Validation d un banaliseur de déchets aux Cliniques Universitaires Saint Luc Chantal Faber page 3

PHARMAKON Forum des Pharmaciens Hospitaliers Belges Forum van Belgische Ziekenhuisapothekers

• Editorial - Editoriaal

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• Articles Originaux - Originele Artikels Validation d’un banaliseur de déchets aux Cliniques Universitaires Saint Luc Chantal Faber page 3 Stabiliteit van natriumnitroprusside in oplossing Thomas De Rijdt

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• Pharmacie Pratique - Farmaceutische Praktijkvoering Systèmes de perfusion contrôlée Jean-Daniel Hecq, Patricia Gillet, Muriel Bary, Jean-Michel Evrard

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• Forum

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• Articles Sélectionnés - Selectie van Artikels

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Volume 34, N.2 Avril - April 2002 Bureau de dépôt : Namur 1 - Périodicité : trimestriel - N° d’agréation :

PHARMAKON - Vol 34, N. 2 • Avril - April 2002 Revue trimestrielle - Driemaandelijks tijdschrift Editeur responsable - Verantwoordelijke uitgever : Ludo Willems, Voorzitter - Président. B.V.Z.A. - A.B.P.H., U. Z. Leuven, Apotheek, Herestraat 49, 3000 Leuven, België.

Comité de rédaction - Redactieraad : Jean-Pierre Delporte (Liège), Patricia Dewez (Liège), Fernand Mathot (Liège), Olivier Pauwels (Bruxelles), Annemie Somers (Gent), Frank Van Beek (Leuven), Thérèse Vankerkoven (Bruxelles), Ludo Willems (Leuven), Dominique Wouters (Bruxelles).

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Editorial - Editoriaal

Het ter beschikking stellen van geneesmiddelen in ziekenhuizen heeft reeds een lange weg afgelegd. Waar voorheen de 'zuster' naar godsvrucht en vermogen dag en nacht met de beste bedoelingen geneesmiddelen afleverde, nam geleidelijk de ziekenhuisapotheker haar plaats in en evolueerde de ziekenhuisfarmacie naar een degelijk onderbouwde farmaceutische zorgenverstrekking. De kwalificaties voor een apotheker liggen reeds decennia lang wettelijk vast, de wettekst die de functie 'ziekenhuisapotheek' zeer gedetailleerd beschrijft is ondertussen ook tien jaar oud. Het pad voor het bekomen van de titel van 'ziekenhuisapotheker' is bezaaid met rotsen maar geleidelijk aan zal ook dit pad worden geëffend. Het werkvolume en de complexiteit is echter van die aard dat de ziekenhuisapotheker niet alleen de opgelegde taken kan uitvoeren. Steeds meer wordt beroep gedaan op 'helpers' en 'helpsters'. Om te beantwoorden aan de vraag naar een steeds complexere farmaceutische zorgenverstrekking leidde de ziekenhuisapotheker zijn medewerkers steeds beter op, werd aangepast onderwijs aangeboden door scholen en richtte de beroepsvereniging van ziekenhuisapothekers bijscholingsnamiddagen in. Ook de overheid, in haar bezorgdheid om voor al haar burgers een kwalitatief hoogstaande zorgenverstrekking aan te bieden, heeft het nodig geacht om bepaalde kwalificaties op te leggen aan de medewerkers van de 'klassieke' zorgenverstrekkers. Zo verscheen in 1997 een Koninklijk Besluit dat de opleiding en de taken van een farmaceutisch-technisch assistent regelt. Het tijdperk van de willekeur is hiermee definitief afgesloten. Door de ogenschijnlijke vaagheid van het KB zijn de nodige acties vrij laat op gang gekomen. Het bewuste KB maakt immers geen gewag van een uitvoeringsdatum of een overgangstermijn maar deze gegevens zijn terug te vinden in het KB nr 78 van 10 november 1967 betreffende de geneeskunst, de uitoefening van de daaraan verbonden beroepen en de geneeskundige commissies. Daarin staat onder andere duidelijk de overgangstermijn beschreven en met wat rekenwerk kon de datum van 12 juli 1994 worden afgeleid. Bij het lezen van de vereisten voelden de ziekenhuisapothekers een zekere onderschatting, namelijk dat de overheid een 'humaniora niveau' als voldoende achtte voor het uitvoeren van de verschillende farmaceutische taken. De overheid heeft enkel de minimumvereisten opgesteld, hogere minimumvereisten had een uitsluiting van heel wat medewerkers tot gevolg gehad en dit louter en alleen op basis van een officiële scholing. In

werkelijkheid kan de ziekenhuisapotheker beschikken over gemotiveerde en goed onderlegde medewerkers die, door de jarenlange ervaring, een belangrijke bijdrage leveren aan de dagelijkse verstrekking van farmaceutische zorgen. Dat hierbij verschillende niveaus zijn vereist is duidelijk. De verdere invulling hiervan is het werk van de ziekenhuisapotheker in samenwerking met de directie van het ziekenhuis. Om in de toekomst nog het werk te kunnen uitoefenen nemen een aantal medewerkers nu reeds deel aan de opleiding zoals ze wordt georganiseerd door de beroepsvereniging van officina-apothekers. Anderen wachten af wat de beroepsvereniging van ziekenhuisapothekers zal voorstellen. Door deze vereniging is er in de voorbije maanden heel wat overleg gevoerd met vertegenwoordigers van het federaal ministerie van Volksgezondheid, van de gewestministeries van onderwijs, van de ziekenhuizen en van de onderwijsinstellingen. In de komende maanden zal deze opleiding in samenwerking met de beroepsorganisatie van ziekenhuisapothekers van start kunnen gaan. Deze bijkomende opleiding zal maximaal worden afgestemd op de specifieke aspecten en noden van de hedendaagse ziekenhuisfarmacie en rekening houden met het vereiste kennisniveau en met de werksituatie in de ziekenhuisapotheek. De medewerker zal ten gepaste tijd op basis van zijn of haar diploma ofwel op basis van de met vrucht afgelegde verplichte vakken zijn aanvraag kunnen doen bij een erkenningscommissie die echter nog moet worden opgericht. Deze erkenning van farmaceutisch-technisch assistent is geen alleenstaand feit, maar kadert in een geheel van erkenningen van verschillende zorgenverstrekkers die volgens vergelijkbare modaliteiten dienen te worden erkend hetgeen dus nog wel wat tijd in beslag zal nemen. Deze opleidingen zullen de theoretische en praktische basis van de apothekersassistenten verruimen waardoor de ziekenhuisapotheker meer het uitvoerend werk kan overlaten aan bekwame en geschoolde medewerkers. Het is een zoveelste stap in de verdere ontwikkeling van de Belgische ziekenhuisfarmacie waarin de patiënt en zijn therapie meer en meer centraal komen te staan.

Ludo Willems Voorzitter van de Belgische Vereniging van Ziekenhuisapothekers

PHARMAKON Volume 34, N.2 • Avril - April 2002

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Editoriaal - Editorial

La distribution des médicaments dans les hôpitaux a beaucoup évolué au fil du temps. Alors qu’avant, la distribution était faite par des personnes dévouées mais sans formation particulière, le pharmacien hospitalier y a progressivement apporté rigueur et professionnalisme. Les qualifications nécessaires au pharmacien sont définies légalement depuis déjà plusieurs décennies et le texte de loi qui décrit de façon très détaillée la fonction du pharmacien hospitalier a déjà 10 ans. La voie à suivre pour obtenir le titre de pharmacien hospitalier, bien que semée d’embûches, s’éclaircit peu à peu. Le volume de travail et sa complexité sont tels que le pharmacien hospitalier ne peut accomplir seul les tâches qui lui sont imposées, l’obligeant à faire appel à des «aides». Pour répondre à la complexité croissante des soins pharmaceutiques, il a amélioré la formation de ses collaborateurs, l’enseignement dans les écoles a été adapté et l’association des pharmaciens hospitaliers a mis sur pied des après-midi de formation continue. Les autorités aussi, dans le souci d’offrir à tous les citoyens des soins de santé de haute qualité, ont estimé devoir imposer certaines qualifications aux prestataires de soins classiques. Ainsi, en 1997, un Arrêté Royal a été publié, réglementant la formation et les tâches de l’assistant pharmaceutico-technique et mettant fin à l’époque des situations non définies. En raison du caractère vague de l’AR, les actions nécessaires ont mis du temps avant d’être entreprises. L’AR concerné ne précise pas de date de mise en application ni de période de transition, mais ces données se retrouvent dans l’AR n° 78 du 10 novembre 1967 relatif à l’art de guérir, à l’exercice des professions qui y sont liées et aux commissions médicales. On y trouve clairement décrit la période de transition et par déduction, la date du 12 juillet 1994. Les pharmaciens hospitaliers ressentent une certaine inquiétude à la lecture des exigences, en ce sens que les autorités considèrent un niveau secondaire comme suffisant pour la réalisation des différentes tâches pharmaceutiques. Les autorités n’ont mentionné que des exigences minimales; des exigences plus élevées auraient

