Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in

Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geen inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden. Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de masterproef.

UNIVERSITEIT GENT

FACULTEIT DIERGENEESKUNDE

Academiejaar 2013-2014

HET GEBRUIK VAN NSAID’S BIJ VOGELS

door Tess GOESSENS

Promotor: Dr. G. Antonissen Co-promotor: Prof. dr. S. Croubels

Literatuurstudie in het kader van de masterproef © 2014 Tess Goessens

VOORWOORD

Graag had ik van deze voorziene ruimte gebruik gemaakt om alle mensen te bedanken die hebben bijgedragen tot het verwezenlijken van deze masterproef. In de eerste plaats bedank ik graag mijn promotor dierenarts Gunther Antonissen voor de vele hulp, de talloze e-mails die ik ‘s avonds laat nog teruggestuurd kreeg en zijn rustig blijvend karakter. Zonder hem had mijn masterproef er veel beperkter uitgezien. In de tweede plaats bedank ik graag mijn neef Björn die mij steeds met raad en daad heeft bijgestaan en mijn computer talloze keren van de dood heeft gered. Ten derde bedank ik ook graag mijn vriendinnen Ella en Femke om mij af en toe bij de computer weg te sleuren om even vrije tijd te nemen.

Een speciaal dankwoord richt ik aan mijn stagebegeleiders en goede vrienden Veerle, Guy en Martine waarbij ik dag en nacht terecht kon met vragen. Mijn co-promotor professor Siska Croubels bedank ik graag voor de laatste verbeteringen. Tenslotte bedank ik oprecht mijn tante Paula en nonkel Marc omdat ze me de kans hebben gegeven diergeneeskunde te studeren. Mijn tante verdient bovendien bijzondere lof voor de onvoorwaardelijke steun die ze mij in dit drukke schooljaar en alle vorige jaren heeft geboden.

INHOUDSTAFEL

SAMENVATTING ................................................................................................................... 1 INLEIDING ............................................................................................................................. 2 LITERATUURSTUDIE ........................................................................................................... 3 1. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN VAN NIET-STEROÏDALE ANTIINFLAMMATOIRE DRUGS.................................................................................................... 3 1.1 Farmacodynamiek ..................................................................................................... 3 1.2 Farmacokinetiek......................................................................................................... 4 1.3 Toxiciteit ..................................................................................................................... 6 1.3.1 Gastro-intestinale toxiciteit .................................................................................... 6 1.3.2 Renale toxiciteit ...................................................................................................... 7 1.3.3 Toxisch effect op het gewrichtskraakbeen ........................................................... 7 1.3.4 Hepatotoxiciteit ....................................................................................................... 8 1.3.5 Andere negatieve effecten...................................................................................... 8 1.4 Interacties met andere geneesmiddelen .................................................................. 9 2. SPECIFIEK GEBRUIK VAN NSAID’S BIJ VOGELS ......................................................... 9 3. MELOXICAM ..................................................................................................................... 9 3.1 Farmacokinetiek....................................................................................................... 10 3.2 Farmacodynamiek ................................................................................................... 11 3.3 Therapeutisch gebruik............................................................................................. 11 3.4 Neveneffecten .......................................................................................................... 12 4. PIROXICAM ..................................................................................................................... 13 4.1 Farmacokinetiek....................................................................................................... 13 4.2 Farmacodynamiek ................................................................................................... 13 4.3 Therapeutisch gebruik............................................................................................. 13 4.4 Neveneffecten .......................................................................................................... 14 5. KETOPROFEN ................................................................................................................ 14 5.1 Farmacokinetiek....................................................................................................... 14 5.2 Farmacodynamiek ................................................................................................... 15 5.3 Therapeutisch gebruik............................................................................................. 15 5.4 Neveneffecten .......................................................................................................... 16 6. CARPROFEN................................................................................................................... 17 6.1 Farmacokinetiek....................................................................................................... 17 6.2 Farmacodynamiek ................................................................................................... 17 6.3 Therapeutisch gebruik............................................................................................. 17 6.4 Neveneffecten .......................................................................................................... 18

7. FLUNIXINE MEGLUMINE ................................................................................................ 18 7.1 Farmacokinetiek....................................................................................................... 18 7.2 Farmacodynamiek ................................................................................................... 19 7.3 Therapeutisch gebruik............................................................................................. 19 7.4 Neveneffecten .......................................................................................................... 20 8 NATRIUMSALICYLAAT EN ACETYLSALICYLZUUR ..................................................... 21 8.1 Farmacokinetiek....................................................................................................... 21 8.2 Farmacodynamiek ................................................................................................... 21 8.3 Therapeutisch gebruik............................................................................................. 21 8.4 Neveneffecten .......................................................................................................... 22 9. CELECOXIB .................................................................................................................... 23 9.1 Farmacokinetiek....................................................................................................... 23 9.2 Farmacodynamiek ................................................................................................... 23 9.3 Therapeutisch gebruik............................................................................................. 23 9.4 Neveneffecten .......................................................................................................... 24 10. BESPREKING................................................................................................................ 24 REFERENTIES .................................................................................................................... 25

SAMENVATTING NSAID’s zijn geneesmiddelen die door inhibitie van het cyclo-oxygenase enzyme de omzetting van arachidonzuur naar prostanoïden verhinderen. Het zijn voornamelijk zwakke zuren die een hoge plasma eiwitbinding ondergaan en hoofdzakelijk gemetaboliseerd worden ter hoogte van de lever met excretie via urine en gal. Verschillende neveneffecten werden beschreven waaronder gastrointestinale problemen, hepatoxiciteit, nierproblemen, kraakbeenschade en stollingsproblemen. Wegens het verhoogd risico op toxiciteit is het tegenaangewezen NSAID’s te combineren met onder andere corticosteroïden, diuretica, anticoagulantia en ACE-inhibitoren. Bij vogels worden NSAID’s voornamelijk gebruikt als pijnstillend en ontstekingsremmend geneesmiddel bij aandoeningen van de gewrichten, het skelet, de spieren, bij abdominale pijn en in mindere mate bij postoperatieve pijn. Meloxicam is een selectieve COX-2 inhibitor en wordt bij vogels gebruikt als anti-inflammatoir en pijnstillend

middel

bij

artritis

en

als

pre-

en

postoperatieve

pijnbestrijding.

De

eliminatiehalfwaardetijden variëren naargelang de species en de toedieningswijze van 0.45h bij de Kaapse gier tot 16h bij de halsbandparkiet na perorale toediening. Ook het distributievolume varieert naargelang de species van 58 ml/kg bij de kip tot 832 ml/kg bij de roodstaartbuizerd. De klaring varieert van 0.72 l/h.kg bij de struisvogel tot 0.013 l/h.kg bij de kip. De neveneffecten situeren zich vooral ter hoogte van de nier. Piroxicam is een niet-selectief NSAID dat een grotere inhibitorische activiteit vertoont tegen COX-1 dan tegen COX-2. Het wordt gebruikt als één van de preventiemiddelen tegen ‘broiler ascites’, de behandeling van chronische artritis en staat bekend om zijn anti-tumorale eigenschappen. Ketoprofen vertoont een evenredige inhibitorische activiteit tegen COX-1 en COX-2 en zou ook het lipoxygenase enzyme inhiberen. Het vertoont bij kippen en duiven een lage biologische beschikbaarheid en korte halfwaardetijd en het distributievolume varieert van 0.2 l/kg tot 0.58 l/kg. Het wordt aangewend ter bestrijding van pre- en postoperatieve pijn en pijn bij artritis. De neveneffecten situeren zich vooral ter hoogte van de nier. Carprofen vertoont een grotere inhibitorische activiteit tegen het COX-1 en wordt bij vogels aangewend als pijnstillend middel bij artritis. Neveneffecten situeren zich bij de duif ter hoogte van de lever en de injectieplaats in de spieren. Flunixine meglumine vertoont eveneens een grotere inhibitorische activiteit tegen het COX-1 en wordt aangewend in de behandeling van artritis. De halfwaardetijd

varieert van 0.17h bij de

struisvogel tot 5.52h bij de kip na intraveneuze toediening. Ook het distributievolume en de klaring variëren naargelang de vogelsoort. De neveneffecten situeren zich vooral ter hoogte van de nier maar ook gastro-intestinale problemen, spiernecrose en een verhoogde mortaliteit zijn beschreven. Salicylaten vertonen een even grote inhibitorische activiteit tegen COX-1 en COX-2 en worden aangewend als pijnstillend en ontstekingsremmend middel bij artritis. De halfwaardetijd varieert van 1.32h bij de struisvogels tot 14.93h bij de kip na intramusculaire toediening. Ook het distributievolume en de klaring variëren naargelang de vogelsoort. Sufheid, slechte bevedering en waterige mest werden beschreven na aanwending bij braadkuikens. Celecoxib tenslotte is een selectieve COX-2 inhibitor die voornamelijk gebruikt wordt in de behandeling van het proventriculair dilatatie syndroom bij papegaaiachtigen. Na orale toediening veroorzaakt het sufheid en waterige mest bij braadkuikens.

INLEIDING

Dankzij hun pijnstillende, koortswerende en ontstekingsremmende activiteit zijn niet-steroidale antiinflammatoire drugs of NSAID’s thans één van de meest gebruikte analgetische geneesmiddelen, geschikt voor heel wat indicaties zowel bij mensen, zoogdieren, vogels als verscheidene andere species. Bij vogels worden NSAID’s voornamelijk gebruikt als pijnstillend en ontstekingsremmend middel bij aandoeningen van de gewrichten, het skelet, de spieren, bij abdominale pijn en in mindere mate ook bij postoperatieve pijn. De zeven NSAID’s die het meest gebruikt worden bij deze diersoort zijn meloxicam, piroxicam, carprofen, ketoprofen, flunixine meglumine, natriumsalicylaat en celecoxib, waarvan meloxicam veruit de belangrijkste is.

In tegenstelling tot andere huisdieren is de inschatting van pijn en ziekte bij vogels niet altijd eenvoudig waardoor een behandeling met NSAID’s vaak te laat komt. Hiervoor kunnen twee redenen naar voor geschoven worden. Allereerst zijn vogels prooidieren die in een vreemde omgeving vaak geen klinische tekenen van ziekte tonen. Een vogel die dit wel doet, bevindt zich reeds in een vergevorderd stadium van de ziekte, wat een succesvolle behandeling enigszins bemoeilijkt. Een andere reden is een gebrek aan gelaatsuitdrukking. Bij vogels is het dus belangrijk om observaties in een vertrouwde omgeving uit te voeren en op de hoogte te zijn van het normale gedrag. In tegenstelling ook met kleine huisdieren zijn farmacologische dosissen van NSAID’s nog niet voor alle vogelsoorten beschreven. Vaak zijn deze enkel nagegaan voor kippen en duiven waardoor de dierenarts genoodzaakt is dosissen voor andere vogelsoorten te extrapoleren van andere diersoorten. Dit impliceert dat men steeds met de nodige omzichtigheid, ervaring en minimale startdosis moet behandelen om toxiciteit te voorkomen.

Het doel van deze literatuurstudie is om een overzicht te geven van de werking, farmacokinetiek, toxiciteit en interacties van NSAID’s en aansluitend de meest gebruikte NSAID’s bij vogels te bespreken op gebied van farmacologische eigenschappen, therapeutisch gebruik en neveneffecten.

2

LITERATUURSTUDIE

1. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN VAN NIET-STEROÏDALE ANTIINFLAMMATOIRE DRUGS

1.1. Farmacodynamiek NSAID’s zijn geneesmiddelen die door inhibitie van het cyclo-oxygenase enzym de omzetting van arachidonzuur naar prostanoïden (thromboxanen, prostacyclines en prostaglandines) verhinderen. Van het enzym cyclo-oxygenase zijn er twee iso-enzymen belangrijk namelijk cyclo-oxygenase 1 (COX-1) en cyclo-oxygenase 2 (COX-2). Initieel werd COX-1 gezien als een constitutieve isovorm dat continu tot expressie wordt gebracht. Het COX-2 werd gezien als een induceerbare vorm die in normale weefsels niet tot expressie wordt gebracht, maar wel geïnduceerd en gesynthetiseerd wordt door macrofagen en andere inflammatoire cellen wanneer deze gestimuleerd worden door cytokines en andere inflammatoire mediatoren (Papich, 2000). Zo wordt COX-2 bijvoorbeeld tot expressie gebracht in beschadigd synovium bij artritis, maar ook in endotheelcellen van de hippocampus tijdens koortsperioden (Kukanich, 2011). Recente studies hebben echter aangetoond dat bij honden beide isovormen zowel constitutief als induceerbaar kunnen zijn (Wooten et al., 2009).

