Vaatwerk
Vaatwerk Rede uitgesproken bij de aanvaarding van het ambt van hoogleraar Medische Celbiochemie aan de Universiteit van Amsterdam op vrijdag oktober door
Carlie de Vries
Vossiuspers UvA is een imprint van Amsterdam University Press. Deze uitgave is totstandgekomen onder auspiciën van de Universiteit van Amsterdam. Dit is oratie , verschenen in de oratiereeks van de Universiteit van Amsterdam.
Omslag: Crasborn BNO, Valkenburg a/d Geul Opmaak: JAPES, Amsterdam Foto omslag: Carmen Freudenthal, Amsterdam ISBN e-ISBN © Vossiuspers UvA, Amsterdam, Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopieën, opnamen of enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Voorzover het maken van kopieën uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel B Auteurswet j° het Besluit van juni , St.b. , zoals gewijzigd bij het Besluit van augustus , St.b. en artikel Auteurswet , dient men de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen te voldoen aan de Stichting Reprorecht (Postbus , AW Amstelveen). Voor het overnemen van gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers en andere compilatiewerken (artikel Auteurswet ) dient men zich tot de uitgever te wenden.
Mevrouw de Rector Magnificus van de Universiteit van Amsterdam, Vertegenwoordiger van de decaan van de faculteit der Geneeskunde, Zeer gewaardeerde toehoorders, Welkom bij deze openbare les met de titel ‘Vaatwerk’.
Bloedvaten en (slag)aderverkalking In mijn werkkamer hangt een levensgrote anatomische plaat van het menselijke vaatstelsel. Het hart pompt het bloed in de slagaders, die zich tot steeds kleinere vaten vertakken. De uiteindelijke haarvaten voorzien onze organen van bloed. Daarna verzamelt het bloed zich in de aders die weer in het hart uitkomen. Slagaders zijn opgebouwd uit een aantal lagen. Aan de binnenzijde is het bloedvat bekleed met een enkele laag van endotheelcellen. Deze cellen zijn ervoor verantwoordelijk dat het bloed niet stolt en hebben een belangrijke regelfunctie in de communicatie tussen het bloed met de daarin aanwezige cellen en de onderliggende gladde spiercellen. De structuur en de stevigheid van slagaders wordt bepaald door meerdere lagen gladde spiercellen en sterke elastische structuren. De gladde spiercellen kunnen zich samentrekken of ontspannen, waarmee de bloedtoevoer naar de verschillende delen van het lichaam gereguleerd kan worden. Dit is de normale situatie, maar wat gebeurt er nu als iemand slagaderverkalking krijgt. Ja, u hoort het goed, ik benadruk hier dat verkalking van de vaten alleen plaatsvindt in slagaders en niet in aders, zoals het veelgebruikte woord ‘aderverkalking’ helaas doet vermoeden. Dit ziekteproces wordt geïnitieerd door de lokale aantasting van endotheelcellen waardoor monocyten, die aanwezig zijn in ons bloed, zich aan de vaatwand kunnen hechten. Monocyten zijn cellen die een onderdeel vormen van onze afweer tegen ontstekingen; deze cellen kunnen zich alleen aan endotheelcellen hechten als er lokaal veranderingen zijn opgetreden. De endotheelcellen zijn dan geactiveerd, en de monocyten kunnen vervolgens over de endotheelbarrière de vaatwand inkruipen. Aldaar verworden deze monocyten tot zogenaamde macrofagen die, in het geval van een ontsteking, de ontstekingshaard kunnen opruimen, maar ze kunnen ook vet dat aanwezig is in de vaatwand opnemen.
Als er sprake is van aderverkalking zit er vet in de vaatwand in de vorm van zogenaamde ‘LDL-partikels’. Dergelijke LDL-partikels komen uit het bloed waar ze vet en cholesterol vervoeren. In de vaatwand staan ze bloot aan oxidatieve stress die onder andere wordt veroorzaakt door de macrofagen, waardoor de LDL-partikels chemische reacties ondergaan en er abnormaal gaan uitzien. De macrofagen ruimen dit afwijkende vet op en worden door de opname daarvan zo groot, dat ze de vaatwand eenvoudigweg niet meer kunnen verlaten. Dat lijkt op zich niet zo erg, maar deze cellen produceren ook allerlei zogenaamde cytokines en groeifactoren, die omliggende cellen negatief beïnvloeden. Endotheelcellen raken als gevolg van de aanwezigheid van deze cytokines namelijk nog sterker geactiveerd, waardoor meer monocyten de vaatwand ingaan. Ook de onderliggende gladde spiercellen gaan zich in deze situatie anders gedragen; onder invloed van de groeifactoren beginnen deze cellen te groeien en bewegen ze zich in de richting van de verdikte vaatwand, waar dan sprake is van een zogenaamde atherosclerotische lesie of atherosclerotische plaque. Aderverkalking is een sluipende ziekte, die langzaam maar gestaag voortschrijdt in onze vaten, en het kan zelfs tientallen jaren duren voordat een atherosclerotische lesie groot genoeg is om klinische verschijnselen te veroorzaken. Niet alleen de grote lesies die doorstroming van het bloedvat blokkeren geven problemen, maar ook kleinere lesies kunnen verraderlijk zijn; deze kunnen namelijk openscheuren, waardoor lokaal het bloed zal stollen en een bloedvat acuut wordt afgesloten. Dat kan dan resulteren in bijvoorbeeld een hartinfarct indien de kransslagaders zijn aangedaan, terwijl ruptuur van een lesie in de halsslagader een herseninfarct als gevolg kan hebben. De eerste keer dat ik coupes van humane bloedvaten onder de microscoop bekeek, was ik behoorlijk verrast dat zelfs bij relatief jonge mensen, net veertig jaar oud die niet waren overleden aan hart-en vaatziekten, al behoorlijk grote atherosclerotische lesies aanwezig kunnen zijn. We weten allemaal dat roken, ongezonde voeding, weinig bewegen en suikerziekte belangrijke risicofactoren vormen voor het ontwikkelen van atherosclerose. Toch kunnen zware rokers heel oud worden zonder daar lichamelijke problemen van te krijgen, terwijl een gezond levende man ’s middags een acuut hartinfarct kan krijgen, nadat hij ’s ochtends nog aan het sporten was. In het laatste geval is het waarschijnlijk dat er sprake is geweest van een gescheurde lesie. De vraag dringt zich dan op waarom sommigen wel atherosclerose krijgen en anderen niet. Waarom zit deze ziekte al dan niet ‘in de familie’? Deze gevoeligheid heeft te maken met genetische aanleg. Zo wordt atherosclerose in sommige families waarin sprake is van familiaire hypercholesterolemie veroorzaakt door een specifieke mutatie die aanwezig is in het DNA, in het gen dat codeert voor de LDL-receptor; dat is een eiwit dat verantwoordelijk is voor de
opname van LDL-partikels uit het bloed. Als deze receptor niet goed werkt, kan de hoeveelheid cholesterol in het bloed enorm oplopen, met atherosclerose op zeer jonge leeftijd als gevolg. In de meeste gevallen van verhoogde gevoeligheid voor het ontwikkelen van atherosclerose is de oorzaak echter niet te herleiden tot variaties in een enkel gen, zoals het LDL-receptorgen, maar is deze multifactorieel. Dat is eenvoudig te begrijpen als we ons realiseren dat er meerdere celtypen betrokken zijn bij de vorming van een atherosclerotische plaque en dat veel verschillende cellulaire activiteiten en processen een rol spelen. En dat is nu precies de reden waarom het zo interessant is om dit ziekteproces te bestuderen: het betreft een complex samenspel van vele genetische en omgevingsfactoren, en de uitdaging is om inzicht te krijgen in het belang van de afzonderlijke processen en van díe genen die hierbij een sleutelrol vervullen.