exclu de nombreux collaborateurs uniquement sur base de leur formation officielle. Dans la pratique, le pharmacien hospitalier peut compter sur des collaborateurs motivés et bien formés qui, grâce à plusieurs années d’expérience, assurent la dispensation journalière des soins pharmaceutiques. Différents niveaux sont néanmoins requis dans le domaine. Pour pouvoir encore, à l’avenir, effectuer le travail, beaucoup d’entre eux entreprennent actuellement la formation organisée par l’association professionnelle des pharmaciens d’officine. D’autres attendent ce que l’association professionnelle des pharmaciens hospitaliers va proposer. L’association a noué, ces derniers mois, de nombreux contacts avec les représentants du Ministère fédéral de la Santé publique, des Ministères régionaux de l’Enseignement, des hôpitaux et des écoles. Cette formation réalisée en collaboration avec l’association professionnelle des pharmaciens hospitaliers pourra commencer dans les prochains mois. Elle sera principalement axée sur les aspects spécifiques et les besoins de la pharmacie hospitalière actuelle et tiendra compte du niveau de connaissance et du travail demandés. Le collaborateur pourra, en temps voulu, sur base de son diplôme ou sur base de ses attestations de réussite dans les cours obligatoires, faire sa demande à une commission de reconnaissance qui doit encore être créée. La reconnaissance de l’assistant pharmaceuticotechnique n’est pas un fait isolé mais cadre avec l’ensemble des reconnaissances des différents prestataires de soins qui, selon des modalités comparables, doivent encore être reconnus. Les formations élargiront les bases théoriques et pratiques des assistants en pharmacie et le pharmacien hospitalier pourra alors confier des tâches pratiques à des collaborateurs compétents et instruits. Il s’agit là d’un nouveau pas dans le développement futur de la pharmacie hospitalière belge qui donne au patient et à son traitement une place de plus en plus centrale. Ludo Willems Président de l’Association Belge des Pharmaciens Hospitaliers


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Articles Originaux - Originele Artikels

Validation d’un banaliseur de déchets aux cliniques universitaires Saint Luc Chantal Faber

At the "Cliniques Universitaires Saint Luc", hospital waste specific for patient care activities is transformed by sterilisation and crushing process into sterile domestic waste. The present paper describes a validation method of the sterilisation process preceding the crushing of the material in an external adapted equipment.

Key words : Hospital waste, sterilisation, validation, waste transformation.

Introduction Dés 1992, le plan de prévention et de gestion des déchets (1992-1997) de la Région de BruxellesCapitale a mis en évidence la pollution relative générée par les petits incinérateurs de déchets attachés aux différents hôpitaux bruxellois. L'incinérateur des Cliniques Universitaires Saint Luc ne répondant plus aux dernières normes européennes (1996) concernant les rejets de furanne et de dioxine, une solution alternative a été recherchée pour le traitement et l’élimination des déchets spécifiques d’activités de soins. Un arrêté gouvernemental de la Région de Bruxelles-Capitale du 23/03/94 définit, comme dans les régions flamande et wallonne, 5 catégories de déchets hospitaliers : • A : déchets ménagers. • B1 : déchets non spécifiques d’activités de soins. • B2 : déchets spécifiques d’activités de soins. • C : déchets dangereux. • D : déchets radioactifs. Le nouveau traitement devra nécessairement transformer des déchets B2 en déchets A, c'est-àCliniques Universitaires Saint Luc, Pharmacie, Avenue Hippocrate 10, 1200 Bruxelles, Belgique.

dire éliminer le caractère pathogène des déchets, à un coût acceptable, en vue de les incinérer comme des ordures ménagères.

Procédé retenu La technique retenue est basée sur une stérilisation par autoclavage des déchets à 135°C pendant 18 minutes, suivie du broyage de ceux-ci. Le cycle choisi est efficace vis-à-vis des prions. Le broyeur externe est placé à la sortie du stérilisateur à vapeur saturée. Le prétraitement par autoclavage pourra être poursuivi même en cas de panne du broyeur, élément le plus faible du processus. L’Institut Bruxellois pour la Gestion de l’Environnement ( I.B.G.E. ) a donné son autorisation pour l’acquisition d’un banaliseur-stérilisateur, associé à un broyeur pour rendre l’origine des déchets stérilisés méconnaissable. Le banaliseur de déchets est un autoclave de 3 m3 conçu par la firme Wesa (Eupen-Belgique ). Il est destiné à stériliser les déchets hospitaliers spécifiques d’activités de soins à l’exception : • des déchets anatomiques, • des objets piquants, coupants, tranchants, • des résidus de cytostatiques.


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Originele Artikels - Articles Originaux

Cahier des Charges Le banaliseur de déchets doit être marqué C.E. et doit répondre aux mêmes normes que les stérilisateurs à la vapeur pour le matériel médical. Des exigences complémentaires sont toutefois requises : • maintien d’une température de 135°C pendant 18 minutes au cœur des déchets ; • installations de filtres bactériens placés sur le circuit d’évacuation de l’air lors de la création du vide ; • placement d’un système de réduction des odeurs ; • stérilisation des condensats avant leur rejet aux égouts ; • température des rejets aux égouts de 40°C maximum ; • granulométrie du broyat au maximum de 3 cm x 3 cm x 3 cm ; • chargement et déchargement automatique ; • capacité horaire minimale de 250 kg ; • traçabilité des déchets depuis l’admission jusqu’à leur évacuation vers un incinérateur traitant les ordures ménagères.

Le principe de fonctionnement Les déchets sont contenus dans des sachets en plastique prévus pour la stérilisation par vapeur, eux-mêmes placés dans des boîtes en carton fermées par pliage. Après réception, identifiés et pesés pour assurer leur traçabilité, ils sont déposés dans trois conteneurs métalliques de 1 m3 chacun. Les conteneurs sont convoyés automatiquement dans l’enceinte du banaliseur.

d’aspiration, placée au-dessus de la table de déchargement, assure l’extraction de la vapeur résiduelle de la charge. Cette vapeur passe sur des filtres à charbon de bois avant d’être rejetée vers l’extérieur. Les déchets stériles sont ensuite broyés et collectés dans un conteneur « voirie » banal. Ils seront évacués vers un incinérateur traitant des ordures ménagères. L'objectif de notre étude était de valider l'ensemble du processus de transformation.

Introduction Matériel et méthode Principe de validation du procédé L’acquisition et la mise en route d’un nouvel appareil impose sa validation. La validation est l’étude menée afin de démontrer qu’un procédé conduit d’une manière reproductible et suffisamment homogène à l’effet recherché, lors de son utilisation. Dans le cas du banaliseur, la validation consiste à confirmer que le cycle thermique choisi permet d’atteindre la stérilité en tous points de la charge. Pour répondre à cette définition, les contrôles à effectuer portent sur les éléments suivants : • la distribution de la température dans le banaliseur à vide et en pleine charge, • la pénétration de la vapeur saturée au sein des boîtes en carton et des sacs plastiques à stériliser, • la reproductibilité des différents paramètres d’un cycle à l’autre.

Le cycle de stérilisation se déroule comme suit : • un vide profond suivi d’un palier à 121,1°C pendant 5 minutes pour décontaminer l’air ambiant ; • deux vides profonds; • un palier de stérilisation à 135°C pendant 18 minutes ; • un vide final permettant le séchage. Après le cycle de stérilisation, les trois conteneurs sortent automatiquement sur la table de déchargement. Afin de diminuer le risque d’odeurs, une hotte

A chaque validation est liée une configuration bien précise de la charge du banaliseur.

Matériel utilisé La validation du cycle à vide a été effectuée au moyen de sondes Data TraceTM (Braive Instruments) dites sondes embarquées parce que libres de tout raccordement extérieur. Elles permettent, grâce à leur petite taille, l’enregistrement de la température et/ou de la pression en fonction du temps, en ambiance et à l’intérieur des boîtes en


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carton à stériliser. L’intervalle de prises de mesures choisi est de 10 secondes. La validation des cycles en pleine charge a été effectuée avec des sondes de la marque D.C.I.TM

physico-chimique 3MTM est placé à côté de chaque sonde Data TraceTM. Une sonde embarquée enregistrant la pression et la température en fonction du temps est placée au centre du banaliseur. (Figure 1)

Exigences du cycle de stérilisation Trois types de cycles ont été effectués dans le banaliseur vide :

Le cycle, également efficace vis-à-vis des prions, doit présenter un plateau de stérilisation de 18 minutes à 135°C .

• cycle à vide sans conteneur métallique; • cycle à vide avec les conteneurs métalliques vides; • cycle à vide avec les conteneurs métalliques remplis de boîtes en carton contenant euxmêmes des sacs en plastique vides.

Contrôles des cycles effectués dans le banaliseur vide de déchets Le volume interne du banaliseur est divisé virtuellement en trois parties correspondant à l’emplacement des trois conteneurs prévus pour renfermer les déchets. Le banaliseur est régulé par deux sondes internes :

Contrôles de cycles effectués dans le banaliseur rempli de déchets Pour l’étude de la pénétration de la vapeur au sein de la charge, on doit vérifier que la température de 135°C est obtenue au cœur de chaque boîte de déchets à chaque cycle. Dans ce but, 15 sondes embarquées de la marque D.C.I.TM ont été placées dans les boîtes de déchets et une sonde dans la zone ambiante. Chaque sonde est accompagnée d’un indicateur microbiologique (Attest Biological Indicators 1262/1262P).