COX-1 speelt een belangrijke rol in de productie van verschillende eicosanoïden zoals prostaglandine E2 (PGE2) en thromboxane A2. PGE2 stimuleert vasodilatatie, sensibilisatie van gevoelsreceptoren en verschillende gastro-intestinale functies zoals remming van zoutzuursecretie en stimulatie van slijmsecretie in de maag, bicarbonaat secretie in het duodenum en turnover van mucosacellen. Thromboxane A2 speelt een rol in vasoconstrictie en bloedplaatjes aggregatie. Dit verklaart het antistollingseffect van specifieke COX-1 inhibitoren (Kukanich, 2011).

COX-2 beïnvloedt ook de productie van verschillende eicosanoïden zoals PGE2, prostacycline I2 (PGI2) en 15-epi-lipoxine A4 (“aspirine triggered lipoxin” of ATL). Het geproduceerde PGE2 heeft dezelfde functies als bij COX-1. PGI2 zorgt voor vasodilatatie en verhindert de bloedplaatjes aggregatie waardoor het een antagonistisch effect heeft op thromboxane A 2. PGE2 en PGI2 beïnvloeden ook de nierfunctie. Ten eerste bezitten ze vasodilaterende eigenschappen waardoor ze bij vrijstelling de renale bloedtoevoer kunnen verhogen. Ten tweede verhinderen ze de heropname van natrium in de tubuli en chloor in de verzamelbuis. Ten derde stimuleren PGE2 en PGI2 de vrijstelling van renine. Renine zorgt onrechtstreeks voor de vrijzetting van aldosteron uit de bijnier en anti-diuretisch hormoon uit de hypofyse. Deze hormonen zorgen voor een verhoogde opname van natrium en water in de verzamelbuis. Op die manier regelt renine de bloeddruk (Simmons et al., 2004). ALT’s, tenslotte, zijn eicosanoïden die de migratie van polymorfonucleaire cellen doorheen endotheel verhinderen (Papayianni, 1996). Als respons op therapie met aspirine worden ALT’s compensatoir meer tot expressie gebracht waardoor er uiteindelijk minder infiltratie is van

3

inflammatoire cellen in de darm. Op die manier kunnen ALT’s zorgen voor een adaptieve en beschermde respons ter hoogte van het gastro-intestinaal stelsel (Kukanich, 2011).

Fig. 1: Schema van het NSAID werkingsmechanisme (Naar Sinatra, 2002). Om neveneffecten te reduceren heeft men de laatste jaren geprobeerd NSAID’s te ontwikkelen die COX-2 specifiek zijn. Via het gebruik van deze NSAID’s tracht men een pijnstillende en antiinflammatoire werking te bekomen zonder prostanoïden te inhiberen die belangrijk zijn voor fysiologische functies zoals gastro-intestinale werking en hemostase (Papich, 2000). Voorbeelden van COX-2 specifieke inhibitoren zijn rofecoxib, wat enkel in de humane geneeskunde wordt gebruikt en celecoxib, wat ook wordt gebruikt in de diergeneeskunde (Sinatra, 2002). Ook meloxicam heeft een COX-2 specifiek inhibitorische werking. Studies tonen aan dat deze COX-2 specifieke inhibitoren daarom niet meer effectief zijn dan andere NSAID’s, maar dat ze wel minder gastro-intestinale neveneffecten veroorzaken (Noble et al., 2000). Echter kunnen specifieke COX-2 inhibitoren de renale werking, het herstel van gastroduodenale ulcers en de bloedstolling beïnvloeden (Wolfe et al., 1999).

1.2 Farmacokinetiek NSAID’s kunnen zowel oraal als parenteraal toegediend worden (Hawkins, 2006). Het zijn meestal zwakke zuren met een sterke plasma-eiwitbinding, vaak meer dan 90%. Deze hoge eiwitbinding geeft aanleiding tot een geringe weefselpenetratie, gekenmerkt door een farmacokinetisch laag distributievolume. De hoge eiwitbinding zorgt echter wel voor een goede penetratie naar plaatsen met eiwitrijk ontstekingsexudaat. Dit kan leiden tot hogere lokale concentraties voor langere tijd, waardoor de anti-inflammatoire en analgetische effecten van NSAID’s langer aanwezig blijven dan plasmahalfwaardetijden doen vermoeden (Papich, 2000). De biotransformatiereacties van geneesmiddelen kunnen opgedeeld worden in twee fasen. In de eerste fase worden via oxidatie, reductie of hydrolyse, metabolieten bekomen met een verminderde, eenzelfde of een versterkte activiteit (Van Ree en Breimer, 2012). Zo worden NSAID’s zoals piroxicam

4

en meloxicam voornamelijk gemetaboliseerd door oxidatie ter hoogte van het cytochroom P450 enzymcomplex in de lever (Boothe, 2012). In de tweede fase worden stoffen zoals glucuronzuur, sulfaat, glutathion, glycine of acetaat gekoppeld aan een metaboliet van de eerste fase waardoor een hydrofiel conjugaat ontstaat. Dit conjugaat kan dan gemakkelijk via de urine of gal geëlimineerd worden (Van Ree en Breimer, 2012). Vaak kan de fase II reactie verlopen via verschillende mechanismen. Zo geschiedt de metabolisatie van acetylsalicylzuur door conjugatie met glycine tot de vorming van salicylzuur, door oxidatie tot gentisinezuur, door conjugatie met ornithine, door glucuronidatie of door de vorming van een aantal kleinere metabolieten (Baert, 2012). De fase II reactie bij vogels gebeurt bij de eendvogels (Anseriformes) en hoendervogels (Galliformes) voornamelijk via de conjugatie met ornithine, terwijl deze bij de duif (Columba livia) vooral gebeurt via de conjugatie met glycine (De Backer, 2006).

Fig. 2 Het biotransformatieproces (Naar Van Ree en Breimer, 2012).

De excretie van NSAID’s zoals natriumsalicylaat en ketoprofen gebeurt vooral via de urine. Andere NSAID’s zoals carprofen en tolfenaminezuur worden vooral geëlimineerd via de gal (Anoniem, 2012). Meloxicam kan zowel via de urine als via de gal geëlimineerd worden (Davies en Skjodt, 1999). Verschillende NSAID’s zoals meloxicam (Lehr et al., 2009) en flunixine meglumine (Horii et al., 2004)

5

ondergaan een belangrijke enterohepatische cyclus. Na biliaire excretie kunnen fase II metabolieten opnieuw gesplitst worden door β-glucuronidasen afkomstig van darmbacteriën. Hierdoor kunnen ze opnieuw geabsorbeerd worden en ondergaan ze vaak verschillende keren een enterohepatische cyclus tot ze uiteindelijk via de urine of feces uit het lichaam zijn geëlimineerd (Van Ree en Breimer, 2012). Zowel biotransformatie, de mate waarin enterohepatische cyclus optreedt, excretie, halfwaardetijd en biologische beschikbaarheid variëren volgens het actief bestandeel en de diersoort. Zelfs binnen de diersoort kunnen er enorme verschillen optreden. Het is dus belangrijk steeds de dosis aan het individueel dier aan te passen en zich goed te informeren naar de farmacokinetiek van het NSAID, alsook de toestand van de patiënt (Boothe, 2012).

1.3 Toxiciteit 1.3.1 Gastro-intestinale toxiciteit NSAID’s kunnen bij dieren en mensen diverse gastro-intestinale problemen veroorzaken. Symptomen variëren daarbij van milde gastritis en braken tot ernstige gastro-intestinale ulcers en gastro-intestinale bloedingen met sterfte. Deze problemen zijn het gevolg van twee verschillende werkingsmechanismen van NSAID’s (Papich, 2000). NSAID’s hebben eerst en vooral een direct irriterend effect op de mucosale maagwand. Omwille van de ladingsverandering die het NSAID ondergaat tijdens de diffusie doorheen de maagwand ontstaan immers lokaal hoge en toxische concentraties. Dit wordt in figuur 3 verder uitgelegd (Van Ree en Breimer, 2012).

Fig. 3 pH afhankelijke diffusie van salicylzuur door de maagwand. Het zwak zuur bevindt zich ter hoogte van de maag in ongeladen vorm omdat de pH er lager is dan zijn pK a (a). De ongeladen vorm diffundeert vervolgens gemakkelijk door de celmembranen en komt terecht in de bloedvaten. De pH is hier opnieuw hoger waardoor het geneesmiddel zich in geladen vorm presenteert en terugdiffusie niet meer mogelijk is (b) (Uit Van Ree en Breimer, 2012).

6

Daarnaast zorgen NSAID’s voor een verminderde productie van prostaglandines, die zoals hierboven beschreven een rol spelen in verschillende gastro-intestinale functies zoals remming van zoutzuursecretie en stimulatie van slijmsecretie in de maag, bicarbonaat secretie in het duodenum en turnover van mucosacellen. Tenslotte kan het bestaan van een enterohepatische cyclus bij onder andere flunixine meglumine en meloxicam ervoor zorgen dat het duodenum verscheidene keren achter elkaar aan hoge concentraties NSAID’s blootgesteld wordt. Dit verhoogt het risico op toxiciteit lokaal in de darm (Papich, 2002).

1.3.2 Renale toxiciteit NSAID’s kunnen de aanmaak van prostaglandines verhinderen en bijgevolg leiden tot nierproblemen door een verminderde renale perfusie en een ontregeling van de nierfunctie. Verschillende studies over het gebruik van NSAID’s bij dieren hebben echter uitgewezen dat toxiciteit enkel optreedt bij chronisch gebruik, bij opname van zeer hoge dosissen bijvoorbeeld bij honden na een accidentele opname van grote hoeveelheden ibuprofen of wanneer andere complicerende factoren aanwezig zijn. Complicerende factoren die leiden tot renale ischemie bij het gebruik van NSAID’s zijn bijvoorbeeld een verlaagde renale perfusie door dehydratatie, anesthesie of shock en reeds bestaande nierproblemen (Papich, 2002).

1.3.3 Toxisch effect op het gewrichtskraakbeen Het gebruik van acetylsalicylzuur en indomethacine kan kraakbeenafbraak bij patiënten met artritis en artrose bevorderen. In een studie waarbij acetylsalicylzuur per oraal toegediend werd gedurende 9 weken (130mg/kg/dag) aan honden met osteoartritis ter hoogte van het kniegewricht werd een verminderde kraakbeendikte en een verminderde hoeveelheid proteoglycanen in het aangetaste gewricht vastgesteld in vergelijking met hetzelfde aangetast gewricht bij onbehandelde dieren (Palmoski en Brandt, 1983). Ook indomethacine veroorzaakt een verminderde synthese van glycosaminoglycanen in aangetaste gewrichten bij de mens wanneer een dosis van 0.5 mg/kg 3 keer per dag aangewend wordt (Rainsford et al., 1999). In een bepaalde studie werd echter ook aangetoond dat indomethacine aan een lokaal lage dosis van 0.5 μg/ml de sulfatering van glycosaminoglycanen stimuleert. Dit effect werd niet waargenomen bij acetylsalicylzuur (Dekel et al., 1980). Meloxicam en andere oxicam-derivaten veroorzaken bij de mens geen verminderde synthese van glycosaminoglycanen in gezond of beschadigd kraakbeen (Rainsford, 1999). Carprofen lijkt tenslotte ook geen negatief effect uit te oefenen op beschadigd kraakbeen wanneer aangewend bij honden aan een dosis van 2.2 mg/kg per dag. Aan deze dosis kan het zelfs kraakbeenherstel bevorderen (Pelletier et al., 2000). Het effect van NSAID’s op kraakbeen van vogels werd nog niet bestudeerd.

