UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE PŘÍRODOVĚDECKÁ FAKULTA Studijní program: Biologie Studijní obor: Biologie
PAVLA JANĎOURKOVÁ
TEST NUCENÉHO PLAVÁNÍ A MECHANISMY DEPRESE Forced swimming test and mechanisms of depression
BAKALÁŘSKÁ PRÁCE
Školitel: PhDr. RNDr. Tereza Nekovářová, Ph. D.
Praha, 2015
Prohlášení: „Prohlašuji, že jsem závěrečnou práci zpracovala samostatně, pod vedením PhDr. RNDr. Terezy Nekovářové, Ph. D., a že jsem uvedla všechny použité informační zdroje a literaturu. Tato práce ani její podstatná část nebyla předložena k získání jiného nebo stejného akademického titulu.“
V Praze, 14. 5. 2015
................................................ Pavla Janďourková
Poděkování Poděkování patří především mé vedoucí práce PhDr. RNDr. Tereze Nekovářové, Ph. D. za cenné rady, odbornou pomoc, ochotu a věnovaný čas. Dále bych chtěla poděkovat mé rodině a přátelům za neustálou podporu, která mi při vzniku této práce velmi pomohla.
Abstrakt Deprese je závažné psychické onemocnění, které je řazeno mezi afektivní poruchy. V současné době patří mezi nejčastější psychické poruchy, prevalence se udává mezi 5 % až 16 %. Animální výzkum je zásadní pro studium mechanismů deprese. Jeden z modelů deprese v animálním výzkumu je test nuceného plavání. Tento test, i když si nenárokuje modelování deprese v celé komplexitě, má vysokou prediktivní validitu a je používaný především pro zhodnocení účinků antidepresivních látek (na základě pozorování změn v chování experimentálních zvířat). Předmětem této bakalářské práce je seznámení s problematikou neurálních mechanismů deprese a s mechanismy, které se mohou uplatňovat v testu nuceného plavání a které mohou být ovlivněny funkcí antidepresiv.
Klíčová slova: test nuceného plavání, deprese, neurotransmitery, antidepresiva, hypothalamohypofyzárně-adrenální osa
Abstract Depression is a severe psychical disorder belonging to affective disorders. Nowadays, it belongs to the most common psychical disorders and prevalence is between 5 % to 16 %. An animal research is essential to study mechanisms of depression. One of the models of the depression uses a forced swimming test in the animal research. Even though this test does not claim to model depression in all complexity, it has very predictive validity and mostly it is used to assess effects of antidepressant (on the basis of observation of changes in the behaviour of the experimental animals). The aim of this thesis is to review the neural mechanisms of depression and to compare them with mechanism which can be applied in the forced swimming test and affected by the antidepressants.
Key words: forced swimming test, depression, neurotransmitters, antidepressants, hypothalamic-pituitary-adrenal axis
Obsah 1
Seznam zkratek .................................................................................................................. 1
2
Úvod ................................................................................................................................... 2
3
Deprese ............................................................................................................................... 3 3.1
3.1.1
Hypothalamo-hypofyzárně-adrenální osa ............................................................ 4
3.1.2
Hypothalamo-hypofyzárně-thyroidní osa ............................................................ 6
3.1.3
Neurotrofický model deprese ............................................................................... 6
3.2 4
Deprese a stres ............................................................................................................. 7
Antidepresiva ..................................................................................................................... 9 4.1
Monoaminová teorie .................................................................................................... 9
4.1.1
Monoaminy .......................................................................................................... 9
4.1.2
Inhibitory monoaminooxidázy ........................................................................... 11
4.1.3
Tricyklická antidepresiva ................................................................................... 11
4.1.4
Selektivního inhibitory zpětného vychytávání serotoninu ................................. 12
4.1.5
Selektivní inhibitory zpětného vychytávání noradrenalinu ................................ 12
4.1.6
Inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu ............................ 12
4.1.7
Atypická antidepresiva ....................................................................................... 13
4.2
5
Mechanismy deprese a stresu ...................................................................................... 4
Glutamátová teorie .................................................................................................... 13
4.2.1
Nekompetitivní antagonisté NMDA receptoru .................................................. 14
4.2.2
Selektivní antagonisté NR2B podjednotky NMDA receptoru ........................... 15
4.2.3
Nízkoafinitní blokátor NMDA kanálu ............................................................... 15
4.2.4
Částeční agonisté NMDA receptoru na straně vázající glycin ........................... 15
4.2.5
Zesilovače EAAT2 ............................................................................................. 16
Animální modely deprese................................................................................................. 17 5.1
Behaviorální modely.................................................................................................. 17
5.1.1
Tail suspension test ............................................................................................ 17
5.1.2
Learned helplessness .......................................................................................... 18
5.2
Lézové studie ............................................................................................................. 19
5.2.1 5.3
Čichová bulbektomie.......................................................................................... 19
Limity a srovnání metod ............................................................................................ 19
6
Test nuceného plavání ...................................................................................................... 21
7
Mechanismy testu nuceného plavání ................................................................................ 23
7.1
Zvýšení hladiny glukokortikoidů............................................................................... 23
7.2
Monoaminy ................................................................................................................ 24
7.3
Snížení BDNF............................................................................................................ 27
8
Společné neuronální mechanismy FST a deprese ............................................................ 28
9
Závěr................................................................................................................................. 29
10
Seznam použité literatury ................................................................................................. 30
1
Seznam zkratek
5-HT 6-OHDA ACTH AMPA BN BNDF cAMP CNS CRH DAG DSM-IV EAAT2 FIS FST GABA GR HPA HPT IP3 LW MAO Mg2+ mGlu MKN-10 MR NMDA NRI PNV SD SNRI SSRI T3 T4 TCA TRH TSH TST VEGF WKY
serotonin 6-hydroxydopamin adrenokortikotropní hormon α-amino-3-hydroxy-5-methyl-isoxalon kmen potkanů Brown-Norway neurotrofický faktor cyklický adenosinmonofosfát centrální nervová soustava kortikotropin uvolňující hormon diacylglycerol Diagnostický a statistický manuál duševních onemocnění IV excitační přenašeč aminokyselin 2 kmen potkanů Fisher 344 test nuceného plavání kyselina γ-aminomáselná glukokortikoidní receptory hypothalamo-hypofyzárně-adrenální osa hypothalamo-hypofyzárně-thyroidní osa fosfatydylinositol-3-fosfát kmen potkanů Lewis monoamioxidáza hořečnatý iont metabotropní receptory glutamátu Mezinárodní statistická klasifikace nemocí a přidružených zdravotních problémů, 10. revize mineralokortikoidní receptory N-methyl-D-aspartát selektivní inhibitory zpětného vychytávání noradrenalinu paraventrikulární jádro kmen potkanů Sprague-Dawley inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu trijodtyronin tyroxinu tricyklická antidepresiva tyreotropin uvolňující hormon tyreotropní hormon tail suspension test endoteliální růstový faktor kmen potkanů Wistar–Kyoto
1
2
Úvod Deprese se řadí mezi jedno z nejčastějších a nejvíce zničujících psychických onemocnění
na světě, které může provázet četné jiné choroby a zhoršovat jejich prognózu. Nejčastějším a neznámějším, ale ne jediným, příznakem deprese je smutná sklíčená nálada, jež spolu s ostatními symptomy velmi výrazně zhoršuje kvalitu života. Deprese může nabývat mnoha forem. Může se objevovat samostatně, s manickou fází (pak se jedná o bipolární poruchu) nebo s psychotickými atakami. V mé práci se zaměřuji na „major depressive disorder“ (depresivní onemocnění bez manické fáze a psychotických atak), pro kterou používám český název rekurentní (unipolární) depresivní porucha. Diagnostika deprese se liší v Americe a v Evropě. V Americe se deprese diagnostikuje jako „major depressive disorder“, což by se podle evropské diagnostiky MKN-10 (Mezinárodní statistická klasifikace nemocí a přidružených zdravotních problémů, 10. revize) dalo přirovnat k diagnóze F33.0 Periodické (rekuretní) depresivní poruše. Deprese je způsobená různými mechanismy, které v současné době ještě nejsou komplexně prozkoumané, i když díky více než padesátiletému studiu účinků antidepresiv se léčba deprese neustále zdokonaluje a urychluje. Animální modely deprese umožňují studium neurobiologických mechanismů deprese, které se nedají zkoumat u živých lidí jak kvůli etickým, tak i praktickým obtížnostem. Tyto modely fungují na základě podobných neurochemických dějů u lidí a zvířat, díky kterým je možné studovat účinky mnoha antidepresivních látek. Jedním z nejpoužívanějších animálních modelů deprese je test nuceného plavání, který má vysokou vypovídající hodnotu pro účinky mnoha druhů antidepresiv. Jejich účinnost se pozoruje podle změn aktivního a pasivního chování. Cílem mé práce je shrnutí neuronálních mechanismů deprese, testu nuceného plavání a jejich společných mechanismů. Nedílnou součástí je i seznámení s dnes používanými druhy antidepresiv a jejich účinky.
2
3
Deprese Deprese je jedním z nejčastějších duševních onemocnění na světě, které může být způso-
bené problémy s vyrovnáváním se se stresovými životními událostmi (Cummins et al., 2015). Predispozice k depresi jsou až z 50 % způsobeny genetickými faktory (Nestler et al., 2002). Celoživotní prevalence deprese je odhadována na 5 – 16 % v celé populaci. Depresí trpí dvakrát více ženy než muži a celoživotní prevalence deprese pro ženy je 20 % (Kupfer, Frank a Phillips, 2012; Laňková a Raboch, 2013). Podle Světové zdravotní organizace bude rekurentní depresivní porucha v roce 2020 druhým nejběžnějším onemocněním na světě (Michaud et al., 2001). Od 60. let 20. století je diagnostikována jako rekurentní depresivní porucha podle symptomatických kritérií v Diagnostickém a statistickém manuálu duševních onemocnění IV (DSM-IV) (Nestler et al., 2002). Rekurentní depresivní porucha je definována nepřítomností manické fáze a přítomností specifického počtu symptomů s přesnou dobou trvání. Podle DSM-IV je nutné, aby jedinec vykazoval sklíčenou smutnou náladu nebo značně zmenšený zájem či potěšení z každodenních aktivit v kombinaci s nejméně 4 dalšími symptomy, které se objevují po dobu minimálně 2 týdnů a způsobují změny v běžném fungování v životě (Richards, 2011). Těmito symptomy, které se musí vyskytovat skoro každý den, jsou: výrazný úbytek nebo přírůstek váhy, nespavost nebo nadměrná spavost, psychomotorický neklid nebo retardace, únava nebo ztráta energie, pocity méněcennosti nebo neadekvátní viny, zhoršená koncentrace pozornosti a snížená schopnost rozhodovat se, myšlenky na smrt, opakující se myšlenky na sebevraždu, eventuálně i sebevražedné pokusy (Nestler and Hyman, 2010). Klinický postup deprese se dá sledovat v několika bodech, při kterých dochází ke změně příznaků. Prvním bodem je remise symptomů, která může být buď částečná, nebo úplná. Částečná remise je definována tak, že jedinec nemá plné symptomy po dlouhou dobu, ale vykazuje více než minimální příznaky. Úplná remise je popisována tak, že jedinec je zcela bez symptomů po určitou dobu (více než 8 týdnů). Dalším bodem je odezva, která znamená, že dochází k částečné nebo plné remisi způsobené léčebným zásahem. Dalším bodem je relaps, kdy dochází ke krátkému návratu příznaků následujících pozitivní odezvu. Jedinec v tomto období vykazuje plná kritéria deprese, která se objevují během doby polevení. Posledním bodem je návrat onemocnění. V tomto období dochází k novým epizodám, které se mohou objevovat pouze po plném zotavení. Z toho je patrné, že léčba deprese je zdlouhavý proces a u některých pacientů nemusí dojít k úplnému zotavení, takže hrozí další epizody, které mohou být známkou chronického onemocnění (Richards, 2011).