• la sonde T1 indique la température dans les condensats, • la sonde T2 indique la température dans l'enceinte du banaliseur. Le but de la validation à vide est de vérifier que lorsque la sonde T2 renseigne une tempéraure de 135°C, celle-ci est aussi obtenue de façon homogène et reproductible en chaque point du banaliseur vide de déchets. Si cette première étape de la validation confirme cette thèse, on pourra tester, selon le même principe, la pénétration de la vapeur au sein de la charge. Chaque sonde Data TraceTM, emballée dans un sachet peel-off scellé par un indicateur physico-chimique 3MTM, est placée différemment de cycle en cycle pour étudier au mieux la répartition de la chaleur au sein de l’enceinte. Un indicateur microbiologique (Attest Biological Indicators 1262/1262P) emballé dans un sachet peel-off, scellé également par un indicateur

Trois types de cycles en charge ont été contrôlés : • un cycle avec uniquement des sacs plastiques remplis de déchets; • un cycle de boîtes en carton renfermant des sacs plastiques remplis de déchets; • un cycle à charge mixte. Chacun de ces cycles est testé trois fois, pour en confirmer la reproductibilité.

1 haut 3

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Pression

Entrée du Banaliseur

5 bas 6 bas

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Sortie

Figure 1 . Schéma de la disposition des sondes dans les conteneurs lors d’un des cycles à vide. PHARMAKON Volume 34, N.2 • Avril - April 2002

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Rapports délivrés

Conclusions

En fin de cycle, un rapport est délivré par l’ordinateur qui pilote le banaliseur. Un autre rapport est délivré indépendamment par le système Data TraceTM pour la validation à vide et par le système D.C.I.TM pour la validation en charge. Il doit y avoir correspondance entre les valeurs "temps / température" du rapport du banaliseur et celles du rapport des sondes embarquées. Ceci permettra en routine de se baser sur les seuls paramètres enregistrés par l'ordinateur du banaliseur pour une libération paramétrique de chaque charge, comme c'est le cas pour les autoclaves d'un service de stérilisation centrale. Lors de la validation en charge, on vérifie que le plateau de 121,1°C, pendant 5 minutes, ayant pour but de décontaminer l’air ambiant, est obtenu dans l'enceinte du banaliseur.

Les contrôles effectués ont permis de garantir que : • les paramètres requis (135°C pendant 18 minutes) ont été obtenus en tous points du banaliseur à vide comme en charge pendant la phase de stérilisation; • les valeurs obtenues sont reproductibles; • l’obtention de 135°C au niveau de la sonde T2 interne du banaliseur confirme cette même température au sein de toute la charge. La libération paramétrique pourra être appliquée lors de l’utilisation du banaliseur en routine. Toute modification d’un des paramètres du cycle testé ou toute modification du conditionnement des déchets engendreront une nouvelle validation.

Résultats obtenus Références

Les figures 2 et 3 montrent à titre d'exemples, des enregistrements obtenus en cours de cycles de validation. Les indicateurs microbiologiques ont tous été négatifs. Les indicateurs physico-chimiques ont virés conformément à la norme.

1. C. Faber, T. Bequet, Y. Dehaut. Un banaliseur de déchets aux Cliniques Universitaires Saint Luc. NOSO-info, Vol.IV, n°4, (2000), 2-5. 2. Norme Européenne 554, pour les stérilisateurs à vapeur.

Banaliseur - Conteneurs vides 1000.00 750.00

124.69

500.00

136.45

500.00

250.00

136.09

250.00

Température en °C

112.58 100.47

100.00 75.00

88.36

50.00 76.25

25.00

64.14 10.00 7.50

52.03 39.92 27.81

Température en °C

136.80

Valeur F0 en min.

1000.00 750.00

135.74

100.00 75.00

135.39

50.00

135.04 25.00

134.68 10.00 7.50

134.33

5.00

133.98

2.50

133.63

5.00 2.50

133.27 15.70 14:54:00

1.00 15:19:10

15:44:20

16:09:30

16:34:40

Figure 2 . Cycle de stérilisation : sondes suspendues dans les conteneurs vides.

16:02:27

1.00 16:07:50

16:13:12

16:18:35

16:23:58

16:29:20

16:59:50

Figure 3 . Zoom du plateau de stérilisation du cycle précédent (figure 2).


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Valeur F0 en min.

Banaliseur - Conteneurs vides 136.80


Stabiliteit van natriumnitroprusside in oplossing Thomas De Rijdt

Nitroprusside sodium, a very powerful vasodilator for intravenous use, available as Nipride®, disappeared from the Belgian market in 1996. To guarantee a maximum of availability of the product for the clinicians a preparation method has been developed by the pharmacy. With a spectrophometric technique we defined a stability of 12 months of our preparation.

Key words : nitroprusside sodium, Nipride®, stability, storage time, spectrophotometer

Inleiding Natriumnitroprusside is een krachtige, intraveneuze vasodilator die gebruikt wordt bij een hypertensieve crisis en bij zwaar hartfalen. Nitroprusside dilateert zowel veneuze als arteriële bloedvaten wat resulteert in een verlaagde perifere vaatweerstand en een verlaagde veneuze terugvloei. In afwezigheid van hartfalen doet het de bloeddruk dalen tengevolge van de verlaagde perifere vaatweerstand terwijl het slagvolume weinig of niet verandert. Bij patiënten met hartfalen zal het slagvolume vergroten door een reductie van de nabelasting. (1) Nitroprusside of pentacyanonitrosylferraat is een ijzercomplex met formule [Fe(CN)5NO]- - bestaande uit één molecule ijzer omgeven door vijf cyanidegroepen en één nitrosogroep. Eens in het bloed wordt het snel NO+ opgenomen door de rode bloedcellen CN- onder vrijzetting CNvan cyanideionen die in de ++ FE mitochondriën CNCNdoor het enzyme rhodanase en in aanwezigheid van een zwaveldonor CN worden omgezet U.Z. Leuven, Herestraat 49, 3000 Leuven, België

tot thiocynaat dat traag door de nier wordt geëlimineerd. Het klinische effect treedt onmiddellijk na toediening op maar verdwijnt ook direct bij stopzetten van het infuus. De gebruikelijke startdosis bedraagt 0,5 µg/kg/min en kan worden opgedreven tot 10 µg/kg/min, in een concentratie van 50 tot 200 µg/ml, al naargelang de nood. Omwille van de snelle respons moet de arteriële bloeddruk continu gemeten worden.(1) Het gebruik van nitroprusside is niet zonder risico aangezien een hoge dosis kan leiden tot stapeling van cyanide-ionen. Dit leidt tot onder andere metabole acidose, verwarring, visusstoornissen, braakneigingen en ataxie. Natriumthiosulfaat en hydroxycobalamine kunnen zowel preventief als therapeutisch worden toegediend om het metabolisme van cyanide te vergemakkelijken.(1)(2)

Doelstelling Tot eind 1996 was natriumnitroprusside in België commercieel ter beschikking als gelyofiliseerd poeder onder de merknaam Nipride® (Roche). Toen Nipride® uit het gamma verdween stelde zich de keuze tussen importeren of zelf produceren van nitroprusside-oplossingen. Alvorens te kunnen overgaan naar het gebruik van in de apotheek bereide ampullen natriumnitroprusside oplossing moet de houdbaarheid bepaald en gedocumenteerd worden.


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Onderzoek Natriumnitroprusside is een rood-bruin poeder dat zeer goed oplost in water. Eens in oplossing ontbindt nitroprusside zéér snel onder invloed van licht. Het is dan ook duidelijk dat de oplossing tijdens de bereiding, de bewaring en de toediening moet afgeschermd worden van licht. De fotochemische afbraak van nitroprusside verloopt volgens onderstaande reactie : (3) [Fe(CN)5NO]- NO+ + H2O [Fe(CN)5]- - - + H2O [Fe(CN)5]- - - + NO2-

[Fe(CN)5]- - - + NO+ NO2- + 2 H+ [Fe(CN)5.H2O]- - [Fe(CN)5.NO2]- - - -

Tijdens de fotolyse daalt de pH van de oplossing hetgeen verklaard wordt door de tweede vergelijking. Het gevormde product zou tevens een verhoogde absorptie vertonen bij een golflengte van 394 nm. In praktijk blijkt dat de oplossing na bewaring in het donker terug haar originele pH aanneemt. Dit wordt verklaard door volgende vergelijking : (3) [Fe(CN)5.NO2]- - - - + 2 H+

[Fe(CN)5.NO]- - + H2O

De waargenomen verkleuring, meetbaar als absorbantie bij een golflengte van 394 nm, is vooral te wijten aan de vorming van onderstaand oxydatieprodukt : (3) [FeII(CN)5NO]- [FeIII(CN)5]- - + H2O 2 NO + O2 N2O4 + H2O 3 HNO2