7

1.3.4 Hepatotoxiciteit Toxische effecten op de lever door het gebruik van NSAID’s kunnen dosisafhankelijk of dosisonafhankelijk zijn. Dosisafhankelijke hepatotoxiciteit wordt veroorzaakt wanneer een patiënt meer dan de aanbevolen dosis opneemt. De lever kan de grote hoeveelheden van het farmacon niet op tijd verwerken en toxische metabolieten stapelen zich op. Elk NSAID kan een dosisafhankelijke toxiciteit veroorzaken. Bij dosisonafhankelijke hepatotoxiciteit heeft het farmacon een primair toxisch effect op de lever, onafhankelijk van de opgenomen dosis (Papich, 2000). Dosisonafhankelijke hepatoxiciteit werd beschreven in een studie waarbij honden gedurende verschillende dagen met carprofen werden behandeld. De dieren vertoonden anorexie, braken, icterus en een stijging van bilirubine en leverenzymen in het bloed (Kukanich et al., 2011). Ook het gebruik van acetylsalicylzuur wordt geassocieerd met dosisonafhankelijke toxiciteit resulterend in een stijging van leverenzymen in het bloed (Bjorkman, 1998). Welk NSAID het grootste risico op een dosisonafhankelijke toxiciteit levert, werd nog niet bestudeerd (Kukanich et al., 2011).

De lever heeft een belangrijke rol in de biotransformatie en eliminatie van farmaca. Leverproblemen kunnen dan ook zorgen voor een verminderde eliminatie van geneesmiddelen zoals NSAID’s. Langdurig hoge plasmaconcentraties zijn hiervan het gevolg en kunnen leiden tot toxiciteit. Het is dus belangrijk om bij leverpatiënten een aangepaste dosis te hanteren (Kukanich et al., 2011).

Stanton en Bright (2008) toonden aan dat leverpatiënten gevoeliger waren voor het ontwikkelen van gastro-intestinale ulcers. Het simultaan gebruik van NSAID’s verergerde deze complicatie.

Bij vogels werd hepatotoxiciteit beschreven na een overdosis paracetamol in drinkwater (Carpenter, 2013).

1.3.5 Andere negatieve effecten Acetylsalicylzuur en andere COX-1 inhibitoren verhinderen de aanmaak van thromboxane A2 waardoor een verhoogde bloedingneiging en stollingsproblemen kunnen ontstaan (Noble et al., 2000). Verminderde botheling werd ook beschreven in een experimentele studie waarbij 120 beagles werden behandeld met carprofen na een tibiale fractuur. In praktijkomstandigheden werd er echter nog geen negatief effect van NSAID’s op botheling vastgesteld (Kukanich et al., 2011). Bepaalde COX-2 inhibitoren kunnen dan weer de bloeddruk verhogen waardoor ze met voorzichtigheid moeten toegediend worden aan patiënten met hartfalen, vochtretentie of hypertensie (Noble et al., 2000). Huidproblemen en allergische reacties na het toedienen van NSAID’s werden ook beschreven (Lapeyre-Mestre et al., 2011).

8

1.4 Interacties met andere geneesmiddelen Het is tegenaangewezen NSAID’s samen met corticosteroïden toe te dienen. Wegens hun gemeenschappelijk aangrijpingspunt, namelijk de inhibitie van de productie van prostanoïden, kunnen ze bij gelijktijdig gebruik zorgen voor toxiciteit (Trepanier, 2005). Op die manier kunnen bepaalde neveneffecten zoals gastro-intestinale ulceraties en gastro-intestinale bloedingen toenemen (Papich, 2000). Omwille van hun sterke plasma eiwitbinding is het eveneens niet aan te raden om NSAID’s te combineren met andere sterk eiwitgebonden geneesmiddelen, in het bijzonder diuretica en anticoagulantia. Zo kan het samen toedienen van een NSAID en warfarine bij zoogdieren zorgen voor een verhoogde bloedingsneiging. Dit komt doordat het NSAID, wegens zijn hogere affiniteit, de plaats van warfarine op het albumine inneemt en zodoende de vrije concentratie van warfarine doet toenemen (Ament et al., 2000). Het gelijktijdig toedienen van NSAID’s en ACE-inhibitoren of inhibitoren van het angiotensine-conversie-enzyme zoals benazepril, enalapril, imidapril en rampril is eveneens tegenaangewezen omdat het kan leiden tot nierproblemen doordat de NSAID’s de glomerulaire filtratie verlagen (Trepanier, 2005). Bovendien kunnen NSAID’s het bloeddrukverlagend effect van ACE-inhibitoren inhiberen (Papich, 2000). NSAID’s kunnen ook de levermetabolisatie van bepaalde geneesmiddelen veranderen door het induceren of inhiberen van bepaalde leverenzymen (Van Ree en Breimer, 2010). Tenslotte kan het toedienen van een protonpomp inhibitor zoals omeprazole de neveneffecten van NSAID’s op het gastro-intestinaal kanaal verminderen doordat ze de zuursecretie en dus de pH in de maag verhogen (Hawkey et al., 1998). Door de hogere pH in de maag diffundeert het NSAID minder doorheen de maagwand en worden lokaal hoge concentraties vermeden (Van Ree en Breimer, 2012). Ook misoprostol, een synthetisch prostaglandine E1 analoog, beschermt het gastro-intestinaal stelsel tegen de neveneffecten van prostaglandine remmende NSAID’s (Hawkey et al., 1998).

2. SPECIFIEK GEBRUIK VAN NSAID’S BIJ VOGELS Tabel 1 Indeling van NSAID’s in de verschillende klassen.

salicylaten

natriumsalicylaat

acetylsalicylzuur

nicotinezuurderivaten

flunixine meglumine

-

arylpropionzuurderivaten

carprofen

ketoprofen

oxicamgroep

meloxicam

piroxicam

coxib-groep

celecoxib

-

NSAID’s

worden bij vogels

voornamelijk

gebruikt als pijnstillend en

ontstekingsremmend

geneesmiddel bij aandoeningen van de gewrichten, het skelet, de spieren, bij abdominale pijn en in mindere mate ook bij postoperatieve pijn (Hawkins en Paul-Murphy, 2011). De zeven NSAID’s die het meest gebruikt worden bij vogels zijn meloxicam, piroxicam, ketopofen, carprofen, flunixine meglumine, natriumsalicylaat en celecoxib. Hiervan is meloxicam veruit de belangrijkste (Hawkins en Paul-Murphy, 2011).

9

3. MELOXICAM

3.1. Farmacokinetiek Meloxicam kan zowel oraal als parenteraal, namelijk subcutaan, intramusculair of intraveneus aangewend worden (Carpenter, 2013).

Het heeft een hoge orale biologische beschikbaarheid bij vogels. Studies hebben aangetoond dat deze respectievelijk 100% en 49 tot 75% is bij de halsbandparkiet (Psittacula krameri) en bij de Hispaniola-amazones (Amazona ventralis). De biologische beschikbaarheid na intramusculaire toediening bij Hispaniola-amazones bedraagt 100% (Molter et al., 2013). Ook bij de mens bedraagt de biologische beschikbaarheid na intramusculaire toediening 100% (Narjes et al., 1996).

De eliminatiehalfwaardetijd is species afhankelijk. De verschillende waarden worden in tabel 2 weergegeven. Bij intraveneuze toediening van meloxicam (0.5 mg/kg) aan verschillende vogelsoorten werd vastgesteld dat vooral struisvogels (Struthio camelus), eenden (Anas platyrhynchos) en kalkoenen (Meleagris gallopavo) een korte halfwaardetijd hebben. Duiven en kippen (Gallus gallus) vertonen een langere halfwaardetijd (Baert en De Backer, 2003). Bij dezelfde dosis vertonen ook halsbandparkieten een lange halfwaardetijd na orale en intraveneuze toediening (Wilson et al., 2005). De Kaapse gieren (Gyps coprotheres) vertoonden een korte halfwaardetijd wanneer ze een intramusculaire injectie of orale suspensie van meloxicam kregen aan een dosis van 2 mg/kg (Naidoo et al., 2008). Ook de roodstaartbuizerd (Buteo jamaicensis) en de Amerikaanse oehoe (Bubo virginianus) vertoonden een korte halfwaardetijd na orale toediening van meloxicam aan een dosis van 0.5 mg/kg (Lacasse et al., 2013).

Tabel 2 Eliminatie halfwaardetijd in verband gebracht met gemiddeld lichaamsgewicht bij diverse vogelsoorten. Vogelsoort

Gemiddeld

Toedieningswijze

gewicht (kg) halsbandparkiet

0.13

Eliminatie halfwaardetijd (h)

IV en PO

4 en 16

(Psittacula krameri) duif

0.45

PO

2.4

0.85

PO

0.49

1.62

PO

0.78

Lacasse et al., 2013

2.2

PO

3.2

(Gallus gallus) wilde eend

Lacasse et al., 2013

(Bubo virginianus) kip

Baert en De Backer, 2003

(Buteo jamaicensis) Amerikaanse oehoe

Wilson et al., 2005

(Columba livia) roodstaartbuizerd

Referenties

Baert en De Backer, 2003

3.0

IV

0.72

Baert en De

10

(Anas platyrhynchos)

Backer, 2003

kalkoen

8.0

IV

0.99

(Meleagris gallopavo) Kaapse gier

Backer, 2003 7-11

IV of PO

<0.45

(Gyps coprotheres) struisvogel

Baert en De

Naidoo et al., 2008

19.0

IV

(Struthio camelus)

0.5

Baert en De Backer, 2003

PO: per os, IV: intraveneus

Het distributievolume is eveneens species afhankelijk. Bij een intraveneuze toediening van meloxicam (0.5 mg/kg) bekomt men de laagste waarden bij de kip, de eend en de kalkoen namelijk 58 ml per kg, 65 ml/kg en 79 ml/kg, respectievelijk, en de hoogste waarden bij de duif en de struisvogel namelijk 140 ml/kg en 580ml/per kg, respectievelijk (Baert en De Backer, 2003). De Amerikaanse oehoe en de roodstaartbuizerd vertonen aan dezelfde dosis (0.5mg/kg) een relatief hoog distributievolume van 138 ml/kg en 832ml/kg, respectievelijk (Lacasse et al., 2013). De klaring na intraveneuze toediening (0.5mg/kg) varieert van 0.72 l/h.kg bij de struisvogel tot 0.061 l/h.kg bij de eend, 0.055 l/h/kg bij de kalkoen, 0.039 l/h.kg bij de duif en 0.013 l/h.kg bij de kip (Baert en De Backer, 2003). Meloxicam is één van de NSAID’s die bij zoogdieren een enterohepatische cyclus ondergaat (Lehr et al., 2009).

3.2 Farmacodynamiek

Meloxicam is een selectieve COX-2 inhibitor. Zoals hierboven eerder aangehaald wordt deze COX-2 specifieke activiteit geassocieerd met minder neveneffecten ter hoogte van het gastro-intestinaal stelsel en met minder bloedstollingproblemen (Noble et al., 2000). Cole et al. (2009) bestudeerden de farmacodynamiek na intramusculaire toediening van meloxicam (1mg/kg) bij Hispaniola-amazones (Amazona ventralis) met artritis. Om de steunname en de behendigheid te meten maakten de onderzoekers gebruik van een gewichtsmetende en roterende balk. De studie toonde aan dat er om de 12 uur een injectie nodig was om een verbeterde steunname op de aangetaste ledematen te veroorzaken (Cole et al., 2009).

