Pohlavní rozdíly v účincích anestetik
L. Hess IKEM, IPVZ
Dva druhy živých organismů – samec a samice
v mnoha případech velké rozdíly v anatomii, fyziologii, biochemii jako dva různé druhy člověka
stylizované držadlo zrcátka bohyně Venuše
†
Žena 46 chromozómů, z toho 2 XX pohlavní chromozomy 1 : 1000 je XXX 1 : 2000 je X0
Poměr žen k mužům při narození 100 : 106 Ženy odlišné složení těla, více tukové tkáně, méně svalů, méně tělesné vody, rozdílné hormonální prostředí ovlivnění farmakokinetických i farmakodynamických parametrů anestetik distribuční objem vztažený na kg je větší u žen než u mužů
Žena
Muž
Kostra 6 kg
Kostra 8 kg
Svaly 14,75 kg
Svaly 24,5 kg
Tuk
Tuk
15,67 kg
6,16 kg
Konrád Lorenz 1943 Dětské schéma
velká kulatá hlava vysoké čelo nízko posazené velké oči krátké ruce nemotorné pohyby Tyto rysy nacházíme u zvířecích mláďat a také u novorozenců – vyvolávají reakce něžnosti a pečovatelské snahy.
Plyšový medvídek Teddy (1902) – první plyšoví medvědi měli dlouhý čumák a nízké čelo, evoluce dokončena ve 30. letech minulého století. Hinde, Barden
Žena má ve svých obličejových rysech některé dětské znaky, které vyvolávají pečovatelské snahy a pocit ochrany.
Pohlavní rozdíly ve stavbě mozku Lipský neurolog Paul
Möbius (1853 - 1907) Mö
1906 napsal knihu Ueber den physiologische Schwachsinn des Weibes – O fyziologické slabomyslnosti ženy Všechen pokrok pochází od mužů hašteřivost a žvanivost jsou charakteristickými rysy žen, vynálezů a nových metod nejsou ženy schopny… Muži mají větší mozek a tím mají přednost v kognici. V dnešní době víme, že u ženy připadá 22 g mozkové hmoty na 1 kg, u mužů pouze 20 g na 1 kg. Mezi psychickými funkcemi a vahou mozku není žádný korelát. Nejtěžší mozek 2850 g – slabomyslný londýnský zahradník Turgeněv 2000 g, ale Anatole France pouze 1050 g Soňa Kowalevská – matematička – 1385 g
Pohlavní rozdíly ve stavbě mozku četné rozdíly ve stavbě mozku širší corpus callosum u ženy – spojník mezi oběma polokoulemi mozku menší lateralizace mozku u ženy rozdíly ve velikosti jader v hypotalamu rozdílně strukturované mozky muže a ženy jsou však schopné zajistit stejné intelektuální výkony evoluce člověka vytvořila 2 odlišné typy mozku muži 6x více šedé hmoty mozku než ženy ženy 10x více bílé hmoty mozku
ženský mozek
mužský mozek
Vnímání bolesti žena - muž Ženy – zvýšení senzitivity na nociceptivní podněty – gonádotropní hormony, zejména estrogeny, ovlivňují nocicepci Těhotné a progesteron – snížené vnímání bolesti Gonádotropní systém ovlivňuje endogenní opiátový systém a aktivitu četných neuromodulátorů – substance P, GABA, glutamát a neurokinin U žen často dochází k chronifikaci bolesti. Muskuloskeletální bolesti estrogenní receptory na mastocytech – větší pohotovost k zánětlivým reakcím mastocyty obsahují četné neurotropní substance silnější zduření zanícených tkání
Feromony Heterosexuální ženy, které čichaly mužský pot na PET aktivace přední části hypotalamu odpovědné za sexuální nabuzení čichové komponenty ženského potu – pouze ovlivnění čichového laloku
Lesbické ženy aktivace pouze čichového laloku i mužským potem
Literatura o pohlavních rozdílech
Richard A. Lippa: Lippa Pohlaví – příroda a výchova Academia 2009, edice Galileo
Hans Markowitsch: Markowitsch Tatort Gehirn Campus Verlag, Frankfurt am Main, New York, 2007
Serotonin a dopamin Žena dominantní roli serotoninová transmise dostatečná koncentrace zajišťuje duševní vyrovnanost a spokojenost estrogeny podporují serotonergní funkce
Muž dominantní úlohu hraje dopamin ostražitost, rychlá reaktivita v ohrožení, asertivita a agresivita při lovu a při kompetenci o ženy dopaminergní neurotransmise se opírají o testosteron
Serotonin a dopamin separace mláďat od matky – intenzivní stres samečci oddělení od matky takovým způsobem, že mohli slyšet její hlas ⇒ zvýšení koncentrace serotoninu v amygdale u samiček snížení koncentrace člověk vyšší prevalence úzkostných poruch u žen než u mužů experimenty prováděny na jihoamerických hlodavcích degu, kteří žijí velice společensky obohacené laboratorní prostředí ⇒ u samic potkanů dochází k daleko vyššímu rašení (pruning) dendritického větvení než u samců pobyt v bohatém prostředí lze pokládat za odměnu