Op zoek naar de sleutelfactoren Toen ik in naar het AMC kwam vanuit het Hubrecht laboratorium, waar ik met veel plezier en enthousiasme onderzoek had uitgevoerd aan de vroege embryonale ontwikkeling van zebravissen, wist ik weinig van atherosclerose, en met gladde spiercellen had ik nog nooit gewerkt. Hans Pannekoek had op dat moment een grote subsidie verkregen van de Nederlandse Hartstichting om met zijn onderzoeksgroep over te stappen van structuurfunctie-onderzoek aan plasma-eiwitten naar de vasculaire biologie, om daarmee de moleculaire biologie in het Nederlandse atherosclerose-onderzoek een flinke impuls te geven en jonge cardiologen op te leiden in dit onderzoeksgebied. Mijn opdracht binnen dit zogenaamde Moleculaire Cardiologie Programma was om veranderingen in genexpressie in de gladde spiercel tijdens het proces van aderverkalking te onderzoeken. We zijn begonnen met het kweken van humane gladde spiercellen in het lab om deze vervolgens te behandelen met een atherogene stimulus. Een gedetailleerde analyse van het RNA in normale en geactiveerde spiercellen resulteerde in de idenficatie van een aantal genen, die onder invloed van de atherogene stimulus hoger of lager tot expressie kwamen. Vervolgens moesten we een lastige vraag beantwoorden: welk gen is het belangrijkst en dus het interessantst om te bestudereen en op grond van welke criteria maakten we onze keuze? Allereerst, beste toehoorders, lijkt het logisch dat een atherosclerotische sleutelfactor alleen aanwezig is in de zieke vaatwand. Dat hoeft overigens nog niet te betekenen dat elke factor die aanwezig is in de atherosclerotische lesie ook erg belangrijk is. Verder zit een typische sleutelfactor als een spin in haar web. Het is een kritische schakelaar, die op meerdere niveaus veranderingen in
een cel kan bewerkstelligen, zoals een zogenaamde ‘transcriptiefactor’ die een hele set van genen kan aan- of uitschakelen. In onze overwegingen heeft het criterium dat een sleutelfactor aanstuurbaar moet zijn ook een belangrijke rol gespeeld; de activiteit van de ideale sleutelfactor is te beïnvloeden. Dat biedt immers de mogelijkheid om vanuit het basale onderzoek op termijn een vertaalslag te maken naar de kliniek. Op grond van de genoemde criteria heb ik ervoor gekozen om de groei- en differentiatiefactor Activine A en een drietal transcriptiefactoren nader te bestuderen. Marten Engelse, Jolanda Neele, Germaine Benus en Bianca Groenendijk hebben allen bijgedragen aan het succesvolle activineproject en aangetoond dat activine bescherming biedt tegen aderverkalking. Vandaag zal ik echter alleen ons onderzoek aan de drie transcriptiefactoren bespreken om u een beeld te schetsen van het wetenschappelijk onderzoek dat in mijn onderzoeksgroep plaatsvindt.
Nucleaire receptoren De drie transcriptiefactoren die we geïdentificeerd hadden als genen die aangezet worden op het moment dat gladde spiercellen worden geactiveerd, bleken te behoren tot de superfamilie van nucleaire receptoren. Deze superfamilie bestaat uit leden die wat betreft hun eiwitstructuur enorm op elkaar lijken; allemaal hebben ze in het midden twee typische ‘zink fingers’, waarmee de binding met het DNA aangegaan kan worden. Aan de voorkant van het eiwit zit het meest variabele deel van de receptoren; hier zijn de onderlinge verschillen het grootst, waardoor allerlei familielid-specifieke interacties met andere eiwitten gerealiseerd kunnen worden. Tot slot bevat een nucleaire receptor aan de achterkant het ligand-bindende domein. Zodra een nucleaire receptor haar ligand bindt, verandert de structuur van het eiwit dramatisch. Daardoor kunnen bepaalde remmende factoren niet langer aan het eiwit binden, terwijl de stimulerende factoren – de co-activatoren – juist wel een interactie met de receptor kunnen aangaan. Dit heeft een zwaan-kleef-aaneffect, waarbij een cascade van eiwit-eiwitinteracties tot stand komt. Hierdoor wordt het DNA lokaal zo veranderd, dat de optimale situatie wordt gecreëerd voor het beïnvloeden van de expressie van een specifiek gen. Nucleaire receptoren zijn bekender dan u denkt. Bij borstkanker is in het kader van de behandeling vaak sprake van al dan niet ‘hormoongevoelige’ tumorcellen. Indien de tumorcellen gevoelig zijn voor oestrogeen, betekent dit dat de cellen voor hun groei afhankelijk zijn van dit hormoon. In dat geval kan het medicijn tamixofen gebruikt worden; dit is een molecuul dat erg lijkt op oestrogeen en daardoor de oestrogeenreceptor zeer efficiënt kan binden.