3.3 Therapeutisch gebruik Meloxicam wordt bij verschillende zoogdieren (o.a. bij kat en hond) gebruikt voor de verlichting van ontsteking en pijn bij zowel acute als chronische aandoeningen van het bewegingsapparaat. Ze worden ook gebruikt voor de vermindering van postoperatieve pijn na orthopedische chirurgische ingrepen en weke delen chirurgie (Anoniem, 2013). Ook bij vogels wordt meloxicam voornamelijk aangewend om pijn en inflammatie bijvoorbeeld bij artritis of tijdens hospitalisatie van zeer zieke dieren te reduceren op voorwaarde dat de hydratatietoestand en nierparameters normaal zijn (Lichtenberger, 2005). Tevens wordt het gebruikt als postoperatieve pijnbestrijding en kan het eventueel ook preoperatief aangewend worden (Villaverde et al., 2005). Tabel 3 geeft een overzicht van de gerapporteerde doseringen bij diverse vogelsoorten.

11

Tabel 3 Dosering meloxicam verschillende vogelsoorten. Dosis

Duur van de

(mg/kg)

behandeling

Toedieningswijze

Species

Referenties

Hawkins en Paul0.1

q24h

IM

grasparkiet

Murphy, 2011

3 of 7 dagen 0.1-0.2

q24h

Carpenter, 2013 PO, IM

papegaaiachtigen roofvogels

0.5

-

IV

1

Carpenter, 2013

2

duif, kip

Baert en De Backer,

struisvogel

2002

eend

Carpenter, 2013

kalkoen 0.5

q12h

PO

papegaaiachtigen

Carpenter, 2013

0.5-1

q12h

PO

halsbandparkiet

Wilson et al., 2005

1

q12h

PO,IM,IV

Hispaniola-

Cole et al., 2009

amazones

Carpenter, 2013

Japanse kwartel

Sinclair et al., 2012

2

q12h

IM

14dagen 2

-

Carpenter, 2013 PO, IM

Kaapse gier

Naidoo et al., 2008. Carpenter, 2013

1: Psittaciformes 2: Falconiformes en Acciptriformes

q: om de, h: uur

PO: per os, IV: intraveneus, IM: intramusculair, SC: subcutaan

3.4 Neveneffecten Meloxicam veroorzaakt bij een korte behandelingsduur relatief weinig neveneffecten bij zoogdieren (Hawkins en Paul-Murphy, 2011). Vooral bij langdurig gebruik van meer dan 30 dagen wordt een verhoogde bloedingstijd, een verlaagde stolling en een milde stijging van leverenzymen beschreven. Een enkele keer werden ook gastro-intestinale lesies en melena beschreven bij honden na een behandeling van meer dan 90 dagen (Luna et al., 2007). In tegenstelling met vogels veroorzaakt meloxicam bij zoogdieren ook weinig neveneffecten ter hoogte van de nier. Zo werden bij katten na een langdurige behandeling van 5.8 maanden aan een dosis van 0.03mg/kg geen nierproblemen waargenomen (Gunew et al., 2008). Bij vogels veroorzaakt meloxicam voornamelijk neveneffecten ter hoogte van de nier maar leidt het gebruik ervan zelden tot mortaliteit. In een studie waarbij meer dan 700 vogels van 60 verschillende species werden behandeld met meloxicam gedurende periodes van 1 tot 120 dagen werden geen sterftegevallen beschreven (Cuthbert et al., 2006). Toch blijft zoals voor andere NSAID’s voorzichtigheid geboden. Zo werd in een andere studie waarbij grasparkieten (Melopsittacus undulatus) gedurende 3 tot 7 dagen behandeld werden met 0.1 mg per kg meloxicam, glomerulaire opstapeling, glomerulaire degeneratie en dilatatie van de renale tubuli vastgesteld (Pereira en Werther, 2007). Ook bij de Japanse kwartel werden gelijkaardige veranderingen vastgesteld aan een dosis van 2 mg per kg (Sinclair et al., 2012). Meer studies zijn echter nodig om ook neveneffecten bij andere vogelsoorten na te gaan (Carpenter, 2013).

12

4. PIROXICAM

4.1 Farmacokinetiek Bij zoogdieren heeft perorale opname van 0.3 mg piroxicam/kg een goede orale biologische beschikbaarheid en een lange halfwaardetijd, namelijk 100% en 40h, respectievelijk (Galbraith en McKellar, 1991). Farmacokinetische studies bij vogels ontbreken echter (Hawkins en Paul-Murphy, 2011). Piroxicam is één van de NSAID’s die bij zoogdieren een enterohepatische cyclus ondergaat (Benveniste et al., 1989).

4.2 Farmacodynamiek Piroxicam is een niet-selectief NSAID dat een grotere inhibitorische activiteit vertoont tegen COX-1 dan tegen COX-2 (Noble et al., 2000). In een studie bij braadkuikens (broilers) resulteerde een dosis van 0.30 tot 0.40 mg per kg in het drinkwater in een verlaging van thiobarbituurzuur-reactieve stoffen (TBARS) Deze stoffen worden geassocieerd met het ontstaan van ‘broiler ascites’ (Valle et al., 2001). ‘Broiler ascites’ is een ziektesyndroom bij broilers dat wordt gekenmerkt door een vergroot rechter atrium en opstapeling van vrij vocht in de buikholte. Het wordt veroorzaakt door relatieve hypoxie ten gevolge van snelle groei, hoge voederopname en lage omgevingstemperaturen. Het relatief zuurstoftekort zorgt voor een verhoogde bloeddruk en hematocriet wat leidt tot rechterhart hypertrofie en pulmonaire hypertensie met bovenvermelde symptomen tot gevolg (Baghbanzadeh en Decuypere, 2008). Het gebruik van piroxicam verlaagt het risico op het ontstaan van deze “broiler ascites” (Valle et al., 2001).

4.3 Therapeutisch gebruik Piroxicam staat vooral bekend om zijn anti-inflammatoire eigenschappen. Zo werd in een studie bij trompetkraanvogels (Grus americana) piroxicam gebruikt ter behandeling van acute myopathie en chronische artritis aan een orale dosis van 0.5 tot 0.8 mg per kg tweemaal per dag (Hawkins en PaulMurphy, 2011). Piroxicam staat ook bekend om zijn anti-tumorale eigenschappen. Het exacte werkingsmechanisme werd nog niet volledig opgehelderd maar studies hebben aangetoond dat de door COX-2 geproduceerde prostaglandines, die door piroxicam geïnhibeerd worden, een rol spelen in de resistentie van de tumorcel tegen apoptosis, de vorming van nieuwe bloedvaten in de tumor en de proliferatie van tumorcellen. Zo veroorzaakt een orale dosis van piroxicam (0.3 mg/kg) apoptosis en partiële remissie van blaastumoren bij de hond (Mohammed et al., 2002). Bovendien verlaagt piroxicam in combinatie met het chemotherapeuticum cyclophosphamide de microvascularisatie in verschillende

tumoren

zoals

blaascarcinomen,

melanoma’s

en

gastro-intestinale

tumoren

(Choisunirachon et al., 2013). Bij vogels werd het anti-tumoraal effect van piroxicam nog niet bestudeerd (Hawkins en Paul-Murphy, 2011). Tabel 4 geeft een overzicht van de gerapporteerde doseringen bij diverse vogelsoorten.

13

Tabel 4 Dosering van piroxicam bij verschillende vogelsoorten. Dosis

Behandelingsduur

Toedieningswijze

Species

Referenties

q12h

PO

papegaaiachtigen

Carpenter, 2012

(mg/kg) 0.5

Hawkins en Paul0.5-0.8

q12h

PO

trompetkraanvogel

Murphy, 2011 Carpenter, 2012

1-2

q24h

IM

Kip

Awan et al., 2012

q: om de, h: uur, PO: per os, IM: intramusculair, SC: subcutaan, IV: intravenous

4.4 Neveneffecten Ondanks de hoge incidentie aan neveneffecten bij de mens waaronder gastro-intestinale bloedingen en maagzweren worden bij vogels relatief weinig negatieve effecten ten gevolge van het gebruik van piroxicam gerapporteerd (Hawkins en Paul-Murphy, 2011). In een studie met broilers, waarbij piroxicam gedurende vier dagen intramusculair (2 mg/kg) werd geïnjecteerd, werden geen klinische symptomen of mortaliteit vastgesteld. Slechts 3 van de 25 dieren vertoonden subtiele leverletsels en een licht gestegen alkalische fosfatase in het bloed (Awan et al., 2012).

5. KETOPROFEN

5.1 Farmacokinetiek Bij zoogdieren wordt ketoprofen voornamelijk oraal aangewend vanwege zijn snelle resorptie en hoge biologische beschikbaarheid. Bij vogels wordt ketoprofen vaak parenteraal toegediend omdat de beschikbare formulering en de lage dosissen een correcte orale dosering moeilijk maken (Hawkins, 2006). In een studie waarbij Japanse kwartels één dosis van 2 mg per kg kregen zowel oraal, intramusculair

als

intraveneus

werd een zeer lage orale en intramusculaire biologische

beschikbaarheid vastgesteld, namelijk 24% en 54% respectievelijk. Bovendien werden ook korte halfwaardetijden genoteerd. Dit verschil tussen zoogdieren en Japanse kwartels kan te wijten zijn aan een verschil in formulatie van het farmacon (bv. Ketofen® bij Japanse kwartels met zowel R- en Senantiomeer versus Enantyum® bij honden met enkel de R-enantiomeer) of aan een effectief fysiologisch verschil tussen de species (Graham et al., 2005). Orale toediening van het R- en Senantiomeer van ketoprofen (3mg/kg) resulteert in een biologische beschikbaarheid van 31.5% en 52.6% bij de kip en 42.6% en 32.5% bij de kalkoen. Het distributievolume na intraveneuze toediening (3mg/kg) bedraagt 0.2 l/kg en 0.58 l/kg, respectievelijk, bij de kip en

0.27 l/kg en 0.52 l/kg,

respectievelijk, bij de kalkoen (Neirinckx et al., 2011). In sommige landen is ketoprofen tenslotte ook op de markt als een 2.5% topicale gel ter behandeling van artritis. Het is hierbij de bedoeling de lokale concentratie zo groot mogelijk te maken en de neveneffecten die veroorzaakt worden door hoge systemische concentraties te vermijden. Het gebrek aan farmacokinetische studies bij vogels

14

bemoeilijkt evenwel het gebruik van deze topicale gel in de behandeling van artritis bij deze species (Hawkins, 2006).

5.2 Farmacodynamiek Ketoprofen vertoont een evenredige inhibitorische activiteit tegen COX-1 en COX-2 (Noble et al., 2000). Het is verschillend van de andere NSAID’s omdat het ook het lipo-oxygenase enzyme zou inhiberen (Luna et al., 2007). Intramusculaire toediening van ketoprofen aan een dosis van 5 mg per kg aan wilde eenden reduceert het thromboxane B2 in het bloedplasma gedurende ongeveer 12 h (Machin et al., 2000). Bij kippen met artritis resulteert een intramusculaire injectie van ketoprofen (12 mg/kg) in een verbeterde steunname en voederopname alsook meer vederpoetsen tot één uur na de behandeling (Hocking et al., 2005). Bij wilde eenden onder anesthesie reduceert een intramusculaire toediening van ketoprofen (5 mg/kg) de verhoging van hart- en ademhalingsfrequentie die gepaard gaat met de chirurgische ingreep (Machin, 2005). In bepaalde studie werd ketoprofen aan een dosis van 3 mg per kg per oraal toegediend aan broilers die 12 h nadien experimenteel blootgesteld werden aan lipopolysaccharide endotoxine afkomstig van Escherichia coli. Dieren die LPS kregen, vertoonden een verhoogde lichaamstemperatuur, een verhoogde hoeveelheid PGE 2 en interleukine-6 (IL-6) in het bloedplasma en een verhoogde intracellulaire expressie van interleukine-1ß (IL-1ß) en IL-6 in heterofielen (granulocyten bij vogels). De toediening van ketoprofen resulteerde in een verlaging van de hoeveelheid PGE2 in het bloedplasma en in een vermindering van de intracellulaire expressie van het IL-1ß (De Boever et al., 2010).