3
Při depresivní poruše jsou dysfunkční oblasti v centrální nervové soustavě zajišťující chování a kognitivní funkce, které zahrnují např. myšlení, paměť, pozornost, rozhodování, zpracování odměny a regulaci emocí (Kupfer et al., 2012). To jsou subkortikální oblasti (tj. amygdala a ventrální striatum) a oblasti prefrontální kůry. Do prefrontální kůry patří orbitofrontální kůra, dorsomediální prefrontální kůra, přední cingulární gyrus, dorsolaterální prefrontální kůra a ventrolaterální prefrontální kůra. Orbitofrontální kůra, přední cingulární gyrus a dorsomediální kůra ovládají především emocionální chování. Dorsolaterální a ventrolaterální prefrontální kůra zajišťuje vyšší exekutivní funkce (Phillips et al., 2008). Celý tento systém může být rozdělen na prefrontální limbickou síť, zahrnující amygdalu, přední cingulární gyrus a mediální prefrontální kůru, regulovanou pomocí serotoninové neurotransmise, a síť zajišťující mechanismus „odměny“ zahrnující ventrální striatum a propojenou orbitofrontální a mediální prefrontální kůru, které jsou regulovány dopaminem (Kupfer et al., 2012). Amygdala a ventromediální prefrontální kůra hrají roli ve vnímání, vyhodnocování a odpovědi na emoční stimuly a ovlivňují kognitivní funkce (systém ovlivnění zdola nahoru „bottom up“). Tyto oblasti jsou zodpovědné za negativní pocity, jako je smutek a strach. Při kognitivním zpracování je amygdala a ventromediální prefrontální kůra neaktivní. Zvýšená aktivita těchto oblastí je odrazem reakce na setkání se smutkem, zoufalstvím atd. Lidé s depresí mají při silné emoční informaci hyperaktivní amygdalu. Dorsolaterální prefrontální kůra a dorsální přední cingulární kůra zajišťují ovlivnění kognitivních funkcí shora dolů („top-down“), jako je např. pozornost. Dorsální přední cingulární kůra kontroluje chyby ve zpracovávání, které mohou narušit výkonnost, a posiluje dorsolaterální prefrontální kůru, aby mohla být zaměřena pozornost tam, kam je potřeba. Lidé s depresí mají hypoaktivní tyto dvě výše zmíněné oblasti (Fales et al., 2008). 3.1
Mechanismy deprese a stresu
3.1.1 Hypothalamo-hypofyzárně-adrenální osa Hypothalamo-hypofyzárně-adrenální (HPA) osa se skládá z hypothalamu, předního laloku hypofýzy a kůry nadledvin. Tato osa hraje důležitou roli ve zprostředkování vnímání a kontroly stresu (Hindmarch, 2002). Obvyklou konečnou cestou stresové odpovědi je regulace pomocí kortikotropin uvolňujícího hormonu (CRH), který se vytváří v neuronech paraventrikulárního jádra (PNV) hypothalamu (Swaab et al., 2005). PNV obsahuje neurony vylučující i jiné neuropeptidy, než je CRH. Některé z těchto neuronů vstupují do vnější vrstvy eminentia medialis a odtud vylučují neuropetidy do portálního oběhu (Holsboer, 2001). CRH je hlavním regulátorem sekrece adrenokortikotropního hormonu (ACTH) v předním laloku hypofýzy 4
(Jezova et al., 1999). Působení CRH na ACTH je zesilováno vasopresinem, který je také při chronickém vystavení stresu produkován ve velkém množství neurony PNV. Dalším neuropetidem, ovlivňujícím HPA osu, je oxytocin, který naopak sekreci ACTH zeslabuje. Sekrece ACTH způsobuje uvolňování kortikosteroidů z kůry nadledvin (Swaab et al., 2005). Tyto hormony jsou nezbytné k adaptaci na náhlý problém nebo hrozbu (Holsboer, 2001). Hlavním stresovým hormonem je glukokortikoid kortizol (u lidí) a kortikosteron (u hlodavců), který přes vysokoafinitní mineralokortikoidní (MR) a nízkoafinitní glukokortikoidní (GR) receptory působí negativní zpětnou vazbou např. v mozku na hypofýzu, hypothalamus, hipokampus, ale i na jiné orgány a umlčuje stresovou odpověď po odeznění hrozby (Bao et al., 2008). MR a GR receptory jsou rozmístěny po celém mozku, ale v některých oblastech se jejich množství liší. MR receptory jsou obsazovány při základních hodnotách glukokortikoidů a jsou nejvíce zastoupeny v hipokampu a v laterálním septu, kdežto GR receptory jsou zaplňovány při stresových hodnotách glukokortikoidů a jsou koncentrovány nejhojněji v hypothalamu, dále laterálním septu, mediální amygdale a hipokampu. Tyto oblasti jsou cílem negativní zpětné vazby kortizolu aktivované stresem a jsou hlavním centrem chování, nálad a paměti (Reul and De Kloet, 1985). Neustále zvednutá hladina glukokortikoidů při prodloužených stresových podmínkách může vést k úbytku neuronů hipokampu. Toto poškození se projevuje ovlivněním dendritického větvení, které může vést až ke ztrátě vysoce specializovaných dendritických spojení. Následkem toho dochází ke zrušení inhibice CRH, takže se zvýší nápor na HPA osu, což způsobí další stimulaci glukokortikoidů, a to vede ke zhoršení poškození hipokampu (Nestler et al., 2002). Glukokortikoidy upravují hodnoty některých enzymů, jako je např. monoaminhydroxyláza a dopamin-β-hydroxyláza, které ovlivňují aktivitu mnoha neurotransmiterů (např. katecholaminů). Tyto enzymy tedy zprostředkovávají regulaci hodnot neuropeptidů, jako je somatostatin, kortikotropin uvolňující hormon, ACTH, které jsou důležité v chování (Reul and De Kloet, 1985). HPA osa hraje důležitou roli v depresi. Hlavní řídicí jednotkou HPA osy jsou CRH neurony PNV jádra. U lidí s depresí je významně zvýšený počet neuronů vylučujících CRH a také počet CRH neuronů vylučujících vasopresin (Lucassen et al., 2014). Zvýšené hodnoty CRH mohou vést k hyperaktivitě HPA osy, která je charakterizována hyperadrenokorticismem, což znamená, že v plasmě je zvýšená hodnota glukokortikoidů (kortizolu). Tento jev byl zjištěn u mnoha pacientů trpících depresí a Cushingovým syndromem. Příznaky Cushingova syndromu jsou nejčastěji: nespavost, snížené libido, slabá koncentrace, poruchy paměti, podrážděnost a depresivní nálada, což mohou být i symptomy deprese (Starkman et al., 1981).
5
3.1.2 Hypothalamo-hypofyzárně-thyroidní osa Hypothalamo-hypofyzárně-thyroidní (HPT) osa se skládá z hypothalamu, hypofýzy a štítné žlázy. Tyreotropin uvolňující hormon (TRH) je syntetizován neurosekrečními neurony v hypothalamickém PNV, odkud je vylučován do hypofyzárního portálního oběhu a ovlivňuje syntézu tyreotropního hormonu (TSH) v předním laloku hypofýzy. Sekrece TSH způsobuje syntézu a následné uvolňování tyroxinu (T4) ve štítné žláze (Nikrodhanond et al., 2006). Biologicky aktivním derivátem T4 je trijodtyronin (T3), který je z T4 přeměňován v mozku pomocí dejodázy typu II (Jackson, 1998). T3 působí změny genové transkripce navázáním se na specifické receptorové proteiny v jádře. Hodnoty volných thyroidních hormonů samy sebe regulují negativní zpětnou vazbou pomocí neuronů vylučujících TRH a hypofyzárními thyrotropními buňkami. Thyroidní hormony tedy inhibují vylučování TSH. Bylo zjištěno, že produkce TSH je regulována rovnováhou mezi TRH přicházejícím z hypothalamu a negativní zpětnou vazbou thyroidních hormonů (T4 a T3) (Nikrodhanond et al., 2006). Abnormality v HPT ose jsou známé pro svou roli v depresi. Některé druhy deprese mohou být provázeny utlumenou sekrecí TSH, která je ovlivněna TRH (Hubain et al., 1994). Deprese má mnoho společných symptomů s hypotyreózou, i když po biochemické stránce nemusí být hypotyreóza dokázána. Společnými příznaky je apatie, depresivní nálada, špatná paměť, únava a kognitivní poruchy (Jackson, 1998). 3.1.3 Neurotrofický model deprese Neurotrofický faktor reguluje během vývoje přirozenou buněčnou smrt, vedení nervových vláken, morfologii dendritů a synaptická propojení. V dospělém organismu je zodpovědný za plasticitu mozku. Podle mnoha vědců je jednou z možných příčin deprese snížená signalizace neurotrofického faktoru (Ansorge et al., 2007). Mozkový neurotrofický faktor („brain-derived neurotrofic factor“, BNDF) podporuje životnost nových neuronů a další neurotrofické faktory, jako je např. vaskulární endoteliální růstový faktor („vascular endothelial grow factor“, VEGF), který také ovlivňuje neurogenezi a proliferaci. Geny pro BNDF mají mnoho možností ke splicingu (posttranskripční modifikaci mRNA), a tak umožňují velmi široký polymorfismus. V psychiatrických onemocněních hraje důležitou roli polymorfismus v kodonu 66 (val66met), který záměnou valinu za metionin způsobuje sníženou depolarizačně vyvolanou sekreci BNDF. Tento polymorfismus je spojen se špatnou krátkodobou pamětí a abnormální funkcí hipokampu. Řada studií dokázala, že stres může způsobit poškození a atrofii neuronů v centrálních limbických strukturách především v hipokampu a prefrontální kůře. Zde je totiž mnoho receptorů pro glukokortikoidy, což jsou
6
hlavní stresové hormony (Duman and Monteggia, 2006). Pokusy na hlodavcích bylo zjištěno, že při vystavení chronickému stresu dochází ke snížení hodnot neurotrofického faktoru, sníženírozvětvení dendritů v hipokampu, neurogenezi hipokampu a ztrátě gliových buněk, což je příčinou snížení celkového objemu hipokampu (Ansorge et al., 2007). Tyto změny mohou ovlivnit HPA osu, jelikož remodelování nebo poškození nervového zapojení v hipokampu může způsobit méně efektivní inhibici neuronů vytvářejících CRH v hypothalamu, a tak zvýšit hladinu glukokortikoidů (MacQueen et al., 2003). Snížený objem hipokampu je typický pro depresivní onemocnění, ale není jisté, zda je to příčinou nebo až následkem deprese. (Duman and Monteggia, 2006). 3.2
Deprese a stres Stres, který je následkem problémů z okolního prostředí, je každodenní součástí moder-
ního života člověka. Kvůli vyrovnání se stresem byla během evoluce u každého organismu vyvinuta stresová odpověď, která aktivuje sérii procesů a systémů vytvářející a řídící odpověď na konkrétní stresor nebo problém. Fyziologická charakteristika stresoru je dána překročením fyziologické regulace organismu (např. sníženou obnovou neuroendokrinních reakcí na stres). Stresovou odpověď mohou způsobovat např. finanční problémy, nemilé překvapení, úmrtí, ztráta milované osoby, nepředvídatelnost a náhlá hrozba (např. situace náhlého ohrožení života). Důležité ale je, že stresorem nemusí být pouze negativní stimuly a fyziologickou stresovou odpověď mohou spouštět i odměnové a pozitivní podněty. Stresové události se dají rozdělit na akutní, které se mohou objevit pouze jednou, a chronické, které se objevují opakovaně (Lucassen et al., 2014). Fyziologická odpověď na stres se rozděluje do dvou hlavních typů. První fáze stresové odpovědi je velmi rychlou odpovědí na stres. Probíhá pomocí rychlého aktivování autonomního nervového systému, který způsobuje vylití adrenalinu a noradrenalinu z dřeně nadledvin. Díky tomu dojde ke zvýšení hodnoty basálního metabolismu, respirace a tlaku krve. Adrenalin a noradrenalin dále způsobují zvýšený průtok krve, který putuje k dalším důležitým orgánům (srdce, svaly), které zprostředkovávají odpověď na stres. Druhou fází a typem stresové odpovědi je opožděná odpověď na stres, která aktivuje HPA osu, a je tedy ovlivňována pomocí glukokortikoidů. Společně s HPA osou působí i jiné signální dráhy, jako je metabolismus tuků, gonadální osa a imunitní systém, které pomáhají nasměrovat energické zdroje tak, aby pozornost byla zaměřena na nezbytné prvky současného problému. Ostatní méně důležité funkce jsou mezitím potlačeny, např. reprodukce, příjem jídla a trávení (Lucassen et al., 2014).
7
Expozice stresu (především chronická) může přispět k rozvoji mnoha neuropsychiatrických onemocnění jako je rekurentní depresivní porucha, Alzheimerova a Cushingova choroba a další (Lucassen et al., 2014). Deprese je spojená se stresem přes HPA osu, jak už bylo řečeno v kapitole o HPA ose.