Het grote verschil is echter dat tamoxifen net iets groter is dan het normale hormoon en deels uit de ligand bindingsplaats steekt, waardoor de structuur van de receptor niet verandert en de co-activatoren niet kunnen binden; de werking van de transcriptiefactor wordt hierdoor volledig geremd, evenals de groei van de tumorcellen. Tamoxifen is overigens al in gesynthestiseerd, toen dit werkingsmechanisme nog niet bekend was. Ik denk dat het inzicht dat we hebben verworven over de werking van tamoxifen wat betreft het effect op de structuur van de oestrogeenreceptor prachtig laat zien hoezeer gedetailleerde kennis over eiwitstructuren essentieel kan zijn om het werkingsmechanisme van een medicijn te begrijpen. Aangezien we tegenwoordig de structuur van bijna alle nucleaire receptoren tot onze beschikking hebben, al dan niet in aanwezigheid van een ligand, kan de ontwikkeling van nieuwe medicijnen gestart worden met deze informatie als uitgangspunt. Ook de schildklierhormoon-receptoren en de vitamine Dreceptoren, waar u vast wel eens van heeft gehoord, behoren tot de nucleaire receptoren. En anders kent u de anabole steroïden wel die op de lijst staan van verboden middelen voor sporters en gemeten worden bij dopingcontroles. Deze synthestische hormonen binden de androgeenreceptor, waardoor genen worden geactiveerd die de vorming van spieren stimuleren. Helaas geven deze ook vele bijwerkingen, wat de belangrijkste reden is om sporters ervan te vrijwaren. Voor veel van de nucleaire receptoren is het ligand, de activator, bekend; voor een aantal receptoren is het ligand echter nog onbekend, wat de reden is waarom deze eiwitten ‘orphan’ nucleaire receptoren worden genoemd: weeskinderen. Beste toehoorders, we gaan weer even terug naar het vaatwerk en de gladde spiercellen. Ik vertelde u al dat we een drietal transcriptiefactoren als mogelijke sleutelfactoren hadden aangewezen en dat dit nucleaire receptoren zijn, waarna ik vervolgens heb uitgelegd wat voor type eiwitten dit zijn. Dan is het nu tijd om de namen te noemen van de drie nucleaire receptoren waarvan wij voor het eerst hebben aangetoond dat ze aanwezig zijn in de geactiveerde gladde spiercel. Het gaat om Nur, Nurr en NOR-; sorry, ik heb deze namen niet zelf verzonnen. Ik zal mij beperken tot het bespreken van de rol van Nur bij vasculaire aandoeningen.
De nucleaire receptor Nur in de vaatwand Nur is ontdekt in . In T-cellen – de witte bloedcellen van ons immuunsysteem – veroorzaakt Nur apoptose, oftewel geprogrammeerde celdood, waardoor het aantal T-cellen wordt gereguleerd. Ook de groei van bepaalde kankercellen wordt geremd door Nur. Om dit nader te kunnen bestuderen,
heeft men zogenaamde ‘Nur knockout (KO) muizen’ gemaakt: muizen die geen Nur meer hebben. Deze Nur-KO muizen lijken geen overte gebreken te hebben. Dit resultaat kan op twee manieren geïnterpreteerd worden: kennelijk is Nur niet erg belangrijk, want als het gen afwezig is, gebeurt er niets óf Nur is zo belangrijk dat er een back-up is, zodat de functie overgenomen kan worden door andere genen. Recentelijk hebben wij ook experimenten uitgevoerd met deze Nur-KO muizen en toen zagen wij wel degelijk veranderingen optreden: wanneer we de vorming van macrofagen in deze muizen stimuleren, dan mobiliseren de Nur-KO muizen meer macrofagen dan normale muizen. Het is dus met zo’n knockoutmuis net zoiets als een auto waarin de rem ontbreekt. Zo’n auto rijdt uitstekend, maar je merkt het probleem pas als er iets op je weg komt. Het ontbreken van de rem levert vervolgens in Nederland meer problemen op dan in Australië, maar als het echt gevaarlijk wordt, dan kun je altijd nog gebruikmaken van de handrem. In het geval van de Nur-KO muizen zou dit laatste kunnen betekenen dat Nurr en NOR- sommige functies van Nur kunnen overnemen. Wij zijn in de gelegenheid gesteld om de functie van Nur in de vaatwand nader te bestuderen met behulp van onderzoeksubsidies die we hebben verkregen van de Nederlandse Hartstichting, het Research Institute for Diseases of the Elderly (ook wel RIDE genoemd) van NWO en het AMC. Karin Arkenbout heeft het spits afgebeten in een promotieproject, waarbinnen we allereerst hebben aangetoond dat Nur alleen in de zieke humane vaatwand in gladde spiercellen tot expressie komt, dus niet in de normale lagen gladde spiercellen van slagaders. Vervolgens bleek uit experimenten met gekweekte gladde spiercellen dat een verhoogde aanwezigheid van Nur de groei van deze cellen afremt. Dit gaf aanleiding tot het genereren van zogenaamde transgene muizen, die in de gladde spiercellen van hun slagaders permanent een verhoogd niveau van Nur hebben. Ook deze muizen zien er geheel normaal uit en lijken niets te mankeren, totdat ze worden bestudeerd in een situatie dat er een gladde spiercelrijke lesie wordt geprovoceerd in de vaatwand. Dan blijkt, geheel in overstemmming met de resultaten in de gekweekte gladde spiercellen, dat er minder lesie ontstaat bij verhoogde aanwezigheid van Nur in de gladde spiercellen. Het is een mooi voorbeeld van een aanvankelijk in het project gestelde hypothese dat Nur vasculaire lesievorming versnelt, iets wat niet juist bleek te zijn. Een betere beloning voor het uitvoeren van experimenten kan men niet krijgen! Nur remt dus de groei van gladde spiercellen bij muizen, maar wat betekent dit voor de mens? Daarvoor moet ik even een uitstapje maken naar de dagelijkse praktijk van de interventiecardioloog. Een patiënt met verstopte kransslagaders kan op verschillende manieren worden behandeld; als het even kan volstaat het medica