5.3 Therapeutisch gebruik Ketoprofen wordt bij de hond, de kat en de mens gebruikt voor de verlichting van postoperatieve en chronische pijn bijvoorbeeld na abdominale chirurgie en bij chronische osteoartritis en spondylitis. Bij de kat wordt ketoprofen ook gebruikt als anti-pyreticum (Mathews, 1996). Bij vogels wordt ketoprofen aangewend ter bestrijding van per- en postoperatieve pijn (Mulcahy et al., 2003). Bij wilde eenden onder anesthesie veroorzaakt het analgesie aan een dosis van 5 mg per kg gekenmerkt door een verminderde stijging van de hart- en ademhalingsfrequentie die gepaard gaat met een chirurgische ingreep (Machin en Livingston, 2002). Ook voor postoperatieve pijnbestrijding, bijvoorbeeld bij chirurgische implantatie van een satelliet transponder, kan ketoprofen aangewend worden. Op die manier kan het gebruik van opioïde pijnstillers tijdens en na een operatie gereduceerd worden en kunnen neveneffecten die gepaard gaan met het gebruik van opoïden zoals cardiale en respiratoire depressie vermeden worden (Machin, 2005). Tenslotte kan ketoprofen ook gebruikt worden als pijnbestrijding bij artritis. Hiervoor wordt naast de klassieke orale en parenterale preparaten in sommige landen zoals Frankrijk gebruik gemaakt van een 2.5% topicale gel om systemische neveneffecten te vermijden (Hawkins, 2006). In een studie waarbij ketoprofen topicaal werd aangebracht op het kniegewricht van konijnen bekwam men hogere concentraties in het synovium dan in het bloedplasma namelijk 11 μg/l en 4.5 μg/l respectievelijk (Audeval-Gerard et al., 2000).

15

Tabel 5 Dosering van ketoprofen bij verschillende vogelsoorten. Dosis

Behandelingsduur

Toedieningswijze

Species

q24h 1 tot 10 dagen

IM

roofvogels

Referenties

(mg/kg) 1

Carpenter, 2012

watervogels

1

1-5

q12h

IM

roofvogels

Carpenter, 2012

2

-

PO, SC, IM, IV

Japanse kwartel

Graham et al., 2005 Carpenter, 2012

2-5

q12-24h

PO,IM,IV

koningeider brileider

2

3

Mulcahy et al., 2003 Carpenter, 2012 Hawkins en Paul-Murphy,

2.5

q24h

IM

grasparkiet

3 tot 7 dagen

2011 Carpenter, 2012 Machin en Livingston, 2002

5

q24h

IM

eend

Carpenter, 2012

5-10

-

IM, IV

watervogels

Carpenter, 2012

12

-

IM

kip

Hocking et al., 2005 Carpenter, 2012

1: Aequornithes 2: Somateria fischeri 3: Somateria spectabilis q: om de, h: uur, PO: per os, IM: intramusculair, SC: subcutaan, IV: intraveneus

5.4 Neveneffecten De meeste neveneffecten van het gebruik van ketoprofen bij vogels hebben betrekking tot de nier. In een bepaalde studie werden grasparkieten éénmaal per dag behandeld met 2.5 mg per kg ketoprofen gedurende 3 tot 7 dagen. Bij autopsie werd glomerulaire degeneratie en dilatatie van de renale tubuli vastgesteld. De hoeveelheid urinezuur en eiwit in het bloed veranderde niet (Pereira en Werther, 2007). In een andere studie resulteerde het gebruik van bupivacaïne en ketoprofen tijdens propofol anesthesie in een verhoogde mortaliteit bij mannelijke bril- en koningseiders. Op histologie werd er necrose van de niertubuli, acute afbraak van dwarsgestreept spierweefsel en opstapeling van uraten in het darmkanaal vastgesteld (Mulcahy et al., 2003). Of de verhoogde mortaliteit bij mannelijke dieren te wijten was aan hun gedrag tijdens het paarseizoen, dat hen predisponeerde voor dehydratatie en de negatieve effecten van COX-2 inhibitoren, lijkt waarschijnlijk maar werd nog niet specifiek onderzocht (Hawkins en Paul-Murphy, 2011). Tenslotte werd er in een studie met Kaapse gieren en witruggieren (Gyps africanus) sterfte veroorzaakt bij een orale dosis ketoprofen van 1.5 tot 5 mg per kg (Naidoo et al., 2010).

16

6. CARPROFEN

6.1 Farmacokinetiek Carprofen kan bij vogels zowel oraal als parenteraal, namelijk subcutaan, intramusculair of intraveneus toegediend worden (Carpenter, 2013). Bij de kat bedraagt het distributievolume, de halfwaardetijd en de biologische beschikbaarheid 0.11 l/kg, 15.5 uur en 100% respectievelijk na een subcutane toediening van 0.7 mg/kg (Taylor, 1996). Bij de hond bedraagt het distributievolume en de halfwaardetijd 0.35 ml/kg en 7.38 uur respectievelijk na een orale toediening van 2 mg/kg (Lipscomb, 2002). Specifieke farmacokinetische studies bij vogels ontbreken echter (Hawkins, 2006). Carprofen is ook één van de NSAID’s die bij zoogdieren een enterohepatische cyclus ondergaat (Benveniste et al., 1989).

6.2 Farmacodynamiek Carprofen is een zwakke inhibitor van het COX-1 en COX-2, met een grotere activiteit tegen het COX2 (Baert, 2003). Ondanks deze zwakke inhibitie bij therapeutische dosissen vertoont carprofen een goede anti-inflammatoire werking. Dit suggereert dat carprofen nog gebruik maakt van andere werkingsmechanismen dan inhibitie van cyclo-oxygenase isoenzymen. Dit werd echter nog niet verder onderzocht (Lees et al., 2002). De zwakke inhibitie van COX-1 en COX-2 kan tevens verklaren waarom carprofen een grotere veiligheidsmarge heeft in vergelijking met sommige andere NSAID’s (Hawkins en Paul-Murphy, 2011). Carprofen geeft aanleiding tot verbetering van het stapvermogen en de stapsnelheid van kippen met orthopedische pootproblemen, geassocieerd met manken. Bij subcutane administratie zag men een verbetering gedurende 1 uur bij een dosis van 1 mg/kg (Geown et al., 1999). Ook bij perorale administratie werd een dosisafhankelijke verbetering vastgesteld (Danbury et al., 1997). Een hoge intramusculaire dosis van 30 mg per kg was nodig om volledige analgesie te bereiken gedurende 1 uur bij kippen met experimenteel geïnduceerde artritis (Hocking et al., 2005). Bij Hispaniola-amazones kon een intramusculaire injectie van carprofen aan een dosis van 3 mg per kg pijn bij artritis reduceren gedurende 12 uur (Paul-Murphy et al., 2009).

6.3 Therapeutisch gebruik Carprofen kan bij de hond gebruikt worden om pijn en inflammatie geassocieerd met osteoarthritis te bestrijden (Pollmeier et al., 2006). Bij de kat wordt het ook gebruikt als postoperatieve pijnbestrijding na ovariohysterectomie (Slingsby en Waterman-Pearson, 2000). Net zoals bij de hond wordt carprofen bij vogels voornamelijk aangewend als pijnstiller bij artritis (Carpenter, 2013).

17

Tabel 6 Dosering van carprofen bij verschillende vogelsoorten. Dosis

Behandelingsduur

Toedieningswijze

Species

Referenties

-

SC

kip (verbeteren

Geown et al., 1999

locomotie mankers)

Carpenter, 2013

kip (analgesie bij

Hocking et al., 2005

artritis)

Carpenter, 2013

(mg/kg) 1

30

1-2

-

IM

q12h

PO, IM, IV

meeste species roofvogels

2-10

-

SC, IM

Carpenter, 2013

1

Cuthbert, 2007

papegaaiachtigen zangvogels

2

Carpenter, 2013

roofvogels Paul-Murphy et al., 3

q12h

IM

Hispaniola-amazone

2009 Carpenter, 2013

roofvogels 5-10

-

PO, IM

eend

Carpenter, 2013

duif 1: uitgezonderd vale gier, woestijnbuizerd en zaaguil 2: passeriformes q: om de, h: uur, PO: per os, IM: intramusculair, SC :subcutaan, IV: intraveneus

6.4 Neveneffecten

Bij de duif situeren de neveneffecten van carprofen zich voornamelijk ter hoogte van de lever en de injectieplaats in de spieren. Zo wordt een intramusculaire toediening van carprofen, aan een dosis van 2, 5 of 10 mg per kg éénmaal per dag gedurende 7 dagen, geassocieerd met een verhoogd gehalte aan aspartaat aminotransferase en alanine aminotransferase in het bloed en macroscopische en histologische letsels ter hoogte van de pectoraalspier en de lever (Zollinger et al., 2011). Een enquête in verschillende dierenparken toonde ook een verhoogde mortaliteit aan na het gebruik van carprofen bij roofvogels zoals gieren, buizerds en uilen. Zo stierven 5 van de 40 behandelde dieren aan een eenmalige dosis van 1 tot 5 mg per kg. Onder hen de vale gier (Gyps vulvus), de woestijnbuizerd (Parabuteo unicinctus) en de zaaguil (Aegolius acadicus) (Cuthbert et al., 2007). Ondanks deze neveneffecten zou carprofen bij therapeutische dosis toch een grote veiligheidsmarge hebben (Lees et al., 2002).

7. FLUNIXINE MEGLUMINE

7.1 Farmacokinetiek Flunixine meglumine kan bij vogels voornamelijk parenteraal, namelijk intramusculair of intraveneus aangewend

worden

(Carpenter,

2013).

Net

zoals

bij

meloxicam

verschillen

de

eliminatiehalfwaardetijden voor flunixine meglumine tussen de verschillende vogelsoorten. Bij

18

intraveneuze injectie met flunixine meglumine aan een dosis van 1.1 mg per kg vertoonden vooral kippen een lange halfwaardetijd, namelijk 5.52 h. Duiven, eenden, kalkoenen en struisvogels vertoonden een kortere halfwaardetijd, namelijk 0.62 h, 0.43 h, 0.54 h en 0.17 h respectievelijk. Ook het distributievolume is species afhankelijk. In dezelfde studie bekomt men de laagste waarden bij de kip, de duif en de eend, namelijk 43 ml per kg, 58 ml per kg en 88 ml per kg respectievelijk, en de hoogste waarden bij de kalkoen en de struisvogel namelijk 100 ml per kg en 130 ml per kg, respectievelijk (Baert en De Backer, 2002). De klaring na intraveneuze toediening (1.1 mg/kg) varieert van 0.500 l/h.kg bij de struisvogel tot 0.181 l/h.kg bij de kalkoen, 0.140 l/h/kg bij de eend, 0.064 l/h.kg bij de duif en 0.009 l/h.kg bij de kip (Baert en De Backer, 2003). Flunixine meglumine is één van de NSAID’s die bij zoogdieren een enterohepatische cyclus ondergaat (Horii et al., 2004).

7.2 Farmacodynamiek Flunixine meglumine vertoont een grotere inhibitorische activiteit tegen COX-1 dan tegen COX-2 (Brideau et al., 2001). Opname van flunixine meglumine beïnvloedt het plasma thromboxane B2 gehalte bij vogels. Bij wilde eenden werd een vermindering vastgesteld van het thromboxane B 2 in het bloedplasma gedurende ongeveer 12 uur na een intramusculaire toediening van 5 mg per kg (Machin et al., 2000). Flunixine meglumine zorgt ook voor analgesie bij artritis. Behandeling van kippen met artritis met een intramusculaire injectie flunixine meglumine aan een dosis van 3 mg per kg verminderde de pijnlijke gedragingen gedurende 1 uur (Hocking et al., 2005).

7.3 Therapeutisch gebruik Flunixine meglumine wordt wegens zijn anti-pyretische, analgetische en anti-inflammatoire eigenschappen aangewend bij grote huisdieren onder andere voor de behandeling van E. coli mastitis en post-partum endometritis bij het rund (Anderson et al., 1986). Bij de hond kan het gebruikt worden voor de verlichting van postoperatieve en acute pijn bijvoorbeeld na abdominale chirurgie en orthopedisch trauma (Luna et al., 2007). Bij vogels kan het aangewend worden in de behandeling van artritis (Hocking et al., 2005).