[FeIII(CN)5]- - + NO [FeIII(CN)5.H2O]- N2O4 HNO2 + NO3- + H+ 2NO + H2O + NO3- + H+

De afbraak van natriumnitroprusside onder invloed van licht verloopt niet lineair. Initieel is er een snelle afbraak die gevolgd wordt door een veel tragere fase. Dit verschijnsel is te wijten aan de absorptie van licht in combinatie met de vorming van natriumnitroprusside uit de fotodegradatie-producten. De optimale pH voor deze achterwaartse reactie bedraagt 3,5 - 5,0.(3)

Verschillende produkten zijn voorgesteld als stabilisator voor de degradatiereactie van nitroprusside maar uit nader onderzoek blijkt dat enkel cyanocobalamine in een concentratie van 10 mg/liter een stabiliserende werking zou hebben, te wijten aan de sterke absorptie bij een golflengte van 361 nm.(2)(3)(9) Het is technisch mogelijk om met behulp van chromatografische scheiding en fotoëlectrochemische detectie een kwantitatieve analyse te doen van nitroprusside en zijn afbraakproducten. (4)(5) In de dagelijkse praktijk zijn deze middelen echter niet in de apotheek voorhanden maar kan er wel gebruik gemaakt worden van een semi-kwantitatieve, spectrofotometrische analyse. (6) In onze apotheek opteerden wij initieel voor de bereiding van natriumnitroprusside-oplossing zoals beschreven in het F.N.A. (7) Het F.N.A. garandeert een houdbaarheid van ten minste 18 maanden in de koelkast buiten invloed van licht. Om de voorgeschreven bewaringstermijn te verifiëren bij onze bewaringscondities en om het geschikte verpakkingsmateriaal te selecteren hebben we gedurende anderhalf jaar de absorptie van het bereide mengsel nagegaan met het oog op stabiliteitsgegevens. De oplossing kan geautoklaveerd worden gedurende 20 minuten bij 120° C. Na autoklaveren is er een lichte pH-verhoging meetbaar terwijl het verlies aan natriumnitroprusside na autoklaveren verwaarloosbaar blijft behalve indien de oplossing zou bereid worden met glucose 5 %. Deze inactivatie zou te wijten zijn aan de reactie van nitroprusside met de aldehydeafbraakproducten van glucose. Alhoewel door aanzuring van de 5 % glucose-oplossing het verlies aan natriumnitroprusside kan worden verminderd is het aangewezen geen glucoseoplossingen te gebruiken. (3) (5) (7)


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De stabiliteit werd nagegaan voor volgende mengsels : I. Natriumnitroprusside 2,5 % Natriumcitraat (10 %) q.s. ad pH 4,0 Water voor injectie tot 100 % II. Natriumnitroprusside 2,5 % Cyanocobalamine 0,01 % Natriumcitraat (10 %) q.s. ad pH 4,0 Water voor injectie tot 100 % in volgende verpakkingsmaterialen : a. ampul 2 ml, kleurloos, onder stikstof, niet afgeschermd b. ampul 2 ml, kleurloos, onder stikstof, in aluminiumfolie c. ampul 2 ml, kleurloos, onder stikstof, in oranje lichtwerende film d. ampul 2 ml, amberkleurig, onder stikstof, niet afgeschermd (8) en volgens deze bereidingswijze : - Een bekerglas wordt gespoeld met water voor injectie. - Het bekerglas wordt verpakt in aluminiumfolie. - Het natriumnitroprusside (Fluka) wordt in het bekerglas gebracht.

- Het cyanocobalamine wordt in het bekerglas gebracht. - Het water voor injectie wordt in het bekerglas gebracht. - De oplossing wordt geroerd op de magnetische roerder onder doorborreling met stikstof. - Verse natriumcitraatoplossing (10 %) wordt toegevoegd tot pH 4,0. - Een PlasmaVac wordt afgeschermd met aluminiumfolie. - De oplossing wordt onder laminaire luchtstroom gefiltreerd in de PlasmaVac door een 0,22 µm filter (Minisart). - De oplossing wordt doorborreld met stikstof. - De oplossing wordt afgevuld in ampullen onder stikstof. - De ampullen worden gedurende 20 minuten geautoklaveerd bij 120° C. - De ampullen ondergaan een methyleenblauwtest. - De ampullen worden geschouwd met behulp van gepolariseerd licht. - De ampullen in hun respectievelijke verpakkingsmateriaal worden bewaard in de koelkast.

Vooreerst werd het absorptiespectrum gemeten voor elk van de verpakkingsmaterialen om een idee te krijgen over de bruikbaarheid van elk van de producten. Alle spectra werden opgenomen met een U.V.-VIS-spectrofotometer (Shimadzu).

Tabel 1 . Spectra verpakkingsmateriaal. PHARMAKON Volume 34, N.2 • Avril - April 2002

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Uit bovenstaande grafiek blijkt dat conditionering in kleurloze ampullen de slechtste keuze is. De bescherming is reeds minimaal vanaf een golflengte van 300 nm. Verpakking in een oranje verpakkingsfilm voor tabletten biedt een redelijk goede bescherming ware het niet dat er een dalpiek aanwezig is op een golflengte van 350 nm. Verpakking in een amberkleurige ampul biedt minder bescherming op langere golflengtes maar vertoont geen dal op een golflengte van 300 nm tot 400 nm waar de meeste productbescherming nodig is. Verpakking in aluminiumfolie, verpakking in een oranje oververpakking voor infusen en verpakking in amberkleurige ampullen met oranje film bieden theoretische de beste oplossing maar zijn in de praktijk niet handig en niet volledig betrouwbaar aangezien de oververpakking kan verwijderd worden en productidentificatie niet steeds mogelijk is. De invloed van blootstelling aan licht en lucht werd nagegaan door het opnemen van een fotospectrum voor nitroprusside-natrium oplossing met en zonder vitamine B12 (respectievelijk NNP en NNP + Vit. B12 bereid zoals beschreven in de hogervermelde procedure) na een blootstelling van 0 minuten, van 2 dagen, van 5 dagen en van 23 dagen. Elk spectrum werd opgenomen met een U.V.-VIS spectrofotometer (Shimadzu) en in een quartzcuvette van 1 cm dikte. De blancostelling en de basislijn werden uitgevoerd ten opzichte van een lege meetcel. Als controleoplossing werd gebruik gemaakt van een niet

gesteriliseerde vers bereide oplossing NNP en van commercieel beschikbaar Nipride®. De grafiek toont dat de spectra voor Nipride® en NNP vers na openen van de verpakking gelijklopend zijn. Na blootstelling aan licht en lucht verkleurt de oplossing binnen het uur zeer sterk en na 2 dagen is de absorptie bijna verdubbeld. De meetwaarde na 5 dagen blootstelling is niet zo veel verschillend van deze na 2 dagen. Na 13 dagen bedroeg de absorptie bij 394 nm respectievelijk 9,6 en 9,8 voor NNP en NNP + Vit. B12. Hier dient wel te worden opgemerkt dat er geen verdunningen van de blootgestelde oplossingen zijn getest, dat het meetbereik van de gebruikte spectrofotometer beperkt is en dat de afwijking zeer groot wordt bij de meetgrenzen. De meter werkt het nauwkeurigst voor een absorptiewaarde van ongeveer 1,5. Het is dus enkel relevant te stellen dat er zeer snel een verandering in absorptie optreedt voor elk van de oplossingen na blootstelling aan licht en lucht, te wijten aan een versnelde degradatie zoals hoger beschreven. De oplossing NNP is autoclaveerbaar (3)(5)(7). Voor sterilisatie

Na sterilisatie

Abs. 394 mm

1,625

1,600

pH

4,0

6,3

Tabel 2 . Spectra Nipride® en NNP bij blootstelling aan de lucht.


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Meetresultaten Op verschillende tijdstippen werd het spectrum opgenomen van de onverdunde oplossing met behulp van een U.V.-VIS-spectrofotometer (Shimadzu). De blancostelling en de basislijn werden uitgevoerd ten opzichte van een lege meetcel. De meting gebeurde in een quartzcuvette van 1 cm. Als controleoplossing werd gebruik gemaakt van Nipride®.

een eigen farmaceutische activiteit heeft. Het valt af te leiden dat omhullen met aluminiumfolie de beste beschermingsmethode is, gevolgd door oververpakking in oranje film, gevolgd door bewaren in amberkleurige ampullen en als laatste keuze de verpakking in kleurloze ampullen. In praktijk genieten afschermingsmethodes met behulp van een verwijderbare oververpakking niet de voorkeur omdat ze geen goede productidentificatie toelaten en ze niet gegarandeerd de ganse bewaartermijn

Tabel 3 . Absorptieverloop (overzicht) Uit bovenstaande grafieken blijkt, met de relatieve standaardafwijking op de meting in acht genomen, dat de absorptie voor elk van de conditioneringen binnen de periode van één jaar weinig of niet verandert. Na deze periode van één jaar verkleurt de oplossing aanzienlijk. Deze waarneming laat zich staven aan de meetgegevens. Het blijkt immers dat voor elke oplossing, behalve deze omhuld met aluminiumfolie, de absorptie boven de standaarddeviatie uitstijgt. Uit de gegevens blijkt dat het toevoegen van vitamine B12 als beschermmiddel weinig bijdraagt tot de stabiliteit van de oplossing. Toevoeging van vitamine B12 is dan ook niet aan te raden, te meer daar het

op hun plaats blijven. Mits de bewaring wordt gelimiteerd tot 1 jaar in de koelkast is verpakking in amberkleurige ampullen de beste keuze voor de dagelijkse praktijk. Recent is de apotheek overgeschakeld op het invoeren van ‘Sodium Nitroprusside for injection B.P.’ van David Bull Laboratories uit het Verenigd Koninkrijk. Dit heeft meerdere voordelen : het preparaat voldoet aan de eisen van de Britse farmacopee en wordt industrieel op reproduceerbare wijze bereid en gecontroleerd. Bovendien ligt de kostprijs van het ingevoerde product merkelijk lager dan de totale kostprijs van de bereiding.


