Úloha C-reaktivního proteinu v aterogenezi – studie JUPITER z jiného pohledu Jaroslav Racek Ústav klinické biochemie a hematologie LF UK a FN Plzeň
Model molekuly CRP
C-reaktivní protein (CRP) • Patří mezi tzv. pentraxiny • Tvořen převážně v játrech, méně
v endotelu a dalších buňkách • Hlavním stimulem pro tvorbu CRP je IL-6
za synergického působení IL-1 • Podílí se na imunitních reakcích • Známý jako marker zánětu, hlavně
bakteriálního
Hladiny CRP u osob bez klinických známek zánětu • Musí se měřit hypersenzitivní metodou (hs-CRP) • Splňuje požadavky na biomarker: - stabilní, snadno stanovitelný, možnost automatizace - definovány biologické vlastnosti (senzitivita, specifičnost) na příslušné populaci - terapeutické ovlivnění následováno i změnou rizika
• Normální hodnota do 1 mg/l • Hladina nad 3 mg/l při absenci známek zánětu hovoří o riziku aterosklerózy
Nejběžněji sledovaný marker zánětu v aterosklerotickém plátu • C-reaktivní protein (CRP), měřený hypersenzitivní metodou (hs-CRP) • Tato metoda je známa již řadu let, v poslední době však došlo k její renesanci („Is hsCRP back on board?“) • CRP je nejen marker zánětu, ale může sám působit proaterogenně!
Názvy některých studií ukazují na možný podíl CRP ve vlastním aterogenním procesu: Is CRP a biomarker of atherosclerosis or does it directly participate in atherothrombotic process? “Bystander or active participant in atherogenesis?” “Predictive test or therapeutic target?”
Proaterogenní efekt CRP • Snižuje tvorbu oxidu dusnatého
v endotelu CRP tak podporuje vazokonstrikci, agregaci trombocytů a proliferaci buněk hladkého svalstva v cévní stěně • Podporuje tvorbu adhezních molekul To vede ke zvýšené adhezi aktivovaných leukocytů (makrofágů) k endotelu
Proaterogenní efekt CRP • CRP stimuluje tvorbu PAI-1 a inhibuje
aktivtu tPA Následkem je prokoagulační stav • CRP podporuje tvorbu volných radikálů Ty pak oxidují LDL; CRP navíc stimuluje příjem cholesterolu buňkami a snižuje jeho export z buněk
Klinická studie JUPITER Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin • Cíl studie: posoudit, zda zjevně zdraví jedinci profitují z léčby statiny • Zařazeno 17 802 osob z 26 zemí (muži > 50 let, ženy > 60 let věku) s LDL-cholesterolem < 3,4 mmol/l a CRP ≥ 2 mg/l • Bez zjevných známek kardiovaskulárního onemocnění
Klinická studie JUPITER • Užívali rosuvastatin v dávce 20 mg/d nebo placebo • Primárním cílem bylo sledovat výskyt prvé velké kardiovaskulární příhody: - infarktu myokardu - cerebrovaskulární příhody - akutně provedené arteriální revaskularizace - hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris - smrti z kardiovaskulární příčiny
Výsledky studie JUPITER primární cíl
1,0
0,08 placebo
0,06
0,8
0,04 0,6 0,02
rosuvastatin
0,00
0,4
0
1
2
3
4
roky
0,2 p < 0,00001 0,0 0
1
2
roky
3
4
Výsledky studie JUPITER byly tak příznivé, že • studie byla ukončena předčasně • Důvodem byla významná redukce kardiovaskulárních příhod ve skupině léčené statinem:
Hazard ratio = 0,56 (95% CI: 0,46 – 0,69; p < 0,00001) • Výsledky byly příznivé i u osob (n = 6 000), které neměly žádný další rizikový faktor kardiovaskulárních onemocnění kromě CRP ≥ 2 mg/l
Závěry • Statiny mají příznivý účinek i u osob s normálním spektrem plazmatických lipidů a bez dalších rizikových faktorů kardiovaskulárního onemocnění, ale se zvýšenou koncentrací hs-CRP • Zánětlivá složka se významně podílí na
aterotrombotickém procesu a jeho inhibice je žádoucí • hs-CRP by mohl sloužit jako biomarker vhodný pro rozhodování o přístupu k nemocným se středním rizikem kardiovaskulárních onemocnění
Publikováno v: Ridker PM, Danielson E, Fonseca FAH et al. The JUPITER study group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. New Engl J Med 2008; 359: 2195–2207
Jsou však skutečně výsledky studie JUPITER tak přesvědčivé?