Tabel 7 Dosering van flunixine meglumine bij verschillende vogelsoorten. Dosis

Behandelingsduur

Toedieningswijze

Species

Referenties

0.2

-

IM

loopvogels

Carpenter, 2012

0.5

-

IM

papegaaiachtigen

Carpenter, 2012

(mg/kg)

meeste species roofvogels 1-10

1.1

q24h

-

IM, IV

IV

Carpenter, 2012

papegaaiachtigen kip duif

Baert en De Backer,

struisvogel

2002

19

1.5

q24h 3 dagen

IM

kalkoen eend

Carpenter, 2012

struisvogel

Carpenter, 2012 Hocking et al., 2005

3

-

IM

kip

Carpenter, 2012 Machin et al., 2000

5

-

IM

wilde eend

Carpenter, 2012 Pereira en Werther,

5.5

q24h 3 tot 7 dagen

IM

grasparkiet

2007 Carpenter, 2012

q: om de, h: uur, PO: per os, IM: intramusculair, SC: subcutaan, IV: intraveneus

7.4 Neveneffecten Het gebruik van flunixine meglumine bij vogels kan gepaard gaan met het optreden van verschillende neveneffecten die zich vooral situeren ter hoogte van de nier (Pereira en Werther, 2007). Naast nierproblemen werden ook gastro-intestinale problemen, spiernecrose (Machin, 2005) en verhoogde mortaliteit beschreven (Cuthbert et al., 2007).

Bij grasparkieten die éénmaal per dag intramusculair behandeld werden met 5.5 mg per kg flunixine meglumine gedurende 7 dagen werd op autopsie glomerulaire degeneratie en dilatatie van de renale tubuli vastgesteld. De hoeveelheid urinezuur en eiwit in het bloed veranderde niet (Pereira en Werther, 2007). Bij Siberische kraanvogels (Grus leucogeranus) resulteerde een intramusculaire toediening van flunixine meglumine aan een dosis van 5 mg per kg in renale ischemie en necrose (Carpenter, 2012). Ook bij boomkwartels (Colinus virginianus) werden gelijkaardige letsels vastgesteld na een dosis van 0.1 mg per kg (Carpenter, 2012). Regurgitatie en tenesmus werden vastgesteld bij grasparkieten na een dosis van 10 mg per kg (Machin, 2005). Bij wilde eenden werd ook spiernecrose beschreven na intramusculaire toediening aan een dosis van 5 mg per kg (Machin et al., 2000).

In een enquête bij verschillende dierenparken werd een verhoogde mortaliteit vastgesteld na het gebruik van flunixine meglumine bij onder andere gieren, seriema’s en lepelaars. Zo stierven 7 van de 23 behandelde dieren aan een eenmalige dosis van 1 tot 4.5 mg per kg. Onder hen de Rüppells gier (Gyps rueppellii), de monniksgier (Aegypius monachus), de kuifseriema (Cariama cristata), de Afrikaanse maraboe (Leptoptilos crumenifer) en de Afrikaanse lepelaar (Platalea alba) (Cuthbert et al., 2007).

20

8 NATRIUMSALICYLAAT EN ACETYLSALICYLZUUR 8.1 Farmacokinetiek Natriumsalicylaat wordt bij vogels parenteraal, namelijk intraveneus of intramusculair aangewend. Acetylsalicylzuur kan per oraal of via het drinkwater verschaft worden (Carpenter, 2013). Net zoals bij meloxicam en flunixine meglumine verschillen de eliminatiehalfwaardetijden voor natriumsalicylaat tussen de verschillende vogelsoorten. Dit werd aangetoond in een studie waarbij verschillende vogelsoorten telkens één intraveneuze injectie met natriumsalicylaat kregen aan een dosis van 25 mg per kg. Duiven vertoonden een zeer lange halfwaardetijd van bijna 15 uur. Eenden, kippen, kalkoenen en struisvogels vertoonden een kortere halfwaardetijd, namelijk 5.41 h, 3.13 h, 2.99 h en 1.32 h, respectievelijk. Ook het distributievolume was species afhankelijk: de laagste waarden bekwam men bij de struisvogel en de kip namelijk 0.36 l/kg en 0.95 l/kg, respectievelijk en de hoogste waarden bij de kalkoen, de eend en de duif namelijk 2.05 l/kg, 1.58 l/kg en 1.48 l/kg, respectievelijk. De klaring varieerde van 0.46 l/h.kg bij de kalkoen tot 0.21 l/h.kg bij de kip, 0.19 l/h/kg bij de struisvogel, 0.16 l/h.kg bij de eend en 0.069 l/h.kg bij de duif (Baert en De Backer, 2003).

8.2 Farmacodynamiek Zowel natriumsalicylaat en acetylsalicylzuur zijn niet-selectieve NSAID’s en vertonen een even grote inhibitorische activiteit tegen COX-1 en COX-2 (Noble et al., 2000). De effectieve dosis is species afhankelijk. In een studie waarbij kippen met artritis intramusculair werden geïnjecteerd met natriumsalicylaat waren zeer hoge dosissen van 200 mg per kg nodig om een verbeterde steunname te veroorzaken gedurende 1 uur. Bij deze dosis vertoonden de dieren evenwel een verminderde voedselopname en minder vederpoetsen (Hocking et al., 2005). In een studie met duiven waren slechts lage dosissen van 2 mg per kg nodig om hetzelfde effect te bekomen (Brune et al., 1974). In een andere studie werd natriumsalicylaat aan een dosis van 50 mg per kg per oraal toegediend aan broilers die 12 h nadien experimenteel geïnfecteerd werden met het lipopolysaccharide endotoxine afkomstig van E. coli. Dieren die LPS kregen, vertoonden een verhoogde lichaamstemperatuur, een verhoogde hoeveelheid PGE2 en interleukine-6 (IL-6) in het bloedplasma en een verhoogde intracellulaire expressie van interleukine-1ß (IL-1ß) en IL-6 in heterofielen. De toediening van natriumsalicylaat resulteerde in een verlaging van de hoeveelheid PGE2 in het bloedplasma en in een vermindering van de intracellulaire expressie van het IL-1ß (De Boever et al., 2010).

8.3 Therapeutisch gebruik Naast de typische indicaties van hoofdpijn en koorts wordt acetylsalicylzuur bij de mens (wegens zijn anti-trombotisch effect) gebruikt in de behandeling van ischemische hartklachten veroorzaakt door vernauwing of verstopping van de kransslagaders (Willard et al., 1992). Net als bij de hond wordt

21

acetylsalicylzuur bij vogels voornamelijk aangewend als ontstekingsremmer en pijnbestrijder bij osteoartritis (Palmoski en Brandt, 1983; Carpenter, 2013).

Tabel 8 Dosering van natriumsalicylaat bij verschillende vogelsoorten. Dosis

Behandelingsduur

Toedieningswijze

Species

Referenties

kip duif

Baert en De Backer, 2003

struisvogel

Carpenter, 2013

(mg/kg)

25

-

IV

kalkoen eend Hawkins en Paul-Murphy, 100-200

-

IM

kip

2011 Carpenter, 2013

q: om de, h: uur, PO: per os, IM: intramusculair, SC: subcutaan, IV: intraveneus

Tabel 9 Dosering van acetylsalicylzuur bij verschillende vogelsoorten. Dosis

Behandelingsduur

Toedieningswijze

Species

Referenties

5

q8h

PO

meeste species

Carpenter, 2013

50

q8h

PO

papegaaiachtigen

Carpenter, 2013

150

-

PO

papegaaiachtigen

Carpenter, 2013

130 (mg/dl

-

PO

meeste species

Carpenter, 2013

(mg/kg)

drinkwater) q: om de, h: uur, PO: per os, IM: intramusculair, SC: subcutaan, IV: intraveneus

8.4 Neveneffecten Orale toediening van acetylsalicylzuur aan een dosis van 10 mg per kg veroorzaakte bij broilers tijdelijke sufheid en slechte bevedering. Ook waterige mest met bloed en slijm werd geobserveerd. Bij autopsie werden erosies ter hoogte van de kliermaag en darm en een vergrote lever vastgesteld (Mohan, 2013).

Het is bij vogels, net zoals bij zoogdieren tegenaangewezen salicylaten samen aan te wenden met tetracyclines of insuline (Carpenter, 2013). Zo hebben tetracyclines een synergistisch toxisch effect op lever, nier en maagdarmstelsel en zorgt de hoge eiwitbinding van salicylaten voor een verhoogde vrije fractie van insuline met hypoglycemie tot gevolg (Anoniem, 2012).

22

9. CELECOXIB

9.1 Farmacokinetiek Celecoxib wordt bij vogels per oraal toegediend (Carpenter, 2013). In een studie met beagles resulteerde een intraveneuze toediening van celecoxib (5mg/kg) in een halfwaardetijd van 1.3 h en een distributievolume van 1.9 l/kg bij dieren met een hoog metaboliserend vermogen (‘extensive metabolizers’ of EM) en in een halfwaardetijd van 5.1 h en een distributievolume van 2.3 l/kg bij dieren met een laag metaboliserend vermogen (‘poor metabolizers’ of PM) (Paulson et al., 2001). Het verschil tussen beide fenotypen wordt veroorzaakt door een nonsense mutatie in het CYP1A2 gen. Dieren homozygoot voor de mutatie worden aangeduid met het PM fenotype. Specifiek voor de metabolisatie van celecoxib werd eveneens een mutatie aangetroffen in het CYP2D15 gen (Kamimura, 2006). De absolute biologische beschikbaarheid na orale toediening (5mg/kg) bedroeg 63.7% bij EM en 88.2% bij PM (Paulson et al., 2001). Farmacokinetische studies over celecoxib bij vogels ontbreken echter (Hawkins, 2006).

9.2 Farmacodynamiek Celecoxib is een selectieve COX-2 inhibitor (Noble et al., 2000). Een farmacodynamische studie werd gedaan

bij

papegaaiachtigen

met

het

proventriculair

dilatatie

syndroom

(PDD)

of

kliermaagdilatatiesyndroom (KDS). PDD is een ziekte bij papegaaiachtigen die gekenmerkt wordt door infiltratie van ontstekingscellen in het centraal en perifeer zenuwweefsel. Ook de bezenuwing van het maagdarmkanaal wordt vaak aangetast wat resulteert in gladde spieratrofie van krop, kliermaag, spiermaag en dunne darmen met motiliteitsstoornissen en orgaandilataties tot gevolg (Dalhausen et al., 2002). In de etiologie speelt het bornavirus een rol (Rinder et al., 2009). Om de ontsteking in het zenuwweefsel te remmen werd in een studie gebruik gemaakt van celecoxib per oraal aan een dagelijkse dosis van 10 mg per kg. Verbetering werd vastgesteld binnen de 7 tot 14 dagen en verdere behandeling leidde tot volledig herstel (Dahlhausen et al., 2002).

9.3 Therapeutisch gebruik Bij de mens wordt celecoxib als pijnstillend en ontstekingswerend middel aangewend in de behandeling van osteoarthritis. Het selectief NSAID bevat ook anti-tumorale eigenschappen (Dahlhausen et al., 2002). Net zoals piroxicam blokkeert het de prostaglandine afhankelijke celproliferatie en angiogenese in de tumor en stimuleert het apoptosis van tumorcellen. In een studie waarbij ratten met carcinosarcomen behandeld werden met celecoxib (25 mg/kg) werd een lager gewicht en volume van de tumoren en een hoger overlevingspercentage vastgesteld (Bastos-Pereira et al., 2009). Celecoxib wordt bij Psittaciformes aangewend ter behandeling van het proventriculair dilatatie syndroom (Dahlhausen et al., 2002).

