Új szignalizációs utak a prodromális fázisban Oláh Zita 2015.10.07
Prodromális fázis
Prodromalis fázis: De mi történik?? • • • •
Beta-amiloid: OK vagy OKOZAT? Beta-amiloid hogyan okozhat neurodegenerációt? Tau hiperfoszforiláció a beta-amiloid felhalmozódás következménye? Független jelenség?
Aszimptomatikus fázis: (-20-(-5) év) • • • •
Nincsenek szubjektív tünetek Amiloid felhalmozódás megkezdődik 0.lépés ismeretlen Prevenció lehetősége? → nincs biomarker
Enyhe kognitív zavar (-5-0) • • • •
Neurodegeneráció klinikai szinten Tünetek Diagnózis nehéz Funkcionális és metabolikus markerek
Dementia (0-10 év) • • • • •
Különböző területek érintettsége Nyelvi tesztek alkalmazása kérdéses Képalkotás Márcsak szinten tartás//progresszió ↓ Game over
Gyógyszeres kezelés csak a klinikai tünetek megjelenésével → neurodegeneráció nem fordítható vissza
A neuron felépítése
7. Béta-amiloid normál neuronban
Béta-amiloid AK neuronban
5. 6.
4.
1.
2.
3. 4.
6.
5.
Neuronális sors szabályzás Különböző faktorok hatására a sejt apoptózisba progrediál vagy túlél: • •
Apoptózis: Béta-amilod, glutamát excitotoxicitás, szabad oxigén gyökök, energia és Ca2+ homeosztázis, ???? Túlélés: Neurotróf faktortok, neuronális védelmi mechanizmusok, ANTIOXIDÁNSOK
Szabályzás több szintű: • • • •
Funkcionális csoportosítás Lokalizáció szerinti csoportosítás Metabolikus csoportosítás Időkinetikus csoportosítás (??)
http://www.alzpathway.org/AlzPathway.html
Plazmamembrán • • • • •
Térbeli elhatárolás Funkcionálisan: fehérjék „funkcionális csoportba” rendeződnek Lipid raftok: „tutajok” a funkcionális csoportoknak Speciális felépítés: fluiditás Koleszterol koncentráció arányos a rigiditással
Alzheimer-kór specifikus változások • Rigiditás nő (koleszterol, lipid peroxidáció) → toxikus hasítás ↑ • Lipid peroxidáció → stabilitás változása → szinaptikus összeomlás • Védelem: telítetlen zsírsavak, antioxidánsok, koleszterin bevitel csökkentése
Citoszkeleton Sejtvázát képezi: neuronális polaritás alapja • Polaritás: ingerület átadás (axon-sejttest-dendrit) Aktív transzport: sejtalakotók helye a sejten belül változik • Szinaptikus mitokondriális transzport 3 fő alkotó: • Aktin • Mikrotubulus • Intermediális filamentek
Alzheimer-kór specifikus változás: • CSK összeomlás → szinapszisok összeomlása • Vázrendszer • Aktív transzport • CSK instabilitás: tau rendszer megbomlása • Tau szerepe: mikrotubulusok staibilizálása Védelelem: • Új szinapszis képzése • Szociális kapcsolatok • Kognitív „edzés” • Stresszmentes, egészséges életmód • Alvás és cirkadián ritmus szerepe
Endoplazmatikus retikulum • • • •
Fehérje szintézise, módosítása, tárolása Protein folding Transzport a CSK-val együtt Ca2+ tárolása
Alzheimer-kór: fehérje stressz • Misfolded proteinek felhalmozódás • Protein metabolizmus károsodása • Helyfoglalás • Kapacitás vesztés • Következmény: • Újonnan szükséges fehérjék hiánya • Szinapszisok nem épülhetnek • Funkcionális módosítások hiánya • Védelem: vitaminok, antioxidánsok
Alzheimer-kór: Ca2+stressz • ER funkcionális károsodás → Ca2+homeosztázis • Ca2+felszabadulás • Apoptótikus szignál • Gyulladás indukciója • Mitokondriális funkcióvesztés • További apoptótikus szignálizáció • Védelem: gyulladáscsökkentők, antioxidánsok vitaminok, Ca2+keláció?
Mitokondrium • • • •
ATP szintézis Ca2+ homeosztázis és rezervoár Glükóz metabolizmus (Krebs-ciklus) GABA és glutamát szintézis
Érdekesség: endoszimbionta elmélet: önálló DNS
Alzheimer-kór: mitokondriális stressz neurodegeneráció alapja • Amiloid: csatornák károsítása • belépés a mitokondriumba • Ca felszabadulás • ROS termelődés • ATP szintézis csökken • Apoptótikus szignálok Következmény: • Szinapszis vesztés • Neuronális energia ↓ • GABA, Glutamát felborul • ATP nélkül nincs működés Védelem: • ANTIOXIDÁNSOK • Gyulladás csökkentők
Sejtmag • • • • •
Örökítőanyag tárolása (DNS) Sejtciklus szabályzás (tau foszforiláció) Epigenetikus szabályzás Transzkripciós szabályzás SNP markerek: hajlamosítás • Monogének AK (APP, PSEN)
A neurodegeneráció alapját a sejtorganellumokat érő káros hatások képezik. Pontos leírásuk új terápiás módszerek és prodromális fázisban való felismerést segíthetik elő.
A neuronok a transzmitter hálózatok funkcionális és anatómai alapegységei, a gliákkal és az endothél sejtekkel együtt.
Glutamaterg rendszer • • • •
Memória Excitotoxicitás Legnagyobb serkentő rendszer Memantine
GABAerg rendszer • Legnagyobb gátló rendszer • GABAerg tónus esszenciális a memóriához • GABAerg/Glutamáterg balance Mechanizmus • GABA felszabadulás neuronokból (gátlás) • GABA asztrocitákból (gátlás) • Gliotranszmisszió • Preszinaptikus gátlás (LTD) • Szinapszis visszafejlődés • Anxiolitikumok, hipnotikumok: • Benzodiazepinek • Barbiturátok • vigabatrin
Kolinerg rendszer
• 1. teória (’70es évek) • Kognitív deficit • Számos gyógyszer: • Donazepil • Rivastigmine • Galantamine • Emelkedett amiloid • Emelkedett tau (degeneráció) • Csökkent glutamát
Szerotoninerg rendszer
Depresszió: • Komorbid • Rizikó faktor • Stressz szerepe
Dopaminerg rendszer • Hosszú távú memória kialakulásában vesz részt • Speciális emlékek felidézésben • Agonisták növelik AK-sok kognitív tevékenységét • Szelektív modulátor hatás HC és Cortex • AK-sok 30-40% extrapiramidális tünetek
Noradrenerg rendszer • Stressz • Korai jel: noradrenerg diszfunkció // tau • Szerepe van: • Kogníció • Metabolizmus • neuroinflammáció
Take home message
Köszönöm a figyelmet!