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De pH en het UV-spectrum van het commerciële preparaat werden opgenomen voor en na autoklaveren. De resultaten zijn weergegeven in onderstaande tabel en zijn vergelijkbaar met deze van de eigen bereiding : Voor sterilisatie

Na sterilisatie

Abs. 394 mm

1,63

1,63

pH

6

6

Besluit Op basis van ons onderzoek stellen we voor om de bewaring van de nitroprusside-natrium oplossing, afgeschermd van heet licht, te limiteren tot 12 maanden, in tegenstelling tot de door het F.N.A. voorgestelde bewaartermijn van 18 maanden. Bij toediening moet het infuus worden afgeschermd van het licht en regelmatig te vernieuwen. We stellen voor om het commercieel in het buitenland beschikbare product te gebruiken omwille van de werkbesparing in de ziekenhuisapotheek en de lagere kostprijs. Zowel het commerciële preparaat als de ziekenhuisbereiding zijn gemakkelijk bruikbaar op de verpleegafdeling.

5. Leeuwenkamp OR, van der Mark EJ, van Bennekom WP, Bult A. Investigation of the photochemical and thermal degradation of aqueous nitroprusside solutions using liquid chromatography. International Journal of Pharmaceutics, 1985, 24, 27-41. 6. Regnault-Roger C, Borga A, Trabelsi H, Malbosc R. Etude spectrophotométrique de la conservation du nitroprussiate de sodium en solution aqueuse. Ann. Pharmaceutiques Françaises, 1987, 45, 225-231. 7. Monografie Nitroprussidenatrium 1 ml = 25 mg. F.N.A. juli 1983. 8. Collins JH. A stable liquid form of sodium nitroprusside development of a new injectable dosage form of an emergency hypertension drug. Pharmaceutical Research, 1988, 5 (Suppl. S90), Abstr. Nr. PD869. 9. Asker AF, Gragg R. Dimethyl sulfoxyde as a photoprotective agent for sodium nitroprusside solutions. Drug development and industrial pharmacy, 1983, 9, 5, 837-48.

Referenties 1. Katzung BG. Basic and clinical pharmacology. 4th edition, 132-3. 2. Martindale. The Extra Pharmacopoeia. 31th edition, 387-9. 3. Leeuwenkamp OR, van der Mark EJ, van Bennekom WP, Bult A. Nitroprusside, antihypertensic drug and analytical reagent. Pharmaceutisch Weekblad, 1984, 6, 129-40. 4. Ayers TH, Metwally ME, Honigberg IL. Chromatographic separation and photoelectrochemical detection of sodiumnitroprusside and its degradative and metabolic products. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 1990, 8, 521-6.


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Pharmacie Pratique Farmaceutische Praktijkvoering

Systèmes de perfusion contrôlée Jean-Daniel Hecq, Patricia Gillet, Muriel Bary, Jean-Michel Evrard

Introduction L’administration de médicaments par voie intraveineuse est une pratique courante en milieu hospitalier, que ce soit en hospitalisation ou en hôpital de jour. Parmi les médicaments les plus couramment administrés en milieu ambulatoire figurent les agents anticancéreux et les médicaments anti-douleurs. Au fil des années, l’on a vu apparaître des systèmes performants permettant de contrôler de façon de plus en plus précise l’administration de telles médications, l'objectif étant d'optimaliser l'efficacité des molécules à demi-vie courte, ou à action phase dépendante et/ou d'en réduire la toxicité. L'augmentation des traitements chimiothérapeutiques ambulatoires a nécessité la mise au point de systèmes de perfusion "multi-day" fiables et simples d'utilisation. En outre, la chronothérapie anticancéreuse requiert une programmation dans le temps des débits de perfusion; celle-ci est réalisable grâce au développement des pompes programmables et portables (Mélodie®, Z-pump®, Graseby 9000®). L'avènement de la PCA (Patient-Controlled Analgesia) a, quant à lui, constitué une indication supplémentaire à l'utilisation des pompes, et a stimulé leur sophistication. Cette technique qui a donné d'excellents résultats dans le traitement des douleurs postopératoires et des douleurs cancéreuses, se résume à une administration continue d'analgésiques, complémentée par des doses à la demande. Les doses demandées par le patient sont limitées en quantité et en nombre par le médecin. En donnant ainsi au patient un contrôle sur son traitement analgésique, Cliniques Universitaires U.C.L. de Mont-Godinne, Pharmacie, Avenue Therasse 1, 5530 Yvoir, Belgique.

on permet une analgésie uniforme, une diminution des quantités d'analgésiques administrées ainsi qu'une réduction des effets secondaires liés à ces substances. Toutes ces applications ont engendré une sophistication du matériel de perfusion. La plupart des pompes PCA peuvent être programmées pour délivrer une dose spécifique avec un intervalle durant lequel aucune dose supplémentaire ne peut être libérée. Il est nécessaire de pouvoir introduire la dose maximale pouvant être administrée sur un intervalle de temps déterminé, de façon à prévenir l'administration d'une dose létale (suite à une erreur de programmation ou un dysfonctionnement de la machine). Quelques appareils ont uniquement la possibilité de perfusion basale ou continue. Différents systèmes de sécurité empêchent l'accès du patient à la programmation. Un accessoire utile permet de visualiser le nombre de demandes, la quantité totale délivrée et les instructions de programmation.

Les systèmes de perfusion contrôlée Les systèmes se différencient par : • le mécanisme d'action et les caractéristiques techniques; • les applications thérapeutiques : anticancéreux, analgésiques, antibiotiques; • la possibilité d'utilisation en ambulatoire ou non; • le mécanisme d'action distingue : - Pompe mécanique : destinée à l'administration ambulatoire continue de molécules anticancéreuses ou d'antibiotiques : > Pompe élastomérique (Easypump® et Infuseur®) > Pompe à ressort (Ultraflow®) > Perfuseur-seringue actionné par la pression d'un vide (OutBound®) - Systèmes nécessitant l'énergie électrique : > Pousse-seringue (Graseby® 9000°) mais aussi parfois pulsatif (CADD-1®) > Pompes à perfusion : système d'entraînement du liquide de type péristaltique par rotation de galets.


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Farmaceutische Praktijkvoering Pharmacie Pratique

Les médications administrées de cette manière doivent se révéler efficaces à long terme. Il est par conséquent important de connaître leur stabilité, physique ou chimique, en solution prête à l’emploi afin de remplacer celle-ci à temps pour éviter une perte de l’efficacité du traitement.

de perfusion, la protection éventuelle de la lumière, la stabilité chimique ou l'incompatibilité , la durée, la température de stockage et le type de système de perfusion contrôlée, le type d'analyse chimique, les concentrations résiduelles ainsi que les références bibliographiques correspondantes.

Les voies de dégradation physique englobent la modification de solubilité, l’adsorption et l’absorption. Parmi les facteurs physico-chimiques qui influencent l’instabilité physique, retenons le pH, la présence d’électrolytes, d’agents complexants, la polarité des solvants ou encore la perméabilité du matériel au solvant.

Les résultats des études sont cités avec des commentaires personnels mais il appartient à chacun d'utiliser son propre jugement professionnel pour prendre une décision face à un problème qui lui serait posé. C'est la raison pour laquelle les renseignements ont été présentés de façon aussi exhaustive que possible, tenant compte du fait que les essais de stabilité ont été réalisés dans certains types de perfuseurs et pas dans d'autres.

Les voies de dégradation chimiques sont l’hydrolyse, la décarboxylation, l’oxydation, la réduction, la réaction de Maillard, la photolyse, …, sous l'influence de facteurs tels que la concentration, le pH, la température, la force ionique, le solvant, la présence d’autres molécules ainsi que la lumière.

La stabilité microbiologique n'a pas été envisagée, mais il est évident que de telles solutions doivent être manipulées dans des conditions appropriées, dans une unité centrale de reconstitution d'injectables, de manière à garantir la propreté microbiologique des préparations.