23

Tabel 10 Dosering van celecoxib bij verschillende vogelsoorten. Dosis

Behandelingsduur

Toedieningswijze

(mg/kg)

(q: om de, h: uur)

(PO, IM, SC, IV)

Species

Referenties

Dahlhausen et al., 10

q24h 6 tot 24

PO

papegaaiachtigen

weken

2002 Carpenter, 2013

q: om de, h: uur, PO: per os, IM: intramusculair, SC: subcutaan, IV: intraveneus

9.4 Neveneffecten Zoals eerder aangehaald zou de COX-2 selectiviteit van celecoxib resulteren in minder gastrointestinale neveneffecten (Noble et al., 2000). Enkele lichte neveneffecten werden toch vermeld in een studie met broilers. In deze studie veroorzaakte een orale toediening van celecoxib aan een dagelijkse dosis van 3.5 mg per kg sufheid en waterige mest. De bloedwaarden bleven normaal. Bij autopsie werd een lichte vergroting van de lever vastgesteld (Mohan, 2013).

10. BESPREKING Via de ontwikkeling van NSAID’s die COX-2 specifiek zijn heeft men de laatste jaren getracht een pijnstillende en anti-inflammatoire werking te bekomen zonder prostanoïden te inhiberen die belangrijk zijn voor fysiologische functies zoals gastro-intestinale werking en hemostase (Papich, 2000). Uit de literatuur blijkt echter dat ondanks de reductie van gastro-intestinale neveneffecten het gebruik van specifieke COX-2 inhibitoren zoals bijvoorbeeld celecoxib en meloxicam toch een negatief effect kan hebben op de nier, het herstel van gastroduodenale ulcers en de bloedstolling (Wolfe et al., 1999). Verder onderzoek dient te gebeuren om uit te wijzen welke COX1:COX2 ratio het meest correleert met veiligheid. Het gebruik van NSAID’s bij vogels werd onderzocht bij onder andere duiven, kippen, eenden, struisvogels, kalkoenen, roofvogels en enkele papegaaiachtigen zoals parkieten en ara’s (Geown et al., 1999; Machin et al., 2000; Baert en De Backer, 2002; Dahlhausen et al., 2002; Machin en Livingston, 2002; Hocking et al., 2005; Wilson et al., 2005; Pereira en Werther, 2007; Naidoo et al., 2008; Awan et al., 2012). Voor vele andere vogelsoorten die vaak als huisdier worden gehouden zoals bijvoorbeeld kanaries werden farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen net zoals therapeutisch gebruik en toxiciteit nog niet bestudeerd. Species-specifieke verschillen in biologische beschikbaarheid, metabolisatie, halfwaardetijd, distributievolume en excretie laten bovendien geen extrapolatie van gegevens toe tussen de verschillende vogelsoorten (Hawkins en Paul-Murphy, 2011). Om een rechtvaardige dosis te hanteren bij elke vogelsoort zullen dus in de toekomst verdere speciesspecifieke studies nodig zijn. Uit de uiteenlopende resultaten van de farmacokinetische studies over meloxicam, flunixine meglumine en natriumsalicylaat bij de verschillende vogelsoorten blijkt duidelijk het belang van comparatieve farmacokinetiek als basis van een beredeneerd en veilig gebruik van NSAID’s (Baert en De Backer, 2003; Lacasse et al., 2013; Molter et al., 2013; Naidoo et al., 2008; Wilson et al., 2005). In

24

de studie van Baert en De Backer (2003) lijkt er een evenredig verband te bestaan tussen het lichaamsgewicht en de halfwaardetijd. De farmacokinetische eigenschappen van carprofen, piroxicam en celecoxib bij vogels werden echter nog niet onderzocht. Ook uit farmacodynamische studies blijken effectieve dosissen in de behandeling van artritis species afhankelijk te zijn wat opnieuw het belang weergeeft van comparatieve farmacodynamiek tussen verschillende vogelsoorten (Brune et al., 1974; Geown et al., 1999; Danbury et al., 1997; Hocking et al., 2005; Cole et al., 2009; Paul-Murphy et al., 2009). Voor piroxicam en celecoxib werd enkel het effect nagegaan op respectievelijk ‘broiler ascites’ (Valle et al., 2001) en het proventriculair dilatatie syndroom (Dalhausen et al., 2002). Uit de literatuur blijkt tenslotte dat de meeste neveneffecten van meloxicam, ketoprofen en flunixine meglumine bij vogels zich situeren ter hoogte van de nier (Mulcahy et al., 2003; Pereira en Werther, 2007; Sinclair et al., 2012), terwijl salicylaten en celecoxib vooral toxiciteit ter hoogte van het gastrointestinaal stelsel veroorzaken (Mohan, 2013). Een belangrijke bevinding hierbij is dat meloxicam en celecoxib ondanks hun COX-2 specifiteit toch gepaard gaan met significante neveneffecten. Piroxicam en caprofen beschrijft men als relatief veilige NSAID’s (Lees et al., 2002; Hawkins en Paul-Murphy, 2011). Toch tonen verschillende studies significante neveneffecten aan ter hoogte van de lever en spieren na intramusculaire toediening van piroxicam en vooral carprofen aan normale dosis (Awan et al., 2012; Zollinger et al., 2011). In tegenstelling met zoogdieren veroorzaken meloxicam en piroxicam meer respectievelijk minder neveneffecten bij vogels (Awan et al., 2012; Gunew et al., 2008; Hawkins en Paul-Murphy, 2011; Pereira en Werther, 2007; Sinclair et al., 2012).

REFERENTIES

Ament P.W., Bertolino J.G., Liszewski J.L. (2000). Clinically Significant Drug Interactions. American Family Physician 61, 1745-1754. Anoniem (2012). Analgetica, antipyretica en ontstekingsremmers. In: Gecommentarieerd geneesmiddelenrepertorium voor diergeneeskundig gebruik, 12de editie, Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie v.z.w., Gent, p. 89-106. Anoniem (2013). Bijsluiter Metacam 5 mg/ml oplossing voor injectie voor honden en katten. Boehringer Ingelheim Vetmedica GmBh, Duitsland, 2013. Audeval-Gerard C., Nivet C., El Amrani A.I.K., Champeroux P., Fowler J., Richard J. (2000). Pharmacokinetics of ketoprofen in rabbit after a single topical application. European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, 25, 227-230. Awan A.F., Ashraf M., Malik A., Akram M.R., Murtaza G. (2012). Toxicity Study of Piroxicam in Broilers. Latin American Journal Of Pharmacy, 31, 456-460. Baert K. (2003). Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs in Birds. Doctoraatsthesis Faculteit Diergeneeskunde, Gent, p. 4-115. Baert K., De Backer P. (2002). Comperative pharmacokinetics of three non-steroidal anti-inflammatory drugs in five bird species. Comperative Biochemistry and Physiology Part C 134, 25-33. Baghbanzadeh A., Decuypere E. (2008). Ascites syndrome in broilers: physiological and nutritional perspectives. Avian Pathology, 37, 117-126.

25

Bastos-Pereira A.L., Lugarini D., de Oliveira-Christoff A., Ávila T.V., Teixeira S., Pires A.R.A., Muscará M.N., Cadena S.M.S.C., Donatti L., da Silva de Assis H.C., Acco A (2009). Celecoxib prevents tumor growth in an animal model by a COX-2 independent mechanism. Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 65, 267-276. Benveniste C., Striberni R., Dayer P. (1989). Indirect assessment of the enterohepatic recirculation of piroxicam and tenoxicam. European Journal of Clinical Pharmacology, 38, 547-549. Bjorkman D. (1998). Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug-Associated Toxicity of the Liver, Lower Gastrointestinal Tract, and Esophagus. The American Journal of Medicine, 105, 17-21. Boothe D.M. (2012). Small Animal: Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2

nd

edition. Elsevier

Saunders, Saint-Louis, Missouri, p. 1059-1255. Brideau C., Van Staden C., Chung Chan C. (2001). In vitro effects of cyclooxygenase inhibitors in whole blood of horses, dogs, and cats. American Journal of Veterinary Research, 62, 1755-1760. Brune K., Bucher K., Waltz D. (1974). The avian microcrystal arthritis II. Central versus peripheral effects of sodium salicylate, acetaminophen and colchicines. Agents and Actions, 4, 24-33. Carpenter J.W. (2013). Exotic animal formulary. 4th edition. Elsevier Saunders, Saint-Louis, Missouri, p. 277-281. Choisunirachon N., Jaroensong T., Yoshida K., Saeki K., Mochizuki M., Nishimura R., Sasaki N., Nakagawa

(2013).

Effects

of

low-dose

cyclophosphamide

with

piroxicam

on

tumour

neovascularization in a canine oral malignant melanoma-xenografted mouse model. Veterinary and Comparative Oncology, 10, 1-9. Cole G.A., Paul-Murphy J., Krugner-Higby L., Klauer J.M., Medlin S.E., Keuler N.S., Sladky K.K. (2009).

Analgesic

effects

of

intramuscular

administration

of meloxicam in

Hispaniolan

parrots (Amazona ventralis) with experimentally induced arthritis. American Journal of Veterinary Research, 70, 1471-1476. Cuthbert R., Parry-Jones J., Green R.E., Pain D.J. (2007). NSAIDs and scavenging birds: potential impacts beyond Asia’s critically endangered vultures. Biology letters 3, 90-93. Dahlhausen B., Aldred S., Colaizzi E. (2002). Resolution of Clinical Proventricular Dilatation Disease by Cyclooxygenase 2 Inhibition. 23rd annual conference, Monterey, 2002. Uitgeverij MSL Book Stacks, Texas, p. 9-12. Danbury T.C., Chambers J.P., Weeks C.A., Waterman-Pearson A.E., Kestin S.C. (1997). Selfselection of the analgesic drug carprofen by lame broiler chickens. Veterinary Record, 146, 307311. Davies N.M., Skjodt N.M. (1999). Clinical Pharmacokinetics of meloxicam - A cyclo-oxygenase-2 preferential nonsteroidal anti-inflammatory drug. Clinical Pharmacokinetics, 2, 115-126. De Backer P. (2006). Comparative pharmacokinetics in avian species. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 29, 239-301. De Boever S., Neirinckx E. A., Meyer E., De Baere S., Beyaert R., De Backer P., Croubels S. (2010). Pharmacodynamics

of

tepoxalin,

sodium-salicylate

and

ketoprofen

in

an

intravenous

lipopolysaccharide inflammation model in broiler chickens. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 33, 564-572.

26

Dekel S., Falconer J., Francis M.J.O. (1980). The effect of anti-inflammatory drugs on glycosaminoglycan sulphation in pig cartilage. Prostaglandins and Medicine, 4, 133-140. Galbraith E.A., McKellar Q.A. (1991). Pharmacokinetics and pharmacodynamics of piroxicam in dogs. Veterinary Record, 128, 561-565. Graham J.E., Kollias-Baker C., Craigmill A.L., Thomasy S.M., Tell L.A., (2005). Pharmacokinetics of ketoprofen in Japanese quail (Coturnix japonica). Journal of veterinary pharmacology and therapeutics, 28, 399-402. Gunew M. N., Menrath V.H., Marshall R.D. (2008). Long-term safety, efficacy and palatability of oral meloxicam at 0.01–0.03 mg/kg for treatment of osteoarthritic pain in cats. Journal of Feline Medicine and Surgery, 10, 235-241. Hawkey C.J., Karrasch J.A., Szczepanski L., Walker D.G., Barkun A., Swannell A.J., Yeomans N.D. (1998). Omeprazole compared with misoprostol for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. The New England Journal of Medicine, 338, 727-734. Hawkins M.G. (2006). The Use of Analgesics in Birds, Reptiles, and Small Exotic Mammals. Journal of Exotic Pet Medicine 15, 177-192. Hawkins M.G., Paul-Murphy J. (2011). Avian Analgesia. The veterinary clinics of north America. Exotic animal practice 14, 61-80. Hocking P.M., Robertson G.W., Gentle M.J. (2005). Effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs on pain-related behaviour in a model of articular pain in the domestic fowl. Research in veterinary sience, 78, 65-79. Horii Y., Ikenaga M., Shimoda M., Kokue E. (2004). Pharmacokinetics of flunixin in the cat: enterohepatic circulation and active transport mechanism in the liver. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 27, 65-69. Kamimura H. (2006). Genetic polymorphism of cytochrome P450s in beagles: possible influence of CYP1A2 deficiency on toxicological evaluations. Archives of Toxicology, 80, 732-738. Kukanich B., Bidgood T., Knesl O. (2012). Clinical pharmacology of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in dogs. Veterinary Anesthesia and Analgesia 39, 69-90. Lacasse C., Gamble K.C., Boothe D.M. (2013). Pharmacokinetics of a Single Dose of Intravenous and Oral Meloxicam in Red-tailed Hawks (Buteo jamaicensis) and Great Horned Owls (Bubo virgianus). Journal of Avian Medicine and Surgery, 27, 204-210. Lapeyre-Mestre M., Grolleau S., Montastruc J. (2011). Adverse drug reactions associated with the use of NSAIDs: a case/noncase analysis of spontaneous reports from the French pharmacovigilance database 2002-2006. Fundamental & Clinical Pharmacology 27, 223-230. Lees P., Aliabadi F.S., Landoni M.F. (2002). Pharmacodynamics and enantioselective pharmacokinetics of racemic carprofen in the horse. Journal of veterinary pharmacology and therapeutics, 25, 433-448. Lehr T., Staab A., Tillmann C., Trommeshauser D., Schaefer H., Kloft C. (2009). A Quantitative Enterohepatic Circulation Model. Clinical Pharmacokinetics, 48, 529-542. Lichtenberger M. (2005). Shock, fluid therapy and CPCR for the avian patient. 8th European AAV conference, 6th Scientific ECAMS Meeting, Arles, 2005. Uitgeverij AFVAC, Parijs, p. 374-387.