menteus oplossen van een stolsel bij een acuut hart infarct, gevolgd door een chronische behandeling met asperine en een statine: asperine om stolling waarbij de bloedplaatjes zijn betrokken af te remmen en statine om de LDLcholesterolniveaus in het bloed te verlagen. Als deze behandeling niet voldoet, kan de patient ‘gedotterd’ worden; dan blaast de cardioloog op de plaats van de vernauwing een ballonnetje op om het vat te openen. Tegenwoordig wordt vervolgens vaak een zogenaamde stent geplaatst. Dat is een buisje van openmazig metalen netwerk dat in de vaatwand geplaatst kan worden, waardoor het vat na de ingreep mooi open blijft staan. Voor de meeste patiënten betekent dat een enorme verbetering van de behandeling. Echter, bij sommige patienten groeit de stent razendsnel dicht met gladde spiercellen; er is dan sprake van ‘in-stent restenose’. Om dit probleem op te lossen is de ‘drug-eluting stent’ ontwikkeld: een stent die ter plekke een medicijn afgeeft waardoor de groei van alle cellen wordt geremd. Helaas kleeft ook aan deze stent weer een bezwaar, want door het medicijn wordt ook de groei van de beschermende laag endotheelcellen vertraagd, waardoor de kans op stolling toeneemt, met het risico van een onverwachte, complete afsluiting van het vat. Eigenlijk zijn we dus nog op zoek naar een veiliger stent die in-stent restenose remt en tegelijkertijd de bedekking van de stent met endotheelcellen bevordert. Daar kom ik later nog op terug. De reden om in te gaan op de behandeling van een patiënt met vernauwde kransslagaders was om aan te geven dat zich ook bij de mens gladde spiercelspecifieke problemen voordoen, namelijk in de vorm van in-stent restenose. Het muizenmodel waarover ik eerder sprak en waarin Nur de groei van gladde spiercellen remt, kan worden beschouwd als een model om in-stent restenose na te bootsen. Ik vertelde u dat Nur de groei van dergelijke lesies remt, en dus gaan we ervan uit dat Nur ook bij de mens in-stent restenose kan afremmen.
Het weeskind Nur Toen ik zojuist de nucleaire receptoren met u besprak, vertelde ik dat dit type eiwitten geactiveerd kan worden door de binding van een zogenaamd ligand, zoals de binding van het hormoon oestrogeen of het medicijn tamoxifen aan de oestrogeenreceptor. Ik heb vervolgens de functie van Nur in gladde spiercellen in de vaatwand uitgelegd, maar ik heb nog geen woord gerept over het Nur-ligand. Dat is niet zo vreemd, want Nur is immers een ‘wees’, met andere woorden: we kennen het ligand (nog) niet. Sterker nog, op grond van de eiwitstructuur die bepaald is van Nur is geconcludeerd dat dit eiwit altijd in de actieve vorm is gevouwen en dat de holte waarin een ligand zich zou
moeten binden veel te klein is voor een ligand. Toen ik dat op een wetenschappelijk congres in de bergen van Colorado hoorde, was ik aanvankelijk erg teleurgesteld. Het had een uitstekend excuus kunnen zijn om de wetenschap even te laten voor wat het was en alleen nog maar te gaan skieën, maar tijdens diezelfde wetenschappelijke bijeenkomst vernam ik ook dat de activiteit van Nur wordt verhoogd door -mercaptopurine, kortweg ‘-MP’ genoemd., In eerste instantie deed -MP bij mij geen bellen rinkelen, maar de promovendus Peter Bonta wist als arts meteen te vertellen dat het een medicijn is. Om precies te zijn: -MP is de actieve metaboliet van het immunosuppressieve medicijn azathioprine, ook bekend als Imuran. Dit medicijn wordt chronisch, in een relatief lage dosis voorgeschreven aan patiënten die een niertransplantatie hebben ondergaan of lijden aan chronische ontstekingsziekten zoals de ziekte van Crohn of reuma. Azathioprine wordt dus veel toegepast in de kliniek. Oorspronkelijk is -MP in de jaren vijftig van de vorige eeuw ontwikkeld door de Amerikaanse chemicus Gertrude Elion. Zij heeft het molecuul in eerste instantie ontwikkeld als een purinederivaat die ingebouwd zou kunnen worden in DNA en RNA om als een cytostaticum te werken, een celdodende stof als medicijn bij kanker. In modificeerde zij de chemische structuur van -MP en maakte aldus azathioprine dat, als oraal medicijn, eenvoudiger kan worden ingenomen door de mens. Eigenlijk min of meer toevallig hebben andere onderzoeksgroepen ontdekt dat -MP ook het immuunsysteem remt. Sindsdien is azathioprine toegepast als immunosuppresivum, zoals ik u hiervoor vertelde. Het is wellicht aardig om hier even te melden dat mevrouw Elion naast MP ook het antivirale middel acyclovir – u wel bekend van de behandeling van een koortslip – heeft ontwikkeld en dat zij in de Nobelprijs voor de Geneeskunde ontving, en dat terwijl ze chemie had gestudeerd, niet eens was gepromoveerd, bij de faramceutische industrie werkte en vrouw was! Dat even terzijde. We gaan terug naar de activatie van Nur door -MP. Deze verloopt niet ‘normaal’ via binding in de ligand bindingsplaats, en eigenlijk weten we nog steeds niet exact hoe de activatie plaatsvindt. Tot op heden is -MP echter wel uiterst bruikbaar geweest om interessante experimenten mee uit te voeren. Thijs Pols heeft als promovendus, samen met de groep van Paul Quax in Leiden, bekeken of -MP de vorming van vasculaire lesies kan afremmen. Daartoe hebben ze gebruikgemaakt van de zogenaamde ‘drug-eluting cuff’ in een muismodel, waarbij het effect van de lokale afgifte van een medicijn op gladde spiercelrijke lesies bepaald kan worden. Dergelijke lesies lijken, zoals ik eerder vertelde, op de verdikking die we aantreffen in dichtgegroeide stents, de instent restenose. -MP blijkt de vorming van deze lesies adequaat af te remmen,
