Farmakokinetika lokálních anestetik u různých typů blokád Ivo Křikava
KDAR FN Brno, LF MU 2016
Farmakokinetika
Uvolnění léčiva (Liberation)
Absorbce – vstřebání léčiva do oběhu
Distribuce – rozšíření léčiva po těle
Metabolismus
Exkrece - vyloučení léčiva z těla
Dávka, cmax, tmax,
Vd, koncentrace,
t1/2, ke, AUC, CL
Farmakokinetické parametry LA
•vazba bupivakainu na proteiny: •albumin •α1-kyselý glykoprotein
•volná frakce 4-7 % (děti nad 1 rok až dospělí)
Plazmatická koncentrace bupivakainu
Faktory ovlivňující vstřebání LA
blízkost cév, prokrvení oblasti
iv > trachea > iterkostální > kaudální > paracervikální > epidurální > brachiální > ischiadický > subkutánní
koncentrační gradient
difuzní charakteristika
Metabolismus LA •hepatální •cytochrom P450
•CYP1A2, CYP3A4 •N-dealkylace
•hydrolýza •hydroxylace ↓ jaterních funkcí, srd. selhání
nezralé cytochromy u dětí
Exkrece LA a metabolitů • v nezměněné formě – bupivakain • nekonugované metabolity (xylidin, pipekoloxylidid) – 1-5 % • konjugáty metabolitů • glukuronidy cca 80-97 % • sulfáty
Maximální doporučené dávky LA Finsko
Německo
Japonsko
Švédsko
USA
200 mg
200 mg
200 mg
200 mg
300 mg
500 mg
500 mg
-
500 mg
500 mg
175 mg
150 mg
100 mg (epid.)
150 mg
175 mg
s adrenalinem
175 mg
150 mg
-
150 mg
225 mg
levobupivakain
150 mg
150 mg
-
150 mg
150 mg
ropivakain
225 mg
NA
200 mg
225 mg
225 mg
lidokain s adrenalinem bupivakain
Doporučené maximální dávky LA v roce 2004 (upraveno dle Rosenberga a kol., 2004)
Lipozomy malé unilamelární vezikuly (SUV) < 60 nm, dobrý průnik, malý objem, nestabilní
velké unilamelární vezikuly (LUV) stabilní, vysoký podíl vody
velké oligolamelární vezikuly(OLV)
velké multilamelární vezikuly (MLV) μm, velmi pomalé uvolňování, menší obsah hydrofilního léčiva
multivezikulární vezikuly (MVV) úprava povrchu, pasivní targeting, „stealth liposoms“
Lipozomální bupivakain 1,3% bupivakain v lipozomálním nosiči DepoFoam® 266 mg ve 20 ml incizionální analgezie op. hallux valgus – 8 ml (106 mg) op. hemoroidů – 20 ml (266 mg)
(hernioplastika, TEP kolene, augmentace prsů)
KI: < 18 let, podání s lidokainem, paracervikální blokáda
dávka (mg)
TAP
RS
131 (19)
136 (18)
cmax (µg.ml-1) 1,156
0,997
cmax (µg.ml-1) 1,05
0,95
Tmax (min)
60,9
32,4
Toxické projevy LA Autor
rok
LA
Rosenberg a kol.
1983
bupivakain 200 mg
Mallampati a kol.
1984
bupivakain 250 mg
Long a kol.
1989
Tuominen a kol.
1991
lidokain 450 mg bupivakain 75 mg bupivakain 150 mg
Agarwal a kol.
1992
plazmat. hladina (µg/ml) 1,8 0,9 0,58 -
čas odběru (min) 10 25 40 -
-
-
2,37 1,49 5,6
5 10 po 21 hod.
5,4
po 56 hod.
3,86
po 10 hod.
-
-
blokáda
projevy
IVRA
BRD
brachiální plexus axilární
VT
interskalenická
NEU
kontinuální interpleurální kontinuální epidurální kontinuální interpleurální interskalenická
NEU
VF
Kreitzer a kol.