1. Design studie • Při formulaci nulové hypotézy předpokládáme,
že dva zkoumané soubory (např. léčení jedinci a kontrolní soubor užívající placebo) se neliší
Jak to bylo u studie Jupiter? • Již z názvu Justification for the Use of Statins
in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin je patrné, že autoři počítali s tím, že prokáží účinnost podávání rosuvastatinu
2. Věkové omezení • Do studie zařazeni muži nad 50 let
a ženy nad 60 let Studie nic neříká o úspěšnosti podávání rosuvastatinu o mladších osob • Stejně tak nic neříká o event. účinku jiných
statinů
3. Studie postihuje poměrně vzácnou kombinaci: • normální metabolismus lipidů • a současně mírně výšenou hladinu CRP
Nejčastější příčinou poruchy metabolismu lipidů je metabolický syndrom • U těchto osob tuková tkáň produkuje prozánětlivé
cytokiny, mívají tedy vyšší hs-CRP • O vzácnosti uvedené kombinace svědčí fakt, že
průměrný počet osob zařazených v jednom centru byl 13,5 (17 802 osob : 1 315 center = 13,5)
4. Rozdíl v celkové úmrtnosti malý • rosuvastatin: 198, placebo: 247 (o 49 více)
Ale v kontrolní skupině častější závažné rizikové faktory CHD: • Rodinná anemnéza předčasného rozvoje
CHD: rosuvastatin: 997; placebo: 1 048 (o 51 více) • Metabolický syndrom: rosuvastatin: 3 652; placebo: 3 723 (o 71 více)
5. Malá compliance (1) • V době ukončení studie jen 75 % osob
užívalo statin • Je otázkou, zda to bylo 75 % – nikdo
neměřil hladinu statinu • Z literatury je známo, že compliance může
být ještě horší (vysoký cholesterol ani hs-CRP „nebolí“)
5. Malá compliance (2) Příklady: • Compliance and adverse event withdrawal: their impact of the West of
Scotland Coronary Prevention Study. Eur Heart J, 18, 1997: 1718-24 po 1 roce neužívalo pravastatin 15 % osob, po 5 letech 30 % osob • Randomised trial of cholesterol lowering in 444 patients with coronary heart disease: Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). The Lancet, 344, 1994, Nov 19: 1383-9 po 2 letech neužívalo statin 10 % nemocných, placebo 13 % osob • Jackevicius CA, Mamdani M, Tu JV. Adherence with statin therapy in elderly patients with and without acute coronary syndromes. JAMA, 288(4), 2002: 462-7 2-letá adherence: ACS 40,1 %, chronická CAD: 36,1 %, prevence: 25,4 %
Mohlo být tedy v řadě případů porovnáváno placebo s placebem!
6. Počet nežádoucích účinků • Rosuvastatin: 1 352 (15,2 %) • Placebo:
p = 0,60
1 377 (15,5 %)
• Myopatie 10/9, rabdomyolýza 1/0, tedy
nejen stejné, ale relativně málo u tolika osob léčených statinem
Proč by mělo mít placebo nežádoucí účinky?
7. V léčené skupině častější diabetes Nově diagnostikovaný diabetes mellitus (během studie): • Rosuvastatin: 270 (3 %) • Placebo:
216 (2,4 %)
Rozdíl je statisticky významný (p < 0,01)
8. Studie byla zastavena uprostřed! Proč? • Důvodem byla významná redukce kardiovaskulárních příhod ve skupině léčené statinem (v průměru o 44 %)
Toto je důvod velmi neobvyklý • Studie se předčasně ukončují z právě opačných příčin (lék vykazuje závažné nežádoucí účinky) • Pokračování ve studii JUPITER nemohlo
intervenované poškodit, naopak jim mohlo přinést prospěch
Co mohlo být pravým důvodem? smrt z jakékoliv příčiny 1,0 0,08 0,06
0,8
placebo
0,04 0,6 0,02
rosuvastatin
0,00
0,4
0
1
2
3
4
roky
0,2 p = 0,02 0,0 0
1
2
3
roky
4
Zdroj Truth versus hype in the Jupiter study The Blog of Michael R. Eades, M.D. http://www.proteinpower.com/drmike/cardiovasculardisease/1853/
Možné závěry • U skupiny osob, poměrně málo zastoupené v populaci (s nízkým LDL a zvýšeným CRP), došlo k mírnému snížení celkové mortality • přitom se zvýšilo riziko rozvoje diabetu • roční náklady na léčbu byly 1 300 $/osobu, tj. více než 25 tisíc Kč
A co říci úplně na závěr? • O podílu zánětu na rozvoji aterosklerózy není sporu • Hladina CRP tento zánět odráží (musí se měřit ultrasenzitivní metodou a u vyšetřovaných osob nesmí být jiné zánětlivé onemocnění) • O tom, zda osobám s opakovaně zvýšenou hodnotou hs-CRP nabídnout statiny, i když nemají žádný jiný známý rizikový faktor aterogeneze, rozhodnou další studie (tj. tzv. evidence-based medicine) • Třeba vzít v úvahu i interindividuální variabilitu v koncentraci CRP, danou genetickými variantami CRP lokusu, ale i životním stylem a způsobem stravování
Děkuji za pozornost
[email protected]