Serotonin a dopamin učení pomocí malých elektrických výbojů do ocasu samci se učí rychleji a jejich dendritické větvení houstne samice se učí hůře a hustota spojů v hipokampu řídne chování ženy je determinováno snahou po dosažení odměny, chování muže vyhýbání se trestu ženy se stávají snáze a rychleji závislými než muži – drogy jsou pro ně odměnou u mužů je vyšší hladina dopaminu v centrech potěšení a činí je odolnějšími v závislosti na drogách drogová závislost u ženy – bažení po odměně drogová závislost u muže – strach z příznaků z odnětí
Farmakokinetické parametry ⇒ Distribuční objem – poměr plazmatické koncentrace a množství farmaka v těle ⇒ Praktický význam určuje množství farmaka, které je třeba podat k dosažení počáteční cílové koncentrace ⇒ Většina anestetik má několik farmakokinetických kompartimentů, kompartimentů takže nelze dosáhnout cílovou koncentraci v centrálním kompartimentu bezprostředně ⇒ Nejprve je podána bolusová dávka odpovídající distribučnímu objemu centrálního kompartimentu a potom startuje infuze, která kompenzuje redistribuci z centrálního do periferních kompartimentů a eliminační procesy ⇒ Ženy mají zpravidla větší distribuční objem
Farmakokinetické parametry ⇒ Clearence farmak – definována jako objem plazmy, který je úplně očištěn od farmaka za určitou časovou jednotku a je vyjadřován zpravidla v ml/min nebo hod ⇒ Tento parametr v anesteziologii určuje potřebnou rychlost infuze k udržení ustálené cílové koncentrace anestetika ⇒ Pohlavní rozdíly v enzymatické aktivitě cytochromu P-450 určují metabolizmus daného farmaka ⇒ Cytochromový systém je ovlivněn také hormonálními změnami v těhotenství, menstruačním cyklem a menopauzou a také antikoncepčními pilulkami. Mnohé z antikoncepčních látek snižují aktivitu tohoto systému ⇒ Biologický poločas – čas, za který klesne plazmatická koncentrace o 50 % po vstřebání a distribuci farmaka
Farmakokinetické parametry Context sensitive half time Čas, za který klesne plazmatická koncentrace farmak na 50 % po 3hodinové infuzi. Thiopental Velký distribuční objem – zvyšování tohoto času s délkou infuze Remifentanil Malý distribuční objem a jmenovaný poločas je proto velmi krátký, pouze 3 minuty nezávisle na délce infuze. Pohlavní rozdíly Steroidní anestetikum eltanolol – ženy mají 2x větší distribuční objem – probouzení z infuze eltanololu v délce 2 hodin trvá proto déle, než u mužů. Effect--site equilibration time Effect Koncentrace farmaka v místě účinku –– přechodná disociace mezi plazmatickou koncentrací a farmakologickým účinkem. Thiopental Rychlá ekvilibrace. Pohlavní rozdíly v tomto čase nejsou známy, ale hrají úlohu pravděpodobně u morfinu.
Farmakokinetika lipofilní farmaka – opioidy a benzodiazepiny – nižší plazmatické hladiny u žen
hydrofilní farmaka – svalová ralaxancia – distribuční objem je u žen menší než u mužů
vyšší plazmatická hladina znamená nižší dávkování
Inhalační anestetika
Nebyly zjištěny pohlavní rozdíly mezi účinky sevofluranu, izofluranu a desfluranu.
Propofol ženy se probouzejí o 40 % rychleji než muži ze sedace propofolem, mají nižší senzitivitu k propofolu. stejná dávka propofolu u muže – hlubší sedace než u žen měřeno auditivními evokovanými potenciály Andrade a spol., Anesth Analg, 1996, 83, 1279-1284
bispektrální analýza sedace a anestézie hlubší u mužů než u žen Glass a spol., Anesthesiology, 1997, 86, 836 - 847
farmakokinetika – větší distribuční objem a vyšší metabolická clearence u žen
Thiopental Avram a spol., 1993
Thiopental infuze rychlostí 150 mg/min až do ztráty stříkačky z ruky Ženy potřebovaly o 20 % méně thiopentalu než muži, avšak vztaženo na lean body mass – rozdíly nepodstatné Avram a spol., Anaest. Analg., 1993, 76, 10-17
Benzodiazepiny Diazepam
5 až 10 mg i.v.
distribuční objem je přibližně o 50 % vyšší a plazmatická clearence o 30 % vyšší u žen než u mužů farmakokinetika se liší mezi pohlavími dávkování musí být o něco vyšší u žen než u mužů Na druhé straně ženy citlivější k účinkům farmak než muži – přinejmenším v ohledu na psychomotorické účinky.
Oxazepam biologický poločas o 24 % delší u žen a clearence o 29 % nižší Ženy potřebují proto nižší dávky než muži k dosažení stejné plazmatické koncentrace.