en door in dit onderzoek gebruik te maken van speciale transgene muizen hebben we kunnen aantonen dat -MP om dit remmende effect te bewerkstelligen Nur nodig heeft. Nur remt ons immuunsysteem, waarmee wordt bedoeld dat het de T-cel activiteit doet afnemen. Recentelijk hebben wij aangetoond dat ook de macrofaag minder inflammatoir wordt onder invloed van Nur. Bovendien hebben verschillende onderzoeksgroepen beschreven dat Nur de activatie van endotheelcellen afremt en de overleving van deze cellen bevordert. Al met al hebben we het volgende beeld gekregen van het effect dat Nur op de vaatwand heeft: het is anti-inflammatoir, vermindert de groei van gladde spiercellen en bevordert de functie van endotheelcellen. Dan is het niet moeilijk meer om te bedenken dat -MP als activator van Nur een interessante kandidaat is om als medicijn op een nieuw te ontwikkelen drug-eluting stent te plaatsen. Met het NEXTREAM-consortium hebben we een subsidie verkregen van ‘Biomedical Materials’ en gaan we dit plan daadwerkelijk uitvoeren. Het team bevat het bedrijf Fortimedix in de persoon van Marcel Verbeek; zij kunnen stents maken, iets wat wellicht simpel klinkt, maar dat is echt een technologisch hoogstandje. Rob Steendam vertegenwoordigt Innocore Technology: specialisten in het coaten van biomaterialen, waaronder stents. Het bijzondere van de coating die we gaan toepassen, is dat deze biologisch afbreekbaar is. De Biomaterials onderzoeksgroep van Jurek Duszczyk van de TU Delft is de tweede academische groep, en ik vind het fascinerend om kennis te maken met dit voor mij geheel nieuwe vakgebied. Vanuit het AMC doet mijn groep mee, evenals Robbert de Winter van de afdeling Cardiologie. Ook de Nederlandse Hartstichting is betrokken bij dit project. Ik kijk met veel plezier uit naar de komende periode, waarin we al onze plannen voor een ‘next generation stent’ gaan verwezenlijken. Er is nog een laatste opmerking die ik wil maken over Nur liganden. Op basis van de beschikbare informatie over de structuur van Nur is men er vooralsnog van overtuigd dat Nur voor eeuwig een weeskind zal blijven, maar ik wens dat te betwijfelen. Het zal mij niet verbazen als er toch een endogeen ligand blijkt te zijn voor deze nucleaire receptor, een ligand dat zich als het ware in de bindingplaats wringt en de structuur dwingt tot aanpassing. Wellicht ontdekken we het ligand van Nur in deze nieuwe samenwerkingsvorm. De groep van Henry Krause in Toronto werkt met zebravissen om nieuwe liganden te vinden; ik zal u uitleggen waarom hij voor dit onderzoek zebravissen gebruikt. De embryo’s van deze visjes zijn volledig doorzichtig, en Krause heeft zogenaamde Green Fluorescent Protein (kortweg GFP)-reporter zebravissen ontwikkeld. GFP is een eiwit dat voorkomt in een bepaalde kwal en dat groen kan oplichten. In deze speciale zebravissen worden de cellen groen als er
actief Nur in aanwezig is. Aangezien de zebravisembryo’s doorzichtig zijn, kunnen we precies zien in welke organen Nur actief is. Vervolgens wordt Nur geïsoleerd om met massaspectrometrie te onderzoeken welk molecuul door Nur wordt gebonden. Erg spannend onderzoek dat door het AMC wordt gefinancierd en waar ik veel van verwacht! Ik heb getracht u een beeld te schetsen van de veelzijdigheid van het onderzoek dat we uitvoeren, van zeer basale moleculair biologische experimenten en celbiologische proeven via dierexperimenteel werk naar translationeel onderzoek, met als doel het begrijpen van de onderliggende processen die atherosclerose veroorzaken, om deze kennis uiteindelijk toe te passen in de kliniek. Dan ga ik nu van de inhoudelijke wetenschap over naar een aantal meer algemene zaken die ik aan u wil voorleggen.
Kennisvalorisatie De Nederlandse regering heeft de ambitie zich te scharen onder de landen met een kennisintensieve economie. We hebben het dan over een maatschappij waarin de productiefactor kennis een steeds belangrijker plaats inneemt naast de drie traditionele productiefactoren: natuurlijke bronnen, arbeid en kapitaal. Kennis kan immers leiden tot innovatie, waardoor nieuwe producten ontstaan met economische groei als gevolg. We hebben het dan over ‘kennisvalorisatie’, wat een prachtig woord! Kennisvalorisatie staat tegenwoordig ook hoog op de agenda van de Universitair Medische Centra in Nederland als een maatschappelijke verplichting en is, naar mijn inzicht, gefundeerd op drie pijlers. Ten eerste moet er kennis worden gegenereerd. Daartoe moet er geïnvesteerd worden in hoogwaardig onderwijs, maar ook wetenschappelijk onderzoek moet financieel gestimuleerd worden. Basaal wetenschappelijk onderzoek kan tot geheel nieuwe inzichten leiden, waaruit briljante ideeën voortkomen voor praktische toepassingen. In het AMC ben ik als wetenschappelijk onderzoeker in de ideale positie om nieuwe kennis te genereren en om in samenwerking met mijn klinische collega’s een visie te ontwikkelen over de mogelijke toepassing ervan in de praktijk. De tweede pijler is dan dat nieuwe vindingen worden beschermd door er een octrooi op aan te vragen. Onder onderzoekers leeft nog steeds te vaak het idee dat het aanvragen van een octrooi interfereert met het publiceren van nieuwe data. Het belang van het aanvragen en adequaat beheren van de kennis van een instituut door middel van octrooien kan niet genoeg benadrukt worden. Vervolgens – de derde pijler – moet de toepassing van het idee getoetst worden aan de hand van zogenaamd ‘translationeel onderzoek’ en moeten oc
trooien te gelde worden gemaakt door ze uit te licenseren dan wel door er spin-offs mee op te richten. Het behoeft geen uitleg dat dit zakelijke activiteiten vereist, want zelfs een fantastisch octrooi kan zichzelf niet verkopen. Een interessant vraagstuk daarbij is of een hoogleraar hieraan een bijdrage kan leveren. Ik ben van mening dat dat een uitstekende combinatie van activiteiten kan zijn die, wanneer een maximale transparantie wordt aangehouden, geen problemen ten aanzien van belangenverstrengeling hoeft op te leveren. Uiteraard behoren in de zakenwereld, net als in de wetenschap, integriteit en betrouwbaarheid hoog in het vaandel te staan. Het ligt voor de hand om als wetenschappelijk onderzoeker te roepen dat er te weinig geld door de overheid wordt vrijgemaakt voor het doen van basaalwetenschappelijk onderzoek. De voortvarendheid waarmee de laatste jaren vooral toegepast, translationeel onderzoek wordt gestimuleerd, baart mij zorgen, aangezien dit ten koste lijkt te gaan van het basale wetenschappelijk onderzoek, terwijl, zoals ik hiervoor al aangaf, juist dát onderzoek de ultieme bron is van nieuwe kennis.
