján) - a felhasználás korlátozása (indokolt esetben forgalomból való kivonás) 3) Módszerek kidolgozása a szennyvíztisztítás hatékonyságának növelésére - technológiai - kémiai, fizikai-kémai (UV, ózonizáció, H2O2, szorpciós stb.) - mikrobiológiai (új mikroflóra kialakítása, megfelelő felületi tulajdonságú hordozó kidolgozása a biofilm létrehozásához stb.)
A kémiai analízis lépései I. Minta előkészítés 1. Szilárd fázisú extrakció (három különböző töltettel a mosás és a leoldás feltételeinek kidolgozása) a) Kondicionálás (a töltet előkészítése) b) Extrakció c) Lemosás (a nem kötődött anyagok eltávolítása) d) Elúció (a megkötődött anyagok leoldása) 2. Bepárlás 3. Származék képzés (négy különböző származékképző szerrel a reakció hőmérsékletének és időtartamának optimalizálása) II. Mérés (GC-MS-MS) 1. A mérés paramétereinek optimalizálása 2. A vízminták vizsgálata
VARIAN 4000 GC-MS-MS
MUNKATÁRSAK: Perlné Dr. Molnár Ibolya Zsigrainé Dr. Vasanits Anikó
Ne várjuk meg!
Sebők Ágnes Köszönetnyilvánítás: Hankó Balázsnak, a SOTE, Egyetemi Gyógyszertár vezető gyógyszerészének hogy a gyógyszer forgalmazási adatokat, Roberto Andreozzinak a Nápolyi Egyetem Vegyészmérnöki Kara professzorának és Ettore Zukkatonak a Milánói Farmakológiai Kutató Intézet professzorának Juvancz Zoltánnak a Vituki munkatársának, hogy kutatási eredményeiket rendelkezésünkre bocsátották, A Fővárosi Csatornázási Művek RT-nek, a Környezettudományi Kooperációs Kutató Központ által összefogott konzorcium tagjának, pedig a szakmai és anyagi támogatásért