Notre banque de données Pour contribuer à une utilisation optimale de ce matériel, nous nous sommes proposés de détailler les caractéristiques des systèmes actuels de perfusion contrôlée et fournir les données de stabilités recueillies par une revue systématique de la littérature scientifique. Plus de 50 références, auxquelles le lecteur pourra éventuellement recourir sont reprises dans les annexes. Toutes ces données sont présentées in extenso sur le site web de l'AFPHB www.afphb.be, à la rubrique 'documents de travail 'en divers tableaux subdivisés comme suit : • les caractéristiques des systèmes de perfusion contrôlée les plus utilisés. • les données de stabilité concernant : - les agents anticancéreux; - les médicaments anti-douleurs. Dans ces tableaux, les molécules sont classées par ordre alphabétique et par ordre croissant de concentration. Sont détaillés ensuite la solution


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Forum

Notre Confrère, Anne Spinewine, répond … Qu'est-ce qui vous a poussé à effectuer une spécialisation en pharmacie clinique en Grande Bretagne ? A l’origine ce sont deux expériences ponctuelles qui ont suscité mon intérêt pour la pharmacie clinique et donc pour un rôle plus important du pharmacien dans l’optimisation de la qualité d’utilisation des médicaments. Tout d'abord, dans le cadre du cours de pharmacologie à l’UCL, nous avons eu quelques cours de pharmacothérapie, donnés par des médecins, ayant pour but de nous apprendre le comment et le pourquoi de l’utilisation des médicaments chez des patients avec hypertension, maladie de Parkinson,…. Ensuite, lors de mon année de stages, j'ai eu la chance de pouvoir faire un mois de stage en "pharmacie clinique" dans un service de médecine interne à l'hôpital universitaire de Mont-Godinne, durant lequel je participais aux tours de salle médicaux et infirmiers, et j’analysais de façon approfondie les traitements de chaque patient du service. Ces expériences m'ont donné l'envie de vouloir aller plus loin dans ma formation. Je me suis donc renseignée sur ce qui existait à l'étranger, dans des pays où la pharmacie clinique existe depuis plusieurs années. J'ai opté pour une maîtrise en pharmacie clinique à l'Université de Londres d'une durée d’un an ("Masters in Clinical Pharmacy, International Practice and Policy", School of Pharmacy, University of London). Le programme proposé m’intéressait particulièrement car il comprenait des cours théoriques et des stages, et que de plus il était conçu pour des pharmaciens étrangers n'ayant pas la possibilité d'étudier la pharmacie clinique dans leur pays. Quels sont les éléments forts que vous retenez de cette expérience ? Avant tout, cette expérience m'a confirmé la passion que j'ai pour la pharmacie clinique, et m’a permis d’acquérir les outils de base nécessaires pour la pratiquer.

Par rapport au contenu de la formation théorique, je retiens trois points forts : 1. L’apprentissage par résolution de problèmes : chaque cours clinique comprenait des exercices avec des cas pratiques où l’on étudiait comment le pharmacien pouvait optimiser l’utilisation des médicaments ; 2. L’accent mis dans les cours de pharmacothérapie sur la médecine factuelle ou basée sur les preuves (« evidence-based medicine ») ; 3. L’inclusion dans le programme, en plus des cours purement cliniques, de cours sur la méthodologie de la recherche liée au développement de services de pharmacie clinique. Les stages en milieu hospitalier, sous la tutelle d’un pharmacien clinicien expérimenté, ont également été un point fort de ma formation. Ils m'ont tout d’abord donné l’opportunité de voir comment la pharmacie clinique est pratiquée en Angleterre, avec ses facilités et ses difficultés. Ensuite ils m’ont permis d’acquérir une certaine expérience, certes limitée, mais très fructueuse. Quelles sont, à votre avis, les barrières à lever dans notre pays pour promouvoir davantage l'exercice de la pharmacie clinique ? C'est une question que j'ai posée l’année dernière à plusieurs pharmaciens et académiques belges dans le cadre d'un travail de recherche. Les quatre barrières les plus souvent mentionnées étaient, par ordre décroissant : le manque de personnel, le manque de formation, le manque de moyens financiers et un problème d'acceptation de la part des médecins. Ces barrières étaient au moins en partie les mêmes au commencement de la pharmacie clinique aux Etats-Unis, au Canada et en Angleterre il y a 30 ans. Il est toutefois encourageant de voir qu'elles ont pu être levées (même s'il subsiste des difficultés) : des expériences pilotes positives ont permis d'engager plus de pharmaciens, des formations adaptées se sont créées, et de nombreuses études ont montré qu'un pourcentage élevé (>90%) des recommandations faites par des pharmaciens étaient acceptées par les médecins. Je pense que la même évolution, lente mais positive, est possible en Belgique. Personnellement j'ajouterais à la liste précédente


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Forum

qu'il me paraît essentiel, afin de promouvoir l'exercice de la pharmacie clinique, qu'il y ait une reconnaissance accrue de l'importance des fonctions du pharmacien clinicien au niveau des acteurs politiques de notre système de soins de santé. C'est en Angleterre ce qui a permis aux pharmaciens de démarrer leurs activités de pharmacie clinique et encore aujourd'hui de continuer à les développer.

Catholique de Louvain où je travaille depuis mon retour de Londres, nous sommes en train

Pensez-vous qu'il existe maintenant, en Belgique, des conditions qui pourraient favoriser son développement ? En faisant référence au même travail que cité dans la réponse à la question précédente, les conditions favorables les plus fréquemment citées étaient les suivantes : une volonté d'améliorer la qualité de l'utilisation du médicament (à l’échelle nationale et locale); l'instauration de la prescription informatisée; la forfaitarisation; la diminution du nombre de médecins. Le premier point est d’importance capitale. Il y a là je pense une opportunité à saisir pour les pharmaciens, une occasion de s’investir un peu plus dans les soins aux patients, et de promouvoir la communication et la collaboration avec les autres professionnels de la santé. Les trois autres catégories citées vont également jouer un rôle déterminant. Toutefois, il est certain que ces conditions favorables qui vont permettre un environnement plus favorable au développement de la pharmacie clinique ne nous aideront vraiment que si les ressources nécessaires (y compris une formation adaptée) et la motivation sont également présentes. Votre expérience vous a-t-elle ouvert de réelles perspectives ? Quels sont maintenant vos objectifs professionnels ?

de mettre sur pied un projet pharmacie clinique qui comporte deux axes principaux. Le premier axe consiste à développer une formation adaptée pour que les pharmaciens hospitaliers acquièrent les connaissances et compétences essentielles à leur rôle clinique. Le deuxième consiste en un projet pilote de recherche sur 4 ans, dans deux unités de soins, et dont le but serait d’étudier de façon ciblée la qualité des prescriptions médicamenteuses et la possibilité d'optimisation. Ce projet s'inscrirait pour moi dans le cadre d'une thèse de doctorat, et permettrait de donner des bases scientifiques à un développement futur de la pharmacie clinique. La mise en route de ces projets est un premier pas. Il en reste beaucoup d’autres, et il est évident qu’il faudra un certain temps avant d’atteindre les premiers objectifs fixés. Step by step…

Anne Spinewine, MSc Clinical Pharmacy, Pharmacologie Cellulaire et Moléculaire, Université Catholique de Louvain, avenue E. Mounier 73, 1200 Bruxelles, Belgique.

Je pense que mon expérience m'a ouvert de réelles perspectives, parce que d'une part cette formation m'a donné les bases nécessaires à la pratique et au développement de services de pharmacie clinique, et que d'autre part il y a à l'heure actuelle des opportunités à saisir. Je suis cependant bien consciente qu'il reste de nombreuses des difficultés à surmonter. A l'Université


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Total parenteral nutrition preparation for a known latex-allergic patient Bianchi CM et al. Hosp. Pharm., 2001, 36, 746749. Introduction : Une allergie au latex s'observe auprès de 1 à 2 % de la population. L'admission à l'hôpital d'un patient allergique au latex et auquel est prescrite une nutrition parentérale totale (N.P.T.) pose de nombreux problèmes au pharmacien hospitalier chargé de préparer cette N.P.T. Dans cet article, des pharmaciens américains expliquent les problèmes rencontrés pour préparer des solutions de N.P.T. destinées à un patient allergique au latex. Démarche : Avant de préparer des poches de N.P.T. pour un patient allergique au latex, il conviendra de s'assurer de la nécessité absolue de recourir à un tel mode d'alimentation. Ensuite, le premier souci du pharmacien sera d'identifier les médicaments, dispositifs médicaux et matériels contenant du latex. Ainsi, les auteurs rapportent qu'il leur a été impossible de réaliser des mélanges ternaires. En effet, le conditionnement de l'Intralipid® n'étant pas exempt de latex, seuls des mélanges binaires purent être préparés. L'absence de lipides dans les solutions de N.P.T., si elle est prolongée, peut entraîner une carence en acide gras essentiels. Des suppléments oraux d’huiles contenant de l’acide linoléique peuvent parfois être envisagés. Des applications topiques d'acides gras essentiels peuvent également pallier cette carence. Les auteurs rapportent que par manque de temps, il n’a pas toujours été possible d’obtenir des informations quant à la présence de latex au sein d’un conditionnement ou d’un matériel donné. Une alternative sûre doit alors être choisie. Ainsi, en ce qui concerne les additifs (électrolytes, oligo-éléments et vitamines), il faudra privilégier les ampoules en verre aux flacons dont le bouchon est susceptible de contenir du latex. Le contenu des ampoules sera prélevé à l'aide d'une seringue et filtré au travers d’une aiguille munie d’un filtre de 5 µm. Bien entendu, la seringue sera exempte de latex. Quand la substitution d’un flacon par une ampoule n’est pas possible,

le bouchon susceptible de contenir du latex devra être enlevé et les additifs prélevés à la seringue également. En ce qui concerne les manipulations, elles ne devront pas se faire avec des gants en latex. Il faudra privilégier les gants en vinyle voire travailler sans gants. Commentaire : Dans cet article, les auteurs insistent sur le temps nécessaire pour obtenir des informations sur l'existence ou non de latex dans les différents produits utilisés pour réaliser les solutions de N.P.T. Il faut rappeler que le site Internet http://www.afphb.be reprend une importante liste de médicaments et dispositifs médicaux en précisant la présence ou l’absence de latex. La consultation de cette liste peut permettre un important gain de temps dans les recherches entreprises par le pharmacien hospitalier. O.P.