8
4 4.1
Antidepresiva Monoaminová teorie Monoaminová teorie deprese byla zformulována téměř před 50 lety. Podle této teorie jsou
monoaminy (obzvlášť serotonin) důležitým prvkem v patogenezi mnoha duševních onemocnění, např. v psychóze, úzkosti, panických a depresivních poruchách (Schildkraut, 1965 in Hillhouse and Porter, 2015). Deprese je způsobena nedostatečnou monoaminergní aktivitou, která se projevuje nedostatkem těchto neurotransmiterů na synapsích (Elhwuegi, 2004). 4.1.1 Monoaminy Monoaminy fungují jako neurotransmitery a patří mezi ně serotonin a katecholaminy, což jsou noradrenalin, adrenalin a dopamin. Katecholaminy jsou syntetizovány v nervovém zakončení ze stejného prekurzoru – tyrozinu. Oproti tomu serotonin je syntetizován z tryptofanu. Monoaminy mohou působit na receptory buď na presynaptické, nebo na postsynaptické membráně. Pokud působí na presynaptické receptory, regulují sekreci monoaminů v závislosti na akčním potenciálu a působí mechanismem zpětné vazby na regulaci koncentrace neurotransmiteru uvnitř synaptické štěrbiny. Postsynaptické receptory mohou být spřaženy s ionotropními kanály a ovlivňovat skrze ně membránový potenciál, anebo s metabotropními kanály, přes které ovlivňují enzymatickou kaskádu řady procesů včetně proteinkinázové aktivity, změny konformace proteinů v receptorech a případně regulace proteosyntézy (Elhwuegi, 2004). 4.1.1.1 Noradrenergní přenos Noradrenergní neurony související s psychologickými funkcemi vycházejí z locus coeruleus z Varolova mostu a projikují mozkovým kmenem až do thalamu, dorsálního hypothalamu, hipokampu a mozkové kůry (Jones et al., 1976). Noradrenalin a adrenalin se váží na adrenergní receptory a ovlivňují jiné neurotransmitery. Adrenergní receptory jsou receptory spřažené s G-proteiny a dělí se na dvě skupiny α a β (Bylund et al., 1994). β-receptory se dělí dále na 3 podtypy (β1, β2 a β3) a jsou spojeny s Gproteiny, které vytvářejí jako druhého posla cyklický adenosinmonofosfát (cAMP). Tím dochází k fosforylaci různých buněčných proteinů a ke specifické odpovědi na stimulaci těchto receptorů. Podtypem α-receptorů jsou α1- α2-receptory. α1-receptory jsou excitační receptory, které jsou spřažené s G-proteiny vytvářejícími druhé posly fosfatydylinositol-3-fosfát (IP3) a diacylglycerol (DAG) a které vedou k větší excitabilitě neuronů. Opakem jsou α2-receptory, které jsou inhibičními receptory, takže neurony jsou díky nim méněschopné excitace. Dělí se
9
na 4 typy: α2A, α2B, α2C a α2D. U lidí a prasat se vyskytují receptory α2A a u dobytka a potkanů α2D. Jejich aktivací dochází ke snížení vylučování noradrenalinu a to umocňuje aktivitu serotonergních neuronů. To znamená, že hlavní funkcí těchto α2-receptorů je regulace vypouštění neurotransmiteru, což umožňuje inhibiční kontrolu adrenergní a serotonergní cesty ve frontální kůře (Elhwuegi, 2004). 4.1.1.2 Serotonergní přenos Serotonin neboli 5-hydroxytryptamin (5-HT) je velmi důležitý v behaviorálních a psychologických procesech a hraje hlavní roli v patogenezi deprese. Serotonergní neurony se nacházejí v jádrech nebo přilehlých oblastech Varolova mostu a výše v mozkovém kmeni. V lidské CNS je největším serotonergním jádrem dorsální raphe nucleus, které obsahuje až 60 % serotoninových neuronů. Toto jádro inervuje korové oblasti a neostriatum. Největší shluk serotonergních neuronů leží v mediální raphe nucleus, který nejvíce přispívá v inervaci limbického systému (Dahlström and Fuxe, 1964 in Elhwuegi, 2004). Serotoninové receptory se skládají nejméně ze 14 podtypů a jsou rozděleny do 3 skupin (5-HT1, 5-HT2 a 5-HT3) (Hoyer et al., 1994). Receptory skupiny 5-HT1 obsahují dalších 5 podtypů: 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E a 5-HT1F. Nejdůležitější jsou zejména 5-HT1A receptory, které se exprimují v dorsální raphe nucleus a serotonergní vlákna vedou do frontální kůry, hipokampu a amygdaly. Tyto receptory ovlivňují míru aktivace („firing“) serotonergních neuronů a po aktivaci inhibují vylučování serotoninu na nervovém zakončení. Skupina 5HT2 receptorů se dále člení do tří podtypů (5-HT2A, 5-HT2B a 5-HT2C). Z této receptorové rodiny jsou nejdůležitější 5-HT2A receptory, které se vyskytují v největší míře v prefrontální kůře. Jsou to inhibitory, ale přímo neovlivňují excitaci serotonergních neuronů. Posledním typem serotonergních receptorů jsou 5-HT3 receptory, které jsou nejpočetnější v nucleus tractus solitarii a v oblasti postrema. Tyto receptory nemají žádný vliv na aktivitu neuronů (Elhwuegi, 2004; Hoyer et al., 1994). 4.1.1.3 Dopaminergní přenos Dopamin je velmi důležitý neurotransmiter, který zprostředkovává kontrolu pohybů, chování a některých endokrinních funkcí. Velké množství dopaminu se nachází v některých oblastech prefrontální kůry, caudate nucleus, nucleus accumbens, tuberculum olfactorium, centrálním jádře amygdaly a v eminentia medialis. Jsou známé 4 podtypy dopaminových receptorů D1, D2, D3 a D4 (Elhwuegi, 2004). Podle mnoha autorů jsou zvýšené neurotrasmise dopaminu zapojeny v depresivních a psychotických poruchách (Espejo and Minano, 1999).
10
4.1.2 Inhibitory monoaminooxidázy Monoamioxidáza (MAO) je enzym provádějící deaminaci biogenních aminů, což je např. serotonin, dopamin, noradrenalin a adrenalin, a sympatomimetických aminů (látek, které mimetizují efekt neurotransmiterů v sympatiku), mezi které patří tyramin a benzylamin (LópezMuñoz et al., 2007). Existují dvě izoformy MAO, typu A (MAOA) a typu B (MAOB), které se liší rozmístěním po těle. Největší aktivita MAOA je v periferních tkáních (ledviny, játra) a MAOB je aktivnější v mozku. Enzymovou aktivitou MAOA je deaminace serotoninu, adrenalinu, noradrenalinu a melatoninu. MAOB odbourává fenylethylamin a benzylamin. Dopamin a tyramin jsou oběma izoformami metabolizovány rovnocenně (Shulman et al., 2013). MAO metabolizuje biogenní aminy v presynaptickém zakončení (Hillhouse and Porter, 2015). Princip inhibice MAO spočívá ve zvýšení koncentrace monoaminových neurotransmiterů v presynaptickém zakončení, které jsou pak k dispozici k vyloučení po příchodu akčního potenciálu do nervového zakončení. Mezi inhibitory MAO patří např. iproniazid, který se dříve používal k léčbě tuberkulózy. Po zjištění jeho vedlejších účinků, jako je zvýšení chuti k jídlu, euforie a zlepšení spánku, se začal používat jako antidepresivum. Iproniazid je neselektivní inhibitor MAO, což může vést k hypertenzní krizi, a tak se začaly hledat nové léky. Dalším inhibitorem MAO je moclobemid a dnes už dlouho nepoužívaný brofaromin. Moclobemid je inhibitorem MAOA a i přesto, že jeho běžnými vedlejšími účinky je nevolnost a nespavost, byl velmi dobře přijat. (Hillhouse and Porter, 2015) 4.1.3 Tricyklická antidepresiva Tricyklická antidepresiva (TCA) jsou látky, které ve své molekule obsahují 3 benzenové kruhy. Jejich klasifikace se liší od klasifikace jiných antidepresiv, která jsou rozdělována podle mechanismu působení. Jelikož TCA jsou klasifikována podle molekulové struktury, mají různorodý farmakologický profil a účinek (Hillhouse and Porter, 2015). Mezi TCA patří např.: imipramin, desipramin, nortriptylin a amytriptylin (Sánchez and Hyttel, 1999). TCA působí na 2 receptory zpětného vychytávání a na 3 receptorové proteiny. Mohou inhibovat transportéry serotoninu pro presynaptické zpětné vychytávání, blokovat postsynaptické adrenergní receptory α1 a α2, blokovat postsynaptické muskarinové receptory a blokovat postsynaptické receptory histaminu H1 (Owens et al., 1997). To znamená, že TCA způsobuje inhibici přenašečů pro zpětné vychytávání noradrenalinu a serotoninu, což má za následek zvýšenou koncentraci těchto neurotransmiterů v synaptické štěrbině (Sánchez and Hyttel, 1999).
11
4.1.4 Selektivního inhibitory zpětného vychytávání serotoninu Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) jsou nejčastěji předepisovanou třídou antidepresiv v léčbě deprese. Serotonin je zkoumán kvůli úloze v depresi více než 50 let (Hillhouse and Porter, 2015). Už v 70. letech 20. st. byla zjištěna jeho zvýšená hladina u případů sebevražd lidí trpících depresí (Shaw et al., 1967). SSRI fungují na principu inhibice zpětného vychytávání serotoninu a serotoninových přenašečů, a to vede ke zvýšení koncentrace serotoninu v synaptické štěrbině, což poté stimuluje různé postsynaptické serotoninové receptory (Papakostas et al., 2007). Mezi SSRI patří např. fluoxetin, tetralin, citalopram, escitalopram a paroxetin (Hillhouse and Porter, 2015). Tyto inhibitory jsou mnohonásobně selektivnější k serotoninovým než k noradrenalinovým přenašečům a mají velmi malou afinitu k jiným postsynaptickým receptorům (muskarinovým, dopaminovým D2, adrenergním α1, α2 a β a histaminovým H1 receptorům) (Owens et al., 1997). Fluoxetin a citalopram dále nestimulují presynaptické vylučování serotoninu nebo noradrenalinu a mají slabý nebo žádný účinek na postsynaptické serotoninové receptory, kterými jsou 5-HT1A, 5-HT2A a 5-HT2C receptory. Vedlejšími účinky těchto antidepresiv je nejčastěji nespavost, nevolnost a sexuální dysfunkce (Hillhouse and Porter, 2015). 4.1.5 Selektivní inhibitory zpětného vychytávání noradrenalinu Reboxetin, podobně jako desipramin, je selektivní inhibitor zpětného vychytávání noradrenalinu (NRI). Reboxetin má malou afinitu k dopaminovým D2, adrenergním α1, muskarinovým a histaminovým H1 receptorům, čímž se liší např. od desipraminu nebo imipraminu. Chronická léčba pomocí reboxetinu snižuje stimulaci β-adrenergních receptorů pomocí noradrenalinem aktivované cAMP (Wong et al., 2000). 4.1.6 Inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu Inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI) blokují zpětné vychytávání těchto monoaminů skrze inhibici přenašečů zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (Bymaster et al., 2001). Dále mají velmi malý nebo žádný účinek na mnoho receptorů, např. na muskarinové, adrenergní α1, α2 a β, histaminové H1 a postsynaptické serotoninové receptory (Owens et al., 1997). Mezi nejvíce používané antidepresiva patří venlafaxin, duloxetin a milnacipran. Vedlejší účinky jsou stejné jako u předešlých skupin antidepresiv (Hillhouse and Porter, 2015).
