TUMOR IMMUNOLÓGIA FELADATA 1.
Malignus sejt Ag tulajdonságai
2.
Gazdaszervezet tumorellenes válasz
3. A malignus sejtnövekedés immunológiai következményeivel 4.
Immunterápiás eljárások Az immunrendszer képes lehet: •A nem megfelelıen mőködı, hibás v. malignus sejt felismerésére Immunrendszer és tumorszövet közti kölcsönhatás eredménye: -immunoediting- tumor eradikáció - egyensúlyi állapot vagy tumorterjedés Tumorelleni terápia-
TUMORSEJT KIALAKULÁSA Tumorgenezis: 3 gén felelıs 1. Onkogének: mutációk, onkogén aktiv, uj funkció 2. Tumorszuppresszor gének: génmódosulás- recessziv funkcióvesztés v. csökkenés téves génátírás, génhiba- csonka fehérjét okoz, nukelotidszakasz deléció 3. Stabilitási génváltozások. DNS replikáció hibát nem képesek korrigálnimutáció génhiba- csiravonalban- tumorral szembeni örökletes hajlam szomatikus sejtben- szórványos tumor
A tumorképzıdési hajlamot elıidézı örökletes gének Géntípus
Gén
Útvonal
Tumor
Tumor szuppresszor gén
APC
Adenomatosis polyposis
bél, gyomor, pm
p53
p53
emlı, sarcoma,agy
WT1
p53
Wilms tumor
ATM
CIN (kromoszoma instbilitás) leukémia, limfoma
Stabilitás gének
BRCA1/2 CIN Onkogének
emlı, petefészek
KIT
RTK (receptor thyrosin kináz) gyomor bél stroma
RET
RTK mutáns allél duplikáció
pm, mellékvese
Szomatikus mutáció eredményeként kialakuló, nem öröklıdı tumorgének Gén
Mutáció típusa
Tumor típusa
Útvonal
BCL-2
transzlokáció
lymphoma
Apoptosis
FAS/TNFR6
aktiváló kodoncsere lympoma
Apoptosis
HPV-E6
HPV fertızés
méhnyak
p53
JAK2
transzlokáció
leukémiák
RTK
TGFR1
inaktiváló kodoncsere bél, emlı
SMAD
BCL6
transzlokácio
?
lymphomák
Daganatimmunológia alapkérdése:
•Vannak-e
tumorspecifikus antigének, amire az
Immunszisztéma reagálhat ha van -Mi szabja meg a daganattal szembeni reakció hatásosságát? -Hogy lehet befolyásolni?
TUMORANTIGÉNEK Új antigén-
Csak a tumorsejtben ( Tumor specifikus Ag- TSA)- normál sejtben nincs
Tumorantigén Mutált onkogének és tumor szuppressszor gének
p53, kaszpáz 8
Egyéb mutált gének transzlantációs
TSTA (Tumor spec. antigén)
Kóros mértékben kifejezıdı normálfehérje
Her-2
Onkogén vírusok által kódolt cell. Fehérjék
HPVE6
Onkofoetalis közös fehérjék
CEA
Megváltozott glikolipid
gangliozid
Szövetspecuifikus differenciós Ag
CALLA/CD10
Tumorasszociált Ag (TAA) (here, petefészekben fehérjék Cancer/ testis (CT) antigének MAGE-A, Ny,-ESo-1, CT7/MAGE-C1, CT9/BRDT, CT10 ---- sejtes vagy humoralis immmunválaszt okoznak
TUMOR ANTIGÉNEK PREZENTÁLÁSA Daganat olyan Ag struktúrát hordoz, amivel szemben az immunrendszer támadni képes
TUMORRAL SZEMBENI VÉDEKEZÉST MEGHATÁROZZA: A daganat hordoz-e Ag-t (epitópokat)
effektor válasz indukció
a szervezetet védi
A daganatnak
a tumort tolerálja
komplet antigén készlet (jó ha eltér a sajáttól) többirányú effektor válasz
A tumor-antigének prezentálása az immunrendszer számára Van-e daganat Ag (epitóp)? 1.
Daganatsejt Ag+ MHC-I
2.