Pharmacokinetic and pharmacodynamic implications of P-glycoprotein modulation Matheny Cj et al. Pharmacotherapy, 2001, 21(7), 778-796. Les P-glycoprotéines (P-gp) sont des protéines transmembranaires associées au transport de nombreux médicaments-substrats. Elles fonctionnent comme des pompes d'efflux qui diminuent la concentration intracellulaire de nombreux médicaments. Elles sont peu spécifiques et sont exprimées dans divers tissus impliqués dans les processus d'absorption, de distribution et d'élimination des médicaments : intestins, foie, reins, cerveau… Les P-gp constituent un mécanisme protecteur vis-à-vis d'une large variété d'agents potentiellement toxiques; elles limitent leur distribution et accélèrent leur élimination. De nouvelles molécules qui inhibent l'activité des P-gp sont actuellement en phases 1-3 d'essais cliniques en oncologie. Une modulation des P-gp est également utile pour tous les médicaments dont les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques sont limitées par les P-gp.


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Par exemple, l'induction des P-gp induit une réponse pharmacodynamique réduite pour la morphine; les P-gp pourraient être associées à la résistance du HIV vis-à-vis des agents antirétroviraux. Le large éventail de substrats associé à la grande dispersion tissulaire des P-gp peuvent être responsables de nombreuses interactions médicamenteuses par compétition, induction ou inhibition (cf tableau). Des interactions médicamenteuses inexpliquées pourraient procéder par ces mécanismes seuls ou concomitamment avec l'inhibition de cytochromes P450 (CYP). Les cellules de tumeurs cancéreuses ont la particularité de surexprimer les P-gp et ainsi de développer une résistance multiple aux agents chimiothérapeutiques d'où la nomenclature du gène qui les exprime : MDR1 (multiple drug resistant gene). L'inhibition des P-gp est une intense voie de recherche actuelle. Différentes substances inhibent les P-gp in vivo et in vitro : le vérapamil, la cyclosporine, l'érythromycine, le kétoconazole, la tamoxifène sont des exemples. Leur puissance inhibitrice est cependant faible et, pour être efficace, ces produits nécessitent des doses très élevées certainement toxiques. Des composés de seconde génération démontrent moins de toxicité aux concentrations inhibitrices des P-gp. Ils sont efficaces pour accroître la sensibilité aux médicaments des cellules tumorales MDR. Ces produits inhibent aussi les P-gp des cellules normales. Les premiers essais cliniques associant des inhibiteurs (seconde génération) des P-gp avec une chimiothérapie ont rapporté

une toxicité augmentée (neutropénie, neurotoxicité…). Les P-gp sont produites par le gène MDR1; elles comportent 12 segments transmembranaires et sont liées à 2 ATP. Elles reconnaissent des composés très divers : ses substrats sont des molécules à PM élevé (>300 daltons), ils sont lipophiles et cationiques aux pH physiologiques. Ces substrats doivent aussi comporter plusieurs groupes donneurs d'électrons (O, N, S, F, Cl, systèmes non saturés….) distants entre eux de 2,5 à 4,6 A°. Les P-gp peuvent affecter l'absorption intestinale : par ex., la digoxine est un substrat des P-gp et la quinidine un inhibiteur pour ces mêmes P-gp; une étude a rapporté que la quinidine augmente l'absorption et diminue la sécrétion de la digoxine au niveau gastrointestinal par inhibition des P-gp. La rifampicine diminue la perméabilité cellulaire au vérapamil : on propose que la rifampicine induit les P-gp intestinales avec augmentation du reflux du vérapamil vers la lumière intestinale. Ce mécanisme se surajoute à l'induction hépatique du CYP3A4 par la rifampicine. La rifampicine diminue également la surface sous la courbe (AUC) de la digoxine orale. L'administration de millepertuis perforé (herbe de la St Jean) pendant 14 jours augmente l'expression intestinale de P-gp. Cette induction a été associée avec une diminution de l'AUC de la digoxine due à une absorption réduite. Le millepertuis induit également les CYP3A4 intestinaux et hépatiques. L'induction concomitante des CYP3A4 et des P-gp est le mécanisme probable de la diminution de la concentration plasmatique de différents substrats comme la cyclosporine, l'indinavir, l'amitryptiline associés au millepertuis. Au niveau hépatique, les P-gp participent au transfert des xénobiotiques, médicaments et métabolites vers la bile. Un inhibiteur peut diminuer l'excrétion hépato-biliaire et augmenter la toxicité potentielle. Par exemple, dans des modèles animaux, l'inhibition des P-gp réduit l'excrétion de digoxine, colchicine, doxorubicine… L'induction par un prétraitement phénothiazinique augmente, chez le rat, la clairance hépatique de vincristine et d'octréotide; le tamoxifène augmente de 12 fois l'expression

PHARMAKON Volume 34, N 2 • Avril - April 2002

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hépatique du RNA messager pour le MDR1. Un prétraitement au tamoxifène augmente l'excrétion biliaire du tamoxifène et de ses métabolites de 8 à 51% de la dose administrée signant ainsi une auto-induction des P-gp hépatiques. Les P-gp sont également présentes au niveau des néphrons rénaux où elles pourraient représenter les transporteurs de cations organiques. La quinidine et la cyclosporine diminuent la clairance rénale de digoxine; la propafénone, la clarithromycine et l'itraconazole inhibent également l'efflux de digoxine polarisée. La valspodar (inhibiteur seconde génération des P-gp) diminue la clairance rénale de digoxine de 6,5 l/h à 2,3l/h après une seule prise et à 1,6 l/h après 5 jours. Au niveau du système nerveux central (CNS), la barrière hémato-encéphalique (BBB) représente une importante barrière physique et biochimique pour le transport de xénobiotiques vers le CNS. La pénétration d'une substance à travers la BBB est directement proportionnelle à sa lipophilie et à son affinité vis-à-vis du transporteur et est inversément proportionnelle à son PM, au nombre de ponts hydrogène avec l'eau, au degré d'ionisation et à la liaison aux protéines. On assume généralement que les produits hautement lipophiles peuvent atteindre des concentrations cérébrales élevées par simple diffusion passive; cependant, de nombreuses substances lipophiles ne pénètrent que faiblement dans le CNS (lopéramide, vinblastine, étoposide, dompéridone, colchicine…) : la plupart de ces produits sont des substrats pour les P-gp. Les P-gp sont 400 à 500 fois plus concentrées au niveau luminal des membranes des cellules endothéliales des capillaires cérébraux que dans un homogénat de cerveau entier. Des P-gp sont également exprimées au niveau des pieds astrocytaires du côté abluminal des capillaires cérébraux. Chez la souris non porteuse du gène MDR1, la concentration (et la neurotoxicité) cérébrale d'ivermectine est augmentée de 80-90 fois et de 100 fois pour la digoxine. Chez ces animaux gène déficients, les concentrations de doxorubicine, de paclitaxel et de vinblastine sont également plus élevées au niveau du CNS. Chez le rat, un inhibiteur des P-gp augmente

l'AUC de la morphine de 4 fois par rapport aux contrôles surtout en prolongeant le début de l'effet; il augmente également de 2-3 fois la demi-vie d'élimination cérébrale de morphine non liée. Parfois, une concentration cérébrale plus élevée est recherchée par ex., le CNS constitue un réservoir pour les virus HIV et tous les agents anti HIV ont une faible accessibilité vers le CNS. Tous les inhibiteurs des protéases sont des substrats pour les P-gp. L'inhibition pharmacologique de ces P-gp augmentera la pénétration cérébrale de ces médicaments. Les P-gp sont également présentes dans les leucocytes, surtout les CD4 et les CD8 (natural killers) et dans les cellules souches. Les P-gp peuvent y avoir un rôle clinique important en modifiant les concentrations intracellulaires des médicaments affectant ainsi leur efficacité et/ou leur toxicité. Lors d'essais cliniques, l'utilisation d'inhibiteurs de P-gp a augmenté la toxicité hématologique des agents chimiothérapeutiques ce qui a nécessité une diminution des doses. L'expression leucocytaires des P-gp peut représenter un obstacle vis-à-vis par exemple de thérapies HIV, d'agents pathogènes (mycobacterium tuberculosis), de maladies autoimmunes ou d'agents immunosuppresseurs où un accès intracellulaire des leucocytes est nécessaire. Il est vraisemblable que le nombre d'interactions médicamenteuses liées aux P-gp va croître avec une meilleure connaissance des mécanismes impliqués. F.M.