1996
Korman a kol.
1997
bupivakain 10 mg/kg (během 21 hod.) bupivakain 30 mg/kg/den (56 hod.) bupivakain 400 mg (během 10 hod.) ropivakain 150 mg
Plowman a kol.
1998
ropivakain 20 mg
1,4
40
epidurální
NEU
Kopacz a kol.
1999
n.ischiadicus
BRD
Raeder a kol.
1999
ropivakain 300 mg
14 120 7 12 2
NEU
1999
2,7 1,1 3,6 1,6 2,7
epidurální
Ruetsch a kol.
levobupivakain 150 mg ropivakain 225 mg
axilární
NEU
Mardirosoff a kol.
2000
ropivakain 400 mg
2,09
40
interskalenická
NEU
Eledjam a kol.
2000
ropivakain 262,5 mg
5,22 3,79
0 15
„mid-humeral“
NEU
NEU NEU NEU
Toxické projevy LA Autor
Müller a kol.
2001
ropivakain 100 mg
Petitjeans a kol.
2002
ropivakain 225 mg
Reinikainen a kol.
2003
Soltesz a kol.
2003
ropivakain 150 mg (+ lidokain 120 mg) bupivakain 150 mg
Chazalon a kol.
2003
ropivakain 300 mg
1,88
70
popliteální
ASY
Huet a kol.
2003
ropivakain 187 mg
ASY
2003
interskalenická
NEU
Levsky a kol.
2005
levobupivakain 150 mg bupivakain 75 mg
55 125 420 -
lumbální plexus
Crews a kol.
5,61 2,69 1,16 -
-
-
LSE
ASY
Rosenblatt a kol.
2006
-
-
interskalenická
ASY
2000
LA
čas odběru (min) 40 60 80 98 25 37 56 15 45 75 155 15 90 150 110 200 -
plazmat. hladina (µg/ml) 6,0 5,4 4,6 4,0 4,0 2,5 2,0 3,3 1,6 1,2 1,0 3,58 3,18 1,00 1,24 0,94 -
Ala-Kokko a kol.
rok
ropivakain 300 mg
ropivakain 225 mg
bupivakain 100 mg mepivakain 300 mg
blokáda
projevy
interskalenická
NEU
axilární
NEU
axilární
NEU
n.ischiadicus
NEU
interskalenická
ASY
popliteální
VF
Toxické projevy LA Autor
rok
LA
Litz a kol.
2006
ropivakain 400 mg
Foxall a kol.
2007
Zimmer a kol.
2007
levobupivakain 100 mg bupivakain 43 mg
Litz a kol.
2008
mepivakain 300 mg (+ prilokain 100 mg)
Ludot a kol.
2008
Warren a kol.
2008
Marwick a kol.
2009
ropivakain 75 mg lidokain 100 mg bupivakain 50 mg (+ mepivakain 450 mg) bupivakain 112,5 mg
Wong a kol.
2010
bupivakain 1,5 mg/kg (během 6 hod.)
plazmat. hladina (µg/ml) -
čas odběru (min) -
-
blokáda
projevy
axilární
ASY
-
lumbální plexus
NEU
-
-
epidurální
4,08 2,30 1,73 0,87 0,64 0,49 (volný)
20 40 60 18 18 17
infraklavikulárn í
NEU KES NEU SVES
lumbální plexus (zadní přístup) supraklavikulár ní
VT
-
-
ASY
0,58 0,32
po 6 hod. po 8 hod.
infraklavikulárn í paravertebrální
VF
BRD
interindividuální variabilita: 164 % a 103 %
Co si z toho odnést? • pokud nemáme jiný (rozumný) důvod – dodržovat max. doporučené dávky • zabránit i.v. podání (aspirace, UZ) • Lipdidrescue (vědět jak, dostupnost) • neexistuje „bezpečná blokáda“
• děti a senioři! • počítat s interindividuální variabilitou
Děkuji za pozornost