Tumor Ag - APC-MHC-II
Lesz- effektív immunválasz? CD8+ Citotoxikus T sejt daganat elpusztul CD4+ T sejt CD4+Th önmagában is pusztítja a tumorsejtet - citokint termel - B sejt aktiváció – AT termelés - Mo- NK aktiváció - Specifikus memóriával bíró T sejt védekezés- terápia
APC = fıleg dendritikus APC (CD40) CD4+Th CD40L APC-CD40 Adhéziós molekula- ICAM CD80-CD86 CTL aktiváció és a proliferáció
MIÉRT FONTOS A CD4+ T HELPER SEJT? CD8+ T citotoxicitás függ: CD4+ T SEJT TÁMOGATÁSTÓL
CD4+T -Th1 citokint termel (IL-2, GM-CSF) -B sejt aktiváció- ellenanyag termelés -Mo-NK aktivitás -specifikus memóriával bíró T sejt védekezést indítanak be -CD4+ T sejt és a CD8+T sejt közelség fontos CD4+T sejten
CD40 L-
APC sejt-
CD40 R nı az adhéziós molekula expresszió + kostimulátorok- CD80- CD86 expresszió
IMMUNRENDSZER IMMUNLÓGIAI TERMÉSZETŐ VÉDEKEZÉSI LEHETİSÉGEI Név
Citotoxikus T sejt (TCL-CD8+)
igen
CD4+T
igen
NK sejtek (CD16R, CD56)
nem
NKT (TCR, CD3+)
nem
Limfokin aktiválta killer sejt (CD16+, IL2R)
nem
Antitest dependens killer sejt (ADCC, FcR)
igen
Tumort infiltráló limfociták (TIL)
kevert
Aktivált Ma
nem
Humoralis (antitestes) mechanizmus
igen
IMMUNTERÁPIA Coley Str. Erysipelas szőrlet tumorba- necrosis
Aktív
a daganatos beteg immunreaktivitását fokozzuk specifikus és nem specifikus védekezı mechanizmus kiépítése
Passzív
daganatos betegbe humorális antitestet vagy sejtes elemeket visszük be ( adoptív immunterápia)
Cél:
A tumorsejt immunogenitásának növelése- érzékenyitése gazdaszervezet tumorellenes válaszának fokozása
1. Adoptív immunterápia I (T sejttel átvihetı hiperszenzitivitás) LAK sejt TIL sejt
in vitro IL-2 stimulálás után visszajuttatva (melanoma, veserák) hatás: 15-20 %
Adoptív immunterápia II LAK sejt, TIL sejt + in vivo IL-2 bejuttatása a szervezetbe Hátrány: -LAK sejt nem vándorolt a daganatszövetbe -TIL sejteket nem lehetett in vitro aktiválni- kostimulátor hiánya miatt -Nem volt elég T sejt -Szövıdmény: citokin release, capillaris permeábilitás fokozódás, plasma leak sy, agy- tüdı oedema
Adoptív immunterápia specifikus citotox. T lymphocytákkal
Cél: daganat Ag-el szembeni spec. T lymphocyta bevitel Allograft transzplantáció után EBV asszociált lymphoma alakulhat ki a donor T sejtek specifikus EBV érzékeny CTL-t hordoznakezt juttatták a recipiensbe Profilaktikusan jobb mint a kialakult lymphomában
2. İssejt transzplantáció Cél: A/ Daganatellenes kemoterápia okozta csontvelı-elégtelenség megszüntetése ıssejt:
csv perifériás ıssejt pool idegen allograft vagy autograft
B/ Hematológiai daganatok (leukémiák) esetében graft csv T sejtek, ill. a perifériás T sejtek megtámadják a szöveti antigéneket, de a leukémiás sejteket is. Így GVH mellett GV leukémiával is számolni lehet- és kedvezı lehet a daganattal szembeni védekezésre. 3. Hı shock fehérjék A daganatokból kivont hsp-el protektiv immunitást lehet indukálni (hsp70, hsp90, és grp94/pg96 fehérjék) Daganatból izolált gp96 egerekben memóriával bíró T sejt választ vált ki.
4. Epstein-Barr vírus (EB-V) asszociált daganatok és immunterápia EB-V B sejteket transzformál EBV- asszociált tumorok: immunoblastos lymphomák nasopharingealis cc Hodgkin kór Védelmet a T sejtek nyújtanak a gazdaszervezetnek (CD8+ T citotox sejtek) Th: A megfelelı vírus epitópokkal szembeni vaccinálás pl. vírus membrán Ag bevitel ----- vírus neutralizáló ellenanyag termelıdik fokozódik a CTL válasz
IMMUNTERÁPIA 5. HUMORÁLIS ANTITESTES VÉDEKEZÉS A DAGANATOKKAL SZEMBEN Mab elıállíthatók a daganatok különbözı antigénjei ellen Human rMAB a tumor Ag-hez kötıdik (jelzés- izotóp, festék) 1.
Kötıdve elpusztítja a daganatot
2.