12
4.1.7 Atypická antidepresiva Bupropion je atypickým antidepresivním lékem z třídy aminoketonů. Je to inhibitor zpětného vychytávání dopaminu a noradrenalinu, i když pro dopaminové přenašeče vykazuje větší vazebnou afinitu (Ferris et al., 1981). Vedlejšími účinky bupropionu jsou nevolnost, pocit sucha v puse a nespavost, ale i přesto je dobře tolerován (Settle et al., 1999). Další atypickou antidepresivní látkou je vortioxetin, který patří do chemické třídy piperazinů a který má multimodální účinnost. Vortioxetin má velmi vysokou afinitu k některým serotoninovým receptorům a je potenciálním inhibitorem zpětného vychytávání serotoninu. Slabší afinitu má k dopaminovým a noradrenalinovým přenašečům v porovnání s afinitou k serotoninu (Bang-Andersen et al., 2011). Jeho vedlejšími účinky jsou bolest hlavy, sucho v ústech, nevolnost a závrať (Boulenger et al., 2014). 4.2
Glutamátová teorie Glutamát je hlavním excitačním neurotransmiterem v nervovém systému (Orrego and
Villanueva, 1993). Drtivá většina neuronů a synapsí v mozku je glutamátnergních (Sanacora et al., 2012). Je tedy zřejmé, že glutamát se podílí na celé řadě procesů centrálního nervového sytému včetně učení, paměti a dysfunkce glutamátergního systému tak může stát za řadou neuropsychiatrických onemocnění. Glutamátnergní systém je tvořen trojdílnými synapsemi, které se skládají z presynaptického neuronu, postsynaptického neuronu a astrocytu. Glutamát je po příchodu akčního potenciálu uvolněn presynaptickým neuronem a váže se na pre- i postsynaptické receptory (Hillhouse and Porter, 2015). Tyto receptory jsou dvojího typu. Ionotropní receptory ovlivňují membránový potenciál a zprostředkovávají rychlý synaptický přenos. Patří do nich N-methylD-aspartátové (NMDA), α-amino-3-hydroxy-5-methyl-isoxalonové (AMPA) a kainátové receptory (Mathews et al., 2012). Metabotropní (mGlu) receptory, skládající se z osmi podtypů (mGlu1 – 8) rozdělených do tří skupin, spouští dráhy druhých poslů a zajišťují pomalejší neurotransmisi (Machado-Vieira et al., 2009a). Zpětné vstřebávání glutamátu je zajištěno astrocyty pomocí excitačního přenašeče aminokyselin 2 (EAAT2). V astrocytu je glutamát přeměněn na glutamin a přesunut zpět do presynaptického neuronu, kde je přeměněn opět na glutamát (Hashimoto, 2009). Receptory astrocytu jsou klíčové pro zastavení patologického zvyšování hodnot glutamátu (Machado-Vieira et al., 2009b). Receptory AMPA se skládají ze čtyř podjednotek (GluR1 – GluR4), jsou aktivovány glutamátem a vytvářejí rychlý excitační synaptický signál. NMDA receptor je iontový kanál tvořený z podjednotek NR1, NR2 (NR2A – NR2D) a NR3 (NR3A a NR3B). Aktivace tohoto
13
kanálu funguje na principu dvojího mechanismu: 1) koagonistický účinek glycinu na podjednotce NR1 a glutamátu na podjednotce NR2 (pokud není jedna z těchto látek navázána, tak se kanál se neotevře) a 2) receptor je blokován Mg2+ ionty během klidové fáze, které se uvoňují depolarizací membrány činností AMPA receptorů. Kainátové receptory obsahují sedm podtypů: GluR5 (GRIK1), GluR6 (GRIK2), GluR7 (GRIK3), KA1 (GRIK4) a KA2 (GRIK5). Ovlivňují excitační šíření skrze postsynaptické receptory, ale mohou také působit inhibičně na neuronální šíření pomocí působení na uvolnění kyseliny γ-aminomáselné (GABA) (Mathews et al., 2012). Metabotropní receptory jsou tvořeny osmi podtypy (mGlu1 – 8), které jsou rozděleny do tří skupin. Obecně mGlu receptory upravují vylučování různých neurotransmiterů a na postsynaptickém neuronu ovlivňují neuronální dráždivost. Skupinu I tvoří mGlu1 a mGlu5 receptory, které aktivují fosfolipázu C a zvyšují vylučování glutamátu z pre- i postsynaptických neuronů. Skupina II mGlu receptorů (mGlu2 a mGlu3) je negativně spjata s druhým poslem cAMP a při aktivaci negativně upravuje nervovou dráždivost a uvolňování excitačních neurotransmiterů. Skupina III mGlu receptorů (mGlu4, mGlu6, mGlu7 a mGlu8) negativně ovlivňuje šíření glutamátu a GABA (Witkin et al., 2007). 4.2.1 Nekompetitivní antagonisté NMDA receptoru Ketamin je derivátem fencyklidinu a byl objeven v 60. letech 20. století Dr. Calvinem L. Stevensenem. Ketamin se využívá jako disociativní anestetikum, které má však halucinogenní vlastnosti. Na rozdíl od jiných anestetik ketamin stimuluje dechový, kardiovaskulární i sympatetický nervový systém (Machado-Vieira et al., 2009a). Díky jeho bezpečnosti je při podání nízkých dávek využíván jako anestetikum pro děti i dospělé (Green et al., 2011). Anestetické dávky nebo opakované vystavování ketaminu s sebou nesou nebezpečí v podobě mnoha vedlejších účinků. Jak již bylo řečeno, ketamin způsobuje halucinace a dále působí změny nálad a obrazové změny, pocit plutí, vymizení citu v končetinách a uživatelům zprostředkovává pocit odpojení nebo disociace od vlastního těla nebo reality (Drug Enforcement Administration, 2011). Mechanismus působení ketaminu jako antidepresiva spočívá v tom, že působí jako nekompetitivní antagonista NMDA receptoru a kanál blokuje podobně jako Mg2+. Ketamin zvyšuje vypouštění glutamátu na presynaptickém zakončení. Pro podjednotky NR2A – D je neselektivní. Ketamin je až dvacetkrát selektivnější pro NMDA než pro 5-HT2A receptory. Malou afinitu má také pro muskarinové, sigma a opioidní receptory a stejně tak pro dopaminové, serotoninové a noradrenalinové přenašeče (Hillhouse and Porter, 2015). Největší výhodou
14
ketaminu je velmi brzký nástup antidepresivního účinku v řádech několika hodin (Zarate et al., 2006) oproti běžným monoaminovým antidepresivům, které mají většinou účinnost až po 6 nebo 8 týdnech užívání (Machado-Vieira et al., 2009a). Kromě ketaminu existují i jiní nekompetitivní antagonisté NMDA receptoru. Jedním z nich je memantin nebo amantadin. Oba jsou antagonisté NMDA receptoru s nízkou vazebnou afinitou (Blanpied et al., 1997). Oproti ketaminu memantin nemá psychotomimetické účinky, ale také nemá takové antidepresivní účinky jako ketamin (Hillhouse and Porter, 2015; Mathews et al., 2012). Další takovou látkou je MK-801 (dizolcipin), který je selektivním nekompetitivním antagonistou NMDA receptoru a používá se u potkanů jako animální model navozování psychóz. Blokací receptoru dochází k dysfunkci systému excitačních neurotransmiterů, což je typické pro psychotické poruchy, jako je např. schizofrenie (Andiné et al., 1999). 4.2.2 Selektivní antagonisté NR2B podjednotky NMDA receptoru Kvůli halucinogenním účinkům antagonistů NMDA receptoru, které blokují tento kanál, se začaly hledat látky jinak ovlivňující NMDA receptor. Díky tomu byly vyvinuty selektivní antagonisté NR2B podjednotky NMDA receptoru. Jednou takovou látkou je taxoprodil (CP101,606), který se používá jako neuroprotektivní látka proti mrtvici a jiným mozkovým onemocněním. Díky jeho působení na NMDA receptor se začal používat k léčbě rezistentní deprese. Řada vědců předpokládá, že jeho selektivita pro NR2B podjednotku dokáže redukovat psychotomimetické účinky spojené s ketaminem (Preskorn et al., 2008). Další možnou látkou je MK-0657, který má významné antidepresivní účinky a nezpůsobuje psychotomimetické nebo jiné vedlejší účinky (Ibrahim et al., 2012). 4.2.3 Nízkoafinitní blokátor NMDA kanálu Nízkoafinitním blokátorem NMDA kanálu je látka lanicemin (AZD6765), který má nízkou afinitu. Používá se jako antidepresivum pro léčebně rezistentní depresi. Jeho cílem je kromě zlepšení bezpečnosti a snášenlivosti, také potlačení halucinogenních a psychotomimetických vedlejších účinků spojených s ketaminem. (Sanacora et al., 2013). 4.2.4 Částeční agonisté NMDA receptoru na straně vázající glycin D-cycloserine je antibiotikum pro léčbu tuberkulózy, ale jelikož funguje jako částečný agonista NMDA receptoru na straně, kde se váže glycin, začal se používat k léčbě deprese. Termín částečný agonista znamená, že při malých dávkách způsobuje agonistický efekt, ale při velkých dávkách funguje jako antagonista. Bylo zjištěno, že D-cycloserine při malých
15
dávkách nemá psychotomimetické účinky, ale také nemá antidepresivní efekt. Při vysokých dávkách ale antidepresivní účinek má (Heresco-Levy et al., 2013). Dalším částečným agonistou NMDA receptoru na straně vázající glycin je GLYX-13, který má rychlý a dlouhotrvající antidepresivní účinek stejně jako ketamin, ale bez psychotomimetických vedlejších efektů (Burgdorf et al., 2013). 4.2.5 Zesilovače EAAT2 Zesilovačem EAAT2 je lék riluzol, který zvyšuje zpětné vychytávání glutamátu přes EAAT2. Běžně se používá k léčbě amyotrofické laterální sklerózy. Po zjištění jeho dvojího účinku na glutamátnergní systém se začal využívat i k léčbě deprese. Riluzol zvyšuje zpětné vychytávání glutamátu do astrocytů pomocí EAAT2 a inhibuje vypouštění glutamátu (dos Santos Frizzo et al., 2004). To znamená, že má podobný efekt jako antagonisté NMDA receptoru, protože snižují aktivaci NMDA receptoru zmenšením koncentrace glutamátu dostupného k navázání na NMDA receptor. Jeho výhodou je, že nemá psychotomimetické účinky (Hillhouse and Porter, 2015).
16
5
Animální modely deprese Pochopení patofyziologie deprese je zásadní pro její léčbu a zamezení relapsu. Animální
modely nám pomáhají studovat neurobiologické děje probíhající při vystavení stresu nebo deprese a korespondují s poruchami u lidí. To je důležité pro vývoj nových účinných antidepresiv. I přesto, že mnoho symptomů je u zvířat těžko prokazatelných (vina, halucinace, myšlenky na smrt a sebevraždu, smutek a mnoho dalších), vztah mezi projevy deprese u lidí a zvířat se dá přibližně stanovit podle jejich chování (motivace, emoce, aktivita, nezvyklé sociální chování aj.). 5.1
Behaviorální modely
5.1.1 Tail suspension test Test zavěšení za ocas („tail suspension test“, TST) je behaviorální test, který se používá u myší pro sledování antidepresivního působení různých farmakologických manipulací. Test spočívá v tom, že myš je vystavena krátkodobému stresu tím, že je zavěšena za špičku ocasu na 6 minut a pozoruje se její chování – únikové chování nebo imobilita. Tento test byl modifikován pro přesnější sledování účinků antidepresiv. Rozdíl oproti původnímu TST spočívá v tom, že se chování myši sleduje a zaznamenává v pětisekundovém intervalu z celkových 360 s. Toto zaznamenávání dovoluje rozdělení únikové aktivity do dvou kategorií: a) houpání, kdy se myš pohybuje ze strany na stranu a za b) kroucení, kdy myš provádí kroutivé pohyby (Berrocoso et al., 2013). Další možnou modifikací TST je prodloužení doby zavěšení na 30 min. Pro zaznamenávání pozorování se měřená doba rozdělí na pětiminutové bloky. To umožňuje ještě citlivější pozorování účinků antidepresiv. Kontrolní skupina vykazovala v prvních dvou blocích výrazné zvýšení imobility, což odpovídá klasickému TST, a dále se postupně ještě zvyšovala. Myši, kterým byla podána antidepresiva, vykazovaly sníženou imobilitu v druhém bloku měření. Fujishiro a kolegové došli k zajímavým výsledkům ve 3. až 6. bloku. Desipramin a nortriptylin, což jsou noradrenalinová TCA antidepresiva, výrazně zmenšily imobilitu, kdežto fluvoxamin a fluoxetin, která jsou SSRI antidepresivy, neměly v těchto blocích žádný efekt. Tím je možné dojít k závěru, že prodloužená doba zavěšení způsobuje snížení noradrenalinu v mozku, což bylo potvrzeno účinkem noradrenalinových antidepresiv (Fujishiro et al., 2001). Z toho vyplývá, že stres vyvolaný zavěšením způsobuje zvýšení obsahu noradrenalinu v tkáních, ale na obsah serotoninu nemá žádný vliv (Izumi et al., 1996).
17
5.1.2 Learned helplessness Naučená bezmocnost („learned helplessness“) je jeden z nejvíce studovaných animálních modelů deprese. Tento model se dá provádět mnoha způsoby. Jednou možností je, že zvíře je nejdříve vystaveno v tmavé komoře stresu, kterému se nemůže vyhnout a který se vyvolává pomocí elektrických šoků. Po 24 hodinách je zvíře testováno v komoře se světelným signálem, který signalizuje zapnutí proudu, a s páčkou, pomocí které může zvíře elektrický šok zastavit. Pozoruje se, zda se naučí šoku vyhnout zmáčknutím páčky nebo zda vykazuje známky bezmocnosti, a tím rezignuje na jakoukoli snahu o vyhnutí se šoku (Vollmayr and Henn, 2001). Dalším možným postupem je způsob, kdy je potkan nejdříve vystaven nevyhnutelnému stresu el. šokem v kleci, na jejímž konci je otvor, kterým je prostrčen ocas potkana, do kterého dostává el. šoky. Po 24 hodinách je podroben testům, před kterými je po určitou dobu adaptován v shuttleboxu (klec rozdělená uprostřed deskou na dvě komory s mechanickým otevíráním). Test se skládá z bloků obsahujících několik pokusů. Každý pokus začíná současným blikáním světla a zvukovým signálem (nejčastěji v intervalu 5 s) a je tímto mechanismem i ukončen. Pokud potkan projde otevíráním, zastaví se světelný i zvukový signál a potkan není vystaven šoku. Pokud ale potkan neprojde do druhé komory, dostane el. šok. První blok se skládá z tzv. „one-way shuttle“, kdy potkan musí jednou projít otevíracími dveřmi, aby ukončil vystavení el. šokům, a další bloky se skládají z „two-way shuttle“, kdy potkan musí projít dvakrát otevíráním. Tito autoři nenašli rozdíly v chování mezi potkany, kteří byli vystaveni nevyhnutelnému šoku a těmi, kteří nebyli. Ani jeden nevykazoval naučenou bezmocnost, což je velmi častým problémem u tohoto animálního modelu (Freda and Klein, 1976). Naučená bezmocnost je senzitivní k léčbě pomocí SSRI, TCA i inhibitorů MAO. Bylo zjištěno, že SSRI (např. fluoxetin a paroxetin) zvyšují únikové chování, ale že v tomto modelu není antidepresivní účinek zprostředkován sníženou citlivostí 5-HT1A receptorů, pomocí které normálně SSRI působí. Naučená bezmocnost nejspíše funguje skrze dopaminergní systém, který je ovliňován SSRI, což bylo podloženo použitím agonistů a antagonistů D1 receptoru. Např. antagonisté tohoto receptoru potlačují antidepresivní účinek imipraminu, desipraminu (TCA) a fluvoxaminu (SSRI) (Zazpe et al., 2007).