27

Lipscomb V.J., Aliabadi F.S., Lees P., Pead M.J., Muir P. (2002). Clinical efficacy and pharmacokinetics of carprofen in the treatment of dogs with osteoarthritis. The Veterinary Record, 150, 684-689. Luna S.P.L., Basílio A.C., Steagall P.V.M., Machado L.P., Moutinho F.Q., Takahira R.K., Brandão C.V.S. (2007). Evaluation of adverse effects of long-term oral administration of carprofen, etodolac, flunixin meglumine, ketoprofen, and meloxicam in dogs. American Journal of Veterinary Research, 68, 258-264. Machin K.L. (2005). Avian analgesia. Seminars in Avian and Exotic Pet Medicine 14, 236-242. Machin K.L., Livingston A. (2002). Assessment of the analgesic effects of ketoprofen in ducks anesthetized with isoflurane. American Journal of Veterinary Research, 63, 821-826. Machin K.L., Tellier L.A., Lair S., Livingston A. (2000). Pharmacodynamics of flunixin and ketoprofen in mallard ducks. Journal of Zoo and Wildlife Medicine, 32, 222-229. Mathews K. (1996). Nonsteroidal anti-inflammatory analgesics in pain management in dogs and cats. Canine Veterinary Journal, 37, 539-545. McGeown D., Danbury T.C., Waterman-Pearson A.E., Kestin S.C. (1999). Effect of carprofen on lameness in broiler chickens. Veterinary Record, 144, 668-671. Mohammed S.I., Bennett P.F., Craig B.A., Glickman N.W., Mutsaers A.J., Snyder P.W., Widmer W.R., Degortari A.E., Bonney P.L., Knapp D.W. (2002). Effects of the Cyclooxygenase Inhibitor, Piroxicam, on Tumor Response, Apoptosis, and Angiogenesis in a Canine Model of Human Invasive Urinary Bladder Cancer. Cancer Research, 62, 356-358. Mohan K. (2013). Safety evaluation of certain nsaids in birds. Doctoraatsthesis Karnataka Veterinary, Animal and Fisheries Sciences University, Bidar, p. 49-142. Molter C.M., Court M.H., Gretchen A.C., Gagnon D.J., Hazarika S., Paul-Murphy R. (2013). Pharmacokinetics of meloxicam after intravenous, intramuscular and oral administration of a single dose to Hispaniolan Amazon parrots (Amazona ventralis). American Journal of Veterinary Research, 74, 375-380. Mulcahy D.M., Tuomi P., Larsen R.S. (2003). Differential mortality of male spectacled eiders (Somateria fischeri) and kingeiders (Somateria spectabilis) subsequent to anesthesia with propofol, bupivacaïne, and ketoprofen. Journal of Avian Medicine and Surgery, 17, 117-123. Naidoo V., Wolter K., Cromarty A.D., Bartels P., Bekker L., McGaw L., Taggart M.A., Cuthbert R., Swan G.E. (2008). The pharmacokinetics of meloxicam in vultures. Journal of veterinary pharmacology and therapeutics 31, 34-128. Naidoo V., Wolter K., Cromarty D., Diekmann M., Duncan N., Meharg A.A., Taggart M.A., Venter L., Cuthbert R., (2010). Toxicity of non-steroidal anti-inflammatory drugs to Gyps vultures: a new threat from ketoprofen. Biology Letters, 6, 339-341. Neirinckx E. A., Croubels S., De Boever S., Remon J.P., Bosmans T., Daminet S., De Backer P., Vervaet

C.

(2011).

Species

comparison

of

enantioselective

oral

bioavailability

and

pharmacokinetics of ketoprofen. Research in Veterinary Science, 91, 415-421. Noble S.L., Pharm D., King D.S., Olutade J.I. (2000). Cyclooxygenase-2 Enzyme Inhibitors: Place in Therapy. American Family Physician 61, 3669-3676.

28

Palmoski M.G., Brandt K.D. (1983). In vivo effect of aspirin on canine osteoarthritic cartilage. Arthritis Rheum 26, 994-1001. Papich M.G. (2000). Pharmacologic considerations for opiate analgesic and nonsteroidal anti inflammatory drugs. Veterinary clinics of north America: small animal practice 30, 815-837. Papayianni A., Serhan C.N., Brady H.R. (1996). Lipoxin A4 and B4 Inhibit Leukotriene-Stimulated Interactions of Human Neutrophils and Endothelial Cells. The Journal Of Immunology, 156, 22642272. Parkinson J.F. (2006). Lipoxin and Synthetic Lipoxin Analogs: An Overview of Anti-Inflammatory Functions and New Concepts in Immunomodulation. Inflammation & Allergy-Drug Targets, 5, 91106. Paul-Murphy J.R., Sladky K.K., Krugner-Higby L.A., Stading B.R., Klauer J.M., Keuler N.S., Brown C.S., Heath T.D. (2009). Analgesic effects of carprofen and liposome-encapsulated butorphanol tartrate in Hispaniolan parrots (Amazona ventralis) with experimentally induced arthritis. American Journal of Veterinary Research, 70, 1201-1210. Paulson S.K., Vaughn M.B., Jessen S.M., Lawal Y., Gresk C.J., Yan B., Maziasz T.J., Cook C.S., Karim A. (2001). Pharmacokinetics of Celecoxib after Oral Administration in Dogs and Humans: Effect of Food and Site of Absorption. The Journal of Pharmacology And Experimental Therapeutics, 297, 638-645. Pelletier J., Lajeunesse D., Jovanovic D.V., Lascau-Coman V., Jolicoeur F., Hilal G., Fernandes J.C., Martel-Pelletier J. (2000). Carprofen simultaneously reduces progression of morphological changes in cartilage and subchondral bone in experimental dog osteoarthritis. The Journal Of Rheumatology, 12, 2893-2902. Pereira M.E., Werther K. (2007). Evaluation of the renal effects of flunixin meglumine, ketoprofen and meloxicam in budgerigars (Melopsittacus undulatus). Veterinary Record, 160, 844-846. Pollmeier M., Toulemonde C., Fleishman C., Hanson P.D. (2006). Clinical evaluation of firocoxib and carprofen for the treatment of dogs with osteoarthritis. The Veterinary Record, 159, 547-551. Rainsford K.D. (1999). Profile and mechanisms of gastrointestinal and other side effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). The American Journal of Medicine, 107, 27-35. Rainsford K.D., Skerry T.M., Chindemi P., Delaney K. (1999). Effects of the NSAIDs Meloxicam and Indomethacin

on

Cartilage

Proteoglycan

Synthesis

and

Joint

Responses

to

Calcium

Pyrophosphate Crystals in Dogs. Veterinary Research Communications, 23, 101-113. Rinder M., Ackermann A., Kempf H., Kaspers B., Korbel R., Staeheli P. (2009). Broad Tissue and Cell Tropism of Avian Bornavirus in Parrots with Proventricular Dilatation Disease. Journal of Virology, 83, 5401-5407. Simmons D.L., Botting R.M., Hla T. (2004). Cyclooxygenase isoenzymes: the biology of prostaglandin synthesis and inhibition. Pharmacological Reviews 56, 387-437. Sinatra R. (2002). Role of COX-2 Inhibitors in the Evolution of Acute Pain Management. Journal of Pain and Symptom Management 24, 18-27. Sinclair K.M., Church M.E., Farver T.B., Lowenstine L.J., Owens D.S., Paul-Murphy J. (2012). Effects

29

of meloxicam on hematologic and plasma biochemical analysis variables and results of histologic examination of tissue specimens of Japanese quail (Coturnix japonica). American Journal of Veterinary Research, 73, 1720-1727. Slingsby L.S., Waterman-Pearson A.E. (2000). Postoperative analgesia in the cat after ovariohysterectomy by use of carprofen, ketoprofen, meloxicam or tolfenamic acid. Journal of Small Animal Practice, 41, 447-450. Stanton M.E., Bright R.M. (2008). Gastroduodenal Ulceration in Dogs. Journal of Veterinary Internal Medicine, 3, 238-244. Taylor P.M. (1996). Pharmacodynamics and enantioselective pharmacokinetics of carprofen in the cat. Research in Veterinary Science, 60, 144-151. Trepanier L.A. (2005). Potential interactions between non-steroidal anti-inflammatory drugs and other drugs. Journal Of Veterinary Emergency and Critical Care, 15, 248-253. Valle K., Diaz-Cruz A., Avila E., Guinzberg R., Piňa E. (2001). Antioxidant action of piroxicam on liver, heart and lung in broiler chicks. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 24, 291293. Van Ree J.M., Breimer D.D. (2010). Algemene farmacologie. Tweede druk. Elsevier Gezondheidszorg, Amsterdam, Nederland, p. 20-99. Villaverde S., Benito de la Vibora J., Gonzalez R., Freire M., Lopez Penã M., Munõz Guzon F., Rodriguez-Quiros J. (2005). Management of the femorotibial luxation by coaptation splinting, intramedullary pins, external skeletal fixator and tension bands: a pilot study in domestic pigeons. 8th European AAV conference, 6th Scientific ECAMS Meeting, Arles, 2005. Uitgeverij AFVAC, Parijs, p. 196-197. Willard J.E., Lange R.A., Hillis L.D. (1992). The Use of Aspirin in Ischemic Heart Disease. The New England Journal of Medicine, 327, 175-181. Wilson G.H., Hernandez-Divers S., Budsberg S.C., Latimer K.S., Grant K., Pethel M. (2005). Pharmacokinetics and use of meloxicam in psittacine birds. 8th European AAV conference, 6th Scientific ECAMS Meeting, Arles, 2005. Uitgeverij AFVAC, Parijs, p. 230. Wolfe M.M., Lichtenstein D.R., Singh G. (1999). Gastrointestinal Toxicity of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs. The New England Journal of Medicine 17, 1888-1899. Wooten J.G., Blikslager A.T., Marks S.L., Law J.M., Graeber E.C., Lascelles B.D (2009). Effect of nonsteroidal anti-inflammatory drugs with varied cyclooxygenase-2 selectivity on cyclooxygenase protein and prostanoid concentrations in pyloric and duodenal mucosa of dogs. American Journal of Veterinary Research 70, 1243-1249. Zollinger T.J., Hoover J.P., Payton M.E., Schiller C.A. (2011). Clinicopathologic, Gross Necropsy, and Histologic Findings After Intramuscular Injection of Carprofen in a Pigeon (Columba livia) Model. Journal of Avian Medicine and Surgery, 25, 173-184.

30