Opioidní analgetika Morfin ženy senzitivnější k účinkům morfinu než muži muži vyžadují o 40 % více morfinu než ženy k dosažení stejného stupně analgézie při stejné dávce jsou ženy citlivější k respirační depresi než muži rozdíly jsou tedy ve farmakodynamice i farmakokinetice
Fentanyl muži potřebují přibližně o 25 % vyšší dávky než ženy pro dosažení stejného účinku
Remifentanil i u tohoto opioidu jsou některé studie, které ukazují, že plazmatická koncentrace remifentanilu musí být vyšší u žen než u mužů
Agonisté - antagonisté Butorfanol, pentazocin a nalbufin – jsou to agonisté κ (kappa) opiátových receptorů a antagonisté µ (mí) opiátových receptorů Všechna analgetika této skupiny působí významně větší analgézii u žen než u mužů. Ve studii, kdy ženy a muži dostali nalbufin 5, 10 a 20 mg nebo placebo, byla reakce na placebo stejná u mužů a žen, ale ženy reagovaly na všechny dávky nalbufinu větší analgézií než muži. Muži vykazovali dokonce větší bolest po nejnižší dávce nalbufinu 5 mg než po placebu.
Důvod tohoto rozdílu zůstává neznámý.
Rozdíly v účincích nalbufinu mezi ženami a muži změna na intenzity bolesti na škále bolesti (v cm)
4 3 2 1 0 -1
snížení bolesti u žen -2
snížení bolesti u mužů -3 -4 0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
čas v minutách
110
120
130 140 150 160
170
Svalová relaxancia Rocuronium křivka, dávka a účinek je u žen posunuta nalevo; ED50, ED90 a ED95 jsou 128, 252 a 274 µg/kg u žen a 178, 358 a 386 µg/kg u mužů. Neuromuskulární blok je význačně delší u žen. Vrcholný účinek trvá déle. 11,8; 18,5 a 46,8 min. u žen a 6,5; 12,5 a 35,6 min. u mužů Trvání vrcholového účinku, klinická délka účinku, celková délka účinku Ženy jsou více citlivější než muži a vyžadují přibližně o 30 % menší dávku rocuronia pro dosažení stejného stupně neuromuskulární blokády. Pro vecuronium a pancuronium platí to samé.
Atracurium nebyly zjištěny rozdíly mezi pohlavími. Ale dosud malé soubory. Totéž platí pro cisatracurium.
Jsou pohlavní rozdíly v prekurarizaci rocuroniem mezi ženami a muži ? Vzhledem k malému distribučnímu objemu vyžadují ženy o 30 % méně rocuronia než muži k dosažení stejného stupně neuromuskulárního bloku. Mencke a spol., 2008, však zjistili, že prekurarizační dávka rocuronia je 0,03 mg/kg – tzn. 10 % ED95 . Ženy nejsou citlivější k prekurarizaci než muži.
Mencke a spol., Acta Anaeshesiol Scand. 2008, 52, 1051 - 1055
Netradiční způsoby aplikace farmak Vaginální aplikace farmak – historie středověk – ženy-čarodějnice si vtíraly do sliznice konečníku a pochvy čarodějnické masti z lilkovitých rostlin
1918 – D. Macht – studoval vstřebávání morfinu, atropinu a kalium iodatum pochvou
1927 – G. Robinson – metylová modř nebo fenolová červeň jsou vstřebávány sliznicí vaginy a vyloučeny močí
1947 – J. Rock, H. Baker, W. Bacon – zjistili, že penicilin se vstřebává pochvou a je schopen dosáhnout plazmatických terapeutických hladin
Kriminální zneužití – vraždy manželek a milenek arzenikem nebo kardioglykosidy vaginálně
Narkomanky – aplikace celé řady drog vaginálně (Ketamin, NMDA, LSD, Alnagon)
Netradiční způsoby aplikace farmak Vaginální aplikace farmak – současnost
pohlavní hormony – progesteron, estrogeny prostaglandiny další hormony – inzulín se zkouší opioidy – lokální analgezie pánevních komplexů benzodiazepiny, midazolam a antagonista benzodiazepinu flumazenil pilokarpin, histamin, salicylát sodný
Pochva Anatomicko fyziologické poznámky fibromuskulární trubice délky 7 cm vícevrstevný plochý nerohovějící epitel vaginální stěna zřasena, četné záhyby – rugae - zvětšují plochu poševní stěny na cm2 vaginální epitel nemá žádné žlázy transudace vaginální tekutiny – zvýšení v průběhu ovulace a v těhotenství speciální bakteriální flora – tvořena laktobacily (Döderlein, 1892) prostředí ve vagině je kyselé – kyselina mléčná produkt enzymatického odbourávání glykogenu
Faktory ovlivňující vstřebávání vaginou
vaginální teplota – kolísání v průběhu menstruačního cyklu ovulace – zvýšení o 0,3 až 0,5 °C množství vaginální tekutiny pH 3,5 až 4,5 – ovlivněno věkem, antikoncepcí a fází cyklu pohyby vaginální stěny kolísání tlaku vaginální stěny – vagina je pod měnícím se tlakem břišní stěny fyzikálně chemické vlastnosti farmaka
Děkuji za pozornost