18
5.2
Lézové studie
5.2.1 Čichová bulbektomie Čichová bulbektomie je chirurgická procedura, která se nejčastěji provádí u potkanů a spočívá v odstranění čichových laloků. Jejich odstranění má kromě ztráty čichu i jiné následky, jako jsou např. behaviorální změny v sociálním chování, změny v aktivitě a kognitivní a neurochemické změny. Tyto změny jsou podobné jako u lidí trpících depresí, a proto se tato manipulace může využívat jako animální model deprese, který může sloužit pro studium antidepresivních látek nebo pro studium kognitivních postižení (Hendriksen et al., 2014). Nervy čichového laloku končí především v 5 částech plexiformní (molekulární) vrstvy mozkové kůry: čichové stopce, tuberculum olfactorium, prepiriformní a periamygdalární kůře, jádře kůry amygdaly a ventro-laterální entorhinální oblasti (Heimer, 1968). Odstranění čichových laloků u potkanů vede ke zvýšení hladiny dopaminu a serotoninu v mozku, což může být následkem změn v locus coeruleus a raphe nucleus. Dále způsobuje zvětšení laterální a třetí mozkové komory a naopak zmenšení objemu hipokampu (Breuer et al., 2007). Behaviorálními změnami způsobenými odstraněním čichových laloků zahrnuje hyperaktivitu a anhedonii. Ztráta čichu také může vést k větší nebojácnosti, jelikož potkan nemůže přijímat pachové signály od příslušníků stejného druhu (Thomas, 1973). Studie Breuera a jeho kolegů dokázala, že následky bulbektomie se dají zvrátit chronickou léčbou pomocí imipraminu (TCA) a escitalopramu (SSRI). Potkani po ukončení 14denní léčby pomocí imipraminu vykazovali snížení hyperaktivity až 6 týdnů, což dokazuje dlouhodobý účinek tohoto antidepresiva. Podobné účinky má i escitalopram, ale u některých vedl k navrácení do hyperaktivního stavu po skončení léčby. Větší úspěšnost léčby imipraminem může být dána tím, že ovlivňuje noradrenalinové a serotoninové přenašeče, kdežto escitalopram pouze serotoninové. Podle jiných studií bylo dokázáno, že imipramin stimuluje neurogenezi navýšením hladiny BDNF, což např. fluoxetin (SSRI) nezpůsobuje (Breuer et al., 2007). 5.3
Limity a srovnání metod Jednou z limit animálních modelů je to, že jednotlivé pozorované symptomy u zvířat ne-
musí přímo korespondovat s lidskými příznaky deprese. Objektivně se dají poměřovat u hlodavců pouze homeostatické příznaky, psychomotorická aktivita a anhedonie. Další problémem u animálních modelů je to, že hlodavci jsou vystavováni krátkodobému stresu (u TST, FST a naučené bezmocnosti), což se velmi liší od lidské deprese, jelikož tu způsobuje kombinace akutního a chronického stresu (Nestler and Hyman, 2010).
19
Nespornými výhodami TST a FST je snadná proveditelnost testu, reakce na široké spektrum antidepresiv a spolehlivost výsledků napříč laboratořemi. TST i FST, oproti naučené bezmocnosti a čichové bulbektomii, jsou citlivý na akutní antidepresivní léčbu, zatímco v klinickém využití je zapotřebí dlouhodobé léčby, aby byla účinná. Tyto testy (TST, FST) je tedy možné využít pouze jako modely antidepresivního účinku. Jejich nevýhodou je závislost na motorické funkci. Oproti tomu u naučené bezmocnosti a bulbektomie je nutná chronická léčba, takže tyto modely se blíží klinickému použití antidepresiv. Naučená bezmocnost je animální model, jehož výhodou je odpověď na některá antidepresiva a vyvolání depresivních příznaků. Problémem u tohoto testu je to, že je potřeba velmi silný stresor, který vyvolá stav naučené bezmocnosti, a i tak se tento stav u všech zvířat neprojeví. Čichová bulbektomie se jeví jako velmi dobrý model deprese, jelikož dochází k neurochemickým a strukturálním změnám podobným jako u lidí s depresí a k její léčbě je nutná chronická léčba antidepresivy. Nedostatkem tohoto modelu je zatím málo rozsáhlé využití a také to, že chování je závislé především na motorické funkci (Slattery and Cryan, 2010).
20
6
Test nuceného plavání Jedním z nejvíce používaných animálních modelů pro zjišťování účinků většiny dnešních
antidepresiv je test nuceného plavání („forced swimming test“ nebo také „behavioural despair“, FST). FST nenapodobuje lidskou depresi v celé její šíři, ale dají se díky němu sledovat antidepresivní účinky různých látek podle behaviorálních změn (aktivní nebo pasivní pohyb) v testu. Tuto metodu zavedl v roce 1977 Porsolt a jeho kolegové a spočívá v tom, že do plexisklového válce s vodou o hloubce 15 cm se dá hlodavec (potkan nebo myš), který je tak vystaven stresové situaci, ze které nemůže uniknout. Poté se pozoruje, po jaké době se změní jeho chování. Potkan je donucen k plavání, aktivně se snaží dostat z válce, ale po určité se může stát imobilní, což znamená, že se téměř nepohybuje a provádí jen ty pohyby, které jsou nutné k udržení hlavy nad hladinou. Chování v FST je velmi citlivé na působení antidepresiv. FST u potkanů probíhá ve dvou dnech, přičemž první den je hlodavec umístěn do válce na 15 min a po 24 h je vystaven testu po dobu 5 min (Porsolt et al., 1977a). U myší FST probíhá jako jednodenní test, kdy je myš umístěna do válce na 6 min a behaviorální změny jsou vyhodnocovány až po 2 minutách ( Porsolt et al., 1977b in Petit-Demouliere et al., 2005). Testování antidepresiv probíhá v různých protokolech. Podle původní Porsoltovy studie jsou aplikovány tři intraperitoneální injekce. První injekce je podána první den před umístěním potkana do jeho klece (tedy 24 h před pětiminutovým testem), druhá 5 h a třetí 1 h před pětiminutovým testem. Toto dávkování je nutné k přiblížení se klinickému použití (Porsolt et al., 1978). Tento test byl modifikován Luckiem a jeho spolupracovníky a liší se v tom, že ve válci je voda o hloubce 30 cm, a tak potkan nedosáhne na zem. Dalším rozdílem je, že je použita technika time-sampling, v které se pohyby vyhodnocují každých 5 s z celkových 300 s. Lucki a kol. rozdělili behaviorální projevy do tří kategorií: za 1) plavání, kdy potkan provádí aktivní pohyb po celém válci, za 2) šplhání, kdy potkan šplhá po stěnách předními packami nad hladinou vody, a za 3) imobilita, což je stejné jako u původního Porsoltova testu, takže potkan se snaží pouze udržet hlavu nad hladinou. Zvýšená hladina vody ve válci má za následek menší imobilitu oproti původnímu FST, jelikož potkani se nemohou opírat zadními packami nebo ocasem o dno válce, a tak musí více plavat. Výhodou této modifikace je, že se dají získat větší rozdíly v účincích různých antidepresivních látek na projevy chování (Detke and Lucki, 1996). Na průběh FST má velký vliv kmenů potkanů použitých k testování. Existují například tyto kmeny: Sprague-Dawley (SD), Wistar–Kyoto (WKY), Brown-Norway (BN), Fisher 344 (FIS) a Lewis (LW) potkani (Armario et al., 1995). Nejvyužívanějšími kmeny v FST jsou SD
21
potkani a WKY potkani, a proto stručně uvedu, v čem se tyto kmeny liší. WKY potkani se mohou využívat jako animální model depresivního chování, jelikož v porovnání s ostatními kmeny vykazují behaviorální i fyziologickou odpověď na stres napříč velkou škálou situací a jsou velmi citliví na antidepresivní léčbu. WKY potkani vykazují významně delší dobu imobility během FST v porovnání s SD potkany. Tyto dva kmeny se liší i v účincích antidepresiv. Například při podání desipraminu (TCA) dochází u SD potkanů ke zkrácení doby pasivního chování a nárůst šplhání, kdežto u WKY potkanů stačila menší dávka, která vyvolala zkrácení doby imobility a způsobila nárůst šplhání i plavání. Po podání fluoxetinu (SSRI) u WKY je antidepresivní účinek utlumený, ale oproti tomu u SD potkanů dochází k nárůstu šplhání a redukci imobility (López-Rubalcava and Lucki, 2000).
22
7 7.1
Mechanismy testu nuceného plavání Zvýšení hladiny glukokortikoidů Za stresových situací dochází ke zvýšení hladiny glukokortikoidů (kortizolu u lidí a kor-
tikosteronu u hlodavců) jako odpověď na zvládání stresu. Chronické působení těchto hormonů, u lidí známé jako hyperkortizolemie, vede k depresivnímu chování, jako je zhoršení paměti, snížení motorických funkcí a snížení vyjadřování motivovaného chování, např. rozmnožování (Hill et al., 2003). Jak už bylo řečeno v kapitole o HPA ose, při zvýšených hodnotách glukokortikoidů při stresu jsou přednostně zaplňovány GR receptory. Exprese těchto genů je ovlivněna stresem a množstvím glukokortikoidů, což může být zodpovědné za změnu behaviorálních účinků těchto hormonů. Při chronicky zvýšených hodnotách kortikosteronu dochází ke znecitlivění GR, a díky tomu se výrazně zvedá hladina glukokortikoidů, která je spojená s imobilitou během FST. (Shishkina et al., 2015). Role GR v imobilitě byla dokázána jejich blokací pomocí syntetického antagonisty GR RU38486. Pokud jsou tyto receptory blokovány anebo je snížena jejich exprese, potkani poté vykazují kratší dobu imobility než ti s normální nebo větší hustotou glukokortikoidních receptorů (Korte et al., 1996). FST je velmi účinným stresorem, který funguje přes serotonergní systém. Kortikosteron může konkrétně ovlivňovat 5-HT2A receptory, jejichž hustota je větší při chronicky zvýšených hodnotách kortikosteronu, čímž dochází ke snížení serotoninu na nervovém zakončení a ke zvýšení imobility (Hill et al., 2003). Podle jiné studie ale kortikosteron může mít i antidepresivní účinek, který je vázaný na pohlaví zvířete. Chronická léčba kortikosteronem u potkaních samců vyvolává snížení doby šplhání, ale na dobu imobility nemá vliv. Oproti tomu u potkaních samic chronická léčba kortikosteronem významně zvyšuje dobu plavání a snižuje dobu pasivního chování, ale na šplhání nemá vliv. Tento účinek kortikosteronu naznačuje, že má mírný antidepresivní účinek specifický pro pohlaví potkanů (u samic). Zvýšení doby plavání u samic je odrazem aktivace serotonergního systému. Snížení doby šplhání u samců může být způsobeno sníženou noradrenergní aktivitou nebo rovnováhou mezi serotonergním a noradrenergním systémem. V této studii se ukázalo, že vysoké hodnoty kortikosteronu korespondují s naučenou bezmocností po setkání zvířete s akutním stresorem a je možné, že kortikosteron posiluje paměť stresových událostí. Tato domnělá role vysoké hladiny kortikosteronu může být užitečná k reakci na akutní stres, kdežto chronické vysoké hladiny kortikosteronu v kombinaci s chronickým stresem mohou vést k patologickým podmínkám a vzniku např. hyperkortizolemie (Brotto et al., 2001).