Onderwijs in het AMC In is in het AMC het nieuwe curriculum geneeskunde met de naam Curius gestart en voorafgaand daaraan heb ik, samen met kinderarts Frits Wijburg, het nieuwe acht weken durende blok ‘Stofwisselingsstoornissen’ voor eerstejaarsstudenten geneeskunde mogen opzetten. Uiteraard zijn we daarbij door zeer veel enthousiaste collega’s van vele verschillende afdelingen en disciplines geholpen. Waar het oude curriculum er nog van uitging dat de student eerst kennis dient te nemen van de basale vakken alvorens een patiënt te zien, wordt in Curius juist eerst de patiënt gepresenteerd. Het ziektebeeld van de patiënt doet vervolgens bij de student een hunkering ontstaan naar kennis van de basale onderliggende processen. Voor mij maakt het een wereld van verschil dat ik nu hoorcolleges Biochemie geef aan studenten die van het begin af aan inzien dat basale kennis van het normaal functionerende lichaam een noodzaak is om te begrijpen wat er misgegaan is bij een patient, om vervolgens de zieke mens te kunnen genezen. Ik ben ervan overtuigd dat in het AMC het vak Medische Biochemie niet langer synoniem staat aan ‘studenten pesten met onnodige informatie’. Omgekeerd was het voor mij als moleculair bioloog een heel bijzondere ervaring toen ik voor het eerst de demonstratie van een patiënt meemaakte. Het werd me toen duidelijk dat kennis uit boeken niet alles zegt over de keiharde werkelijkheid voor zieke mensen. Ik wil graag benadrukken dat ik vind dat een goede biochemische basisvorming thuishoort in het geneeskunde curriculum. Ik heb het dan over kennis
van basale, metabole processen, maar ook de moleculaire biologie acht ik een verplicht vak voor de arts van de toekomst; immers de interpretatie van DNAdiagnostiek en begrip van genetische pre-dispositie voor het ontwikkelen van complexe ziekten, alsook kennis over gentherapie, zijn cruciaal om patiënten op de juiste wijze voor te lichten en te behandelen. In Curius hebben we een mooie balans gevonden voor de basale vakken van de studie geneeskunde. Er zijn sinds de start in vele hoogtepunten geweest in ons blok ‘Stofwisselings-stoornissen’, maar er is er één die ik speciaal wil noemen. We mochten dit jaar, tot onze grote vreugde en verbazing, van de MFAS de onderwijsprijs ‘Beste Blok ’ in ontvangst nemen. Daarmee zijn we met het hele docentencorps van Stofwisselingsstoornissen helemaal in onze nopjes.
Vrouwen in de wetenschap Natuurlijk ga ik daar wat over zeggen. Gelukkig is de situatie niet meer zo beroerd als in de tijd dat Gertrude Elion aanvankelijk vruchteloos naar een baan zocht, maar waarom is het percentage vrouwelijke hoogleraren in Nederland nog steeds slechts zo’n % en zitten we wat dat betreft ergens onderaan in de ranglijst van Europese landen? Er zitten immers voldoende vrouwen in de collegebanken, meer dan de helft, en ook het aandeel vrouwelijke promovendi in de biomedische wetenschappen is aanzienlijk. Ergens in de overstap naar de vaste baan als universitair docent raken we hen kwijt, zelfs aan de Universiteit van Amsterdam, en dan doen we het met een percentage van ,% vrouwelijke hoogleraren in Nederland helemaal nog niet zo slecht. We hebben hier te maken met een complex fenomeen met veel historie, culturele invloeden en emoties. In Nederland geldt als traditionele rolverdeling dat vrouwen aan het aanrecht horen en voor de kinderen zorgen. Het is haast niet te geloven dat de generatie vrouwen waartoe mijn moeder behoort nog geacht werd te stoppen met werken zodra zij ging trouwen en zeker bij de geboorte van een kind. We denken dat we het best goed doen in Nederland wat betreft vrouwenemancipatie, maar ik vind het schokkend dat de heersende opvatting in Nederland nog steeds is dat een goede moeder geen carrière ambieert. Voor goede vaders ligt dit uiteraard geheel anders! Er bestaat overigens een groot misverstand dat het allemaal eenvoudiger is voor vrouwen die geen kinderen hebben. De documentaire die Marian Tjaden maakte in het kader van een Europees genderonderzoek was voor mij wat dat betreft een eyeopener; hierin zet Nancy Hopkins, een vooraanstaand geneticus van het Massachusetts Institute of Technology in Boston, zónder kinderen, uiteen hoe zij eind jaren negentig de vrouwelijke onderzoekers binnen MIT mobiliseerde om gelijke rechten te verwerven ten aanzien van salariëring en
toekenning van labruimte en faciliteiten. De dean van MIT heeft destijds de ‘noodkreet’ van zijn vrouwelijke onderzoekers serieus opgepakt, maar ook in MIT is het percentage vrouwelijke stafmedewerkers nog steeds bedroevend laag. In Nederland hebben we voorlopig nog de situatie dat vrouwelijke hoogleraren in de minderheid zijn en daardoor te maken hebben met het zogenaamde ‘cats-and-dogsdilemma’, waarover ik onlangs in de Volkskrant las; als je als enige kat tussen de honden zit, val je erg op. Als je je vervolgens als hond probeert te gedragen, ben je helemaal een raar dier. Dit geeft ook fraai weer dat het heus niet allemaal aan de mannen ligt, maar dat old boys gewoon anders werken dan vrouwen en de enige manier om dit op te lossen is door meer vrouwen in het netwerk op te nemen. Hoe kan ik ervoor zorgen dat de wetenschappelijke wereld in dit opzicht verandert? Ik hoop naar mijn omgeving uit te stralen dat het heel normaal is dat ook vrouwen/moeders een baret dragen en dat leiding nemen in wetenschappelijk onderzoek ontzettend veelzijdig en leuk werk is. Ik denk dat het van cruciaal belang is dat vrouwen meebeslissen en dus participeren in de vele commissies. Het gaat wat mij betreft te ver om, net als recentelijk is voorgesteld voor de Raden van Bestuur in het bedrijfsleven, een verplicht quotum vrouwelijke commissieleden in de wetenschap vast te stellen. Het moet wel verplicht worden gesteld dat er verantwoording wordt afgelegd ten aanzien van de acties die zijn ondernomen om tot een evenwichtige man-vrouwsamenstelling te komen. Ik denk dat het erg belangrijk is dat we de moeite nemen om net even iets langer na te denken over mogelijke vrouwelijke kandidaten op het moment dat de sprekerslijst wordt opgemaakt of een commissie wordt samengesteld. Verder moeten we ons bewust inzetten om jonge vrouwen een kans te bieden en hen optimaal te stimuleren.