Toxikus hatás (I131, Y40) immunotoxinok
Hatás: ADCC, Komplement aktiváció, R-hoz kötıdve- apoptózis B sejtes hemoblastózisban humán MAB van : CD19, CD20, CD22, CD37, HLA-DR, CD52 6. Bispecifikus antitestek a daganatok ellen Effektor sejt
Bispecifikus AT
Perforin, granzym, citokin,
Daganat sejt elpusztul
FasL Ovarium, emlı cc Anti-CD-20 antitest (Aa Rituximab, non H-lymphoma- dózis: 375 mg/m2
Tumorellenes MAB készitmények Avastin (bevacizumab) VEGF
Áttétes colorectal tu, nem kis sejtes tüdıtumor
BEXXAR (tositumomab)CD20
NHL
Campath (alemtuzumab) CD52
B sejtes CLL
Herceptin (Trastuzumab)
Áttétes mellrák
Rituxan (Rituximab) CD20
NHL
Zamyl CD33
AML
Zevalin (itritumomab) CD20
NHL
7. Daganat vaccináció Ismerni kell a tumor asszociált antigént ill. peptid epitópot Peptid kell, ami hordozza a tumor epitópot. 4-5 alkalom hetente 7/1. Tumorsejt vaccina autológ vaccina (a beteg saját daganatsejtjeibıl ) allogén vaccina ( más egyénbıl) 7/2. Anti-idiotípus vacinakizárólag autológ- ( lymphoma) 7/3. Sejtes alapú vaccinálás – ha nem ismert a tumor asszociált peptid Ag, irradiált vagy lizált élettelen tumorsejt Ag-el vaccinálás
7/5 DC vaccinálás
Tumoros perif. vér MNC + (GM-CSF +IL-4) ----- DC sejt differenciálódik aktiválódik szaporodik + daganat Ag ( epitóp)
Specifikus és tartós citotoxikus T sejt aktiváció
Nem specifikus immunterápia Interferonok: 1. 2. típusu IFN,
Ma, NK sejt aktivitás nı gátolják a sejtosztódást hajas sejtes leu, CML, AIDS
Bakterialis adjuvánsok: patogén- TLR APC aktiváció (DC) hatás: a tumorelleni tolerancia nı BCG – melanomában Treg sejt inaktiváció: ----- tumorelleni immunválasz anti-CD25 TGF-béta, IL-10 gátlás indolamin2,3 dioxigenáz gátló GITR agonista MAB kemokin gátlás- CCL22
Milyen tulajdonságoknak kellene megfelelnie egy ideális tumor-markernek? • Magas specificitással rendelkezzen, jóindulatú elváltozásokban, egészségesekben ne legyen jelen zavaró koncentrációban • Ézékenységet, szenzitiv, már a korai stádiumban is kimutatható legyen. • Szerv-specifikus legyen. • Összefüggést a daganat tömegével, annak stádiumával. • Összefüggést a daganat progressziójával. • Megbízható prediktív értéke legyen. Az ismert tumor-markerek a specificitást és a szenzitivitást illetıen nem érik el a 100%-ot.
Gyakorlatban is alkalmazott tumor markerek Marker
Diagnózis
Szőrés
Követés →
Prognózis→ →
CEA Carcinoembrionális Antigen
C-sejt
C-sejt
Emlı, Colon, Tüdı, Csejt
Colon
AFP Alpha-Fetoprotein
Máj
Máj
CA 19-9 Carbohydrate-Antigen 19-9
Hasnyálmirigy
Hasnyálmirigy, epeutak
CA 15-3 Cancer-antigen 15-3
Emlı
CA 125 Cancer-Antigen 125
Petefészek
PSA Prostata Specific Antigen
Prostata
Prostata
NSE Neuron-Specific Enolase
Tüdı-kissejtes
Tüdı-kissejtes Neuroendokrin
SCC Sqamosus Cell Carcinoma
Cervix, Nyelıcsı
Calcitonin
C-sejt
HCG Human Chorio Gonadothropin
Trophoblast
C-sejt
C-sejt
C-sejt
Throphoblast
Trophoblast
TPA Tissue Polypeptide Antigen
Hólyag
HTG Human Thyroglobulin
Pajzsmirigy
CA 72-4
Gyomor-Petefészek
β2 microglobulin
Myeloma multiplex
Myeloma multiplex
Immunszisztéma által felismert daganat antigének Melanomás betegek CTL elpusztítják a daganatsejtet Tumor Ag = MAGE-1 Család: MAGE-1, MAGE3, Fıleg melanomás sejteken normál szövetben nem – kivéve a here Cancer testis ( CT Ag) NY-ESO1
Tumor antigének I. -Differenciálódási antigének: (egészséges melanocytákban) MART-1 / Melan A, tyrosinase gp 100; -Tumorspecifikus, több sejtvonalat reprezentáló antigének: MAGE-1, MAGE-3, GAGE-1, GAGE-2, BAGE -Pontmutációval képzıdı új epitópok -Normal Ag fokozott expr.
p53, Ras mutácio
HER-2/neu (emlı petefészek)
-Virális antigének:
HPV-E6/7, Hepatitis B, C HTLV
-Egyedi mutált gén produktumok: CDK4
Tumor antigének II. Virális antigének:
HPVE6-E7 EBIVA-1 Hepatitis-B Hepatitis-C
Nem mutált saját antigének:CEA
Mutált antigének:
PSA PSA MAGE BAGE GAGE MELAN-A/MART-1 Tyrosinase RAGE MVM-1 β-Catenin ESO-1 CASP-8 ras-p21 p53 p210 (bar/ahl)
Cervix cc Hodgkin-kór Hepatoma Gastrointestinális Tüdı-emlı Prostata Melanoma Melanoma Melanoma Vese Melanoma
Fej, nyak Adeno cc Adeno cc CML