23
7.2
Monoaminy Ovlivnění funkce monoaminových neurotransmiterů je nejčastějším cílem dnešních anti-
depresiv. Především modifikovaný FST ukazuje významné rozdíly v účincích antidepresiv ovlivňujících katecholaminy a serotonin. Mnoho studií popisuje rozdílné působení SSRI a NRI na aktivní chování při FST. SSRI, např. fluoxetin, setralin a paroxetin, snižují dobu imobility a zvyšují dobu plavání. Tento behaviorální účinek je tedy dán serotonergním mechanismem. Oproti tomu oddělená noradrenalinová dráha zajišťující antidepresivní behaviorální účinek je upravována pomocí NRI, kterými je např. reboxetin a desipramin. Ty zkracují dobu pasivního chování, ale na rozdíl od SSRI umocňují dobu šplhání. Tyto projevy aktivního chování jsou dvěma různými odpověďmi, které se opakují v sériích během testu a které usnadňují únik během FST (Cryan et al., 2005). Léčba pomocí reboxetinu nebo desipraminu způsobuje zeslabení zvýšeného vychytávání serotoninu vyvolaného stresem ve frontální kůře, amygdale a hipokampu. Klíčovou oblastí antidepresivního účinku při FST je amygdala (Connor et al., 1999). Inhibice zpětného vychytávání noradrenalinu ovlivňuje stresovou odpověď skrze různé mechanismy. Reboxetin může snížit excitaci v locus coeruleus, čímž dojde ke zmírnění inhibice aktivace α2-receptorů na vyloučení serotoninu. Tento mechanismus zvýšení vylučování serotoninu působením reboxetinu nejspíše probíhá ve frontální kůře a např. v hipokampu (Connor et al., 1999; Hertel et al., 1998). Podle mnoha provedených studií jsou v antidepresivních účincích SSRI zapojeny především serotoninové receptory 5-HT1A, 5-HT1B/1D, a 5-HT2A, 5-HT2C. 5-HT1A receptory se nacházejí jak na presynaptickém, tak i na postsynaptickém neuronu. Presynaptické receptory se vyskytují především v raphe nucleus a po stimulaci snižují vylévání serotoninu a jeho syntézu. Postsynaptické receptory jsou koncentrovány v hipokampu, frontální kůře a amygdale a hrají velkou roli při antidepresivních účincích během FST. Antagonisté nebo slabí částeční agonisté tohoto receptoru nemají samostatně velký účinek jako antidepresiva (např. pindolol), ale kombinací s SSRI mohou zvyšovat jejich působení. Pindolol je schopný urychlit nástup nebo zvýšit působení antidepresiv a sám o sobě velmi slabě zvyšuje aktivní chování (plavání) během FST (Cryan et al., 2005). Dalšími důležitými receptory jsou 5-HT1B a 5-HT1D, které jsou v oblastech předního mozku, především v bazálních gangliích, na postsynaptických zakončeních. Funkcí těchto receptorů je inhibiční působení na vylučování serotoninu, což bylo dokázáno pomocí jejich agonistů (např. CP 94,253), díky kterým došlo ke snížení extracelulární hladiny serotoninu (Knobelman et al., 2000). Neselektivní agonista 5-HT1 receptorů methiothepin může zvyšovat hladinu serotoninu a nejspíše funguje jako inverzní agonista 5-HT1D receptorů (Moret and Briley, 1996). 5-HT2A receptory 24
jsou velmi významné pro účinky některých antidepresiv (TCA, SSRI a inhibitory MAO). Největší ložiska 5-HT2A receptorů se nacházejí na GABAergních interneuronech. Antidepresivní účinek je zprostředkován down-regulací tohoto receptoru, což je podloženo zkrácením doby imobility během FST. Tento receptor může být down-regulován i zvýšeným množství serotoninu. Nízké hodnoty nebo down-regulace tohoto receptoru tedy mohou vést ke snížení inhibičního působení GABA, čímž se zvýší neuronální aktivita a může dojít ke snížení pasivního chování při FST (Sibille et al., 1997). Největší koncentrace 5-HT2C receptorů je v hypothalamu, subthalamickém jádře, hippokampu a amygdale. Antidepresivní potenciál v modifikovaném FST mají tito selektivní agonisté 5-HT2C receptorů: WAY 16153, RO 60-0175 a RO 60-0332. Především WAY 16153 má antidepresivní účinek při FST, jelikož redukuje dobu imobility a zvyšuje dobu plavání. Podobné účinky jako tito tři agonisté má i fluoxetin (SSRI), který působí přímo na 5-HT2C receptory, anebo nepřímo přes blokaci serotoninových přenašečů. To, že aktivace 5-HT2C receptorů způsobuje antidepresivní účinek, je podporováno pozitivním působením agonistů 5-HT2C receptorů, neúčinností antagonistů 5-HT2C receptorů (např. SB 206533) a schopností antagonistů blokovat působení WAY 16153 a fluoxetinu. Mianserin je antagonistou 5-HT2C receptorů, ale také je silným antagonistou adrenergních receptorů α1 a α2. Mianserin má při FST antidepresivní účinek a zvyšuje aktivní chování (šplhání), což ukazuje na odpověď spojenou s noradrenergním přenosem (blokací α2-receptorů) než s působením na 5-HT2C receptory. Kombinace mianserinu s fluoxetinem způsobuje změnu aktivního chování výměnou plavání za šplhání. Pokud je mianserin v této kombinaci podán v subaktivní dávce, tak se zvyšuje vylučování noradrenalinu v locus coeruleus a to má synergistický účinek na šplhání. Je možné, že díky přidání blokace α2-receptorů mianserinem k inhibici zpětného vychytávání serotoninu pomocí fluoxetinu může dojít ke zvýšenému působení na katecholaminové a serotoninové šíření skrze různé potenciální mechanismy (Cryan and Lucki, 2000). Kromě serotoninu a noradrenalinu je v depresivních poruchách zapojen i dopamin. Akutní léčba pomocí antidepresiv, která působí na zpětné vychytávání noradrenalinu, má vliv na zvýšení extracelulární koncentrace dopaminu, a to může být důvodem antidepresivního účinku těchto látek. Mnoho studií zkoumalo účinky inhibitorů zpětného vychytávání dopaminu (např. bupropion a nomifensine) a jejich výsledky se shodují v tom, že tyty inhibitory zkracují dobu pasivního chování při FST. Účinky těchto antidepresiv jsou způsobeny pomocí aktivace D1 a D2 receptorů, což bylo zjištěno pomocí antagonistů těchto receptorů. Bupropion i nomifensine mohou také inhibovat zpětné vychytávání noradrenalinu, které může přispívat k jejich antidepresivním účinkům (Yamada et al., 2004). Podle studie Espeja a Minana dopa25
min může být zapojen v behaviorální aktivaci, zvýšení pravděpodobnosti a síle odpovědí a v mediální prefrontální kůře zajišťuje zvládání mnoha anxiogenních situací. U potkanů s lézemi vytvořenými neurotoxickou látkou 6-hydroxydopaminem (6-OHDA) v medialní prefrontální kůře dochází k úbytku dopaminu, což navozuje depresivní stav. Překvapivě ale u potkanů s lézemi při FST došlo ke snížení imobility a nárůstu plavání, což je projevem antidepresivního účinku. Po podání desipraminu (TCA) u těchto potkanů došlo ke zvýšení šplhání na úkor plavání. Tento výsledek odpovídá spíše psychomotorickému účinku desipraminu než antidepresivnímu efektu, jelikož konkrétní nárůst šplhání je typický po psychomotorické stimulaci. U kontrolní skupiny potkanů (shame operation) desipramin při FST snižuje pasivní chování, prodlužuje latenci imobility a zvyšuje aktivní chování. Z toho vyplývá, že desipramin může fungovat jako antidepresivum (u kontrolní skupiny potkanů), ale také jako psychomotorický stimulant (u potkanů s lézemi vytvořenými 6-OHDA). U potkanů s 6-OHDA lézemi dochází ke snížení hladiny dopaminu a ke zvýšení serotonergní neurotransmise, čímž je zajištěn antidepresivní účinek. Pokud jsou potkani léčeni desipraminem, dochází u nich ke zvýšení hodnot noradrenalinu, ale ne serotoninu. Tento účinek souvisí se zvýšením šplhání. U potkanů bez lézí desipramin způsobuje nárůst hodnot noradrenalinu a serotoninu, přičemž ale blokuje nárůst dopaminu při vystavení FST. Tímto mechanismem je dán antidepresivní účinek desipraminu. Druhým mechanismem antidepresivního účinku desipraminu je to, že hodnoty dopaminu snižuje nebo jejich navyšování blokuje (Espejo and Minano, 1999). Dopaminové neurony ve ventrálním tegmentu, které mají projekce do striata, jsou ovlivňovány příchodem noradrenalinu z locus coeruleus, který působí přes α1-receptory. Aktivace těchto receptorů vyvolává rozsáhlou excitaci dopaminergnín neuronů ve ventrálním tegmentální oblasti, ale ne v ostatních oblastech mozku. Je zřejmé, že blokací α1-receptorů dochází k potlačení vylučování dopaminu. Velmi dobře prostudovaný je účinek desipraminu (TCA), který inhibuje excitaci v locus coeruleus zvýšením množství noradrenalinu v okolí α2-receptorů, čímž dochází ke snížení vylučování dopaminu (Connor et al., 1999). Desipramin tedy blokuje hyperaktivitu dopaminu v mediální prefrontální kůře během depresivních situacích (Espejo and Minano, 1999). Podobný účinek jako desipramin v locus coeruleus má i reboxetin, který ale snižuje množství noradrenalinu v okolí α1-receptorů na dopaminergních neuronech ve ventrální tegmentální oblasti, a tím zde dochází k redukci vylučování dopaminu. (Connor et al., 1999).
26
7.3
Snížení BDNF V kapitole o neutrofickém modelu deprese již bylo zmíněno, že stres způsobuje kognitiv-
ní změny a má mnohé neurobiologické následky, se kterými je spojené snížené množství BDNF. Stres vyvolaný FST je schopný mimetovat tyto následky. Borsoi a spol. dělali pokusy na prostorovou paměť, pozornost a krátko- a dlouhodobou paměť. Z jejich pokusů vyšlo najevo, že FST vyvolává selektivní porušení prostorové paměti a má negativní účinek na procesy pozornosti. Kognitivní změny korelují s imobilitou během FST. Dalším zjištěním je, že existuje negativní vztah mezi imobilitou a hodnotami BDNF v prefrontální kůře, což znamená, že vyšší nárůst imobility je spojen s nízkými hodnotami BDNF. Tento vztah ukazuje na to, že individuální změny v odpovědi na stres vyvolaný FST jsou znakem ochranné role BDNF před vznikem stavu „behaviorálního zoufalství“. Jelikož nízké hodnoty BDNF jsou spjaty s depresí, tyto výsledky mohou dokazovat vztah mezi behaviorálním zoufalstvím (nárůstem imobility) a regulací BDNF (Borsoi et al., 2015). Dalšími možnými antidepresivy jsou nekompetitivní antagonisté NMDA receptoru jako je ketamin, který zprostředkovává antidepresivní účinek přes AMPA receptor, což bylo zjištěno pomocí různých agonistů a antagonistů tohoto receptoru. Ketamin při akutním podání zvyšuje hodnoty BDNF v hipokampu a prefrontální kůře a snižuje dobu imobility během FST. Dá se tedy předpokládat, že AMPA receptor ovlivňuje hodnoty BDNF, jelikož down-regulací BDNF v hipokampu a prefrontální kůře dochází ke snížení antidepresivního účinku ketaminu (Zhou et al., 2014).
27
8
Společné neuronální mechanismy FST a deprese Při FST a rekurentní depresi dochází ke snížení extracelulárního množství především se-
rotoninu, ale také noradrenalinu a dopaminu v lymbickém systému a oblastech prefrontální kůry. Jak už bylo popsáno v kapitolách výše FST a deprese sdílí podobnost v nedostatku serotoninu na nervovém zakončení, který může být způsoben aktivací inhibičních serotoninových receptorů (např. 5-HT1A a 5-HT2A). Dalším společným mechanismem FST a deprese je aktivace HPA osy stresem. Ta je zprostředkována přísunem noradrenalinu z locus coeruleus do PNV v hypothalamu, kde noradrenalin stimuluje tvorbu a vypouštění CRH (Connor et al., 1999). CRH poté stimuluje sekreci ACTH, který je zodpovědný za tvorbu glukokortikoidů (kortizol u lidí nebo kortikosteron u potkanů) v kůře nadledvin. Aktivace glukokortikoidních receptorů je závislá na stresu a na množství kortizolu/kortikosteronu. Při stresových situacích glukokortikoidy zaplňují GR, které jsou nejhojnější v hypothalamu a zde potlačují genovou aktivitu CRH a vasopresinu (Chiba et al., 2012). Při chronickém působení glukokortikoidů dochází k potlačení funkce GR, které způsobuje zrušení inhibice tvorby CRH i vasopresinu. Podle mnoha autorů kortizol působí na 5-HT2A receptory. Aktivací 5-HT2A receptorů dochází přes inhibiční působení GABAergních interneuronů k redukci excitační schopnosti serotonergních neuronů a ke snížení bazálních hodnot serotoninu na nervovém zakončení v dorsálním raphe nucleus a locus coeruleus. Toto inhibiční působení 5-HT2A receptorů na locus coerulus má negativní vliv i na aktivitu noradrenalinu (Quesseveur et al., 2013). Chronické působení kortizolu nebo kortikosteronu má za následek snížení citlivosti těchto receptorů, a tím pádem dochází ke zrušení inhibičního působení na noradrenalin a serotonin. Tento mechanismus tedy vede k aktivaci HPA osy (Lee et al., 2009). Zvýšené hodnoty glukokortikoidů nemají vliv pouze na HPA osu, ale také na hodnoty BDNF. GR totiž interagují s tyrozinkinázou pro BDNF. Chronicky zvýšená hladina glukokortikoidů způsobuje down-regulaci GR, a tím dochází ke snížení signalizace pro vyloučení glutamátu skrze tyrozinkinázu. Následující snížená hladina glutamátu vede k redukci množství BDNF, který způsobuje změny v dendritickém spojení, neurogenezi atd. a může vést až k poškození nervového zapojení hipokampu (Numakawa et al., 2009).