Dankwoord Dames en heren, dit is een uitgelezen moment om mijn dank uit te spreken aan iedereen die eraan heeft bijgedragen dat ik vandaag mijn oratie kan uitspreken. Een aantal van hen wil ik met naam noemen. Het College van Bestuur van de Universiteit van Amsterdam met als Rector Magnificus Dymph van den Boom evenals de Raad van Bestuur van het AMC, in het bijzonder haar voorzitter Louise Gunning, decaan van de faculteit der Geneeskunde, dank ik voor mijn benoeming tot hoogleraar Medische Celbiochemie en het daarmee in mij gestelde vertrouwen. U kunt op mijn volledige inzet rekenen.
Ik heb mij altijd gesteund gevoeld door mijn afdelingshoofd Hans Aerts, die een belangrijke rol heeft gespeeld bij mijn uiteindelijke benoeming. Beste Hans, ik bewonder je als wetenschapper en als integer mens, en het is een voorrecht om met je te mogen samenwerken. Ik kijk met veel plezier naar de toekomst van onze afdeling Medische Biochemie. Als wetenschapper ben ik gevormd tijdens mijn promotie onder de bezielende leiding van Hans Pannekoek in het toenmalige CLB, tegenwoordig Sanquin. Het was een fantastische tijd met zeer intensieve discussies tijdens de werkbesprekingen met de gehele groep op maandagochtend; ik dank mijn medepromovendi voor deze leerschool. Beste Hans, ik dank je ook dat je me hebt overgehaald om naar het AMC te komen en me de ruimte hebt geboden om een eigen groep op te zetten. Tijdens mijn promotie kwam Piet Borst iedere drie maanden op bezoek om als promotor een oogje in het zeil te houden. Beste Piet, ik begrijp nog steeds niet hoe je het voor elkaar hebt gekregen om iedere keer goed voorbereid te verschijnen om de vinger op de zere plek te leggen, terwijl ik mijn verslagen toch zo zorgvuldig schreef. Dank voor je kritische, constructieve bijdrage. I did my first postdoc in the lab of Rusty Williams at UCSF. Last month we had in honour of his th birthday a reunion with his former lab members and almost everybody came all the way to San Francisco to join the symposium. Dear Rusty, you are a brilliant and inspiring scientist. Thank you for giving me the opportunity to be successful in your lab. You taught me that the researchers working with you do not only need to be bright and willing to work hard but it is also important that they are nice people to form a productive research team. Een speciaal dankwoord gaat uit naar de Nederlandse Hartstichting die mij via het Moleculaire Cardiologie Programma en als Estalished Investigator de kans heeft geboden om een onderzoeksgroep op te zetten, die nu gezond op eigen benen staat. Gezamenlijk kunnen we terugkijken op een uiterst effectief Moleculaire Cardiologie-programma, waarbinnen we niet alleen MD’s opgeleid hebben als moleculair biologen, maar ook kennis hebben gegenereerd die we relatief snel naar de kliniek kunnen brengen. De afdeling Medische Biochemie bruist! We hebben de staf de afgelopen jaren sterk verjongd en we vormen een goed en gevarieerd team. De recente instroom van nieuwe promovendi en postdocs, onder wie de nodige buitenlanders, is enorm stimulerend voor ons onderzoek. Ik dank Annette Opdam, Duco Zonneveld en Romana Baas voor de wijze waarop zij alle praktische zaken perfect organiseren. Ik dank verder alle collega’s met wie ik in het AMC buiten de afdeling samenwerk en ben iedere keer weer aangenaam verrast door de coöperative hou
ding in ons instituut ten aanzien van gezamenlijk wetenschappelijk onderzoek. Dat is een attitude die we moeten koesteren. Vasculair Nederland kent vele oude rotten in het vak, maar zeker ook een geweldig potentieel aan rijzende sterren, met wie het goed samenwerken is. Ik ben ervan overtuigd dat het vasculaire onderzoek van Nederland ook in de toekomst tot de wereldtop blijft behoren. Samen met Eric Kalkhoven, Onno Meijer, Karolien de Bosscher en Marc van Bilsen hebben we de Stichting Nucleaire Receptoren opgezet en verzorgen we ieder jaar een netwerksymposium om het potentieel aan nucleaire receptorkennis in de regio beter te benutten. Ik vind het zeer stimulerend om deze bijeenkomsten samen met jullie te organiseren. Beste Robbert de Winter, jij bent mijn belangrijkste verbinding met de kliniek. Dank voor de jarenlange samenwerking en alles wat ik van je heb geleerd, en het is helemaal prachtig dat dit nu uitmondt in onze gezamenlijke producties. Theo Berkvens, beste Theo, het was een enerverende periode, waarin we onderzocht hebben hoe we de productie van de -MP stent het beste kunnen realiseren. Ik heb enorm veel van je geleerd over zakendoen op een transparante en betrouwbare wijze. Een lab houd je draaiende met analisten; zij vormen de harde kern en ik heb met heel bijzondere gewerkt. Harry Veerman was mijn maatje tijdens mijn promotie; ik heb zelden zo’n eigenwijze man meegemaakt, maar wat hebben we een enorme berg werk verzet Harry, heel erg veel dank. Tanja van Achterberg is de kanjer die vanuit het Hubrecht Lab meegegaan is naar het AMC; ik denk met veel plezier terug aan de tijd dat we samen hebben gewerkt en alles wat ik van je heb geleerd. Dank dat je me hebt geholpen bij mijn start in het AMC. Op dit moment zwaaien Mariska Vos en Anita Klous de scepter op het lab; Anita, we werken nog niet zo lang samen en ik