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Editoriaal - Editorial

P-glycoprotéines : substrats, inhibiteurs et inducteurs Substrats

Inhibiteurs

Inducteurs

Amitriptyline Amprénavir Celiprolol Chlorambucil Cimétidine Cisplatine Colchicine Cyclosporine Cytarabine Dactinomycine Daunorubicine Dexamethasone Digoxine Diltiazem Docetaxel Dompéridone Doxorubicine Erythromycin Etoposide Fentanyl Fexofenadine Fluorouracil Hydroxyurée lndinavir Itraconazole Lopéramide Losartan Méthadone Méthotrexate Méthylprednisolone Mitoxantrone Morphine Nelfinavir Nortriptyline Octréotide Ondansetron Pacfitaxel Phénytoïne Quinidine Ranitidine Ritonavir Saquinavir Sparfloxacine Talinolol Tacrolimus Tamoxifène Topotécan Vérapamil Vinblastine

Amiodarone Astémizole Atorvastatin Bepridil Chlorpromazine Clarithromycin Cortisol Cyclosporine Diltiazem Dipyridamole Disulfiram Erythromycine Félodipine Itraconazole Kétoconazole Midazolam Nicardipine Nitrendipine Progesterone Quinidine Quinine Réserpine Ritonavir Sirolimus Tacrolimus Tamoxifène Terfénadine Tetrabénazine Valinomycine Vérapamil Vinblastine

Amiodarone Bromocriptine Chlorambucil Cisplatine Clotrimazole Colchicine Cyclosporine Daunorubicine Dexaméthasone Diltiazem Doxorubicine Erythromycine Etoposide Fluorouracil Hydroxyurée Insuline Méthotrexate Midazolam Mitoxantrone Morphine Nicardipine Nifédipine Phénobarbital Phénothiazine Phénytoïne Probénécid Réserpine Rifampicine Sirolimus Millepertuis Tacrolimus Tamoxifène Vérapamil Vinblastine Vincristine Yohimbine


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RICHTLIJNEN VOOR DE AUTEURS

L ’article proposé au comité de rédaction sera présenté selon l’ordre décrit ci-dessous : 1. Titre et auteur(s) : Le titre de l’article est synthétique tout en étant suffisamment explicite. Il est suivi du (des) prénom(s), nom(s), titre(s) et localisation(s) du site professionnel de l’ (des) auteur(s). 2. Résumé : Il est rédigé en anglais et comporte 100 à 250 mots maximum (SUMMARY). Il est suivi de 4 mots clés en anglais (KEY WORDS). 3. Texte : Il est rédigé en anglais, français ou néerlandais en Garamond de taille 10. L’emploi d’abréviation est évité autant que possible, si une abréviation est utilisée, le texte complet est indiqué entre parenthèses lors de la première citation. Il faut éviter aussi l’emploi de notes en bas de page. 4. Tableaux et figures : Ils sont fournis sur des pages séparées et sont numérotés selon leur ordre de parution dans le texte. Chaque tableau ou figure est accompagné d’une légende concise et explicite séparée même si un titre synthétique y est inclus. Tous les symboles repris dans les tableaux et figures sont clairement expliqués. 5. Références : Elles sont indiquées dans le texte par un numéro apparaissant entre parenthèses qui renvoie à la liste reprise en fin d’article. La numérotation suit l’ordre de parution dans le texte et la liste de références suit cette numérotation. S’il y a plus de 3 auteurs par publication, seuls les 3 premiers sont mentionnés suivis de " et al.". • Livres : Nom et initiale(s) du prénom de l’ (des) auteur(s). Titre du livre. N° d’édition, éditeur, lieu de publication, année de publication. Ex. : Francke DE, Whitney HAK. Perspectives in clinical pharmacy. 1th ed, Hamilton, Illinois, 1972. • Chapitre d’un livre : Nom et initiale(s) du prénom de l’ (des) auteur(s). Titre du chapitre. In : Titre du livre. N° d’édition, éditeur, lieu de publication, année de publication, première et dernière page du chapitre. Ex. : Smith WE, Mackewicz N. Developing a clinical pharmacy program in the hospital. In : Perspectives in clinical pharmacy. 1th ed, Hamilton, Illinois,1972, 70-108. • Article : Nom et initiale(s) du prénom de l’ (des) auteur(s). Titre de l’article. Nom de la revue avec son abréviation officielle, année, volume, première et dernière page. Ex. : Hepler CD, Strand LM. Opportunities and responsibilities in pharmaceutical care. Am J Hosp Pharm, 1990, 47, 533-43. 6. Adresse de correspondance : Les prénom, nom, adresse complète et, éventuellement, fax et E-mail de l’auteur auquel peut être adressé toute correspondance.

Het manuscript dat wordt ingediend bij het comité dient aan de volgende richtlijnen te voldoen : 1. Titel en auteur(s) : De titel van het artikel dient bondig maar toch voldoende duidelijk te zijn. Hij wordt gevolgd door de voornaam, naam, titel en professioneel adres van de auteur(s). 2. Samenvatting : Deze wordt in het Engels opgesteld, telt 100 tot maximum 250 woorden (SUMMARY) en wordt gevolgd door 4 trefwoorden in het Engels (KEY WORDS). 3. Tekst : De tekst wordt getypt in het Engels, Frans of Nederlands in Garamond 10. Het gebruik van afkortingen wordt zo veel mogelijk vermeden. Alle gebruikte afkortingen moeten voluit geformuleerd worden bij de eerste vermelding in de tekst. Ook het gebruik van voetnoten onderaan de pagina dient vermeden te worden. 4. Tabellen en figuren : Deze worden op afzonderlijke pagina’s weergegeven en worden genummerd volgens voorkomen in de tekst. Elke tabel of figuur heeft een beknopte en duidelijke afzonderlijke legende, zelfs indien een samenvattende titel aanwezig is. Alle symbolen die gebruikt worden in de illustraties worden duidelijk uitgelegd. 5. Referenties : Deze worden in de tekst vermeld met een nummer tussen haakjes, dat verwijst naar de literatuurlijst op het einde van het artikel. De referenties worden genummerd in de volgorde waarin zij in de tekst voorkomen en de literatuurlijst volgt dezelfde nummering. Indien er meer dan 3 auteurs zijn, worden enkel de eerste drie vermeld, gevolgd door “et al”. • Boeken : Naam en initialen van de voornaam van de auteur(s). Titel van het boek. Nummer van de uitgave, uitgever, plaats van publicatie, jaar van publicatie. Voorbeeld : Francke DE. Whitney HAK. Perspectives in clinical pharmacy. 1th ed, Hamilton, Illinois, 1972. • Hoofdstuk uit een boek : Naam en initialen van de voornaam van de auteur(s). Titel van het hoofdstuk. In : Titel van het boek. Nummer van de uitgave, uitgever, plaats van publicatie, jaar van publicatie, eerste en laatste bladzijde van het hoofdstuk. Voorbeeld : Smith WE, Mackewicz N. Developing a clinical pharmacy program in the hospital. In : Perspectives in clinical pharmacy. 1th ed, Hamilton, Illinois, 1972, 70-108. • Artikel : Naam en initialen van de voornaam van de auteur(s). Titel van het artikel. Naam van het tijdschrift in de officiële internationale afkorting, jaar, volume, eerste en laatste bladzijde. Voorbeeld : Hepler CD, Strand LM. Opportunities and responsibilities in pharmaceutical care. Am J Hosp Pharm, 1990, 47, 533-43 6. Correspondentie adres : De voornaam, naam, volledig adres en, eventueel, fax en E-mail van de auteur waaraan alle correspondentie dient gericht te worden.

L’article est envoyé à A.B.P.H. / B.V.Z.A. – PHARMAKON sous format DIN A4, recto uniquement , une copie de l’article sur disquette IBM compatible 3,5” 1,44MB est jointe. L’article est accompagné d’une lettre où il est signifié que tous les auteurs ont approuvé le manuscrit soumis au comité de rédaction. L’article et la lettre peuvent être également envoyés par E-mail. A.B.P.H. / B.V.Z.A. – PHARMAKON, Cliniques Universitaires St Luc, Pharmacie, Avenue Hippocrate 10, 1200 Bruxelles, Belgique. Tél : +32(0)4 3667139 / + 32(0)16 343081 E-mail : [email protected]

Het manuscript wordt opgestuurd aan B.V.Z.A. / A.B.P.H.– PHARMAKON in formaat A4, enkel recto getypt. Een kopie van het artikel wordt bijgevoegd op een IBM compatibele diskette van 3,5” 1,44 MB. Het manuscript wordt begeleid van een brief waarin wordt bevestigd dat alle auteurs de tekst hebben goedgekeurd die bij het comité wordt ingediend. Het manuscript en de begeleidende brief mogen ook per E-mail opgestuurd worden. B.V.Z.A. / A.B.P.H. – PHARMAKON, Cliniques Universitaires St Luc, Pharmacie, Avenue Hippocrate 10, 1200 Bruxelles, Belgique. Tél : + 32(0)16 343081 / +32(0)4 3667139 E-mail : [email protected]

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Validation d un banaliseur de déchets aux Cliniques Universitaires Saint Luc Chantal Faber page 3

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