28
9
Závěr Porozumění mechanismům deprese je nezbytné k vývoji nových léčiv, která zajistí její
úspěšnou a rychlou léčbu. I přestože se v posledních desetiletích výrazně pokročilo ve studiu psychopatologie deprese a vývoji antidepresiv, její léčba je stále velmi zdlouhavým procesem s často nejistými výsledky. Využití animálních modelů umožňuje studium neuronálních mechanismů deprese a působení antidepresivních látek, které by u lidí nebylo možné. Nevýhodou však je, že nemohou obsáhnout veškeré fyziologické a behaviorální procesy probíhající u lidí. Navíc většina animálních modelů nevyužívá chronickou léčbu antidepresivy, která je běžná v klinické praxi, a tak se účinky antidepresivních léků u zvířat a lidí mohou lišit. Běžně používanými antidepresivy jsou např.: SSRI, TCA, inhibitory MAO, které jsou u většiny pacientů účinné, ale jejich velkou nevýhodou je dlouhá doba nástupu účinku. Proto je do budoucna nutné další studium (např. kombinace různých druhů antidepresiv a dalších látek, které mohou zvýšit jejich účinky, což bylo pozorováno při FST) aby se tento problém vyřešil. Velmi slibnými antidepresivy jsou ketamin a jiní antagonisté NMDA receptoru, které mají velmi rychlý nástup účinku. Kvůli jejich halucinogenním účinkům je zapotřebí dalšího studia, aby se tato jejich nevýhoda vyřešila. Jedním z nejvyužívanějších animálních modelů deprese je FST, který sice nenapodobuje lidskou depresi v celé její šíří a jehož funkcí je především studium účinků antidepresiv, ale i tak je možné najít společné mechanismy s depresí. Jedním z těchto mechanismů je nedostatek serotoninu na synaptickém zakončení, což vede k poruchám mozkových funkcí a projevům deprese. Jiný společný mechanismus je zprostředkován působením stresu, u FST akutním a u deprese chronickým, který aktivuje HPA osu, čímž dochází ke zvýšení hladiny glukokortikoidů, které především při chronickém zvýšení těchto hormonů negativně ovlivňují množství neurotransmiterů a také BDNF v limbickém sytému a prefrontální kůry. Tyto oblasti jsou centrem chování a kognitivních funkcí, a pokud dojde k jejich poškození (nedostatečnou funkcí neurotransmiterů nebo remodelováním a poškozením nervových spojení), může to vést k rozvinutí deprese. Díky společným mechanismům s depresí jsou animální modely relevantní pro studium tohoto závažného psychického onemocnění.
29
10 Seznam použité literatury Andiné, P., Widermark, N., Axelsson, R., Nyberg, G., Olofsson, U., Mårtensson, E., and Sandberg, M. (1999). Characterization of MK-801-induced behavior as a putative rat model of psychosis. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 290, 1393–1408. Ansorge, M., Hen, R., and Gingrich, J. (2007). Neurodevelopmental origins of depressive disorders. Current Opinion in Pharmacology 7, 8–17. Armario, A., Gavaldà, A., and Martí, J. (1995). Comparison of the behavioural and endocrine response to forced swimming stress in five inbred strains of rats. Psychoneuroendocrinology 20. Bang-Andersen, B., Ruhland, T., Jørgensen, M., Smith, G., Frederiksen, K., Jensen, K.G., Zhong, H., Nielsen, S.M., Hogg, S., Mørk, A., et al. (2011). Discovery of 1-[2-(2,4Dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazine (Lu AA21004): A Novel Multimodal Compound for the Treatment of Major Depressive Disorder. Journal of Medicinal Chemistry 54, 3206– 3221. Bao, A.M., Meynen, G., and Swaab, D.F. (2008). The stress system in depression and neurodegeneration: Focus on the human hypothalamus. Brain Research Reviews 57, 531–553. Berrocoso, E., Ikeda, K., Sora, I., Uhl, G.R., Sánchez-Blázquez, P., and Mico, J.A. (2013). Active behaviours produced by antidepressants and opioids in the mouse tail suspension test. The International Journal of Neuropsychopharmacology 16, 151–162. Blanpied, T.A., Boeckman, F.A., Aizenman, E., and Johnson, J.W. (1997). Trapping channel block of NMDA-activated responses by amantadine and memantine. Journal of Neurophysiology. Borsoi, M., Antonio, C.B., Viana, A.F., Nardin, P., Gonçalves, C.-A., and Rates, S.M.K. (2015). Immobility behavior during the forced swim test correlates with BNDF levels in the frontal cortex, but not with cognitive impairments. Physiology & Behavior 140, 79–88. Boulenger, J.-P., Loft, H., and Olsen, C.K. (2014). Efficacy and safety of vortioxetine (Lu AA21004), 15 and 20 mg/day: a randomized, double-blind, placebo-controlled, duloxetinereferenced study in the acute treatment of adult patients with major depressive disorder. International Clinical Psychopharmacology 29, 138–149. Breuer, M.E., Groenink, L., Oosting, R.S., Westenberg, H.G.M., and Olivier, B. (2007). Long-Term Behavioral Changes After Cessation of Chronic Antidepressant Treatment in Olfactory Bulbectomized Rats. Biological Psychiatry 61, 990–995. Brotto, L.A., Gorzalka, B.B., and Barr, A.M. (2001). Paradoxical effects of chronic corticosterone on forced swim behaviours in aged male and female rats. European Journal of Pharmacology 424. Burgdorf, J., Zhang, X., Nicholson, K.L., Balster, R.L., Leander, J.D., Stanton, P.K., Gross, A.L., Kroes, R.A., and Moskal, J.R. (2013). GLYX-13, a NMDA receptor glycine-site functional partial agonist, induces antidepressant-like effects without ketamine-like side effects. Neuropsychopharmacology 38, 729–742. Bylund, D.B., Eikenberg, D.C., Hieble, J.P., Langer, S.Z., Lefkowitz, R.J., Minneman, K.P., Molinoff, P.B., Ruffolo, JR., R.R., and Trendelenburg, U. (1994). International Union of Pharmacology nomenclature of adrenoceptors. Pharmacological Reviews 46. Bymaster, F.P., Dreshfield-Ahmad, L.J., Threlkeld, P.G., Shaw, J.L., Thompson, L., Nelson, D.L., Hemrick-Luecke, S.K., and Wong, D.T. (2001). Comparative Affinity of Duloxetine 30
and Venlafaxine for Serotonin and Norepinephrine Transporters in vitro and in vivo, Human Serotonin Receptor Subtypes, and Other Neuronal Receptors. Neuropsychopharmacology 25. Chiba, S., Numakawa, T., Ninomiya, M., Richards, M.C., Wakabayashi, C., and Kunugi, H. (2012). Chronic restraint stress causes anxiety- and depression-like behaviors, downregulates glucocorticoid receptor expression, and attenuates glutamate release induced by brain-derived neurotrophic factor in the prefrontal cortex. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 39, 112–119. Connor, T.J., Kelliher, P., Harkin, A., Kelly, J.P., and Leonard, B.E. (1999). Reboxetine attenuates forced swim test-induced behavioural and neurochemical alterations in the rat. European Journal of Pharmacology 379, 125–133. Cryan, J.F., and Lucki, I. (2000). Antidepressant-Like Behavioral Effects Mediated by 5Hydroxytryptamine(2C) Receptors. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 295. Cryan, J.F., Valentino, R.J., and Lucki, I. (2005). Assessing substrates underlying the behavioral effects of antidepressants using the modified rat forced swimming test. Neuroscience & Biobehavioral Reviews 29, 547–569. Cummins, N., Scherer, S., Krajewski, J., Schnieder, S., Epps, J., and Quatieri, T.F. (2015). A review of depression and suicide risk assessment using speech analysis. Speech Communication. Dahlström, A., and Fuxe, K. (1964). Evidence for the existence of monoaminecontaining neurons in the central nervous system: I. Demonstration of monamines in the cell bodies of brain stem neurons. Acta Physiologica Scandinavica. Supplementum 232.in Elhwuegi, A.S. (2004). Central monoamines and their role in major depression. Progress in NeuroPsychopharmacology and Biological Psychiatry 28, 435–451.* Detke, M.J., and Lucki, I. (1996). Detection of serotonergic and noradrenergic antidepressants in the rat forced swimming test - the effects of water depth. Behavioural Brain Research 73. Drug Enforcement Administration (2011). Drugs of Abuse. Duman, R.S., and Monteggia, L.M. (2006). A Neurotrophic Model for Stress-Related Mood Disorders. Biological Psychiatry 59, 1116–1127. Elhwuegi, A.S. (2004). Central monoamines and their role in major depression. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 28, 435–451. Espejo, E.F., and Minano, F.J. (1999). Prefrontocortical dopamine depletion induces antidepressant-like effects in rats and alters the profile of desipramine during Porsolt’s test. Neuroscience 88, 609–615. Fales, C.L., Barch, D.M., Rundle, M.M., Mintun, M.A., Snyder, A.Z., Cohen, J.D., Mathews, J., and Sheline, Y.I. (2008). Altered Emotional Interference Processing in Affective and Cognitive-Control Brain Circuitry in Major Depression. Biological Psychiatry 63, 377–384. Ferris, R.M., White, H.L., Cooper, B.R., Maxwell, R.A., Tang, F.L.M., Beaman, O.J., and Russell, A. (1981). Some neurochemical properties of a new antidepressant, bupropion hydrochloride (WellbutrinTM). Drug Development Research 1, 21–35. Freda, J.S., and Klein, S.B. (1976). Generality of the failure-to-escape (helplessness) phenomenon in rats. Animal Learning & Behavior.