dank je voor je nuchtere kijk, je organisatorisch talent en de opleiding die je geeft aan alle nieuwkomers. Mariska, je kwam binnen als analist op een kortdurend project, maar het werd al snel duidelijk dat je moest blijven. Je bent technisch getalenteerd, maar we hebben ook aan een half woord genoeg. Je bent de afgelopen jaren uitgegroeid tot een vaste sleutelfactor van de groep; zonder jou zou het een puinhoop zijn! Zonder promovendi en postdocs geen data, zo simpel is dat! Ik dank jullie voor jullie inzet door de jaren heen en ik vind het prachtig dat jullie hier vandaag bijna allemaal konden zijn. Claudia van Tiel, jou noem ik speciaal als het moleculair biologische brein van de groep, dank voor alle hulp die je aan zovelen hebt gegeven. Dear Babu, Goran and Iker, the foreign PhD students who recently joined my group; I wish to apologise that this lecture is given in Dutch, but I am sure
that you have noticed that it was also on the research you are all involved in. I’m looking forward to the coming years in which we will work on your theses and I am sure we will generate many novel interesting data. Uiteraard geldt dit laatste ook voor jou Anouk! Beste Vivian de Waard, sinds kort ben je er als staflid bijgekomen met jouw onderzoek naar anaeurysmata. Ik dank je voor je tomeloze enthousiasme en de prettige en productieve manier waarop we samenwerken; we gaan samen nog veel vaatwerk verrichten! Lieve Liesbeth, als kleine meisjes zijn we bevriend geraakt en hebben die vriendschap nooit meer losgelaten. Jij houdt me met mijn voeten op de grond en cultureel actief. Ik dank je voor je onvoorwaardelijke en hechte vriendschap. Mijn ouders wil ik bedanken omdat ze onderwijs en persoonlijke ontwikkeling altijd belangrijker hebben gevonden dan de vaat. Het was een voorrecht om op te groeien in een groot gezin met mijn vier zussen en mijn broer, dank voor jullie training in weerbaarheid. Allemaal zijn we gestimuleerd om onze talenten optimaal te benutten. Helaas kunnen mijn schoonouders en mijn lieve vader deze dag niet meer meemaken. Des te groter is mijn vreugde dat ik vandaag mijn moeder aan mijn zijde heb. Lieve Ylva en lieve Milan, ik had nooit verwacht dat het zo geweldig zou zijn om moeder te zijn, maar jullie zijn dan ook wel heel lief, leuk, slim en bijzonder. Ik geniet elke dag van jullie verhalen, belevenissen en onverwachte gedachtespinsels. Ten slotte lieve Geert, al bijna dertig jaar delen wij lief en leed en een dag als vandaag. Dat wil ik graag zo houden. Milan en Ylva, om met jullie woorden te spreken: de preek is over, oftewel, Ik heb gezegd.
Bronvermelding . . . . . .
. . .
. .
.
. . .
Lusis, A., ‘Atherosclerosis’, Nature (), , p. -. ‘A unified nomenclature system for the nuclear receptor superfamily’, Cell (), , p. -. Berg, J.M., Tymoczko, J.L., Stryer, L., ‘Steroid-hormone receptors are targets for drugs’, Biochemistry (), p. . Milbrandt, J., ‘Nerve growth factor induces a gene homologous to the glucocorticoid receptor gene’, Neuron (), , p. -. Lee, S.L., Wesselschmidt, R.L., Linette, G.P., Kanagawa, O., Russell, J.H., Milbrandt, J., ‘Unimpaired thymic and peripheral T cell death in mice lacking the nuclear receptor NGFI-B (Nur)’, Science (), , p. -. Arkenbout, E.K., Waard, V. de, Bragt, M. van, Achterberg, T.A. van, Grimbergen, J.M., Pichon, B., Pannekoek, H., Vries, C.J. de, ‘Protective function of transcription factor TR orphan receptor in atherogenesis: decreased lesion formation in carotid artery ligation model in TR transgenic mice’, Circulation (), , p. -. Shuchman, M., ‘Trading restenosis for thrombosis? New questions about drug-eluting stents’, New Eng J Med (), , p. -. Flaig, R., Greschik, H., Peluso-Iltis, C., Moras, D., ‘Structural basis for the cell-specific activities of the NGFI-B and the Nurr ligand-binding domain’, Biol. Chem. (), , p. -. Wansa, K.D., Harris, J.M., Yan, G., Ordentlich, P., Muscat, G.E., ‘The AF- domain of the orphan nuclear receptor NOR- mediates trans-activation, coactivator recruitment, and activation by the purine anti-metabolite -mercaptopurine’, J. Biol. Chem. (), , p. -. Ordentlich, P., Yan, Y., Zhou, S., Heyman, R.A., ‘Identification of the antineoplastic agent -mercaptopurine as an activator of the orphan nuclear hormone receptor Nurr’, J. Biol. Chem. (), , p. -. Pires, N.M., Pols, T.W., Vries, M.R. de, Tiel, C.M. van, Bonta, P.I., Vos, M., Arkenbout, E.K., Pannekoek, H., Jukema, J.W., Quax, P.H., de Vries, C.J., ‘Activation of nuclear receptor Nur by -mercaptopurine protects against neointima formation’, Circulation (), , p. -. Bonta, P.I., Tiel, C.M. van, Vos, M., Pols, T.W., Thienen, J.V. van, Ferreira, V., Arkenbout, E.K., Seppen, J., Spek, C.A., Poll, T. van der, Pannekoek, H., Vries, C.J. de, ‘Nuclear receptors Nur, Nurr, and NOR- expressed in atherosclerotic lesion macrophages reduce lipid loading and inflammatory responses’, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. (), , p. -. Biomedical Materials (BMM) NEXTREAM consortium, zie website http://www. bmm-program.nl/pro/general/start.asp?i=&j=&k=&p=&itemid=. Stichting de Beauvoir, ‘Nieuwe Monitor Vrouwelijke Hooglearen ()’, zie website http://test.hosting.rug.nl/. Sent, E-M., de Volkskrant, juni .