31
Fujishiro, J., Imanishi, T., Baba, J., and Kosaka, K. (2001). Comparison of Noradrenergic and Serotonergic Antidepressants in Reducing Immobility Time in Tail Suspension Test. Jpn. J. Pharmacol. 85. Green, S.M., Roback, M.G., Kennedy, R.M., and Krauss, B. (2011). Clinical Practice Guideline for Emergency Department Ketamine Dissociative Sedation: 2011 Update. Annals of Emergency Medicine 57, 449–461. Hashimoto, K. (2009). Emerging role of glutamate in the pathophysiology of major depressive disorder. Brain Research Reviews 61, 105–123. Heimer, L. (1968). Synaptic distribution of centripetal and centrifugal nerve fibres in the olfactory system of the rat. An experimental anatomical study. Journal of Anatomy 103, 413. Hendriksen, H., Mechiel Korte, S., Olivier, B., and Oosting, R.S. (2014). The olfactory bulbectomy model in mice and rat: One story or two tails? European Journal of Pharmacology. Heresco-Levy, U., Gelfin, G., Bloch, B., Levin, R., Edelman, S., Javitt, D.C., and Kremer, I. (2013). A randomized add-on trial of high-dose d-cycloserine for treatment-resistant depression. The International Journal of Neuropsychopharmacology 16, 501–506. Hertel, P., Lindblom, N., Nomikos, G.G., and Svensson, T.H. (1998). Modulation of central serotonergic neurotransmission by risperidone: Underlying mechanism(s) and significance of action. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 22. Hill, M.N., Brotto, L.A., Lee, T.T.-Y., and Gorzalka, B.B. (2003). Corticosterone attenuates the antidepressant-like effects elicited by melatonin in the forced swim test in both male and female rats. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 27, 905–911. Hillhouse, T.M., and Porter, J.H. (2015). A brief history of the development of antidepressant drugs: From monoamines to glutamate. Experimental and Clinical Psychopharmacology 23, 1–21. Hindmarch, I. (2002). Beyond the monoamine hypothesis: mechanisms, molecules and methods. European Psychiatry 17, 294–299. Holsboer, F. (2001). Stress, hypercortisolism and corticosteroid receptors in depression: implicatons for therapy. Journal of Affective Disorders 62, 77–91. Hoyer, D., Clarke, D.E., Fozard, J.R., Hartig, P.R., Martin, G.R., Mylecharane, E.J., Saxena, P.R., and Humphrey, P.P.A. (1994). International Union of Pharmacology Classification of Receptors for 5-Hydroxytryptamine (Serotonin). Pharmacological Reviews 46. Hubain, P.P., Staner, L., Dramaix, M., Kerkhofs, M., van Veeren, C., Papadimitriou, G., Mendlewicz, J., and Linkowski, P. (1994). TSH response to TRH and EEG sleep in nonbipolar major depression: a multivariate approach. European Neuropsychopharmacology 4, 517–525. Ibrahim, L., DiazGranados, N., Jolkovsky, L., Brutsche, N., Luckenbaugh, D.A., Herring, W.J., Potter, W.Z., and Zarate, C.A. (2012). A Randomized, Placebo-Controlled, Crossover Pilot Trial of the Oral Selective NR2B Antagonist MK-0657 in Patients With TreatmentResistant Major Depressive Disorder: Journal of Clinical Psychopharmacology 32, 551–557. Izumi, J., Washizuka, M., Hayashi-Kuwabara, Y., Yoshinaga, K., Tanaka, Y., Ikeda, Y., and Oguchi, K. (1996). An attenuated alpha-1 potentiation of beta adrenoceptor-stimulated cyclic AMP formation after repeated saline injections in fischer 344 strain rats. Life Sciences 59, 33–42. Jackson, I.M.D. (1998). The thyroid axis and depression. Thyroid 8, 951–956. 32
Jezova, D., Ochedalski, T., Glickman, M., Kiss, A., and Aguilera, G. (1999). Central corticotropin-releasing hormone receptors modulate hypothalamic-pituitary-adrenocortical and sympathoadrenal activity during stres. Neuroscience 94. Jones, B.E., Halaris, A.E., McIlhany, M., and Moore, R.Y. (1976). Ascending projections of the locus coeruleus in the rat. I. axonal transport in central noradrenaline neurons. Brain Research. Knobelman, D.A., Kung, H.F., and Lucki, I. (2000). Regulation of extracellular concentrations of 5-hydroxytryptamine (5-HT) in mouse striatum by 5-HT(1A) and 5-HT(1B) receptors. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 292, 1111–1117. Korte, S.M., E. Ronald De Kloet, Buwalda, B., Bouman, S.D., and Bohus, B. (1996). Antisense to the glucocorticoid receptor in hippocampal dentate gyrus reduces immobility in forced swim test. European Journal of Pharmacology 301. Kupfer, D.J., Frank, E., and Phillips, M.L. (2012). Major depressive disorder: new clinical, neurobiological, and treatment perspectives. The Lancet 379, 1045–1055. Laňková, J., and Raboch, J. (2013). Deprese - Novelizace 2013. Společnost Všeobecného Lékařství ČLS JEP. Lee, T.T.-Y., Redila, V.A., Hill, M.N., and Gorzalka, B.B. (2009). 5-HT(2A) receptor mediated neuronal activation within the paraventricular nucleus of the hypothalamus is desensitized following prolonged glucocorticoid treatment. European Journal of Pharmacology 602, 54– 57. López-Muñoz, F., Álamo, C., Juckel, G., and Assion, H.-J. (2007). Half a Century of Antidepressant Drugs: On the Clinical Introduction of Monoamine Oxidase Inhibitors, Tricyclics, and Tetracyclics. Part I: Monoamine Oxidase Inhibitors. Journal of Clinical Psychopharmacology 27, 555–559. López-Rubalcava, C., and Lucki, I. (2000). Strain Differences in the Behavioral Effects of Antidepressant Drugs in the Rat Forced Swimming Test. Neuropsychopharmacology 22. Lucassen, P.J., Pruessner, J., Sousa, N., Almeida, O.F.X., Van Dam, A.M., Rajkowska, G., Swaab, D.F., and Czéh, B. (2014). Neuropathology of stress. Acta Neuropathologica 127, 109–135. Machado-Vieira, R., Salvadore, G., DiazGranados, N., and Zarate, C.A. (2009a). Ketamine and the next generation of antidepressants with a rapid onset of action. Pharmacology & Therapeutics 123, 143–150. Machado-Vieira, R., Manji, H.K., and Zarate, C.A. (2009b). The Role of the Tripartite Glutamatergic Synapse in the Pathophysiology and Therapeutics of Mood Disorders. The Neuroscientist 15, 525–539. MacQueen, G.M., Campbell, S., McEwen, B.S., Macdonald, K., Amano, S., Joffe, R.T., Nahmias, C., and Young, L.T. (2003). Course of illness, hippocampal function, and hippocampal volume in major depression. Proceedings of the National Academy of Sciences 100, 1387– 1392. Mathews, D.C., Henter, I.D., and Zarate, C.A. (2012). Targeting the Glutamatergic System to Treat Major Depressive Disorder: Rationale and Progress to Date. Drugs 72, 1313–1333. Michaud, C.M., Murray, C.J.L., and Bloom, B.R. (2001). Burden of Disease - Implications for Future Research. JAMA 285.
33
Moret, C., and Briley, M. (1996). Effects of acute and repeated administration of citalopram on extracellular levels of serotonin in rat brain. European Journal of Pharmacology 295. Nestler, E.J., and Hyman, S.E. (2010). Animal models of neuropsychiatric disorders. Nature Neuroscience 13, 1161–1169. Nestler, E.J., Barrot, M., DiLeone, R.J., Eisch, A.J., Gold, S.J., and Monteggia, L.M. (2002). Neurobiology of depression. Neuron 34, 13–25. Nikrodhanond, A.A., Ortiga-Carvalho, T.M., Shibusawa, N., Hashimoto, K., Liao, X.H., Refetoff, S., Yamada, M., Mori, M., and Wondisford, F.E. (2006). Dominant Role of Thyrotropin-releasing Hormone in the Hypothalamic-Pituitary-Thyroid Axis. Journal of Biological Chemistry 281, 5000–5007. Numakawa, T., Kumamaru, E., Adachi, N., Yagasaki, Y., Izumi, A., and Kunugi, H. (2009). Glucocorticoid receptor interaction with TrkB promotes BDNF-triggered PLC-γ signaling for glutamate release via a glutamate transporter. Proceedings of the National Academy of Sciences 106, 647–652. Orrego, F., and Villanueva, S. (1993). The chemical nature of the main central excitatory transmitter: A critical appraisal based upon release studies and synaptic vesicle localization. Neuroscience 56. Owens, M.J., Morgan, W.N., Plott, S.J., and Nemeroff, C.B. (1997). Neurotransmitter receptor and transporter binding profile of antidepressants and their metabolites. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 283, 1305–1322. Papakostas, G.I., Thase, M.E., Fava, M., Nelson, J.C., and Shelton, R.C. (2007). Are Antidepressant Drugs That Combine Serotonergic and Noradrenergic Mechanisms of Action More Effective Than the Selective Serotonin Reuptake Inhibitors in Treating Major Depressive Disorder? A Meta-analysis of Studies of Newer Agents. Biological Psychiatry 62, 1217–1227. Phillips, M.L., Ladouceur, C.D., and Drevets, W.C. (2008). A neural model of voluntary and automatic emotion regulation: implications for understanding the pathophysiology and neurodevelopment of bipolar disorder. Molecular Psychiatry 13, 833–857. Porsolt, R.D., Le Pichon, M., and Jalfre, M. (1977a). Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments. Nature 266. Porsolt, R.D., Bertin, A., and Jalfre, M. (1977b). Behavioral despair in mice: a primary screening test for antidepressants. Arch Int Pharmacodyn Ther 229. in Petit-Demouliere, B., Chenu, F., and Bourin, M. (2005). Forced swimming test in mice: a review of antidepressant activity. Psychopharmacology 177, 245–255.* Porsolt, R.D., Anton, G., Blavet, N., and Jalfre, M. (1978). Behavioural despair in rats: a new model sensitive to antidepressant treatments. European Journal of Pharmacology 47. Preskorn, S.H., Baker, B., Kolluri, S., Menniti, F.S., Krams, M., and Landen, J.W. (2008). An Innovative Design to Establish Proof of Concept of the Antidepressant Effects of the NR2B Subunit Selective N-Methyl-D-Aspartate Antagonist, CP-101,606, in Patients With Treatment-Refractory Major Depressive Disorder: Journal of Clinical Psychopharmacology 28, 631–637. Quesseveur, G., Repérant, C., David, D.J., Gardier, A.M., Sanchez, C., and Guiard, B.P. (2013). 5-HT(2A) receptor inactivation potentiates the acute antidepressant-like activity of escitalopram: involvement of the noradrenergic system. Experimental Brain Research 226, 285–295.
34
Reul, J.M.H.M., and De Kloet, E.R. (1985). Two receptor systems for corticosterone in rat brain: microdistribution and differential occupation. Endocrinology 117, 2505–2511. Richards, D. (2011). Prevalence and clinical course of depression: A review. Clinical Psychology Review 31, 1117–1125. Sanacora, G., Treccani, G., and Popoli, M. (2012). Towards a glutamate hypothesis of depression. Neuropharmacology 62, 63–77. Sanacora, G., Smith, M.A., Pathak, S., Su, H.L., Boeijinga, P.H., McCarthy, D.J., and Quirk, M.C. (2013). Lanicemine: a low-trapping NMDA channel blocker produces sustained antidepressant efficacy with minimal psychotomimetic adverse effects. Molecular Psychiatry. Sánchez, C., and Hyttel, J. (1999). Comparison of the effects of antidepressants and their metabolites on reuptake of biogenic amines and on receptor binding. Cellular and Molecular Neurobiology 19, 467–489. Dos Santos Frizzo, M.E., Dall’Onder, L.P., Dalcin, K.B., and Souza, D.O. (2004). Riluzole enhances glutamate uptake in rat astrocyte cultures. Cellular and Molecular Neurobiology 24, 123–128. Schildkraut, J.J. (1965). The catecholamine hypothesis of affective disorders: A review of supporting evidence. The American Journal of Psychiatry, 509–522. in Hillhouse, T.M., and Porter, J.H. (2015). A brief history of the development of antidepressant drugs: From monoamines to glutamate. Experimental and Clinical Psychopharmacology 23, 1–21.* Settle, E.C., Stahl, S.M., Batey, S.R., Johnston, J.A., and Ascher, J.A. (1999). Safety Profile of Sustained-Release Bupropion in Depression: Results of Three Clinical Trials. Clinical Therapeutics 21. Shaw, D.M., Camps, F.E., and Eccleston, E.G. (1967). 5-Hydroxytryptamine in the hind-brain of depressive suicides. The British Journal of Psychiatry 113, 1407–1411. Shishkina, G.T., Bulygina, V.V., and Dygalo, N.N. (2015). Behavioral effects of glucocorticoids during the first exposures to the forced swim stress. Psychopharmacology 232, 851– 860. Shulman, K.I., Herrmann, N., and Walker, S.E. (2013). Current Place of Monoamine Oxidase Inhibitors in the Treatment of Depression. CNS Drugs 27, 789–797. Sibille, E., Sarnyai, Z., Benjamin, D., Gal, J., Baker, H., and Toth, M. (1997). Antisense Inhibition of 5-Hydroxytryptamine2aReceptor Induces an Antidepressant-Like Effect in Mice. Molecular Pharmacology 52, 1056–1063. Slattery, D.A.S.J.F., and Cryan, J.F. (2010). Animal Models of Depression – Where Are We Going? Depression: From Psychopathology to Pharmacotherapy 27, 124. Starkman, M.N., Schteingart, D.E., and Schork, A.M. (1981). Depressed mood and other psychiatric manifestations of Cushing’s syndrome: relationship to hormone levels. Psychosomatic Medicine 43, 3–18. Swaab, D.F., Bao, A.-M., and Lucassen, P.J. (2005). The stress system in the human brain in depression and neurodegeneration. Ageing Research Reviews 4, 141–194. Thomas, J.B. (1973). Some behavioral effects of olfactory bulb damage in the rat. Journal of Comparative and Physiological Psychology 83, 140–148. Vollmayr, B., and Henn, F.A. (2001). Learned helplessness in the rat: improvements in validity and reliability. Brain Research Protocols 8, 1–7.
35
Witkin, J.M., Marek, G.J., Johnson, B.G., and Schoepp, D.D. (2007). Metabotropic glutamate receptors in the control of mood disorders. CNS & Neurological Disorders-Drug Targets (Formerly Current Drug Targets-CNS & Neurological Disorders) 6, 87–100. Wong, E.H., Sonders, M.S., Amara, S.G., Tinholt, P.M., Piercey, M.F., Hoffmann, W.P., Hyslop, D.K., Franklin, S., Porsolt, R.D., Bonsignori, A., et al. (2000). Reboxetine: a pharmacologically potent, selective, and specific norepinephrine reuptake inhibitor. Biological Psychiatry 47, 818–829. Yamada, J., Sugimoto, Y., and Yamada, S. (2004). Involvement of dopamine receptors in the anti-immobility effects of dopamine re-uptake inhibitors in the forced swimming test. European Journal of Pharmacology 504, 207–211. Zarate, C.A., Singh, J., Carlson, P.J., Brutsche, N.E., Ameli, R., Luckenbaugh, D.A., Charney, D.S., and Manji, H.K. (2006). A Randomized Trial of an N-methyl-D-aspartate Antagonist in Treatment-Resistant Major Depression. Arch Gen Psychiatry 63. Zazpe, A., Artaiz, I., Labeaga, L., Lucero, M.L., and Orjales, A. (2007). Reversal of learned helplessness by selective serotonin reuptake inhibitors in rats is not dependent on 5-HT availability. Neuropharmacology 52, 975–984. Zhou, W., Wang, N., Yang, C., Li, X.-M., Zhou, Z.-Q., and Yang, J.-J. (2014). Ketamineinduced antidepressant effects are associated with AMPA receptors-mediated upregulation of mTOR and BDNF in rat hippocampus and prefrontal cortex. European Psychiatry 29, 419– 423.
________________________ *sekundární citace
36
